CINÉTICA ENZIMÁTICA

Todos los factores que afectan la velocidad de las reacciones catalizadas por
enzimas (concentración de enzima y de sustrato, temperatura, pH y
presencia de inhibidores) tienen interés en clínica. EI principio biológico
principal del estado homeostático de buena salud requiere que la composición
del medio interno corporal se conserve dentro de límites relativamente
estrechos. Por tanto, la buena salud exige no sólo que se produzcan cientos de
reacciones catalizadas por enzimas, sino que procedan a velocidades
apropiadas.

No lograrlo perturba el equilibrio homeostático de los tejidos, con profundas

consecuencias potenciales. El médico debe comprender el modo en que el pH,
la concentraci6n de enzimas y de sustrato así como los inhibidores influyen en
las velocidades de esas reacciones.

Algunos ejemplos escogidos ejemplifican sobre este punto. La velocidad de

ciertas reacciones catalizadas por enzimas responde a las desviaciones sutiles
del pH intracelular que caracterizan a la acidosis o alcalosis metabólica.
Además, dado que esta velocidad se eleva o baja en respuesta a las
fluctuaciones correspondientes en temperatura, la fiebre y la hipotermia
perturban la homeostasia al modificar la velocidad de numerosas reacciones
catalizadas por enzimas. Sin embargo, esos cambios mínimos pueden
convertirse en ventaja para el médico.

Por ejemplo, la disminución en la actividad de todas las enzimas que tiene

lugar a temperatura corporal baja (hipotermia), puede explotarse para reducir la
demanda metabólica global durante cirugía a corazón abierto o en el transporte
de órganos para trasplante quirúrgico.

Por su parte, la toxicología y la farmacología aprovechan el conocimiento de los

factores que modifican la velocidad de reacciones enzimáticas. Los venenos
metabólicos como los mercuriales, el curare y los gases nerviosos ejercen su
toxicidad mediante la inhibición de enzimas y en consecuencia toman lentas o

1
anulan reacciones metálicas esenciales. Por último, numerosos fármacos
importantes en terapéutica actúan por reducción de las velocidades de
reacciones metabólicas al competir con el sustrato natural por una enzima
clave.

A menudo estos medicamentos tienen una estructura análoga a la del sustrato

natural. Ejemplos son la lovastatina y la zidovudina (AZT), fármacos usados
para tratar la hipercolesterolemia y el SlDA, respectivamente.
Ambos tienen efectos terapéuticos mediante la alteración de la velocidad de las
reacciones catalizadas por enzimas.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENZIMAS

CLASIFICACION INTERNACIONAL DE LAS ENZIMAS

N° CLASE TIPO DE REACCION CATALIZADA

1 Oxidorreductasas Transferencia de electrones ( iones hidruro o atomos)

2 Transferasas Reacciones de transferencia de grupos

3 Hidrolasas Reacciones de hidrolosis(transferencia de grupos

funcionales al agua

4 Liasas Adicion de grupos a dobles enalces, formación de

dobles enlaces por eliminación de grupos

5 Isomerasas Transferencia de grupos dentro de moléculas dando

formas isoméricas

6 Ligasas Formación de enlaces C-C, C-S, C-N mediante

reacciones de condensación acopladas a la rotura de
ATP

Grupo Acción Ejemplos

2
 Catalizan reacciones de
Dehidrogenasas
oxidorreducción. Tras la acción
Aminooxidasas
catalítica quedan modificados en
1.Oxidoreductasas Desaminasas
su grado de oxidación por lo que
Catalasas
deben ser transformados antes
de volver a actuar de nuevo.

Transfieren grupos activos

(obtenidos de la ruptura de
Transaldolasas
ciertas moléculas) a otras
Transcetolasas
2.-Transferasas sustancias receptoras. Catalizan
Transaminasas
la transferencia de grupos como
glucosilo o metilos o grupos
fosforilos.

Verifican reacciones de hidrólisis

(transferencia de grupos
Glucosidasas
funcionales al agua). Catalizan la
Lipasas
ruptura hidrolítica de los enlaces
Peptidasas
3.-Hidrolasas C-C, C-O, C-N y algunos otros.
Esterasas
Suele ser tipo digestivo, por lo
Fosfatasas
que normalmente actúan en
primer lugar.

Actúan sobre determinadas

Isomerasas de azúcar
moléculas obteniendo de ellas
Epimerasas
4.-Isomerasas sus isómeros de función o de
Mutasas
posición. Suelen actuar en
procesos de interconversión.

3
 Adición de grupos a dobles
enlaces, o formación de dobles
enlaces por eliminación de
grupos.
Catalizan la ruptura de los
Aldolasas
5.-Liasas enlaces C-C, C-O, C-N y otros
Descarboxilasas
enlaces mediante eliminación de
átomos, dejando enlaces dobles.
Si realizan síntesis de los
enlaces ( entonces se llaman
sintetasas).

Realizan la degradación o
síntesis de los enlaces fuertes C- Carboxilasas
6.-Ligasas C, C-S, C-O y C-N mediante Peptidosintetasas
reacciones de condensación
acopladas a la hidrólisis del ATP.

4
FACTORES INFLUYENTES EN LA VELOCIDAD DE LAS REACCIONES
CATALIZADAS POR ENZIMAS

 Efecto del pH sobre la actividad enzimática

La mayoría de las enzimas poseen un pH característico al cual su actividad es

máxima; por encima o por debajo de ese pH la actividad disminuye. Aunque los
perfiles de las curvas de actividad en función del pH de muchos enzimas son
acam panados, pueden variar considerablemente de forma.

La relación entre el pH y la actividad de cualquier enzima depende del

comportamiento ácido-base de la enzima y del sustrato, así como de otros
muchos factores que son por lo general difíciles de analizar cuantitativamente.
La forma de la curva de actividad pH varía con la concentración del sustrato, ya

5
que el valor de KM de muchos enzimas varía con el pH. Las mencionadas
curvas son mucho más significativas si el enzima se mantiene saturado con el
sustrato en todos los valores de pH a los que se experimenta. En muchos
estudios de cinética enzimática, el pH se mantiene constante al, o muy próximo
al, pH óptimo.

El pH óptimo de un enzima no es necesariamente idéntico al pH de su entorno

intracelular normal, el cual puede hallarse a su vez en la pendiente ascendente
o descendente de su curva de pH-actividad. Este hecho sugiere que la relación
pH-actividad de un enzima puede constituir un factor en el control intracelular
de su actividad.

La mayor parte de las enzimas intracelulares muestra actividad óptima a

valores de pH entre 5 y 9.

 Efecto de la temperatura sobre las reacciones enzimáticas

Al igual que ocurre con la mayoría de reacciones químicas, la velocidad de las

reacciones catalizadas por enzimas se incrementa en general con la
temperatura, dentro del intervalo en que el enzima es estable y permanece
totalmente activo. La velocidad de muchas reacciones enzimáticas se duplica,
aproximadamente, por cada 10 °C de aumento de la temperatura (Q 10=2.0).
Sin embargo, el coeficiente de temperatura Q10, varía algo de un enzima a otro
según la energía de activación de la reacción catalizada; es decir, de la altura
de la barrera de energía para pasar al estado de transición.

Aunque las reacciones catalizadas por los enzimas parecen, con frecuencia,
poseer una temperatura,óptima el pico que se observa al representar la
actividad catalítica frente a la temperatura se produce porque los enzimas, al
ser proteínas, se desnaturalizan por la acción del calor y se inactivan cuando la
elevación de temperatura sobrepasa un cierto punto. La aparente temperatura
«óptima» es, por tanto, la resultante de dos procesos: 1) el incremento habitual
de la velocidad de reacción con la temperatura, y 2) el incremento en la
velocidad de desnaturalización térmica del enzima al sobrepasar una
temperatura crítica. Aunque la mayoría de enzimas se inactivan a temperaturas
comprendidas entre 55 y 60 °C, algunos de ellos son completamente estables y

6
conservan su actividad a temperaturas muy superiores; por ejemplo, los
enzimas de diversas especies de bacterias termofílicas que habitan en las
termas de agua y siguen siendo activos a temperaturas superiores a los 85 °C.

Algunos enzimas, como la ribonucleasa, pierden actividad por calefacción, pero

la recuperan rápidamente por enfriamiento, lo cual indica que su cadena
polipeptídica desplegada vuelve rápidamente a adoptar su conformación nativa.

 La concentracion del sustrato

Para una enzima representativa, cuando se incrementa la concentración de

sustrato, aumenta hasta que alcanza un valor máximo. Cuando se llega al

7
punto en que aumentar mas de la concentración de sustrato no incrementa, se
dice que la enzima no esta saturada con el sustrato.

Presencia de un catalizador

Los catalizadores aumentan la rapidez de una reacción sin transformarla,

además mejoran la selectividad del proceso, reduciendo la obtención de
productos no deseados. La forma de acción de los mismos es modificando el
mecanismo de reacción, empleando pasos elementales con menor energía de
activación.

