AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE GnRH EN REPRODUCCIÓN ASISTIDA Dr.

Claudio Chillik

Resumen La administración de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal con la consiguiente inhibición en la secreción de LH, FSH y de los esteroides sexuales. Por esta razón, los análogos de GnRH están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea una supresión, ya sea de las gonadotrofinas (pubertad precoz, contracepción), como de los esteroides sexuales (endometriosis, hiperplasia de próstata, cáncer hormonodependiente, miomatosis uterina). Por muchos años los agonistas de GnRH han sido utilizados, en conjunto con las gonadotrofinas, para la estimulación ovárica en reproducción asistida, con el objeto de controlar los picos prematuros de LH, y para reducir la tasa de cancelación con un aumento en la tasa de embarazo por ciclo. Este efecto es logrado luego de 2 semanas de administración del agonista. La supresión inmediata de la hipófisis obtenida por los antagonistas de GnRH sin el efecto estimulador inicial, es la principal ventaja de estos compuestos en comparación con los agonistas. La prevención del pico prematuro de LH con los antagonistas, puede ser obtenida con un esquema de dosis múltiples o con una dosis única. Ambos esquemas tienen la ventaja sobre los agonistas en que requieren de menor cantidad de ampollas de gonadotrofinas, menos días de estimulación, la hipófisis mantiene preservada su respuesta a la GnRH, hay menor riesgo de hiperestimulación ovárica y la fase lútea parece más preservada. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulación de la ovulación para técnicas de reproducción asistida. Introducción El factor liberador de gonadotrofinas (LHRH o GnRH) fue aislado en 1971 por Schally y Guillemin. GnRH es un decapéptido sintetizado por las neuronas ubicadas en el núcleo arcuato y en el área preóptica del hipotálamo. A través de los axones de estas neuronas es transportado y liberado en forma pulsátil en el sistema portal de la hipófisis, donde se liga a los receptores específicos de los gonadotropos. La unión de GnRH con el receptor produce la liberación de gonadotrofinas por parte del gonadotropo. Poco tiempo después de haberse conocido la estructura química de la molécula de GnRH, comenzaron a desarrollarse análogos de GnRH, tanto agonistas como antagonistas. Los agonistas son
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potentes estimuladores de la secreción de gonadotrofinas, y los antagonistas son supresores de la función gonadotrófica de la hipófisis. Los agonistas fueron desarrollados como "superovuladores", pero al demostrarse que la estimulación sostenida de la hipófisis por parte de los agonistas produce supresión de las gonadotrofinas, pasaron a ser utilizados para todas aquellas situaciones en las que se desea lograr la inhibición en la secreción de gonadotrofinas. Agonistas de GnRH Los agonistas de GnRH son substancias que tienen una gran afinidad por el receptor de GnRH de la hipófisis y una vida media prolongada, lo que los hace más potentes que la GnRH endógena. Luego de su administración inicial, los agonistas de GnRH producen la liberación de gonadotrofinas (efecto “flare-up”), y la administración continua produce, luego de 1 a 2 semanas, una caída en los niveles de FSH y de LH por un mecanismo de “down-regulation”. Las modificaciones de la molécula de GnRH responsables de la acción agonista de los análogos, están a nivel de los aminoácidos ubicados en las posiciones 6 y 10 (Tabla 1). La substitución de la glicina (Gly) en posición 10 por un terminal NH2etilamida aumenta la potencia de la GnRH. La degradación de la molécula de GnRH ocurre por acción de una endopeptidasa, que escinde la molécula entre los aminoácidos 5 y 6. El reemplazo del aminoácido glicina en posición 6 por D-aminoácidos, disminuye la degradación enzimática aumentando la vida media de la molécula. Estas modificaciones aumentan además la afinidad del agonista con el receptor, especialmente cuando los D-aminoácidos incorporados en la posición 6 son más hidrofóbicos y lipofílicos. Todas estas modificaciones en la molécula de GnRH producen substancias de acción más potente, con mayor afinidad por el receptor pituitario, con mayor resistencia a la degradación enzimática y con una vida media más prolongada. Vías de administración: Todos los análogos de GnRH son pequeñas moléculas polipeptídicas que deben ser administradas por vía parenteral, ya que por vía oral serían degradadas por las enzimas proteolíticas gastrointestinales. La vía subcutánea es una de las más utilizadas, y se caracteriza por una alta biodisponibilidad con baja variación entre individuos. Luego de la inyección subcutánea el agonista es rápidamente absorbido, y los niveles plasmáticos se

2.5 mg (triptorelin. están siendo actualmente utilizados (Tabla 2). o agonistas dispersos en implantes que se inyectan por vía subcutánea (goserelin. Los primeros antagonistas fueron sintetizados poco tiempo después de haberse descubierto la estructura de la GnRH. 3. buserelin. Estas preparaciones Depot son especialmente convenientes cuando se desea una supresión durante un período prolongado de tiempo. 1987) como en mujeres (Felberbaum. tanto los receptores ocupados como los desocupados. tanto en monas (Chillik. pero además tienen modificaciones en las posiciones 1. incluyen una suspensión de agonistas en microcápsulas de 3. la dosis de antagonistas necesaria para lograr y mantener la supresión pituitaria. El efecto supresor puede ser revertido con la administración de GnRH endógena. los antagonistas también presentan modificaciones en la posición 6 y 10. es decir. por lo que una sola administración diaria es suficiente. Al igual que la mayoría de los agonistas. leuprolide) para ser utilizados por vía intramuscular. aparentemente por la presencia de aminoácidos básicos en posición 6. cetrorelix y ganirelix. los antagonistas tienen un efecto inhibitorio directo sobre la secreción de gonadotrofinas. que siempre exista presencia del antagonista.Tabla 1 Estructura de la GnRH y de los principales Agonistas Compuesto GnRH Leuprolide Buserelin Goserelin Histrelin Nafarelin Triptorelin Ser Ser D-His 2Nal Trp 1 Glu 2 His 3 Trp 4 Ser 5 Tyr 6 Gly 7 Leu Leu 8 Arg 9 Pro 10 Gly-NH2 NH-Et NH-Et AzaGly-NH2 AzaGly-NH2 Gly-NH2 Gly-NH2 mantienen durante horas. 