Tambin conocido como folate o folacina, es un componente de las vitaminas B.

Consiste de un ncleo de pteridina nucleus al que est unido el cido pamino benzoico, unido a su vez a uno o varios residuos de cido glutmico. Once it is absorbed by the body, folic acid is converted by dihydrofolate reductase to the biologically active form, tetrahydrofolic acid (THF). The carbon units carried by THF (i.e., methyl, methylene, methenyl, and formyl groups) are bound to N5 and/or N10 of the pteridine ring. Figure 14.14 illustrates the interconversions of the one-carbon units carried by THF, as well as their origin and metabolic fate. A substantial number of one-carbon units enter the THF pool as N5,N10methylene THF, produced during the conversion of serine to glycine and the cleavage of glycine (catalyzed by glycine synthase).

Grupos conteniendo un solo tomo de carbono pueden ser transferidos de un compuesto a otro. Grupos de un carbono con niveles de oxidacin menores que el CO2 (el cual es transferido por la Biorina) son transferidos por el tetrahidrofolato (FH4), la vitamina B12 y la S-adenosilmetionina.
El FH4, que es sintetizado a partir de la vitamina cido flico, obtiene grupos

de un carbono de serina, glicina, histidina, formaldehdo, y formato. Estos grupos de un carbono pueden ser oxidados o reducidos cuando ya estn unidos al FH4 Los grupos de un carbon transferidos por el FH4 son cedidos al dUMP para formar dTMP; a la glicina para formar serina; a los precursores del anillo purnico para ser los carbonos C2 y C8 del anillo; y a la vitamina B12 La Vitamina Bl2 participa en dos reacciones en el humano. Interviene en el rearreglo de los grupos metilo de la metilmalonil-CoA para formar succinilCoA, y transfiere un grupo metilo desde el 5-metil FH4 a la homocistena para formar metionina. La S-Adenosilmetionina (SAM), que es producida por la interaccin de metionina y ATP, participa en la transferencia de grupos metilo a compuestos como la creatina, la fosfatidilcolina, la epinefrina, la melatonina, y a los polinucletidod que requieren ser metilados.

El transporte activo de los monoglutamatos a travs de las celulas de la mucosa intestinal en el yeyuno proximal es dependiente del pH y sigue una cintica de saturacin, vindose estimulado por la presencia de glucosa y sodio, con las que se absorbe mediante un mecanismo de cotransporte. Alrededor de un 20-30% del folato se absorbe mediante difusin pasiva, siendo sta la va que acta preferentemente cuando se administran dosis farmacolgicas de la vitamina (al ser cantidades altas). En la sangre, se encuentra preferentemente en forma de 5metiltetrahidro-folato (5-MTHF) que se une de forma inespecfica a macroglobulina, albmina, y transferrina. Antes de ser depositados en los tejidos, los monoglutamatos se conjugan a poliglutamatos por medio de la enzima folilpoliglutamato-sintetasa. Estos poliglutamatos o bien se almacenan intracelularmente o pasan a cido 5,6,7,8 tetrahidroflico (THF) que es la forma activa como coenzima.

Las vitaminas cido flico, B12, B6 y B2 forman parte de los grupos que actuando como coenzimas participan en la transferencia de grupos de un carbono. En esta actividad metablica, una unidad de un carbono de la serina o de la glicina es transferida al tetrahidrofolato (THF) para formar metiln-THF. El N5-N10-metiln-THF:
es usado como tal para la sntesis de timidina, que ser incorporada al DNA, puede ser oxidado para formar N10-formil-THF, utilizado en la sntesis de

Mucha de la metionina formada es convertida a S-Adenosilmetionina (SAM), un donador universal de grupos metilo cuyos receptores incluyen el DNA, el RNA, algunas hormonas, neurotransmisores, lpidos membranales, proteinas y otros compuestos.

purinas, unidades a partir de las cuales se construye el DNA y el RNA, o puede ser reducido a N5-metil-THF, el cual es utilizado para metilar la homocistena formando metionina, una reaccin catalizada por una enzima metiltransferasa que contine vitamina B12.

 La sntesis de ADN, donde los folatos actan como coenzimas en la sntesis de timidilato y purinas. La transferencia mediada por folatos de unidades carbono procedentes de la serina, la cual provee la mayor fuente de sustrato en el metabolismo de unidades un-carbono. Por ltimo, intervienen en la conversin de homocistena hasta metionina, reaccin que requiere vitamina B12 como coenzima y 5-metil tetrahidrofolato como sustrato. Esta reaccin es muy importante porque supone la mayor fuente de metionina para la sntesis de S-adenosil-metionina que es un importante agente metilante in vivo.