Existen catalizadores homogéneos, que se encuentran en la misma fase que

los reactivos (por ejemplo, el hierro III en la descomposición del peróxido de
hidrógeno) y catalizadores heterogéneos, que se encuentran en distinta fase
(por ejemplo la malla de platino en las reacciones de hidrogenación).

Los catalizadores también pueden llegar a retardar reacciones, no solo

acelerarlas, en este caso se suelen conocer como inhibidores.

INHIBICIÓN DE LAS ENZIMAS

A partir del estudio de los inhibidores de las enzimas se ha obtenido

información de importancia sobre el mecanismo y los caminos de la catálisis
enzimática, la especificidad de sustrato de las enzimas, la naturaleza de los
grupos funcionales en el centro activo y la participación de ciertos grupos
funcionales en el mantenimiento de la conformación activa de la molécula del
enzima. Además, la inhibición de algunas enzimas por metabolitos específicos
constituye un elemento importante en la regulación del metabolismo
intermediario.

Los tres tipos principales de inhibición reversible de las enzimas, competitiva,

acompetitiva y no competitiva, pueden distinguirse experimentalmente por los
efectos que produce el inhibidor sobre la cinética de reacción del enzima, la
cual puede analizarse mediante la ecuación básica de velocidad propuesta por
Michaelis-Menten. Para la validez del análisis cinético, el inhibidor debe
combinarse rápida y reversiblemente con el enzima o con el complejo enzima-

8
sustrato. Los inhibidores que reaccionan con el enzima lentamente y/o
irreversiblemente se estudian en otro lugar .

1. Inhibición competitiva

La característica de la inhibición competitiva es que el inhibidor puede

combinarse con la enzima libre de tal modo que compite con
el sustrato normal para unirse al centro activo. Un inhibidor competitivo
reacciona reversiblemente con la enzima para formar un complejo enzima-
inhibidor (EI) análogo al complejo enzima-sustrato:

La molécula del inhibidor no resulta químicamente alterada por la enzima.

Siguiendo el formalismo de Michaelis-Menten, podemos definir la constante del
inhibidor KI como la constante de disociación del complejo enzima inhibidor

La constante del inhibidor, KI es comparable por tanto a KS, constante de

disociación del complejo enzima-sustrato.

La inhibición competitiva se reconoce experimentalmente con facilidad, debido

a que el porcentaje de inhibición para una concentración de inhibidor constante
disminuye al incrementarse la concentración del sustrato. En el análisis cinético
cuan¬titativo, el efecto de la variación de la concentración del sustrato [S] sobre
la velocidad inicial V0, viene determinada para una concentración constante del
inhibidor. Este experimento se repite de nuevo con una concentración de
inhibidor diferente. A menudo se efectúan varias series de tales experimentos,
cada uno con una concentración de inhibidor diferente; a continuación, se
trazan representaciones de 1/v0 frente a 1/[S], para cada una de las
concentraciones del inhibidor. Estas representaciones se caracterizan por
proporcionar una familia de líneas rectas cuyo punto de intersección común se
halla sobre el eje de 1/S La presencia de un inhibidorKM/Vmax competitivo
incrementa, por tanto, la KM aparente del enzima por el sustrato; es decir,
provoca que se precisen concentraciones de sustrato superiores para que se
alcance la velocidad máxima. El valor de la KM aparente del sustrato será

9
mayor que la verdadera KM al aumentar el valor de la intersección sobre el eje
1/[S]. Como la pendiente de la representación de la reacción no inhibida es
KM/Vmax ; y la pendiente de la recta para la reacción inhibida es K M/Vmin (1 + l/K1)
sc observa que ha experimentado un incremento, expresado por el factor 1 +
I/K1. A partir de esta relación puede calcularse el valor de K I .Por otra parte, un
inhibidor competitivo se caracteriza por no afectar al valor de Vmáx, indicando
con ello que no interfiere con la velocidad de ruptura del complejo enzima-
sustrato.

El ejemplo clásico de inhibición competitiva lo constituye la inhibición de la

succinato-deshidrogenasa por el malonato, y por otros aniones dicarboxilato.

La succinato deshidrogenasa forma parte del grupo de enzimas responsables

de las reacciones del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (pág. 469). Cataliza la
eliminación de dos átomos de hidrógeno de los dos átomos de carbono
metilénicos del succinato (la naturaleza del aceptor del hidrógeno carece de
importancia en esta discusión). El malonato, inhibidor competitivo, se parece al
succinato en que posee dos grupos carboxilo ionizados a pH 7, pero difiere de
él, en que no es deshidrogenado por la succinato deshidrogenasa. Si se añade
suficiente malonato para inhibir la deshidrogenación de una concentración
determinada de succinato, en un 50 %, por ejemplo el incremento de la
concentración de succinato reducirá el porcentaje de inhibición que produce el
malonato.

Además del malonato, pueden actuar como inhibidores competitivos de la

succinato deshidrogenasa los aniones de otros ácidos dibásicos que poseen la
distancia adecuada entre los dos grupos amónicos; por ejemplo, el anión
pirofosfato. Todo ello conduce a la conclusión de que el centro catalítico de la
succinato-deshidrogenasa posee dos grupos con carga positiva, separados
adecuadamente, que son capaces de atraer a los dos grupos carboxilato del
sustrato con carga negativa. El centro catalítico muestra, por tanto, que es
complementario con respecto a la estructura del sustrato.

A partir de la relación entre la estructura molecular de un inhibidor competitivo y

de su afinidad por el enzima, expresada por la K\, se puede obtener
información valiosa acerca de la estructura y la geometría del centro activo.

10
Constituye un método importante para abordar el trazado de mapas de los
centros activos del enzima.

2. Inhibición acompetitiva

En este tipo de inhibición, cuya designación no es muy adecuada, el inhibidor

no se combina con el enzima libre ni afecta a su reacción con el sustrato
normal; sin embargo, el inhibidor se combina con el complejo enzima-sustrato
para formar un complejo inactivo enzima-sustrato-inhibidor, el cual no
experimenta su transformación posterior en el producto habitual de la reacción:

11
La constante del inhibidor es, por tanto:

Estas relaciones demuestran que el grado de inhibición puede aumentar

cuando la concentración de sustrato se ve aumentada. La inhibición
acompetitiva puede reconocerse con gran facilidad en las representaciones de
1/PQ frente a 1/[S] para concentraciones constantes del inhibidor. Tal como
muestran la figura 8-10 y la tabla 8-7, lo característico de la inhibición
acompetitiva es que la pendiente de las rectas permanece constante al
aumentar la concentración del inhibidor, pero la Vmax decrece. La inhibición
acompetitiva es poco frecuente en las* reacciones de un solo sustrato, pero es
corriente en las reacciones de dos sustratos.

3. Inhibición no competitiva

Un inhibidor no competitivo puede combinarse con el enzima libre o bien con el

complejo enzima-sustrato, interfiriendo con la acción de ambos. Los inhibidores
no competitivos se unen a un centro del enzima distinto del centro activo, a
menudo para deformar al enzima, de modo que no pueda formarse el complejo
ES a su velocidad normal y que una vez formado no se descomponga a su
velocidad habitual para liberar los productos de reacción. Sus efectos no se
anulan al aumentar la concentración del sustrato. En la inhibición no
competitiva la reacción con el inhibidor produce dos formas inactivas, El y ESI:

Para las que existen dos constantes del inhibidor:

12
Que pueden ser iguales o diferentes. La inhibición no competitiva se reconoce
también con gran facilidad en las representaciones de 1/VQ frente a 1/[S], en
presencia de diferentes concentraciones del inhibidor, que se mantienen
constantes. Las representaciones difieren en pendiente pero no comparten un
punto de intersección común sobre el eje 1/V0. El valor de la intersección sobre
dicho eje es mayor para el enzima inhibido que para el no inhibido, lo que
indica que la Vmax decrece en presencia del inhibidor y no puede restablecerse
su valor a pesar de que la concentración del sustrato pueda ser elevada.

El tipo más corriente de inhibición no competitiva es producida por los reactivos

que pueden combinarse reversiblemente con algún grupo funcional del enzima
(situado fuera del centro activo) que sea esencial para mantener la
conformación tridimensional catalíticamente activa de la molécula del enzima.
Algunos enzimas (aunque no todos ellos) que poseen un grupo —SH esencial,
son inhibidos no competitivamente por los iones de metales pesados,
sugiriendo que tales grupos —SH deben permanecer intactos para que el
enzima conserve su conformación activa normal.

Algunos enzimas que precisan de iones metálicos para su actividad son

inhibidos no competitivamente por agentes capaces de unirse al metal esencial.
Por ejemplo, el agente que-lante tetta-acetato de etilendiamina (EDTA) se une
reversiblemente al Mg2+ y a otros cationes divalentes, inhibiendo así de modo
no competitivo a algunos enzimas que precisan de tales iones para su
actividad.