1995). y la pérdida de parte de la droga por proteólisis o por deglución. por lo que los sistemas de liberación sostenida permiten una exposición continua del agonista. Además es más confortable para la paciente. al reducir la frecuencia de la administración de la droga. Por este motivo. La molécula del antagonista ocupa el receptor de GnRH de la hipófisis. además la droga debe ser administrada 2 a 4 veces por día. Uno de los principales motivos de esta demora fue que los primeros antagonistas producían una importante liberación local de histamina. Los agonistas que se utilizan por esta vía incluyen leuprolide. y esta reversibilidad de su acción inhibitoria parece ser otra ventaja de su uso. triptorelin. bloqueando en forma competitiva el acceso de GnRH endógena. probablemente reemplacen a los agonistas ya que no inducen la liberación inicial de gonadotrofinas. evitando la unión y estimulación del receptor. Además de su acción competitiva con la GnRH endógena por los receptores pituitarios. ya que esto no ocasiona pérdida del receptor. dos de estos compuestos. es mucho mayor que la de los agonistas de GnRH. y para mantener dicha inhibición se requiere que los receptores se mantengan ocupados. Las formulaciones Depot que se utilizan. Debido a que los antagonistas de GnRH están libres de cualquier actividad agonista. la desventaja de esta vía es la variabilidad en la absorción entre individuos.6 mg). La acción inhibitoria de los antagonistas es inmediata. especialmente cuanto más hidrofóbica es la molécula. Otra vía de administración es la intranasal. Antagonistas de GnRH A diferencia de los agonistas de GnRH. a pesar de lo cual recién ahora. están disminuidos luego del tratamiento in-vitro de ratas con cetrorelix. luego de más de 25 años de investigación. la cual es utilizada por aquellos agonistas más hidrofóbicos como el nafarelin y el buserelin. la cual no es deseable en la mayoría de las indicaciones para el uso de los análogos de GnRH. están siendo utilizados en forma clínica.75 o 7. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 23 . Esto les confiere una larga vida media debido a su resistencia a la proteólisis. histrelin y goserelin. La supresión de la hipófisis es más profunda con la administración continua de los agonistas. el tratamiento prolongado con antagonistas de GnRH lleva al downregulation de los receptores de GnRH. 3 (los aminoácidos ubicados en estas posiciones son los responsables de la activación del receptor) y en la posición 8. La substitución con D-aminoácidos ha permitido la síntesis de nuevas generaciones de antagonistas con muy escasa liberación de histamina. con el consiguiente aumento de la eficacia y consistencia en la supresión pituitaria y gonadal.

en un porcentaje variable de mujeres. reduciendo de esta manera.8%). sean las drogas más empleadas en la mayoría de los centros de reproducción asistida. la tasa de fertilización e implantación y. Otro riesgo inherente a la administración lútea de los análogos consiste en que su administración coincida con un embarazo. Esto puede ser riesgoso para el embrión. y de los esteroides sexuales. los posibles efectos adversos del "flare-up" tales como la formación de quistes funcionales en los ovarios. y que la incidencia de quistes foliculares es menos frecuente que en la administración folicular. luego de recibir análogos de GnRH durante 10 a 14 días. Sin embargo. ya que la supresión ovárica se consigue al tiempo de la aparición de la menstruación. evitando la aparición de este tipo de quistes. 1992). ya sea de gonadotrofinas (pubertad precoz). Estas razones hacen que los análogos de GnRH. ya que la administración en la fase lútea temprana podría llegar a tener un efecto deletéreo sobre la respuesta folicular. Estos problemas fueron solucionados con la incorporación de los agonistas de GnRH en forma rutinaria en los protocolos de estimulación de la ovulación para FIV. con una dramática caída en los porcentajes de cancelación y una mejor programación de los ciclos de estimulación. junto con las gonadotrofinas. FSH. La supresión ovárica se confirma cuando el estradiol se encuentra por debajo de 35 pg/ml. cuando son administrados en la fase lútea media. Existen diferentes drogas. y el riesgo. el riesgo de abortos y de otras alteraciones del embarazo no parece estar Tabla 2 Estructura de la GnRH y de los principales Antagonistas Compuesto GnRH Cetrorelix Ganirelix 1 Glu Ac-D-Nal(2) Ac-D-Nal(2) 2 His 3 Trp 4 Ser Ser Ser 5 Tyr Tyr Tyr 6 Gly D/Cit D/h Arg 7 Leu Leu Leu 8 Arg Arg L-h Arg 9 Pro Pro Pro 10 Gly-NH2 D-Ala-NH2 D-Ala-NH2 D-Phe(4CI) D/Pal D-Phe(4CI) D/Pal 24 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . ya que podría haber un efecto directo de los análogos de GnRH sobre el mismo (Raga. los agonistas pueden ser iniciados en la fase folicular temprana o en la fase lútea media.Aplicaciones clínicas de los análogos de GnRH La administración crónica de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal. con probable efecto deletéreo sobre el ovocito. Protocolo largo En este tipo de protocolo la administración de gonadotrofinas comienza una vez lograda la supresión ovárica. mejorando así la respuesta folicular. Las principales desventajas de los agonistas en los protocolos de inducción de la ovulación son: el requerimiento de varios días (7 a 14) para lograr la supresión pituitaria. debido a que la progesterona parecería ejercer una acción beneficiosa. Es por ello que los análogos están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea obtener la supresión. 1999). hiperplasia de próstata y cáncer hormonodependiente). En este artículo desarrollaremos únicamente el uso de Análogos de GnRH en la inducción de la ovulación para reproducción asistida. los cuales serán descriptos a continuación. o de los esteroides sexuales (endometriosis. El comienzo de los análogos en la fase lútea (día 21 del ciclo) tiene la ventaja de ser más práctico. Administración lútea vs folicular: En el protocolo largo o supresor. Inducción de la Ovulación para Reproducción asistida En la estimulación de la ovulación con gonadotrofinas se produce. Dos tipos de protocolos empleando análogos de GnRH son actualmente los más indicados: protocolo largo y protocolo flare-up. y se descarta la presencia de actividad folicular por ecografía transvaginal. un pico prematuro de LH. por ende. el embrión y el endometrio. actualmente son usados para evitar el pico endógeno de LH. el cual puede producir una ovulación prematura así como un ascenso preovulatorio de progesterona. la tasa de embarazo por ciclo (Hughes. La principal desventaja del protocolo lúteo es que se necesita la confirmación de la ovulación en pacientes oligoanovuladoras. con la consiguiente inhibición en la secreción de LH. También preparan los ovarios para un desarrollo folicular sincrónico en respuesta a las gonadotrofinas. las cancelaciones de los ciclos de estimulación. vías de administración y protocolos en el empleo de análogos de GnRH. en más de 340 embarazos reportados en la literatura en asociación con la administración de agonistas de GnRH (incidencia alrededor del 0. Los agonistas de GnRH son utilizados en reproducción asistida desde 1984 (Porter). de que su administración coincida con la presencia de un embarazo incipiente.

