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La fagocitosis y la inmunidad innata comparativa: aprendiendo sobre la marcha

Lynda M. Stuart Resumen Fagocitosis, la inmersin del material por las clulas, es un proceso altamente conservado que se levant antes del desarrollo de la multicelularidad. Los fagocitos tienen un papel clave en la embriognesis y tambin proteger los portales de entrada de patgenos potenciales. Ellos discriminar entre partculas diversos a travs de la matriz de receptores expresados en su superficie. En las especies superiores, podra decirse que la funcin ms sofisticada de los fagocitos es el procesamiento y presentacin de antgenos derivados del material internalizado para estimular los linfocitos y de larga duracin de inmunidad especfica. Central de estos procesos es la generacin de un fagosoma, los orgnulos que se forma alrededor de material internalizado. Como veremos en este examen, en las ltimas dos dcadas importantes conocimientos sobre la fagocitosis han sido extrados de estudios realizados en el modelo de organismo Drosophila melanogaster .
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& R. Alan Ezekowitz

Sobre los autores

arribade la pgina

La ligadura del receptor desencadena una evolucin ordenada de los cambios celulares que conducen a la reordenacin del citoesqueleto de actina y la remodelacin de la membrana. Una vez formado, el fagosoma se somete a maduracin por fisin y eventos limitados de fusin con endosomas y lisosomas para generar el ambiente cido y hidroltica del fagolisosoma maduro. Durante la fagocitosis, la membrana se somete a reas de curvatura acentuada, en la base de la copa fagoctica y en los orgenes y las puntas de seudpodos se extienden. Estudios de clulas de ventanas han sugerido que esta curvatura de la membrana puede ser estabilizado por protenas de la cubierta, incluyendo clathrin y el complejo de protena coatamer. Para internalizar partculas grandes o numerosos, debe reclutar fagocitos membrana adicional de los almacenes intracelulares, como endosomas y el retculo endoplsmico. Durante este proceso el exocyst, un complejo octodimeric que se asocia con Drosophila melanogaster fagosomas, se sugiere que la correa de sujecin endosomas reclutados a la base de la copa fagoctica. El exocyst y el complejo de protenas coatamer tambin pueden tener funciones en el acoplamiento de vesculas con el fagosoma durante la maduracin.

El anlisis protemico ha identificado ms de 600 protenas que se asocian con los fagosomas de Drosophila melanogaster . Anlisis bioinformtico de estas protenas sugiere que numerosas interacciones protena-protena y complejos macromoleculares se asocian con este orgnulo. Estos incluyen la vacuolar-ATPasa (V-ATPasa), exocyst y el complejo chaperonin que contiene T. Adems, los componentes de mltiples vas de sealizacin estn presentes en asociacin con fagosomas, sugiriendo esto como un punto de iniciacin de la transduccin de seales. Estas vas son probablemente aguas abajo de las protenas transmembrana que se encuentran en el fagosoma tales como los receptores acoplados a protenas G (GPCR), receptores scavenger, integrinas, el receptor de Llamada y el factor de crecimiento-receptores (FG). ABC, ATP-binding cassette, IRA, ADP-ribosilacin factor; MAPK, quinasa activada por mitgenos protena; DSCAM, el sndrome de Down molcula de adhesin celular, NF- B, el factor nuclear- B; PYK2, la protena tirosina quinasa 2.

Esta figura muestra los miembros seleccionados de una superfamilia de los receptores, los dominios extracelulares de los cuales contienen una N-terminal con una caracterstica, cistena-flanqueado CCXGa (donde X denota cualquier aminocido y un denota un aminocido aromtico) seguido por motivo de crecimiento epidrmico mltiple factor (EGF)-al igual que se repite. El Emilin (EMI) de dominio es un dominio de dimerizacin
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que fue descrita por primera vez enCaenorhabditis

elegans CED-1, un receptor putativo de fagocitosis de las clulas apoptticas. Varios miembros de esta superfamilia de los receptores scavenger emergentes se han implicado de forma experimental en la fagocitosis o la eliminacin de los patgenos microbianos (comedor y C1 Nimrod en Drosophila

melanogaster , lipopolisacrido de reconocimiento de la protena (PRL) en el gran escarabajo de Corea, Holotrichia diomphalia ) o de clulas apoptticas ( D. melanogaster Draper y el Homo sapiens MEGF10 (mltiple dominio similar al EGF 10), las respectivas protenas homlogas de C. elegans CED-1).Reconocimiento directo del lipopolisacrido ligando microbiana se ha demostrado para la PRL
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y para los cuatro N-terminal del EGF-como se repite de comedor (C. Kocks y la RAE,

observaciones no publicadas). SREC, receptor scavenger expresado por las clulas endoteliales.