4. Inhibición irreversible: modificación del enzima

En la inhibición reversible de los enzimas, discutida anteriormente, el inhibidor

interviene en un equilibrio fácilmente reversible, que se establece con rapidez,
con el enzima o con el complejo enzima-sustrato, y que puede analizarse
mediante la formulación de Michaelis-Menten. Sin embargo, algunos enzimas
experimentan inactivación irreversible cuando se tratan con agentes capaces
de unirse covalentemente y que modifican de modo permanente a un grupo
funcional, necesario para la catálisis, con lo que se inactiva la molécula del

13
enzima. Este tipo de inhibición no puede ser tratada por los principios de
Michaelis-Menten, que suponen la formación reversible de los complejos El o
ESI. Con frecuencia, la inhibición reversible se manifiesta lentamente en
comparación con la cinética de la reacción normal del enzima, de modo que al
principio la inhibición es incompleta, pero aumenta continuamente con el
tiempo debido a que se produce la modificación química de una fracción
creciente de las moléculas del enzima.

ENFERMEDADES DE DOSAJE SÉRICO

FOSFATASA ACIDA PROSTÁTICA

14
 • La fosfatasa ácida prostática es una isoenzima localizada principalmente
en la próstata, si bien puede detectarse también en menor cantidad en
leucocitos, páncreas, bazo y vesícula biliar. Se consideran normales las
concentraciones inferiores a 4 ng/ml.

• Normalmente se encuentra en la sangre en baja concentración; la

transformación maligna de la próstata aumenta su producción, llegando al
espacio intersticial y a la sangre. Inicialmente fue sobrevalorada como un
marcador ideal. Estudios subsecuentes han demostrado que es
insuficientemente sensible para operar en las etapas iniciales del cáncer
prostático; pero se encontró que el tejido prostático es muy rico en isozima
#2; midiendo está fracción se ha logrado una mejoría en la sensibilidad y
especificidad.

• Los niveles elevados de FAP también han sido relacionados con el

cáncer testicular, leucemia, y el linfoma no-Hodgkin, así como con
trastornos no cancerosos tales como la enfermedad de Gaucher, la
enfermedad de Paget, la osteoporosis, cirrosis del hígado, embolia
pulmonar y el hiperparatiroidismo.

• El antígeno prostático específico (frecuentemente abreviado por sus

siglas en inglés, PSA) es una sustancia proteica sintetizada por células de
la próstata y su función es la disolución del coágulo seminal. Es una
proteína cuya síntesis no es exclusiva de la próstata. Una pequeñísima
parte de este PSA pasa a la circulación sanguínea de hombres enfermos, y
es precisamente esta PSA que pasa a la sangre, la que se mide para el
diagnóstico, pronóstico y seguimiento del cáncer - tanto localizado como
metastásico - y otros trastornos de la próstata, como la prostatitis. Los
niveles normales en sangre de PSA en los varones sanos son muy bajos,
del orden de millones de veces menos que el semen, y se elevan en la
enfermedad prostática. Los valores de referencia para el PSA sérico varían
según los distintos laboratorios, aunque el valor normal aceptado
actualmente es de hasta 2,5 mg/dl. Su producción depende de la presencia
de andrógenos y del tamaño de la glándula prostática

ALDOLASA
15
 Valores normales

Un típico rango de referencia es 1.0 a 7.5 unidades por litro y hay ligeras
diferencias entre hombres y mujeres. Los rangos de los valores normales
pueden variar ligeramente entre diferentes laboratorios. La persona debe
hablar con el médico acerca del significado de los resultados específicos de
su examen.

Significado clínico

La aldolasa es una enzima de la vía glucolítica que se usa ocasionalmente

como marcador para la enfermedad muscular.

Se trata de una enzima muscular, también presente en hígado y cerebro.

Los niveles disminuyen frente a enfermedades miodegenerativas crónicas
con baja masa muscular.
Los niveles están aumentados en distrofias musculares, dermatomiositis,
polimiositis y triquinosis.
La enfermedad muscular neurogénica o enfermedad de la placa motora (tal
como la miastenia gravis) produce elevaciones más bajas de esta enzima.

 Utilidad clínica
Diagnóstico de distintos tipos de miopatías.

Variable por enfermedad

Aumentado: Hepatitis aguda, infarto de miocardio; procesos con

desintegración hística como pancreatitis hemorrágica, gangrenas
extensas, neumonía, infarto pulmonar, anemia hemolítica y psicosis
alcohólica.
Disminuido: Cánceres epiteliales de esófago, páncreas, pulmón, mama.

♦ Variable por drogas

Aumentado: Por ingestión de insecticidas clorados, tiabendazol, aspirina.

Disminuido: Por probucol, fenotiacinas.

16
 ♦ Variables preanalíticas

Aumentado: Por inyecciones intramusculares. Por hemólisis (ya que la enzima

se encuentra en plaquetas y eritrocitos).

Habrá aumento analítico por contacto con el coágulo y por hemólisis. Habrá
aumento fisiológico por etanol, ejercicio muscular, insecticidas
organofosforados.

TRIPSINA

La tripsina es una enzima peptidasa, que rompe los enlaces de las proteínas
mediante hidrólisis para formar péptidos de menor tamaño y aminoácidos. La
tripsina es producida en el páncreas y secretada en el duodeno (parte del
intestino), donde es esencial para la digestión. El pH óptimo es 8 y la
temperatura óptima es 37 °C. Es una enzima específica ya que liga al péptido
en las posiciones del carboxilo de residuos Arginina (Arg) o Lisina (Lys) en la
cadena, ambos aminoácidos con grupos R cargados positivamente,
fragmentando al péptido inicial.

La tripsina es producida por el páncreas en forma de tripsinogeno (enzima

inactiva), y luego es activado en el duodeno por la enteroquinasa intestinal a
tripsina (enzima activa) mediante corte proteolítico.

Química y función

La tripsina es secretada en el intestino delgado, donde actúa hidrolizando

péptidos en sus componentes estructurales básicos conocidos como
aminoácidos (éstos péptidos a su vez son el resultado de la actividad de la
enzima pepsina, que degrada proteínas en el estómago). Esto es necesario
para el proceso de absorción de las proteínas presentes en la comida, ya que a
pesar de que los péptidos son mucho más pequeños con respecto a las
proteínas, son aún demasiado grandes para ser absorbidos en el íleo. La
tripsina realiza la hidrólisis de los enlaces peptídicos. El mecanismo enzimático
es igual al de las otras Serín proteasas: una tríada catalítica convierte a la
serina del sitio activo en nucleofílica. Esto se logra modificando el ambiente

17
electrostático de la serina. La reacción enzimática catalizada por las tripsinas
es termodinámicamente favorable pero tiene una alta energía de activación (es
cinéticamente desfavorable). Las tripsinas tienen un pH óptimo de operación de
8 y una temperatura óptima de operación de 37 °C.

El residuo de aspartato (Asp 189) localizado en la región catalítica (S1) de las

tripsinas tiene la función de atraer y estabilizar lisinas y argininas (ambas
cargadas positivamente) y por ello es responsable de la especificidad de la
enzima. Esto significa que las tripsinas predominantemente cortan proteínas en
el extremo carboxílico (ó extremo C-terminal) de sus residuos de lisinas y
argininas, excepto cuando el residuo siguiente es una prolina. Las tripsinas son
endopeptidasas, esto es, el corte se lleva a cabo en medio de la cadena
peptídica y no en los residuos terminales de la misma.

Las tripsinas activadas a su vez activan más tripsinógeno (autocatálisis) y al

resto en enzimas, de manera que sólo una pequeña cantidad de
enteropeptidasa es necesaria para comenzar la reacción. Este mecanismo de
activación es muy común entre las Serín proteasas, y sirve para prevenir la
autodigestión en el páncreas.

La actividad de las tripsinas no es afectada por el inhibidor

fenilalanilclorometilcetona (TPCK), quien desactiva la quimiotripsina. Esto es
importante porque, en algunas aplicaciones, como en la espectrometría de
masas, la especificidad del corte es importante.

LACTATO DESHIDROGENASA

El lactato deshidrogenasa es una enzima catalizadora que se encuentra en

muchos tejidos del cuerpo, pero su presencia es mayor en el corazón, hígado,
riñones, músculos, glóbulos rojos, cerebro y pulmones.

Corresponde a la categoría de las oxidorreductasas, dado que cataliza una

reacción redox, en la que el piruvato es reducido a lactato gracias a la
oxidación de NADH a NAD+. Dado que la enzima también puede catalizar la
oxidación del hidroxibutirato, ocasionalmente es conocida como Hidroxibutirato
Deshidrogenasa (HBD).

18
Participa en el metabolismo energético anaerobio, reduciendo el piruvato
(procedente de la glucólisis) para regenerar el NAD+, que en presencia de
glucosa es el sustrato limitante de la vía glucolítica.