17 1080. y 17. Los resultados fueron similares en ambos grupos (tabla 4). Aunque algunos estudios sugieren que no existe diferencia en el momento de administración de hCG en las pacientes que emplean el protocolo lúteo. 25 % y 10.63 5. Un grupo (n=43) recibió análogos en una única dosis intramuscular de depósito el día 21 del ciclo.79 Aspiración de quistes n=14 33.43 ± 4. en 59 pacientes que desarrollaron quistes funcionales luego de la administración en fase lútea media de agonistas de GnRH.94 6. y no se han hallado diferencias entre pacientes que continuaron con el agonista hasta lograr la supresión ovárica (n=45). Se han descrito diferentes tipos de anomalías congénitas en estos embarazos. Se han comparado los resultados con ambas conductas (Fiszbjan.3 %. y en aquellas mujeres con niveles basales elevados de FSH.1 % cuando el tamaño era 20-21 mm.3% y 15.44 13.55 ± 27. momento en el cual se disminuyó la dosis a 0. y al efecto flare-up de los agonistas.94 ± 2. siendo mayor en mujeres de mayor edad. 2000) Conducta expectante n=45 Edad FSH basal (mUI/ml) LH basal (mUI/mL) Estradiol el día de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados Tasa de fertilización (%) Embriones de buena calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantación (%) 32.58 ± 1. así como también a la estimulación de la esteroideogénesis demostrada en cultivos de células de la granulosa. en pacientes que recibieron hCG cuando el tamaño folicular se encontraba entre 16-19mm.65 3. salvo un posible aumento en la incidencia de alteraciones del desarrollo neurológico de estos niños (Lahat. Vías de administración: En un estudio prospectivo y randomizado se compararon dos vías diferentes de administración de análogos de GnRH (Chillik.91 ± 3.5 mUI/ml) para Tabla 3 Aspiración versus conducta expectante de los quistes foliculares funcionantes luego de la administración de agonistas de GnRH (Fiszbajn.33 4. que pudiese interferir con la respuesta ovárica a la estimulación con gonadotrofinas (Segal.50 61. 1998). La administración de análogos de depósito se recomienda en pacientes en las cuales se prefiere una profunda supresión de la hipófisis y de los ovarios.71 ± 35.2 % y 6. Cuando la supresión ovárica es demasiado profunda.43 ± 1.61 ± 1.5 mg hasta la administración de hCG. El otro grupo (n=39) recibió el análogo diariamente por vía subcutánea en una dosis inicial de 1 mg hasta confirmación de la supresión ovárica.77 2.46 ± 8.5 % en pacientes que recibieron hCG con el folículo mayor entre 22-23 mm de diámetro (Fiszbajn. 1998).16 ± 8. La administración previa de anticonceptivos o progestágenos podría disminuir la formación de estos quistes funcionales.18 ± 2. cuando la administración del agonista comienza en la fase folicular en lugar de la lútea. mecánica o angiogénica. 2000).64 ± 680.34 35. El tratamiento para estos quistes funcionales puede ser. La administración folicular de los análogos elimina el riesgo de exposición a un embarazo inadvertido.50 11. reportándose tasas de embarazo y de implantación de 33.13 1148.71 23.aumentado. pero la incidencia de quistes ováricos podría aumentar el tiempo requerido para lograr la supresión ovárica. La presencia de un quiste puede tener un efecto perjudicial sobre el ciclo de reproducción asistida por acción endocrina.74 ± 932. A través de su acción sobre los ovarios los análogos inducirían la formación de quistes foliculares con persistentes niveles de estradiol. 1999). los niveles de LH endógena pueden no ser suficientes (menor a 0. tales como pacientes con ovarios poliquísticos o con endometriosis.66 2. 1999).68 11. y aquellas a las cuales se les practicó la aspiración del contenido de los quistes (n=14) (tabla 3). Esta acción directa de los análogos sobre los ovarios se debe a la presencia de receptores de GnRH en los mismos. La incidencia de quistes funcionales se ha reportado entre 2-40 %. o bien esperar hasta su desaparición continuando con la administración del análogo.77 ± 3. hemos encontrado que la tasa de implantación embrionaria se correlaciona con el tamaño del folículo mayor el día de administración de hCG.53 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 25 .22 55. o bien aspirando su contenido. pero la incidencia de las mismas no parece ser diferente a la de la población general. situaciones éstas en las cuales parecería existir un efecto agonista más marcado.14 24.

y diagnosticar la reserva ovárica de la paciente. particularmente en mujeres mayores de 36 años.8 9. Dosis de análogos: Los análogos agonistas de GnRH fueron inicialmente desarrollados para el tratamiento del cáncer de próstata. Aunque los resultados fueron similares. mientras que el estradiol puede aumentar hasta 4 veces. como contrapartida.6 ± 9. evitar los efectos perjudiciales de los andrógenos para la enfermedad. y en pacientes con endometriosis.56 2036 ± 1247 14. El ascenso inicial de estradiol permite establecer un pronóstico acerca de la respuesta folicular a la estimulación. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik. menor costo del agonista. la dosis fue disminuida a la mitad y se comenzó con la estimulación ovárica.8 ± 1. en el caso que la estimulación ovárica sea efectuada con FSH recombinante. 1998) Depósito N=40 Tasa de cancelación (%) Estradiol el día de hCG (pg/ml) Día de aspiración Ampollas de gonadotrofinas Ovocitos metafase II Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo (%) 4. Cuando los análogos se introdujeron en otros terrenos terapéuticos.7 ± 1. para continuar con el desarrollo folicular. sobre todo en pacientes con reserva ovárica disminuida. La dosis recomendada por varios años de acetato de leuprolide era de 1 mg subcutáneo en forma diaria.1 2. suele asociarse a mal pronóstico y permite Tabla 4 Administración diaria versus de depósito de los agonistas de GnRH (Chillik.5 mg. asociándose a una mejor tasa de embarazo clínico por ciclo. puede tener la desventaja de necesitar más días para lograr la supresión deseada en algún grupo de pacientes. La administración prolongada de agonistas de GnRH tiende a reducir la respuesta ovárica.6 ± 0. sobre todo en pacientes con pobre respuesta a la estimulación.1 ± 1. por lo cual se aconseja el empleo de hMG para la estimulación ovárica en lugar de FSH recombinante. 2000). por lo tanto la dosis puede ser disminuida o incluso suspendida cuando comienza la estimulación ovárica con gonadotrofinas. en los cuales el acetato de leuprolide se inició en fase lútea media en dosis de 1 mg o bien de 0. lleva a que en 12 horas los niveles basales de FSH aumenten hasta 5 veces y los de LH hasta 10 veces.4 ± 0.7 Diaria N= 37 2.4 8. mujeres con ovarios poliquísticos. en ambos grupos. en aquellas que en intentos previos presentaron picos prematuros de LH. se asumió que las mismas dosis podrían aplicarse en otras indicaciones. la ausencia de este aumento en el nivel de estradiol luego de la administración de GnRH. parecieron observarse varias ventajas con el uso de menores dosis del análogo (tabla 5).6 1. Esto podría resultar en una alteración en la esteroideogénesis folicular.65 1458 ± 1140 15.6 30. La supresión ovárica con altas dosis del análogo se recomienda en mujeres jóvenes. menor cantidad de gonadotrofinas usadas y una mejor respuesta folicular.3 ± 4. manteniéndose los agonistas de GnRH para evitar el pico endógeno de LH. es decir.9 ± 5 2. luego de 3 días de administración de los agonistas. El uso de bajas dosis del análogo. pero no parece afectar la tasa de embarazo (Ravhón. con efectos perjudiciales sobre el ovocito y el endometrio.8 24. se comienza con la estimulación con gonadotrofinas. se considera como una respuesta favorable.7 33. El ascenso inicial de FSH es útil para el reclutamiento folicular y. Protocolo corto ( flare-up ) El efecto flare-up inicial de los agonistas de GnRH.la síntesis de androstenediona y aromatización de la misma a estradiol.1 ± 5. al confirmarse la supresión ovárica. en el cual es prioritaria la absoluta supresión de la LH para lograr el efecto deseado. La cantidad de análogos de GnRH necesaria para lograr la supresión ovárica es menor que la necesaria para mantenerla. 1998).2 30.7 ± 1.2 1. se compararon los resultados en dos grupos de pacientes. Un aumento de 2 veces el nivel basal de estradiol en el día 4 del ciclo.2 26 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . este protocolo es el llamado corto o flare-up. tales como la reproducción asistida. tales como menor efecto directo del agonista sobre el ovario y el ovocito. a menos que ésta se asocie a LH recombinante.