una | de genes y protenas estructura de Drosophila melanogaster DSCAM (sndrome de Down molcula de adhesin celular). Con reminiscencias de las inmunoglobulinas, splicing alternativo mutuamente excluyentes se produce para el exn grupos de 4, 6, 9 y 17 para generar la diversificacin DSCAM del receptor con ms de 30.000 variantes de empalme predijo, aproximadamente 18.000 de los cuales podran ser expresadas por los hemocitos y clulas de grasa del cuerpo. Un pequeo 170 kDa forma de Dscam ha sido identificado y se cree que representa la forma secretada de la protena. Pueden producirse variaciones en los dominios de inmunoglobulina segundo, tercero y sptimo. b | Dscam y receptores de clulas B (BCR) en el D. melanogaster y mamferos, respectivamente, reconocen antgenos extraos y transmitir seales a las clulas inmunes resultantes en la activacin de clulas o la supervivencia celular.Estas seales tambin estimulan la produccin de formas secretadas de Dscam desde activado D. melanogaster grasas de cuerpo o clulas hemocitos o, en los mamferos, la produccin de inmunoglobulinas por las clulas plasmticas. Estas molculas, a su vez actan como opsoninas, facilitando la absorcin a travs de los receptores de los fagocitos. En los mamferos, el anticuerpo es reconocido por los receptores Fc (FcRs), pero en D. melanogaster hemocitos no est claro si DSCAM-opsonizadas partculas son reconocidos por un receptor dedicado o por medio de interacciones con homotpicos membrana DSCAM. Adems, tanto el BCR y DSCAM pueden actuar directamente como receptores de endocitosis o fagocitosis de internalizar antgenos o agentes patgenos.

una | fagocitosis est vinculada a la adquisicin de nutrientes por los organismos unicelulares. Nutrientes internalizados son degradados en un proceso de varias fases: la degradacin enzimtica; exportacin de componentes deseados de la fagosoma en el citosol; material exportado pueden modificarse adicionalmente por la degradacin proteasomal; aminocidos componentes se utilizan para la sntesis de protenas, y los componentes no deseados se exportan fuera de la clula por exocitosis. b | En especies superiores, la fagocitosis tiene un papel esencial en la deteccin inmunes innatas y productos degradados de bacterias internalizadas puede ser modificado y el trfico como por los nutrientes. En defensa del husped, los productos degradados son detectados por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP), como receptores de tipo Toll (TLR), en el lumen del fagosoma. Hipotticamente, la fagocitosis tambin puede ofrecer a los receptores de ligandos citoslicas, tales como el dominio de unin a nucletidos, ricas en leucina-repeticin que contiene

(NLR) de la familia de los mamferos y la relacin estructural con peptidoglicano de reconocimiento de protena (pgrp-SL) en Drosophila melanogaster . c | En los mamferos, la fagocitosis es esencial para la presentacin de antgenos y la inmunidad adaptativa. Antgenos internalizados seguir un camino similar desde el fagosoma como nutrientes. Los pptidos antignicos son transportadas por el transportador asociado con el procesamiento de antgenos (TAP), ya sea en el retculo endoplsmico (RE) o de nuevo en el fagosoma, y la cruz-presentado en molculas MHC clase I. D. melanogaster fagosomas contienen gran parte de la maquinaria necesaria para el procesamiento de antgenos, pero carecen de los mecanismos de presentacin de antgenos (es decir, las molculas de MHC afines, tales como Tapasin). Estos modelos sugieren que la plantilla bsica de los dos sensores de inmunidad innata y el procesamiento de antgeno puede ser construido sobre las funciones primordiales de la fagocitosis en la absorcin de nutrientes que existan antes de la adquisicin de la inmunidad adaptativa. NF- B, el factor nuclear- B; TCR, receptor de clulas T; Ub, ubiquitina.
Drosophila melanogasterreceptores Molculas relacionadas con los mamferos

Los ligandos

Refs

PTE TEPVI (MCR) TEPIII TEPII Los receptores scavenger Croquemort * Peste * SR-CI Las clulas apoptticas y S. Staphylococcus S. aureus, Listeria monocytogenes S. aureus, E. coli y el dsRNA CD36 * SR-BI * ND 14 , 20 ,46 22 17 Candida albicans Staphylococcus aureus Escherichia coli Componentes del complemento 23

EGF-like-repeticin-que contienen Nimrod S. aureus, L. monocytogenes, E. coli y ARNdc Las clulas apoptticas, poda axn y los axones seccionados E. coli y S. Staphylococcus MEGF10; MEGF11; CD91 (PRL); SREC; Stabilin 1 y 2 Stabilin

Eater

30

Paero

52-55

Nimrod C1 Otros Pgrp-LC Pgrp-SA (soluble)


* Los

50

E. coli S. aureus

PGRPs mamferos

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mamferos orthologues directos. molculas solubles con ningn papel en la fagocitosis. MCR, macroglobulina, complemento de protenas relacionadas, PRL, las lipoprotenas

Las

Drosophila melanogasterreceptores

Los ligandos

Molculas relacionadas con los mamferos

Refs

de receptor de la protena relacionada; MEGF, mltiples factores de crecimiento epidrmico (EGF)-como dominio; ND, no se ha determinado; pgrp, peptidoglicano de reconocimiento de protenas, SR, receptor scavenger, TEP, tioster- contiene protenas, SREC, receptor scavenger expresado por las clulas endoteliales.