Los vertebrados, en algunos tejidos o tipos celulares, obtienen la mayor parte

de su energía del metabolismo anaerobio (toda en el caso de eritrocitos dado
que carecen de mitocondrias).

Reacción

Reacción según la notación de Cleland para reacciones bisustrato

La reacción es reversible. Es una reacción bisustrato del tipo bi-bi secuencial

ordenado. En primer lugar entra el NADH seguido por el piruvato y tras el paso
catalítico se libera secuencialmente lactato y NAD+. En condiciones estándar la
variación de energía libre de la reacción (∆G0’) es de -25,1 kJ/mol, estando muy
desplazada hacia la formación de lactato. Sin embargo ésta reacción puede
producirse en dirección contraria en función de la relación de concentraciones
de sustratos y productos. Esto se manifiesta con claridad en el Ciclo de Cori:
mientras que en el músculo esquelético, especialmente durante el ejercicio
físico intenso, la reacción se produce en la dirección descrita, en el hígado y el
músculo cardiaco (metabolismo oxidativo), el lactato procedente del músculo
esquelético se reoxida a piruvato para su utilización por la gluconeogénesis y
por el ciclo de Krebs.

La lactato deshidrogenasa (140 kDa) está formada por 4 subunidades, cada

una de unos 35 kDa. Se conocen dos tipos de subunidades: H y M, que
presentan pequeñas diferencias en su secuencia de aminoácidos. Ambas
pueden asociarse independientemente para formar tetrámeros, dando lugar a

19
cinco isoenzimas (isoformas: modificaciones post-traduccionales de la enzima),
correspondientes a las cinco combinaciones posibles, cada una de las cuales
se encuentra preferentemente en determinados tejidos y puede identificarse
mediante electroforesis.

• LDH-1 (H4): en el corazón, músculos y eritrocitos.

• LDH-2 (H3M): en el sistema retículoendotelial y leucocitos.
• LDH-3 (H2M2): en los pulmones.
• LDH-4 (HM3): en los riñones, placenta y páncreas.
• LDH-5 (M4): en el hígado y músculo esquelético.

La asociación de las subunidades para formar tetrámeros es aleatoria, por lo

que la composición isoenzimática de un tejido está determinada principalmente
por el nivel de expresión de cada uno de los genes que codifican las
subunidades H y M.

Fisiopatología

La LDH pasa a la sangre ante toda destrucción de estos tejidos (traumática,

infecciosa o neoplásica), por lo que su elevación en el suero es un signo
inespecífico de organicidad de un proceso, es decir, de que un órgano o tejido
ha sido lesionado. También es un índice de proliferación en el seguimiento de
una neoplasia y es relatívamente valiosa para el diagnóstico y seguimiento del
infarto agudo de miocardio pues su elevación en este proceso es poco
específica.

Los niveles aumentados de LDH pueden indicar:

• Cardiopatías: infarto de miocardio, miocarditis, insuficiencia cardíaca

aguda, arritmias cardíacas.
• Enfermedades hematológicas.
• Hepatopatías: hepatitis, hepatopatía tóxica, obstrucción de las vías
biliares.
• Metástasis tumorales.
• Otros: tromboembolismo pulmonar, neumonías, insuficiencia renal
aguda, infarto renal, hipotiroidismo, ejercicio muscular muy violento,

20
 fiebre tifoidea, tratamiento con medicamentos hepatotóxicos,
alcoholismo.

ENFERMEDAD DE WILSON

Es un trastorno hereditario en el cual hay demasiado cobre en los tejidos

corporales. El exceso de cobre causa daño al hígado y al sistema nervioso.

Causas, incidencia y factores de riesgo

La enfermedad de Wilson es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva,

poco común. En caso de que ambos padres porten un gen anormal para la
enfermedad de Wilson, hay un 25% de posibilidades en cada embarazo de que
el niño tenga el trastorno. Es probable que el gen defectuoso responsable sea
ATP7B, que codifica un transportador de cobre (también una ATPasa tipo P)
que transfiere el metal desde los hepatocitos hasta la bilis, situado en el brazo
largo del cromosoma 1

La enfermedad de Wilson hace que el cuerpo absorba y conserve demasiado

cobre, el cual se deposita en el hígado, el cerebro, los riñones y los ojos. Los
depósitos de cobre ocasionan daño tisular, muerte del tejido y cicatrización, lo
cual hace que los órganos afectados dejen de funcionar bien.

Esta enfermedad es más común en personas de Europa oriental, Sicilia y la

parte sur de Italia, aunque se puede presentar en cualquier grupo. Este
trastorno aparece típicamente en personas menores de 40 años. En los niños,
los síntomas comienzan a aparecer alrededor de los 4 años.

Síntomas

 Postura anormal de brazos y piernas

 Confusión o delirio
 Demencia

21
  Dificultad y rigidez para mover los brazos y las piernas
 Dificultad para caminar (ataxia)
 Cambios emocionales o conductuales
 Agrandamiento del abdomen (distensión abdominal)
 Cambios de personalidad
 Fobias, angustia (neurosis)
 Movimientos lentos
 Lentitud o disminución de los movimientos y expresiones faciales
 Deterioro del lenguaje
 Esplenomegalia
 Temblores en los brazos o en las manos
 Movimientos incontrolables
 Movimientos impredecibles o espasmódicos
 Vómito con sangre
 Debilidad
 Piel amarilla (ictericia) o color amarillo de la esclerótica del ojo (ictericia

PANCREATITIS AGUDA

La pancreatitis aguda (PA) es un proceso inflamatorio agudo del páncreas,

desencadenado por la activación inapropiada de los enzimas pancreáticos, con
lesión tisular y respuesta inflamatoria local, y respuesta inflamatoria y
compromiso variable de otros tejidos o sistemas orgánicos distantes.

La pancreatitis aguda es una grave enfermedad inflamatoria, de carácter no

bacteriano que resulta de la autodigestión del páncreas por las enzimas que
secreta el propio órgano.

La mayoría de los pacientes con pancreatitis aguda exhibe una evolución

clínica autolimitante y relativamente libre de complicaciones mayores; pero
alrededor de una quinta parte de los casos degenera en pancreatitis
necrotizante, entidad de elevada morbilidad y muy alta mortalidad.

22
En nuestro medio la mayoría de las pancreatitis agudas son de etiología biliar;
el segundo más común factor etiológico es el alcohol. La pancreatitis por
ascaridiasis es relativamente frecuente en Colombia.

El diagnóstico lo establece un cuadro de dolor abdominal (que no tiene patrón

patognomónico) acompañado de elevados niveles de amilasemia y amilasuria.
El mejor método diagnóstico disponible en la actualidad es la tomografía axial
computadorizada.

 Se han establecido una serie de teorías tendientes a explicar el mecanismo

desencadenante de la pancreatitis aguda:

Teoría del reflujo duodenal. Puede jugar un papel en algunos casos de

pancreatitis, pero en la mayoría de ellos no hay evidencia que lo apoye.

Teoría del reflujo Biliar. Esta hipótesis esta limitada principalmente a la PA

asociada con colelitiasis. Sugiere que la impactación de un cálculo en la
porción distal del canal común facilita el reflujo de bilis hacia el interior del
conducto pancreático.

Teoría de la obstrucción del flujo pancreático. En el caso de la litiasis biliar,

esta teoría sostiene que un cálculo biliar o la inflamación secundaria al paso del
mismo, podrían obstruir transitoriamente el conducto biliar común y el
pancreático en la ampolla de Vater.

Síntomas

• Dolor abdominal en barra, irradiado a espalda, intenso, de inicio rápido,

calma en posición de plegaria Mahometana y con la descompresión del
tracto Gastro-Intestinal que puede durar días
• Náuseas y vómitos (en 90% de los casos) que persiste por varias horas.
El cuadro es precedido de ingesta copiosa de alimentos ó 2-3 días
después del último trago de alcohol

• Examen Físico: Puede haber Fiebre, deshidratación, taquicardia,

hipoventilación, taquipnea, abdomen distendido, ruidos intestinales

23
 disminuidos ó abolidos, dolor a la palpación en epigastrio e hipocondrios,
signo de Grey-Turner, signo de Cullen (1% de casos, mal pronóstico),
ictericia (coledocolitiasis), Hepatomegalia (alcoholismo), shock y coma.
• Ictericia leve

PROSTATITIS (FOSFATASA ACIDA)

La fosfatasa ácida prostática (PAP, por sus siglas en inglés) se presenta en

cantidades pequeñas en la sangre, pero puede encontrarse en niveles más
altos en algunos pacientes con cáncer de la próstata (una enzima que se
encuentra principalmente en los hombres en la glándula prostática y en el
semen) con el fin de determinar la salud de la glándula prostática. La disfunción
prostática ocasiona la liberación de fosfatasa ácida (FA) en el torrente
sanguíneo.