En un estudio observacional (Cramer.2 mg de triptorelin. El ascenso de LH en la fase folicular temprana puede tener un efecto perjudicial sobre el ovocito y el endometrio. 2000). Como la vida media de la hCG es prolongada.07 identificar a una paciente como pobre respondedora. en el desarrollo del síndrome de hiperestimulación ovárica. 1998) Leuprolide 1 mg/día N= 25 Edad Ampollas de gonadotrofinas Día de aspiración Estradiol el día de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados ( metafase II ) Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantación (%) 31 ± 2. ya que la hipófisis es incapaz de responder con la liberación de LH. 1994). el protocolo de microdosis no ha sido útil comparado con el protocolo largo de fase lútea (Leondires. se compararon los resultados utilizando el protocolo corto (n=980) o el largo (n= 650).5 ± 0. que efectivamente induce la maduración ovocitaria y la ovulación. lográndose bajar la tasa de cancelación.5 ± 2. La principal limitación en el uso de los agonistas de GnRH en la descarga ovulatoria.5 mg/día N= 25 35 ± 2.5 ± 0. ya que estos compuestos inducen una liberación sostenida de LH de la hipófisis.2 2 ± 1. los agonistas pueden administrase solamente por los primeros 3 días.5 mg) de agonistas de GnRH en reproducción asistida (Chillik. Varios estudios prospectivos randomizados han comparado protocolos largos y cortos. En humanos.82 29 ± 1. 1999). puede ser atenuado con el empleo de anticonceptivos en el ciclo previo. las mujeres que recibieron los agonistas de GnRH en un protocolo de flare-up.5 ± 2. es la administración de microdosis de agonistas de GnRH durante la fase folicular. la administración de hCG se usa como reemplazo de LH para lograr la maduración final del ovocito y la ovulación. o en quienes se ha empleado un régimen de desensibilización con análogos de GnRH.70 3.12 1463 ± 193. e incluso.04 5. Las principales ventajas del protocolo de flare-up son la menor cantidad de gonadotrofinas necesarias para la estimulación ovárica. 1994). tuvieron 11 % menos ovocitos recuperados y un 35% menos en la tasa de embarazo clínico. y la mayoría han mostrado mejores resultados con los protocolos largos (Tan. en pacientes con alto riesgo.Tabla 5 Altas dosis (1mg) versus bajas dosis (0. Otros usos de los agonistas de GnRH en inducción de ovulación Descarga ovulatoria: En la inducción de ovulación con gonadotrofinas. en este grupo de pacientes. Una alternativa a la descarga ovulatoria inducida con hCG sería el uso de los agonistas de GnRH. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 27 . ha permitido descargar un pico de LH adecuado en ciclos de estimulación ovárica con el empleo de antagonistas de GnRH (Itskovitz-Eldor. lo convierten en un protocolo no sugerido para todas las pacientes que deben realizar una técnica de reproducción asistida. El ascenso indeseable inicial de LH en fase folicular temprana con los protocolos de flare-up.97 Leuprolide 0.12 0. es que son inefectivos en mujeres con baja reserva de gonadotrofinas. suele identificar a la mayoría de los pacientes que tienen un buen pronóstico en un ciclo de reproducción asistida.82 26 ± 5. su administración puede resultar.24 1008 ± 14. no justificado por factores inherentes a las pacientes.14 5 ± 1.5 13. Una breve pero significativa elevación de los niveles de estradiol. debido a una luteinización de las células de la granulosa con la consiguiente secreción temprana de progesterona. las gonadotrofinas pueden comenzarse en el día 3 para favorecer el reclutamiento folicular. y una posible mejor respuesta en las pacientes con baja reserva ovárica. dando lugar a los así llamados protocolos ultracortos. 1999).65 12. evitando el síndrome de hiperestimulación ovárica.41 37. En pacientes con respuesta normal. Otro protocolo sugerido para las pacientes con pobre respuesta. una administración simple en bolo de 0.41 1.70 50 17. Estos efectos descriptos con el esquema de flare-up.41 16 ± 4. En las pacientes pobres respondedoras. seguidos de una transitoria caída de los mismos. mejorar la calidad del ciclo y las tasas de embarazo (Scott.5 ± 2.