La funcin principal de este grupo de compuestos es actuar como coenzima en el transporte de fragmentos simples de carbono. El cido tetrahidroflico es un portador de formil de carbn nico, hidroximetilo o grupos metilo. Tiene una accin importante en la sntesis de las purinas,guanina y adenina y de la pirimidina timina, que son compuestos que se utilizan para la formacin de nucleoprotenas: cido desoxirribonucleico (ADN) y cido ribonucleico (ARN), que son esenciales para la divisin celular. El THFA participa en la interconversin de la serina y glicina, la oxidacin de la glicina, la metilacin de la homocistena a metionina con vitamina B12 como cofactor y la metilacin del precursor etanolamina a la vitamina colina. La conversin de la N-metilnicotinamida por la adicin de un grupo metilo y la oxidacin de la fenilalanina a tirosina, requieren folacina. A la vez es necesario para la etapa de conversin de la histidina a cido glutmico.

El folato es esencial para la formacin de eritrocitos y leucocitos en la mdula y en su maduracin, por la accin que tiene como transportador de carbono nico en la formacin del grupo heme. Su deficiencia es causa de anemia megaloblstica y otros trastornos hematolgicos (principalmente en recin nacidos). Se resalta principalmente la accin que ejercen los folatos en el metabolismo de los aminocidos como coenzimas en la transformacin de homocistena en metionina y en la sntesis de cidos nuclicos, los que al combinarse con protenas simples forman las nucleoprotenas componentes esenciales del ADN y ARN.

La metilacin del DNA es uno de los mecanismos de supresin de la expresin gnica y el principal regulador de los genomas in vivo. En mamferos, la metilacin del DNA se refiere a la insercin de un grupo metilo (CH3) en la base nitrogenada citosina. De una manera detallada, es el cambio de la base deoxycitosina (dC) en la posicin 5 para formar deoxymetilcitosina (dmC), en presencia de un sustrato que dona los grupos metilo y una enzima que se encarga de transferir dichos grupos.

1. Metionina adenosil transferasa 2. Metiltransferasas 3. S-Adenosilhomocistena hidrolasa 4. Cistationina -Sintasa 5. Cistationina -Liasa 6. Metiltetrahidrofolato Reductasa 7. Metionina Sintasa 8. Betana: Homocistena Metiltransferasa

Metabolismo de la Homocistena

SAM = S-Adenosilmetionina X = Aceptor de grupos metilo SAH = S-Adenosilhomocistena THF = cido Tetrahidroflico

La vitamina B12 es esencial en numerosas reacciones bioqumicas en la naturaleza, la mayora de las cuales implican redistribucin de hidrgenos (H) o de carbonos (C), como por ejemplo: Reduccin de ribonucletidos (algunas bacterias). Biosntesis de la metionina (mamferos). Isomerizacin del metilmalonato a succinato (mamferos). Isomerizacin del -metil aspartato a glutamato (Clostridium tetanomorphum). Conversin de aldehdos en dioles (algunas bacterias). De estas reacciones, slo 2 ocurren en los seres humanos. La primera es la sntesis del aminocido metionina a partir de la homocistena, reaccin de especial inters, pues no slo requiere metilcobalamina, sino tambin folatos como coenzima (metiltetrahidrofolato) y la segunda es un paso en el catabolismo del propionato, la conversin del metilmalonilCoA a succinilCoa.

Esta reaccin es catalizada por la enzima N5 metiltetrahidrofolatohomocistena metil transferasa que se halla ntimamente relacionada con el metabolismo del cido flico y por lo tanto, con el transporte de unidades de carbono, pues est acoplada a la transformacin de N5 metiltetrahidrofolato, forma circulante del cido flico, en tetrahidrofolato. La forma activa de la vitamina B12 en esta reaccin es la metilcobalamina y su dficit condiciona una disminucin del tetrahidrofolato o de cualquiera de sus formas activas intracelulares, pero en especial del N5N10 metilentetrahidrofolato, cofactor fundamental en la sntesis de DNA. Luego, el dficit de cobalaminas producir una acumulacin del folato en forma de N5 metiltetrahidrofolato que al quedar atrapado no podr ser reutilizado. Asimismo, la acumulacin de homocistena sera la causa de su eliminacin urinaria u homocistinuria.