CARACTERISTICAS DE LOS ESTUDIOS MEDICOS DE FOSFATASA ACIDA

TOTAL Y PROSTATICA:

Se eleva en individuos con carcinoma de próstata. La elevación dependerá del

estadio de la enfermedad cuando no se ha producido metástasis y el tumor
está circunscripto a la glándula el aumento es pequeño, pero es importante
cuando existe compromiso de otros tejidos especialmente óseo. También
aumenta en enfermedades hepáticas, renales, fenómenos embólicos, mieloma
múltiple

Síntomas:

• Aumento de la frecuencia urinaria

• Dolor en el bajo abdomen
• Dolor en el ano
• Dolor al orinar
• Disminución en la fuerza del chorro de orina
• Infecciones recurrentes del tracto urinario
• Dolor perineal o en el piso pélvico
• Dolor testicular
• Dolor o ardor durante la micción

24
 • Dolor con el movimiento intestinal
• Orina con sangre
• Incontinencia
• Color de orina anormal

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK

Definición
La enfermedad de Niemann-Pick es una esfingolipidosis hereditaria autosómica
recesiva, incluida dentro de los trastornos de depósito lisosomal, caracterizada
por un déficit de la enzima esfingomielinasa, involucrada en la vía metabólica
de degradación de los esfingolípidos.
Causas y tipos
Los esfingolípidos son componentes estructurales de las membranas celulares,
incluidas las de las organelas, los cuales se encuentran principalmente en el
tejido nervioso, haciendo parte de la mielina que rodea los axones. Una
alteración en la vía metabólica de estas sustancias produce la acumulación de
la sustancia precursora en los lisosomas, dando lugar a una serie de
enfermedades de depósito denominadas esfingolipidosis. Cada subtipo de esta
enfermedad tiene progresión: el tipo A es agudo y se da en los primeros meses
de vida, el tipo B es crónico y se puede manifestar en la niñez temprana, los

tipos C y D son subagudos y se manifiestan en niños de edad escolar.

Los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick ocurren cuando las células

en el cuerpo carecen de una enzima llamada esfingomielinasa ácida (ASM, por
sus siglas en inglés). Esta enzima ayuda a descomponer (metabolizar) una
sustancia grasa llamada esfingomielina que se encuentra en cada célula del
cuerpo. Si falta la ASM o no trabaja apropiadamente, la esfingomielina se
acumula en el interior de las células, lo cual lleva a la muerte celular y dificulta

25
el funcionamiento apropiado de los órganos. El tipo A ocurre en todas las razas
y grupos étnicos, pero las mayores tasas se observan en la población judía
asquenazí (Europa oriental).

El tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick ocurre cuando el cuerpo no

puede descomponer apropiadamente el colesterol y otros lípidos (grasas), lo
cual lleva a la presencia de demasiado colesterol en el hígado y el bazo, al
igual que cantidades excesivas de otros lípidos en el cerebro.

El tipo D de la enfermedad de Niemann-Pick involucra un defecto que interfiere

con el movimiento del colesterol entre las células cerebrales y ahora se cree
que es una variante del tipo C. Este tipo de la enfermedad sólo se ha
encontrado en la población francocanadiense del condado de Yarmouth, Nueva
Escocia.

Síntomas

Es preciso subrayar que todos los síntomas de todos los tipos de Niemann-Pick
son variables y que ningún síntoma puede usarse por aislado para incluir o
excluir el diagnóstico de esta afección. Cabe añadir que la evolución es muy
variable. Una persona puede exhibir sólo algunos síntomas en las etapas
iniciales de la enfermedad, otra puede obviarlos en las etapas más avanzadas.

26
Pese a que se considera que los síntomas son todos progresivos, su tasa de
progresión es diferente en cada enfermo. Los síntomas pueden incluir:

Tipo A
Los síntomas comienzan en los primeros meses de vida. Estos pueden incluir:
 Coloración amarillenta de la piel y ojos
 Ombligo agrandado (debido a hígado y bazo agrandados)
 Retraso mental
 Pérdida de habilidades motoras
 Dificultad para tragar y para alimentarse
 Falta de crecimiento
 Ataques
 Problemas visuales
 Movimientos espásticos (más tarde en la enfermedad)
 Músculos rígidos (más tarde en la enfermedad)

Tipo B
Los síntomas comienzan durante la adolescencia. Estos pueden incluir:
 Coloración amarillenta de la piel y ojos
 Ombligo agrandado (debido a hígado y bazo agrandados)
 Nódulos linfáticos agrandados
 Osteoporosis o huesos frágiles
 Dificultades para respirar
 Infecciones respiratorias frecuentes

Tipos C y D
Los síntomas pueden comenzar en la infancia, niñez o adolescencia. Estos
pueden incluir:
 Coloración amarillenta de la piel y ojos
 Manera de caminar inestable
 Dificultad para caminar

27
  Dificultar para deglutir
 Incapacidad para mirar hacia arriba o hacia abajo
 Pérdida de la visión
 Pérdida de la audición
 Mala pronunciación
 Hígado y bazo agrandados
 Pérdida de las habilidades motoras
 Dificultar para deglutir
 Problemas de aprendizaje
 Pérdida repentina de tono muscular
 Temblor
 Ataques
 Psicosis o demencia

Diagnóstico

El hecho de que muchos de los síntomas descritos concursen en otras

enfermedades más comunes hace muy difícil el diagnóstico de certeza. Ante
una sospecha de enfermedad de Niemann-Pick tipos A o B, los médicos
aconsejan una medición de la actividad de la esfingomielinasa ácida en los
glóbulos blancos. El examen se puede realizar mediante análisis de sangre o
una biopsia de células espumosas en médula ósea. Esta prueba, aunque
permite identificar personas con la enfermedad, resulta ineficaz para la
detección de portadores. Para esto último son necesarias las pruebas de ADN,
ya que el gen que contiene el código para la esfingomielinasa ya ha sido
clonado y se han identificado muchas de sus mutaciones. En cuanto a la
enfermedad de Niemann- Pick tipo C, se diagnostica inicialmente mediante una
biopsia de piel, cultivo celular en laboratorio y estudio posterior de la capacidad
de las células aisladas para transportar y almacenar colesterol. Es importante
que se efectúen los dos exámenes de transporte y almacenamiento. Otras
pruebas diagnósticas adicionales incluyen el examen ocular con lámpara de
hendidura, biopsia del hígado o aspiración de médula ósea y, sólo en
determinados casos, biopsia hepática Expertos de la Mount Sinai School of

28
Medicine (Universidad de Nueva York) llevan más de 10 años ensayando la
idoneidad del transplante de médula ósea, terapias genéticas y de sustitución
enzimático en esta enfermedad. Todas estas terapias han tenido un cierto éxito
contra el Niemann-Pick tipo B en un ambiente de laboratorio.
Desafortunadamente, ninguna terapia se ha mostrado eficaz contra el tipo A.
Para el Niemann-Pick tipo C no hay tampoco un tratamiento específico. Se
recomienda que los pacientes sigan una dieta baja en colesterol, pero ni las
dietas ni los medicamentos hipolipemiantes consiguen detener el progreso de
la enfermedad

Evolución y tratamiento

El desarrollo de esta enfermedad se caracteriza por el paulatino deterioro de

las funciones vitales del organismo. La enfermedad descubierta por los

29
médicos Niemann y Pick es degenerativa y, por lo tanto, mortal en el 100% de
los casos.

Es recomendable para los pacientes tener una dieta baja en colesterol, pero ni
esto ni los “medicamentos hipolipemiantes” detienen el progreso de la
enfermedad. Pero muchos síntomas producidos por el tipo C (cataplexia y
convulsiones) si se han podido frenar con medicamentos.

Aún no se ha encontrado un tratamiento eficaz para curar completamente esta

enfermedad. Sin embargo, en la actualidad se están tratando de paliar las
complicaciones que aparecen en el transcurso de la enfermedad mediante:
• Actividades fisioterapéuticas.
• Mejora en el ámbito nutricional.
• Tratamiento contra las crisis epilépticas originadas por el cúmulo de
colesterol en el sistema nervioso.
• Tratamiento de Zavesca con el fin de frenar la enfermedad.

Investigaciones realizadas en el mundo

1. Se dispone de datos que afirman que se está desarrollando en Manchester
un ensayo clínico (que aún está en fase inicial) que estudia a niños de entre 10
y 12 años.

2. En Ávila se presentó un ensayo que podría frenar los efectos de Niemann

Pick. Contando con la colaboración de la Universidad de Barcelona, se realizó
una investigación en la que se desarrolló de forma artificial la esfingomielinasa
(que es la sustancia que hace que la grasa que se acumula en las células, en
los enfermos de tipo B, se desprenda) y supondría un gran avance para los
afectados.