Esquemas para prevenir el pico de LH: La administración de un antagonista de GnRH en la 28 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva fase folicular tardía en mujeres normales. 1999). y 77 (90. 1998). administrado en forma diaria a partir del día 6 del ciclo (Ganirelix Dose-Finding Study Group.25 mg diarios de cetrorelix desde el día 6 del tratamiento con hMG hasta el día de administración de hCG. Esquema supresor: En este esquema las gonadotrofinas son comenzadas luego que la hipófisis ha sido completamente suprimida con el antagonista. 0. 1991). radica en que se pueden observar aumentos de LH y de progesterona en la fase folicular tardía. con el objeto de prevenir el pico endógeno de LH: el de dosis múltiples y el de dosis simple. La principal desventaja de este esquema. especialmente en mujeres PCO símiles. al poder iniciar la estimulación con gonadotrofinas en cualquier momento una vez lograda la supresión. no posee un efecto inhibitorio sobre la esteroidogénesis (Felberbaum. En un estudio prospectivo y randomizado (Albano. IV. También cuando la estimulación ovárica es realizada con FSH recombinante. Ambos grupos fueron estimulados con 150 UI de hMG. en forma similar a los protocolos largos que se utilizan en la actualidad con agonistas de GnRH. 1 y 3 mg de cetrorelix (Albano. y esto puede ser una consecuencia del efecto del antagonista en la calidad ovocitaria y/o embrionaria. Sincronía folicular en la respuesta ovárica. Mayor número de ovocitos y de embriones.25 mg). es posible observar una caída en la síntesis de androstenediona necesaria como sustrato para estradiol. y esta situación puede ser corregida con el uso de hMG o con la suplementación de la FSH con LH recombinante.1 mg resultó insuficiente para bloquear completamente el pico de LH. y 85 pacientes recibieron dosis diarias de 600 microgramos de buserelin por vía nasal. Posibilidad de descarga del pico endógeno de LH con GnRH. en el día 2 o 3 del ciclo menstrual.6%) en el grupo con cetrorelix. y el motivo principal por el que aún no es utilizado. La dosis de 0. la tasa de embarazo que se obtiene de ellos no difiere de los embriones congelados y transferidos obtenidos con dosis menores del antagonista (Kol. esta caída puede afectar la calidad del ovocito y del endometrio. la estimulación con gonadotrofinas puede iniciarse al día siguiente de la primera administración del antagonista. deberían ofrecer un esquema más fisiológico que los agonistas en la estimulación de la ovulación controlada.25. en dosis bajas (0. Las principales ventajas teóricas de este esquema son: I. luego de ciertos días de estimulación con gonadotrofinas en la estimulación de la ovulación controlada para reproducción asistida. comenzando en la fase lútea media del ciclo menstrual precedente. se compararon pacientes tratadas con 0. debido a la profunda supresión de la LH endógena (<0. es que es suficiente para suprimir adecuadamente el pico endógeno de LH. por lo que la dosis mínima efectiva de cetrorelix se considera en 0. VI. Por lo tanto no sería imprescindible el soporte de la fase lútea con progesterona exógena. Permite la programación de los ciclos. También el efecto deletéreo del antagonista puede ejercerse sobre el endometrio. 2000). además de la posibilidad de observar niveles menores de estradiol plasmático cuando se utiliza FSH recombinante sin suplemento de LH. Para conocer la dosis ideal de antagonista. Ésta también parece ser la dosis mínima efectiva de ganirelix.25 mg del antagonista.5. 1997). • Esquema de dosis múltiple Este esquema consiste en la administración del antagonista de GnRH en forma diaria desde el día 7 del ciclo. Excelente supresión pituitaria y ovárica. III. 188 pacientes recibieron 0. 1999). Existen en la actualidad dos tipos de esquemas con antagonistas de GnRH.1. sin producir una liberación inicial de LH y FSH. hubo 181 pacientes (93. Con altas dosis de antagonistas hay una caída en la tasa de embarazo. V. una vida media corta.6%) en el grupo con buserelin que llegaron a la . la desventaja de esta baja dosis.Uso de Antagonistas de GnRH en la Inducción de la Ovulación Como los antagonistas de GnRH suprimen completamente la secreción de gonadotrofinas a las pocas horas de su administración. VII. es que requiere mayor cantidad de antagonistas y probablemente mayor número de ampollas de gonadotrofinas.Debido a que el antagonista tiene. los antagonistas de GnRH están siendo utilizados para prevenir el pico de LH.5-1 UI/l) por el antagonista. Ausencia de LH aumentada en la fase folicular temprana. ya que cuando los embriones obtenidos con esquemas de dosis alta (2 mg) de ganirelix son congelados y transferidos en ciclos subsiguientes. con la administración concomitante de gonadotrofinas (hMG o FSH) desde el día 2 ó 3 del ciclo. Los antagonistas pueden ser administrados con un esquema supresor similar al utilizado con los agonistas. 0. Basado en esta observación. o con un esquema destinado únicamente a prevenir el pico endógeno de LH. II. Con dosis mayores del antagonista puede producirse un aumento de los requerimientos de gonadotrofinas. La ventaja de la inyección diaria de 0.25 mg. es capaz de suprimir el pico endógeno de LH (Dittkoff. Debido a que la supresión de la hipófisis es lograda a las pocas horas de administrado el antagonista.

6 ± 2.6%) de síndrome de hiperestimulación ovárica severo. En el día de administración de hCG.8% 46.2% 430 34.8 9. y ninguna paciente debió ser excluida por reacciones alérgicas o de hipersensibilidad demostrando.3 22.7% 22.9 ± 3.01 <0. lo que refleja un desarrollo folicular homogéneo.3% NS NS <0. fue significativamente menor en el grupo con cetrorelix que en el grupo con buserelin.2% Buserelin 85 31.8 2082 ± 1049 10.9 4.01 <0.4% 18. fue del 0. Este valor es similar al esperado con el uso de los agonistas en un protocolo largo.9% 14.0 ± 4.3% 12.6% 17.administración de hCG.4% 25. Las tasas de fertilización. interesantemente ninguna de estas pacientes se embarazó.4 ± 1.4 días.2% 19.9% 46. Luego de 6 días de estimulación.7 3. las pacientes que recibieron buserelin tuvieron mayor número de folículos de pequeño diámetro (1114 mm). y ésta puede ser la causa de la baja incidencia (0.01 NS NS p Tabla 7 Resultados del Protocolo de dosis Múltiple (Modificado de Felberbaum 2000) IVF Pacientes Ovocitos Tasa de Fertilización Embriones Excelentes Buenos Malos Tasa de Embarazo Abortos 149 1279 60.1% Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 29 . Tabla 6 Estimulación comparando cetrorelix con buserelin (Modificado de Albano.4% 20% ICSI 173 1692 58. La incidencia de elevaciones prematuras de LH.7 días.5% 15% Total 322 2971 59. las pacientes recibieron 0.4% 23.6%) que recibieron cetrorelix. la falta de liberación de histamina por parte del antagonista. 2000) Cetrorelix Número de pacientes Edad Tasa de Cancelación Número de ampollas de hMG Días de administración de hMG Estradiol en el día de hCG (pg/ml) Ovocitos por paciente Ovocitos fertilizados Embarazos clínicos Bebés nacidos por embrión transferido 188 31. Hubo muy pocos folículos pequeños e intermedios. El cetrorelix se administró durante un tiempo promedio de 5. Un total de 346 mujeres fueron estimuladas con hMG a partir del día 2 o 3 del ciclo. Se utilizaron un promedio de 25. Hubo mayor incidencia de hiperestimulación ovárica en el grupo con buserelin (6.25mg por día de cetrorelix hasta el día de administración de hCG. 2000) publicó la experiencia con el antagonista en un esquema de dosis múltiple (Tabla 7).5 ± 3.2 ampollas de hMG durante un promedio de 10.6 ± 8.5%) que en el grupo con cetrorelix (1. El Grupo Europeo de Estudio de Cetrorelix (Felberbaum.2% 219 33.5 10.01 <0. La tolerancia a la medicación fue excelente. por lo tanto. clivaje y de embarazo fueron similares en ambos grupos.7% 23. y niveles más elevados de estradiol plasmático que en el grupo con cetrorelix.1 25.0 ± 4.6 6. seguidas de luteinización prematura.6 11.1%) (Tabla 6).3% 46.6 ± 3.1% 20.4% 211 34. Se observó un aumento en los niveles de LH y de progesterona en 3 de las 188 pacientes (1.01 <0.1% 24.9%.6 ± 6.6 ± 7. El número promedio de ampollas de hMG utilizadas y el número promedio de días de estimulación con hMG. y en otras 5 pacientes se detectó un aumento transitorio de estas hormonas que no fue confirmado.3 1625 ± 836 8.