Esta reaccin es de gran importancia en la reutilizacin mitocondrial del propionil-CoA, procedente de la oxidacin de cidos grasos de cadena impar, para la obtencin de energa en forma de ATP a travs del ciclo de Krebs. Es catalizada por la enzima metilmalonil-CoA mutasa, que es un homodmero de una subunidad de 78 KD codificada por un gen en el cromosoma 6. En este caso, la vitamina B12 interviene en la forma de 5' desoxiadenosilcobalamina, que acta como un transportador intermediario de hidrgeno (H). Su dficit metablico produce acidosis metablica con elevacin del cido metilmalnico en sangre y orina, as como tambin de cido propinico. Tambin se ha sealado elevacin en la eliminacin de cido actico en la orina, lo que sera la expresin de un incremento en su produccin al desviarse el catabolismo del cido propinico por una va o camino alternativo.

Metabolismo de SAM. la SAM es sintetizada a partir de metionina y ATP. Participa en diversas reacciones, como la sntesis de poliaminas, en reacciones de transmetilacin de diversas biomolculas y en la va de trans-sulfuracin para la obtencin de cistena, aminocido limitante para la biosntesis de glutatin, GSH. La metionina puede recuperarse a partir de homocistena por dos vas metablicas, del ciclo del cido flico o utilizando betana como donador de grupo metilo. Las sustancias indicadas en azul son obtenidas de la alimentacin por el ser humano y su deficiencia incrementa el riesgo de procesos carcinognicos. SAM de forma indirecta esta relacionada a la regulacin metablica de diversos procesos (amarillo); como la proliferacin celular, sntesis de ADN, destoxificacin y la metilacin del ADN.

1.Metionina adenosil transferasa (Mat1a, Mat2a, Mat2b), 2. Diversas metiltransferasas (Gnmt, Dnmts), 3. S-adenosil homocistena hidrolasa (Ahcy), 4. Cistationina -sintasa (Cbs) y -cistationasa (Cth), 5. -glutamil cisteinil ligasa (Gcl), y glutatin sintetasa (Gss), 6. Espermidina sintasa (Srm), 7. Espermina sintasa, 8. Metionina sintasa (Mtr), 9. Serina hidroximetil transferasa (Shmt), 10. Metilentetrahifrofolato reductasa (Mthfr), 11. Timidilato sintasa (Tyms), 12. Betaina homocistena metiltransferasa (Bhmt), 13. Glutaredoxina (Grx), 14. Ribonucleotido reductasa (Rrm). Abreviaciones: SAH (S-adenosil homocistena), MTA (metil-tioadenosina), THF (tetrahidrofolato), MTHF (metil-THF), DHF (dihidrofolato)

Es una coenzima que participa en la transferencia de grupos metilo. La SAM se descubri por primera vez en Italia por Giulio Cantoni en 1952. Se produce a partir de adenosina trifosfato (ATP) y metionina, en una reaccin donde participa la enzima metionina adenosiltransferasa. Las rutas metablicas que utiliza la SAM son la transmetilacin, transsulfuracin y aminopropilacin. Aunque estas reacciones anablicas se producen en todo el cuerpo, la mayora de SAM se produce y se consume en el hgado. Slo el ismero (S) es biolgicamente activo. El grupo metilo (CH3) adjunto al tomo de azufre de la metionina en la SAM es qumicamente reactivo. Esto permite la donacin de este grupo a un sustrato aceptor en las reacciones de transmetilacin. Ms de 40 reacciones metablicas implican la transferencia de un grupo metilo desde la SAM a diversos sustratos tales como cidos nucleicos, protenas y lpidos.

Las reacciones que producen, consumen y regeneran SAM se denominan ciclo de la S-Adenosil Metionina. En la primera etapa de este ciclo, las metilasas dependientes de SAM (EC 2.1.1), usan la SAM como sustrato y producen S-adenosil homocistena como producto. Esta es hidrolizada a homocistena y adenosina mediante la S-adenosilhomocistena hidrolasa (EC 3.3.1.1), y la homocistena es reciclada de nuevo a metionina, a travs de la transferencia de un grupo de metilo desde el 5metiltetrahidrofolato, por una de las dos clases de metionina sintasas (EC 2.1.1.13 o EC 2.1.1.14). Esta metionina puede ser convertida de nuevo a SAM, completndose el ciclo.

Otra importante funcin de la S-adenosil metionina es la biosntesis de poliaminas. La SAM se descarboxila mediante la adenosilmetionina descarboxilasa (EC 4.1.1.50) para formar S-adenosil-5'-3-metilpropilamina. Este compuesto dona su grupo n-propilamina en la biosntesis de poliaminas tales como la espermidina y la espermina a partir de la putrescina.

La SAM es necesaria para el crecimiento y la reparacin celular. Participa tambin en la biosntesis de diversos neurotransmisores y hormonas que afectan al estado de nimo, como la dopamina y la serotonina. Las metiltransferasas tambin son responsables de la adicin de grupos metilo a los hidroxilos 2' del primer y segundo nucletidos prximos al tope 5' del ARN mensajero.