3. Tras la llamada de atención de las familias afectadas, la Consejería de

Sanidad se embarcó en un proyecto europeo “para fomentar las líneas de
investigación de todas las enfermedades raras”. En 1999 fue aprobado un
programa desde la UE de acción comunitaria sobre las enfermedades poco
comunes. Se planteó la coordinación entre todas las administraciones para
“complementar los esfuerzos de los distintos Estados miembros y maximizar el

30
intercambio de información y experiencia, de modo que todos los Estados se
encuentren asistidos para adoptar las medidas apropiadas cuando deban
afrontar enfermedades con las que estén poco familiarizados”

4. Desde el mes de mayo de 2002, se está probando en Inglaterra un

medicamento (a manera de ensayo) con los niños que han desarrollado la
enfermedad muy poco. Se trata de un remedio que quiere frenar el avance del
NP pero se han detectado efectos secundarios peores que la enfermedad.

5. El proyecto "Signaling pathways leading to neuronal death in NPC: Finding

new therapeutic targets", que se encarga de estudiar el tipo C, fue renovado
por la fundación norteamericana “Ara Parseghian Medical Research
Foundation”, tras presentar los resultados de la investigación en la “Scientific
Conference on Nienmann-Pick Type C Disease” que se realizó a mediados de
2006 en Tucson (Arizona). Las doctoras Silvana Zanlugo, Alejandra Álvarez y
Francisca Bronfman (inestigadora del Departamento de Gastroenterología de la
Facultad de Medicina y directora del estudio, académica del Dep. de Biología
Celular y Molecular; y profesora del Dep. de Ciencias Fisiológicas,
respectivamente) son las que lideran el estudio.

- La primera etapa de la investigación, con duración de un año, se centró en

entender las causas del NP.

- La parte más exitosa del proyecto es la que consistió en conseguir la mejora

en el sistema locomotor de ratones afectados por el NP gracias a la aplicación
de un inhibidor de una enzima.

- En la segunda etapa se buscará la profundización en el “estudio de las vías

involucradas en la muerte neuronal que provoca esta afección” y a la
“evaluación de posibles blancos terapéuticos que ayuden a detener su
progresión”.

- El objetivo final es generar proteínas a partir de las que se puedan diseñar

fármacos para prevenir la muerte de los pacientes.

31
6. Desde 2006 a 2008 se ha realizado un estudio con la ayuda de la “Beca de
investigación Juan Girón” y en un convenio con la fundación “Clinic”. En la que
durante el primer año “se puso en marcha de la técnica de Inmunoblot para
detección de la proteína NPC1. El anticuerpo anti NPC”1, que es un policlonal,
será suministrado por la Dra. Vanier de Lyon”; y durante el segundo, se realizó
el mismo procedimiento pero con proteínas mutadas en lugar de la NPC1.
Según los resultados obtenidos cabía la posibilidad de seguir estudiando en un
tercer año.

7. En el año 2008 se produjo un gran avance, pues se consiguió corregir el

efecto de una mutación en fibroblastos en un paciente de tipo C, con la
utilización de oligonucleótidos antisentido. Esto representa un paso para
desarrollar una terapia para la enfermedad dirigida a los pacientes que tengan
mutaciones de splicing y son susceptibles al tratamiento con los
oligonucleótidos antisentido. Este trabajo se realizó en la Universidad de
Barcelona (Dep. de Genética de la Facultad de Biología) y con la dirección de
la doctora Lluisa Vilageliu y el doctor Daniel Grinberg.

ENFERMEDAD DE GAUCHER

 ESFINGOLÍPIDO QUE SE ACUMULA: glucocerebrósido.

 DEFECTO ENZIMÁTICO: β-glucosidasa ácida.

Definición
Es una enfermedad hereditaria en que las personas carecen de cantidades
suficientes de una importante enzima (β-glucosidasa ácida). Lo que provoca la
acumulación de una sustancia grasosa (glucocerebrósidos) que se produce
normalmente por las células en el cuerpo. Los síntomas de la enfermedad
varían de moderados a severos en cada persona y pueden aparecer en
cualquier edad.

32
Causas

En la enfermedad de Gaucher hay una deficiencia en la enzima

β−glucocerebrosidasa principalmente, lo que causa un almacenamiento
excesivo de cerebrósidos en las células reticuloendoteliales.

Los cerebrósidos son un grupo de ceramidas monohexosa. Que están en el

grupo de los esfingolípidos, y suelen estar en el Sistema Nervioso Central
incluyendo al cerebro, generalmente no son un componente estructural de las
membranas sino un intermediario de la síntesis y degradación de
glucoesfingolípidos más complejos. Los dos cerebrósidos más comunes de las
1−glucosileramidas de interés médico son el galactocerebrósido y el
glucocerebrósido. Generalmente al decir cerebrósido se refiere uno al
galactocerebrósido.

El galactocerebrósido y el glucocerebrósido se sintetizan a partir de la ceramida

y de los nucleótidos azúcares activados UDP−galactosa y UDP−glucosa
respectivamente. De modo alternativo, en algunos tejidos, la síntesis de
glucocerebrósido (glucosilceramida) tiene lugar mediante glucosilación de la
esfingosina.

La glucocerebrosidasa cataliza el primer paso en la biodegradación de los

glucocerebrósidos. A excepción del cerebro, las glucocerebrosidasas vienen
principalmente de la biodegradación de viejos eritrocitos y leucocitos.

En el cerebro, la glucocerebrosidasa viene del movimiento de lípidos complejos

durante la evolución del cerebro y la formación de las láminas de mielina en los
nervios.

33
Tipos

Tipo 1 (No Neuronopatico)

Es la forma más común y afecta a 1 de 40,000 niños nacidos vivos. No afecta

al cerebro o sistema nervioso central pero sí produce enfermedad ósea,
anemia, un agrandamiento del bazo y trombocitopenia, algunos no presentan
síntomas.

Tipo 2 (Neuronopatica Aguda)

Es muy rara y afecta a 1 de 100,000 niños nacidos vivos. Los niños en el

primer año de vida sufren grandes problemas neurológicos, muchos de ellos
no sobreviven pasado los dos años de edad, es sintomático.

Tipo 3 (Neuronopatica Cronica)

Es también poco común, afecta a 1 de 100,000 niños nacidos vivos.

Presentan signos y síntomas neurológicos.

Síntomas

Los síntomas varían dependiendo del tipo de la enfermedad pero pueden

incluir:

 Agrandamiento del bazo (esplenomegalia).

 Agrandamiento del hígado (hepatomegalia).
 Enfermedad pulmonar.
 Cambios cutáneos.
 Deterioro cognitivo.
 Dolor y fracturas óseas.
 Tendencia a la formación de hematomas.
 Calcificación de válvulas cardiacas.
 Anemia
 Sangrado y fácil aparición de moretones debido a la
trombocitopenia (recuento plaquetario bajo).
 Pinguecula (manchas amarillas en los ojos)

34
Diagnóstico

El médico llevará a cabo un examen físico. El paciente puede presentar signos

de hinchazón del hígado y el bazo, cambios óseos, enfermedad pulmonar,
problemas con los movimientos del ojo, problemas cardíacos o pérdida de la
audición.

Se pueden realizar los siguientes exámenes:

• Examen de sangre para buscar actividad enzimática

• Aspiración de médula ósea
• Biopsia del bazo
• IRM
• TC
• Radiografía del esqueleto
• Pruebas genéticas

Tratamiento

El transplante de médula ósea (TMO) se ha aplicado en algunos pacientes en

casos graves, fundamentalmente del tipo III, pero su alta morbi-mortalidad han
limitado sus aplicaciones. En la actualidad están llevándose a cabo, en los
EEUU, tres ensayos de terapia génica en pacientes afectos de enfermedad de
Gaucher. Estos se basan en el empleo de vectores retrovirales para vehiculizar
el gen de la glucocerebrosidasa. Todavía no se dispone de datos suficientes
sobre su resultado. Siendo muy atractiva la posibilidad de administrar terapia
génica, su indicación sistemática, o generalizada en esta entidad parece
todavía lejana.

ENFERMEDAD DE POMPE

35
La enfermedad de Pompe es una enfermedad genética rara y debilitante que
afecta a niños y a adultos. Aunque la edad de inicio y la gravedad de los
síntomas varían, la mayoría de los pacientes exhiben debilidad muscular
progresiva y dificultad para respirar; resultando en debilitamiento del diafragma
y los músculos que dan soporte a los pulmones. Además, los infantes con esta
enfermedad exhiben problemas cardíacos debido al debilitamiento del músculo
del corazón.

Las personas con la enfermedad de Pompe nacen con la deficiencia de una

enzima conocida como alfa-glucosidasa ácida (GAA). Esta enzima es
responsable de degradar el exceso de glucógeno, una molécula compleja
formada por muchas unidades de glucosa, en compartimientos de las células
llamados lisosomas. En la enfermedad de Pompe este proceso es deficiente, y
el glucógeno acumulado eventualmente afecta la función muscular.

La enfermedad de Pompe es una enfermedad metabólica muscular al igual

que una enfermedad de depósito lisosomal (EDL).

• En la enfermedad de Pompe, al igual que en más de 40 enfermedades

de los músculos también conocidas como distrofias musculares, existe
un deterioro muscular progresivo.