Los resultados de acuerdo al número de ovocitos.2 ± 1.5 ± 4. Si luego de 3 días de dicha administración aún no se lograron los criterios para dar hCG.4 ± 1. Estradiol el día de hCG ( pg/mL) LH el día de hCG (UI/L) Nº folículos > 10 mm el día de hCG Nº de amp. mostró una tendencia hacia un mejor resultado en términos de tasa de embarazo clínico (41.16 2. tasa de fertilización. el número de embriones transferidos por paciente y la calidad embrionaria. En los dos grupos el número de ampollas de gonadotrofinas recombinante fue similar. (pg/mL) LH el 5º día de est. número y calidad de embriones y tasa de embarazo fueron satisfactorios.6 ± 1. se evaluaron los resultados en pacientes normorrespondedoras con el uso de antagonistas de GnRH y sin el uso de análogos. • Esquema de administración simple En este esquema (Olivennes.3 ± 1. ya que individualiza el día de inyección del antagonista de acuerdo a la cercanía que se encuentre la paciente en desencadenar un pico endógeno de LH (Byrd.3 ± 1.1 1399. La administración única del antagonista tiene la ventaja de ser más fisiológica.69 5. Esto es necesario para evitar niveles descendentes de estradiol en la fase folicular tardía. 1992).10 7.91 8.8 ± 4. una dosis única de 2 o 3 mg de antagonista es administrada cuando los niveles de estradiol alcanzan un valor de 150-200 pg/ml y el diámetro folicular es >14 mm.31 3.03 5. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik.66%).0573 p=0. y una tasa de implantación significativamente mayor (20 % vs 3. (UI/L) Nº folículos > 10 mm el 5º día de est. 2002) Grupo I (con Cetrotide) Medicación previa Anticonceptivos (n=) Noresteroides (n=) Estradiol el 5º día de est.6 41. La administración de cetrorelix en el día 8 puede interrumpir un pico de LH que ya ha comenzado.018 30 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . de gonadotrofinas (150 UI ) Nº de días de estimulación con FSH N° de aspiraciones foliculares Nº de ovocitos aspirados Técnica realizada FIV ICSI Tasa de fertilización normal (%) Nº de embriones totales por paciente Nº de embriones transferidos por paciente Nº de embriones de buena calidad Nº de embriones de regular calidad Tasa de embarazo clínico (%) Tasa de implantación (%) Grupo II (sin análogo) p 6 7 549 ± 373.2 4 9 71.5 ± 1.4 ± 0. al igual que el número de ovocitos aspirados.49 14. mediante la administración de dosis mayores de gonadotrofinas. 2002).1 ± 1141.3 ± 2. tiene la desventaja que la administración de dosis altas del antagonista requiere un monitoreo del estradiol plasmático.1 12.25 %).61 3.4 ± 0.4 ± 3. o sea alrededor del día 9 del ciclo.9 ± 7.4 ± 3.4 ± 496 3.84 %) (Tabla 8).2 ± 957.75 1816.17 5 11 73. que el grupo que no empleó ningún tipo de análogo (6.66 20 10 7 587.12 2 ± 0.44 13 15 ± 7.84 NS NS NS NS p=0.94 7.86 3. 1998).55 1.31 13. la tasa de fertilización normal. Tabla 8 Comparación entre el uso o no uso de Antagonistas de GnRH (Chillik.001 NS NS NS NS NS NS NS NS NS p=0. No hubo diferencias en los resultados en relación a la concentración de LH en el día de administración del antagonista.31 6.6 ± 6. Se observaron picos prematuros de LH en dos pacientes en el grupo de 2 mg.76 12.5 ± 1.1 ± 5.87 3. Por el otro lado.86 2. en particular cuando la estimulación se realiza con FSH recombinante.8 ± 5.25 3. Sin embargo el grupo que utilizó análogos antagonistas.6 ± 1.14 16 11.18 2. se vuelve a repetir la dosis del antagonista.4 2 ± 1.

cuando los niveles de estradiol eran de 100 a 150 pg/ml. Por este motivo es cuestionable la necesidad de soporte de la fase lútea luego de la estimulación ovárica con gonadotrofinas y antagonistas de GnRH. debería ser el de minimizar el riesgo de este síndrome. En la ausencia de evidencia que pruebe lo contrario.Ausencia de efectos residuales sobre el embrión Desventajas . Con la administración de este esquema los autores (Rongières-Bertrand. en comparación con otros estudios que reportan una tasa de cancelación del 30% para ciclos naturales. en todos los estudios clínicos con antagonistas de GnRH.Caída en los niveles de estradiol Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 31 .Falta de programación de los ciclos .6%) no recibieron la dosis ovulatoria de hCG por presentar un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome. parece ser que el suplemento de la fase lútea es todavía mandatorio en la estimulación ovárica con el uso concomitante de gonadotrofinas y de antagonistas de GnRH.Este esquema también ha sido utilizado en ciclos naturales en los que 0.5 o 1 mg de cetrorelix fueron administrados en una sola inyección. una disminución en los niveles de estradiol. Albano (1998) observó una fase lútea acortada en tres de seis mujeres que no recibieron suplementación alguna. ¿Pueden los antagonistas de GnRH afectar la tasa de implantación? Hasta ahora. A pesar de esto. Para evitar una caída en la concentración de estradiol luego de la administración del antagonista. 1999) en forma conjunta con citrato de clomifeno y gonadotrofinas.Menos riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . se reestablece la ovulación espontánea con cierta demora y con una fase lútea normal. en comparación con los resultados utilizando el protocolo largo (6.9% versus 1. 2000). Uno de los principales objetivos de los nuevos protocolos.Menos ampollas de gonadotrofinas .Necesidad de dosis altas . tasa de fertilización y calidad embrionaria en comparación con el uso de agonistas de GnRH. el síndrome de hiperestimulación ovárica ha sido disminuido. sin que existan diferencias en el número de ovocitos aspirados. con el protocolo largo.Preservación de la respuesta de la hipófisis a la GnRH . Además. Sin embargo.Menos duración de la estimulación . y existía la presencia de un folículo de 12-14 mm de diámetro. más pacientes (5. y ninguna de las pacientes logró el embarazo. También los antagonistas han sido utilizados (Craft. Este efecto podría deberse a un crecimiento folicular con el antagonista más homogéneo.Preservación de la fase lútea? .Ausencia de efecto flare-up . las gonadotrofinas han sido exitosamente suprimidas. 150 UI de hMG fueron administrados desde el día de la inyección del antagonista hasta el día de aplicación de la hCG.Ausencia de picos de LH . se han necesitado menos ampollas de gonadotrofinas.Esquemas de estimulación más suaves con clomifeno o con ciclo natural . Este problema ha sido Tabla 9 Ventajas y desventajas de los antagonistas de GnRH Ventajas . en la tasa de embarazo y de embarazo evolutivo parecen sugerir que los antagonistas de GnRH pueden reducir la tasa de implantación.1%). en pacientes bajas respondedoras y con poliquistosis ovárica. 1999) observaron una muy baja tasa de cancelación (9%). La incidencia de hiperestimulación fue significativamente menor usando un protocolo de dosis múltiples con cetrorelix (1. Riesgo de síndrome de hipere s t i m u l a c i ó n ovárica El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación de la estimulación ovárica que puede poner en peligro la vida de la paciente. Fase lútea luego de la administración de los antagonistas Luego de suspender la administración en la mitad del ciclo de Nal-Glu en mujeres que ciclan normalmente. con buenos resultados. y con menor formación de folículos pequeños en el día de administración de hCG (Ludwig.Inicio luego de haberse iniciado el reclutamiento folicular? .Tasa de implantación reducida? .5%).

. M. Kopelman. C. Smitz. Camus.. H.. Nodar. Hum.. III.. Fertil. no parecen afectar la tasa de implantación. J... Chillik. M. during and after treatment. G. C. La descarga ovulatoria con GnRH en vez de hCG con el objeto de desplazar al antagonista de los receptores de GnRH.. puede ser ejercida a través de la unión con receptores de GnRH localizados en las células ováricas.. Borghi. . . (1997) Comparison of different doses of gonadotropin releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. afectando la programación mitótica de estas células.. G.Albano. 57: 209-214. Switzerland . II.Cramer. Reissmann. et al. Doncel. Hornsterin... Am. C. .... R. Brugo Olmedo. Fertil Steril 70:357-359. La utilización del antagonista durante menos días de tratamiento. Itskovitz.Dittkoff. C. Albano...Byrd. era hasta ahora el esquema ideal para la estimulación de la ovulación para técnicas de reproducción asistida. S. Brugo Olmedo.F.Chillik. 917-922. Uruguay . . . W. D. D. J...M. 72: 83-89 . (1999) Will GnRH antagonists provide new hope for patients considered "difficult responders" to GnRH agonist protocols?. Ludwig. A. 2002. et al. M. Journal Brasileiro de Reproducao Asistida.. Itskovitz. pag.Felberbaum. Brugo Olmedo. Jacobs. C. M... Liberman.. P. 2959-2962. S. et al.. R. C.. Gorgy.recientemente analizado por Hernández (2000). Reprod. . Felberbaum.Chillik. Kopelman. Hahn. R. Fertil Steril. Grabia.W. Cortizo. C. Fiszbajn.. Steril. con el objeto de ser utilizados en forma regular y sistemática.. Fertil. S. Cassidenti.. T.L. Reprod. De Vincentiis. Grimbizis.. M. S. C. R. Gynaecol. (1995) Preserved pituitary response under ovarian stimulation with hMG and GnRH-antagonists (Cetrorelix) in women with tubal infertility. A. C. Crans Montana. Oskowitz.. Papier. Resumen de las ventajas y desventajas de los antagonistas de GnRH El protocolo largo con el uso de agonistas de GnRH.. E. S. Obstet. 67. Papier. Fertil Steril 48: 480-486. J. 526-531... (1991) The gonadotrophin-releasing hormone antagonist (Nal-Glu) acutely blocks the luteinizing hormone surge but allows for resumption of folliculogenesis in normal women. S.. Brugo Olmedo. podrían ser simplemente un reflejo de la curva de aprendizaje del uso de los antagonistas. Los trabajos recientes sugieren que las menores tasas de embarazo reportadas en los trabajos preliminares. Küpker. El uso de bajas dosis. Barbieri.. de una manera dosis-dependiente..Felberbaum.Albano..R. Acosta. 165.. I. Z. Paulson. R. et al. Powers. (1992) Flexible (FLEX) protocol for administration of human follicle stimulating hormone (FSH) with gonadotropin-releasing hormone antagonist (GnRHant). G. et al..Felberbaum.Craft. Reprod. F. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulación de la ovulación para reproducción asistida. Biol. et al. Obstet. ya que las dosis mínimas efectivas del antagonista en inhibir la secreción de LH. S. F.Chillik. Montevideo. J. et al.. J.Felberbaum.. 