• La enfermedad de Pompe, como todas las EDL, interfiere con la

capacidad corporal de degradar azúcares complejos dentro de los
lisosomas.

La imagen representa una célula muscular normal, mientras que la imagen a la

derecha ilustra lo que puede suceder en una célula afectada con la enfermedad
de Pompe. A medida que el glucógeno se acumula en las células afectadas,
los lisosomas se pueden agrandar, lo que eventualmente deteriora la función
muscular.

Herencia de la enfermedad de Pompe

36
La enfermedad de Pompe se hereda por medio de nuestros genes. Los genes
codifican instrucciones para todas las funciones en nuestro cuerpo, incluyendo
la producción de la enzima GAA. La persona con la enfermedad de Pompe
tiene un defecto en sus genes la cual causa que el organismo no produzca
GAA o lo haga en cantidades insuficientes. Otros pacientes de Pompe pueden
tener cantidades adecuadas de la enzima GAA, pero ésta no funciona
adecuadamente. Cada persona tiene dos copias del gen que codifica la GAA.
Una copia se hereda de la madre, y la otra copia se hereda del padre. Si toma
esto en cuenta, es más fácil comprender cómo las personas nacen con la
enfermedad de Pompe.

La enfermedad de Pompe se pasa de padres a hijos y se considera una

condición autosómica recesiva. Autosómica significa que cada gen se
encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas llamados autosomas.
Recesivo significa que para manifestar la enfermedad, la persona debe heredar
dos copias del gen mutante, uno de cada padre. Las personas con sólo una
copia del gen mutante se conocen como portadores y por lo general no exhiben
los síntomas de la enfermedad.

Aunque ambos padres sean portadores, no significa que cada hijo

automáticamente heredará la enfermedad. Esto se debe a que un padre
portador tiene un gen normal y un gen mutante. Como resultado de esta
"lotería" genética, hay cuatro resultados posibles cuando dos padres
portadores del gen anormal conciben un hijo.

Cuando ambos padres son portadores, existe una probabilidad del 25% (1 en
cada 4) con cada embarazo de que el hijo reciba dos copias del gen mutante y
que nazca con la enfermedad de Pompe. Pero es igualmente posible que su
hijo herede dos genes normales y no sea afectado. Sin embargo, si su hijo
recibe sólo una copia del gen mutante, su hijo será un portador de la
enfermedad.

Existe una probabilidad del 50% (2 en cada 4) de que esto ocurra. Los
portadores se mantienen sanos generalmente porque la copia del gen normal
produce suficiente GAA para degradar adecuadamente el glucógeno lisosomal.

37
1. El niño hereda dos copias normales del gen, una de cada padre.
2. El niño hereda un gen mutante de la madre, un gen normal del padre.
3. El niño hereda un gen mutante del padre, un gen normal de la madre.
4. El niño hereda dos copias mutantes del gen, una de cada padre.

Nota: La herencia de la enfermedad de Pompe no está relacionada con el

género, ya que tanto los hombres como las mujeres resultan igualmente
afectados.

Prevalencia

Se calcula que la enfermedad ocurre en aproximadamente 1 de cada 40.000

nacimientos vivos mundialmente.4, 5, 6 Sin embargo, se han observado
algunas variaciones entre ciertos grupos étnicos.7 Por ejemplo, se calcula que

38
la incidencia es más alta en la población afroamericana, aproximadamente 1 en
14.000.8, 3 No se conoce la prevalencia exacta en los Estados Unidos de
Norteamérica, pero se calcula que sea de varios miles. Debido a baja
incidencia, la enfermedad de Pompe es considerada una enfermedad huérfana.
Esta denominación es utilizada para enfermedades raras con una frecuencia de
menos de 200.000 personas en los Estados Unidos de Norteamérica y no más
de 5 en 10.000 personas en Europa. Debido a que la enfermedad de Pompe es
a menudo confundida con otros trastornos más comunes, es posible que hayan
muchas más personas con esta enfermedad de lo que reflejan los cálculos
actuales. Además, hay ciertas áreas alrededor del mundo que carecen de un
apoyo de diagnóstico avanzado y no pueden detectar un trastorno tan
complejo.

Tipos

Aunque la enfermedad de Pompe está presente al nacimiento, los síntomas no

siempre se manifiestan inmediatamente. Como resultado, los pacientes con la
enfermedad de Pompe han sido clasificados en dos categorías, basadas en la
edad de inicio: infantil y tardía. Se calcula que aproximadamente un tercio de
los pacientes que nacen con la enfermedad de Pompe tienen la variante
infantil, mientras que los dos tercios restantes tienen la variante tardía juvenil o
adulta y probablemente desarrollarán síntomas más tardíamente.

Variante Infantil

De las dos variantes, la infantil tiene manifestaciones más severas y fatales.

Los efectos de la enfermedad aparecen a los pocos meses del nacimiento con
una progresión agresiva de signos y síntomas que incluyen un corazón
exageradamente aumentado de tamaño. La apariencia de un bebé afectado
por la Enfermedad de Pompe semeja una "muñeca de trapo" debido a la
disminución del tono muscular, los niños afectados probablemente nunca
caminen y en la mayoría de los casos necesitarán ventiladores artificiales para
poder respirar. A otros niños se les puede diagnosticar con "incapacidad para
progresar" debido a su inhabilidad para aumentar y mantener un peso normal.
Debido al rápido deterioro de los músculos que sustentan las funciones vitales

39
del organismo, los pacientes con la forma infantil de Pompe mueren
generalmente por falla cardiorespiratoria durante su primer año de vida.

DIAGNOSTICO

Puede ser más fácil diagnosticar la enfermedad de Pompe en los infantes

simplemente porque los signos y síntomas son más pronunciados, y la
gravedad de la situación es más aparente. En muchos casos, una radiografía
del pecho que revele un corazón agrandado advierte al médico de la existencia
de un problema grave que requiere investigaciones adicionales. Otros signos y
síntomas emergentes que sean observados por el médico o los padres (por
ejemplo, dificultad para respirar o desarrollo motor retrasado) al igual que
pruebas de laboratorio, pueden levantar sospechas de la existencia de la
enfermedad de Pompe.

En pacientes de edad más avanzada, lograr un diagnóstico exacto puede ser

difícil y extremadamente frustrante. Muchos de los síntomas de la enfermedad
de Pompe se asemejan a los de otras enfermedades más comunes, y
posiblemente no se presenten simultáneamente. Además, muchos médicos
nunca han visto a un paciente con la enfermedad de Pompe. Por estos
40
motivos, los médicos a menudo descartan otras causas antes de considerar
una enfermedad tan rara como la enfermedad de Pompe. Ocasionalmente los
pacientes exhiben primordialmente problemas respiratorios, los cuales pueden
ser causados por una multitud de enfermedades. En otros casos, la debilidad
muscular aparece primero sin que se haya manifestado la dificultad para
respirar. Los diagnósticos erróneos más comunes incluyen distrofia muscular
de Duchenne, distrofia muscular de la cintura pélvica y escapular y polimiositis,
una miopatía inflamatoria.15,16

PRUEBAS DE LABORATORIO

Una vez que el médico observe un grupo sospechoso de síntomas, el primer

paso para diagnosticar la enfermedad es a menudo una prueba de sangre que
incluya la determinación de los niveles de una enzima conocida como creatina
kinasa (CK). Cuando ocurre una lesión muscular, el cuerpo libera cantidades
elevadas de CK. Si las pruebas de sangre detectan niveles elevados de CK lo
cual es común no sólo en pacientes con la enfermedad de Pompe, 17 los
médicos proceden típicamente a un proceso de diagnóstico más específico
para este trastorno. El método de diagnóstico más exacto y definitivo
actualmente disponible es un ensayo de la actividad enzimática; este ensayo
se realiza por medio de una muestra de tejidos obtenidos por una biopsia
muscular o biopsia de la piel (lo que los médicos llaman fibroblastos de la piel
cultivados).18 Más recientemente avances tecnológicos han permitido la
determinación de GAA en gotas de sangre secas en papel de filtro. Esta
tecnología de punta permite un diagnóstico rápido necesario en casos de
Pompe Infantil.

En una biopsia del músculo, los médicos extraen quirúrgicamente una

pequeña muestra del tejido muscular para analizar la cantidad y la actividad de
GAA. Las biopsias de la piel tienen el mismo propósito, pero utilizan células de
la piel en vez de células musculares para este análisis. Como resultado, la
extracción de tejidos de la piel es menos profunda e invasiva. Ambas pruebas
revelan típicamente una actividad reducida o ausente de GAA, lo cual confirma
el diagnóstico de la enfermedad de Pompe. En algunos casos de la forma
infantil, las biopsias revelan una ausencia implícita de la enzima en el cuerpo,

41
al igual que demuestran un aumento del contenido de glucógeno en los
músculos de hasta diez veces el nivel normal.