6° World congress of Gynaecological Endocrinology.Fiszbajn. ofrece la posibilidad de nuevos protocolos con numerosas ventajas para las pacientes.. Esta posible acción de los antagonistas. K.. 13: 1660-1668. Fiszbajn. (1987) Characterizing pituitary response to a gonadotropinreleasing hormone (GnRH) antagonist in monkeys: Tonic follicle-stimulating hormone/luteinizing hormone secretion versus acute GnRH challenge tests before. (2000) Ovarian stimulation for assisted reproduction with HMG and concomitant midcycle administration of the GnRH antagonist Cetrorelix according to the multiple dose protocol: a prospective uncontrolled phase III study. (1999) Gonadotropin hormone agonist use in assisted reproduction cycles: the influence of long and short regimens on pregnancy rates. D. .. 2:6-10 . Hum. G. C. Steril. Kopelman. Hum... Fiszbajn. S. FLASEF. C. D. 15. Grabia. Esta acción deletérea de los antagonistas puede ser atenuada mediante: I. et al. Gynaecol:. al disminuir la síntesis de factores de crecimiento producidos localmente.. Hum Reprod 15:1015-1020. . Germer. Ed Shoham.. In Female Infertility Therapy. Mcshane. et al.P. S. R. (1998) Prospective randomized study comparing subcutaneous versus depot administration of leuprolide acetate in assisted reproduction. (1998) Follicular diameter on the day of hCG administration and its role in assisted 32 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . S. S.D. en el ovocito. 1811-1817. et al. Howles.. J. El desarrollo de antagonistas de GnRH en la práctica clínica. A. 61:151-155. . (1999) The use of GnRH antagonists in IVF. VII Congreso de la Federación Latinoamericana de Sociedades de Esterilidad y Fertilidad. J.(2002) Estudio comparativo entre antagonistas de GnRH vs ciclo sin empleo de análogos de GnRH en reproducción asistida. G. Ludwig. Eur. (1999). S. . (1998) Prospective randomized study comparing two different doses of leuprolide acetate in assisted reproduction.. M.Albano.Chillik. Chillik. 14. (1998) The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix.. (1998) Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin releasing hormone antagonist Cetrorelix. Reprod. en el embrión y en las células endometriales. G. Sin embargo. Nodar.. Diedrich.. A. Papier. Smitz. Referencias . U. aún existen algunas desventajas potenciales de los antagonistas que necesitan ser evaluadas. Hill.. quien sugiere que esta acción puede estar relacionada a la noción que los antagonistas de GnRH son potentes inhibidores del ciclo celular.. R. debido a las ventajas en su mecanismo de acción en comparación con los agonistas (Tabla 9). S. Smitz. J. (2000) Ovarian stimulation with HMG: results of a prospective randomized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin. R. 203-214.

Scott. S. N..A. Fiszbajn. Leondires. Gynecol. Hum Reprod 15: 1211-1216. R. 16° World Congress of in Vitro Fertilization and 54° Annual Meeting of the American Fertility Society.L. Hillensjo.Scott. Hum. (1992) The routine use for gonadotrophin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a metaanalysis of randomized controlled trials. Miller.T.Schally. (1999) LH-RH analogues: I. D. Aurell. 14.T. 13: 3023-3031. D.. R. Lahat. Craft. 14.A. K.- - - - - - - - reproduction results. Riguini. Van de Koppel. and ultrashort regimens of the gonadotropin-releasing hormone agonist buserrelin.. Diedrich. Y. Navot. . (1999) High doses of gonadotrophin-releasing hormone antagonist in in-vitro fertilization cycles do not adversely affect the outcome of subsequent freeze-thaw cycles. J.. (1999) Long-term follow-up of children born after inadvertent administration of a gonadotrophin-releasing hormone agonist in early pregnancy. 2656-2660. E. 22422248. (1994) Cumulative conception and live birth rates after in vitro fertilization with and without the use of long.. E. F. R. Genet. 140:3705-3712. Reprod... Fertil Steril. Felberbaum. (2000) Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trigger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing ovarian stimulation for assisted reproduction.. T. Hum. M. randomized. Reprod. 171: 513-520 .. Lightman. Lancet ii. et al. E. S. A.N. (1998) The use of a GnRH antagonist (Cetrorelix) in a single dose protocol in IVF-embryo transfer: a dose finding study of 3 versus 2 mg. 13. Hernandez.. et al. Hum. W. H. Hughes. Olivennes. Endocrinol. A.. B. Bouchard... . (1999) The role of gonadotropin’releasing hormone in murine preimplantation embryonic development. C. R. R... S. Leykin. M. Maconochie. et al. Their impact on reproductive medicine.L. Abdulwahid. short.. Sagle. L.Porter. Howles.. Chang. 71:274-277 .. Reprod. F. Segars.P. I. Kruessel. R. Casan. R. R. B. Doyle.. Escalpes. Fertil Steril. 72: 1018-1023 . (1994) Enhancement of ovarian responsiveness with microdoses of gonadotropin-releasing hormone agonist during ovulation induction for in vitro fertilization. (1999) GnRH and its agonistic analogues: basic knowledge.M. Küpker. (1999) Revival of the natural cycle in in-vitro fertilization with the use of a new gonadotrophin-releasing hormone antagonist (cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Ganirelix Dose-Finding Study Group (1998) A doubleblind. W. San Francisco..... Raziel. 61: 880-885 ..L.Weissman.. F. Jacobs. S. Current practice. .T. with special reference to the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Fedorkow. A. et al. Kol.Ravhon.. Fertil Steril. Isaacson. 683-688.. R. 2411-2414.. (2000) The significance of delayed suppression using buserelin acetate and recombinant follicle-stimulating hormone in a long protocol in vitro fertilization program Fertil Steril. P. (2000) Conservative management versus aspiration of functional ovarian cysts before ovarian stimulation for assisted reproduction. H. Smith. Toth. Reprod. Am J. K. . A. . Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 33 . Collins. Jacobs. (1984) Induction of ovulation for in vitro fertilization using buserelin and gonadotrophins. 17: 260-263. J. (1999) Microdose follicular phase gonadotropin-releasing hormone agonista (GnRH-a) compared with luteal phase GnRh-a for ovarian stimulation at in vitro fertilization. Winston. Embryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists.G.. E.H.Ludwig. Cifren. Elberger.. 15: 1965-1968 Kol. L.. C. L.. Pal. Reprod. 73: 325-329 . H. (2000) The development and applications of LHRH antagonists... et al.. M.. Manaerts. In Female Infertility Therapy.Segal. J.. Friedler. (1999) Effect of baseline ovarian cyst on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer. M. Daya. Lawrie.. Edited by Shoham. Hum Reprod. Z. Fertil Steril. Alvarez. Gynecol. P.. Reproductive Medicine Review 8:41-56.. S.Rongières-Bertrand.. (2000) Embryo implantation and GnRH antagonists. Reprod. J. T. G..Tan. 1284-1285 .B. Pag 157-166.Raga. Z. C. Obstet. P. Margara. Hum... et al.M. J Assist. Endocrinol.L. S. 13: 401409. 58: 888-892 Itskovitz-Eldor. Lipowicz. 14. N. S. A.. J. Hum..Olivennes. Shoham. dose-finding study to assess the efficacy of the GnRH-antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle stimulating hormone..

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