GALACTOSEMIA

La galactosemia es una enfermedad genética que genera una deficiencia

enzimática y se manifiesta con incapacidad de utilizar el azúcar simple
galactosa, lo cual provoca una acumulación de ésta dentro del organismo,
produciendo lesiones en el hígado y el sistema nervioso central.
La galactosemia es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la
incapacidad de convertir la galactosa en glucosa.
Existen tres tipos de trastornos denominados galactosemia.

Tipo 1
La galactosemia clásica tiene lugar en uno de cada 60.000 nacimientos, es
frecuentemente mortal para el neonato y se produce por deficiencia de
galactosa-1-fosfato uridiltransferasa. Los supervivientes presentan una
acumulación de galactosa-1-fosfato y galactosa, y sufren cirrosis hepática,
hepatomegalia, cataratas y retraso mental, además de vómitos, diarrea,
ictericia, poco incremento de peso y malnutrición en la primera infancia.

Tipo 2
El segundo tipo de galactosemia se produce por deficiencia de la enzima
galactoquinasa, y tiene lugar en uno de cada 500.000 nacimientos. Su
resultado es la acumulación de galactosa en sangre y tejidos y la formación de
cataratas.

Tipo 3
La deficiencia de galactosa epimerasa es de prevalencia desconocida, y se
debe a una difosfogalactosa de uridina-4-epimerasa defectuosa. Su resultado
es la acumulación de galactosa-1-fosfato en los hematíes y es casi siempre
benigna.

42
Las personas con galactosemia son incapaces de descomponer
completamente el azúcar simple galactosa, que compone la mitad de la
lactosa, el azúcar que se encuentra en la leche. El otro azúcar es la glucosa.

Si a un bebé con galactosemia se le da leche, los derivados de la galactosa se

acumulan en el sistema del bebé. Estas sustancias dañan el hígado, el cerebro,
los riñones y los ojos.

Los individuos con galactosemia no pueden tolerar ninguna forma de leche (ni
humana ni animal) y deben ser cuidadosos al consumir otros alimentos que
contengan galactosa.

SÍNTOMAS

Los bebés con galactosemia pueden desarrollar síntomas en los primeros días
de vida si consumen leche artificial o leche materna que contengan lactosa. Los
síntomas pueden deberse a una infección grave en la sangre con la bacteria E.
coli.

• Convulsiones
• Irritabilidad
• Letargo
• Alimentación deficiente (el bebé se niega a tomar fórmula que contenga
leche)
• Poco aumento de peso
• Coloración amarillenta de la piel y de la esclerótica (ictericia)
• Vómitos

Pruebas y exámenes

• Aminoácidos presentes en la orina y/o en el plasma sanguíneo

(aminoaciduria)
• Agrandamiento del hígado (hepatomegalia)
• Acumulación de líquido en el abdomen (ascitis)
• Azúcar bajo en la sangre (hipoglucemia)

43
Las pruebas de detección en recién nacidos en muchos estados evalúan esta
afección.

Los exámenes incluyen:

• Hemocultivo para infección bacteriana (sepsis por E.coli)

• Actividad enzimática en los eritrocitos
• Cetonas en la orina
• Diagnóstico prenatal por la medición directa de la enzima galactosa-1-
fosfatouridil transferasa
• Presencia de "sustancias reductoras" en la orina del bebé con niveles
normales o bajos de azúcar en la sangre mientras el bebé esté siendo
amamantado con leche materna o con fórmula que contenga lactosa

TRATAMIENTO

Las personas que padezcan esta afección deben evitar de por vida todos los
tipos de leche, los productos que contengan leche (incluyendo la leche en
polvo) y otros alimentos que contengan galactosa. Es esencial leer las
etiquetas de los alimentos y ser un consumidor informado.

Los bebés pueden ser alimentados con:

• Leches maternizadas (fórmulas) a base de soya (soja)

• Fórmula a base de carne o Nutramigen (una fórmula a base de
hidrolizado de proteína)
• Otras leches maternizadas libres de lactosa

PRONÓSTICO

Las personas que reciben un diagnóstico temprano y evitan estrictamente los

productos lácteos pueden llevar una vida relativamente normal. Sin embargo,
se puede presentar un leve deterioro intelectual incluso en personas que evitan
la galactosa.

44
Posibles complicaciones

• Cataratas
• Cirrosis del hígado
• Muerte (si hay galactosa en la dieta)
• Retraso en el desarrollo del lenguaje
• Ciclos menstruales irregulares, disminución de la función de los ovarios
que lleva a insuficiencia ovárica
• Retardo mental
• Infección grave con bacterias (sepsis por E.coli)
• Temblores y funciones motoras incontrolables

Cuándo contactar a un profesional médico

Consulte con el médico si:

• Su bebé tiene una combinación de síntomas de galactosemia

• Usted tiene antecedentes familiares de galactosemia y está pensando
en tener hijos

PREVENCIÓN

Ayuda el hecho de conocer los antecedentes familiares. Si usted tiene

antecedentes familiares de galactosemia y desea tener hijos, la asesoría
genética le ayudará a tomar una decisión sobre el embarazo y las pruebas
prenatales. Una vez que se hace el diagnóstico de galactosemia, se
recomienda la asesoría genética para otros miembros de la familia.

Muchos estados tienen un examen para galactosemia en recién nacidos. Si los

padres se dan cuenta que el examen indica la posible presencia de esta
enfermedad, rápidamente deben dejar de darle productos lácteos al bebé y
solicitarle al médico un examen de sangre para galactosemia.

LA GOTA

45
Es una enfermedad predominante en el hombre (> 95%).

Afecta a las articulaciones y está provocada por una concentración elevada de

ácido úrico en sangre y tejidos debido a fallos metabólicos que conducen a la
sobreproducción de nucleótidos de purina. De esta manera, se depositan
cristales insolubles de urato sódico en las articulaciones y también en los
túbulos renales.

Las bases moleculares que determinan la

sobreproducción de nucleótidos de purina
incluyen varios defectos metabólicos con un
origen poligénico:

FOSFORRIBOSILPIROFOSFATO SINTETASA
(PRS). Se han detectado mutantes de la PRS con
anomalías cinéticas (defectos catalíticos, reguladores, combinados, o mayor
afinidad por el sustrato) que generan formas hiperactivas de la enzima. Bajo
estas condiciones, la concentración intracelular de fosforribosilpirofosfato
(PRPP) se eleva y se acelera la síntesis de purinas de novo. El análisis
genético de la PRS es complejo porque en humanos hay tres genes distintos
que codifican isoformas altamente homólogas de la enzima; dos de estos tres
genes se han localizado en diferentes regiones del cromosoma X (PRS1 en el
brazo largo y PRS2 en el corto) y el tercero en el cromosoma 7.

Las manifestaciones clínicas se limitan normalmente a la aparición de la gota,

artritis o urolitiasis en adultos jóvenes. La hiperactividad de la PRS se puede
expresar clínicamente como dos fenotipos diferentes: El fenotipo más grave
(infantil) afecta a varones hemicigotos.

Los síntomas de la gota se manifiestan dependiendo del nivel de avance de la

enfermedad, que en general cursa cuatro etapas o estadios.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

La Osteogénesis Imperfecta es un trastorno genético que se caracteriza por la

fragilidad de los huesos; los huesos pueden fracturarse ante el mínimo golpe o
incluso sin causa aparente, esto se da como consecuencia de una deficiencia

46
congénita en la elaboración de una proteína, el colágeno. Quienes portan el
defecto tienen menos colágeno de lo normal o es de una menor calidad y como
es una proteína importante en la estructura de los huesos, causa una fragilidad
y debilidad poco usual de los huesos.
Por lo general, se debe a la expresión defectuosa de las cadenas de
procolágeno del tipo I. Existen muchos defectos diferentes que pueden afectar
este gen y la gravedad de esta enfermedad depende del defecto específico de
dicho gen. Por ejemplo, puede ocurrir debido a una mutación puntual de
transversión en el procolágeno que impide la remoción de los péptidos
terminales de la enzima Procolágenos Peptidasa.
En sus manifestaciones clínicas encontramos una triada:

• Fragilidad ósea.
• Escleróticas azules.
• Sordera prematura.
Además de:

• Deformidad de las extremidades o extremidades cortas.

• Cifosis.
• Baja estatura.
• Hipermovilidad.
• Tendencia a la formación de hematomas.
• Piernas en arco.
• Rostro en forma triangular.

BIBLIOGRAFÍA

• Lehninger, Bioquímca: “Las bases moleculares de la estructura y función

celular” SEGUNDA EDICIÓN.
• Harper, Bioquímica ilustrada. 28ª EDICIÓN
• Bioquímica casos y textos 6 ª edición

47
 LINKOGRAFÍA

• WIKIPEDIA: “Cinética Enzimática”. Disponible en:

http://es.wikipedia.org/wiki/Cin%C3%A9tica_enzim%C3%A1tica

48