AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE GnRH EN REPRODUCCIÓN ASISTIDA Dr.

Claudio Chillik

Resumen La administración de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal con la consiguiente inhibición en la secreción de LH, FSH y de los esteroides sexuales. Por esta razón, los análogos de GnRH están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea una supresión, ya sea de las gonadotrofinas (pubertad precoz, contracepción), como de los esteroides sexuales (endometriosis, hiperplasia de próstata, cáncer hormonodependiente, miomatosis uterina). Por muchos años los agonistas de GnRH han sido utilizados, en conjunto con las gonadotrofinas, para la estimulación ovárica en reproducción asistida, con el objeto de controlar los picos prematuros de LH, y para reducir la tasa de cancelación con un aumento en la tasa de embarazo por ciclo. Este efecto es logrado luego de 2 semanas de administración del agonista. La supresión inmediata de la hipófisis obtenida por los antagonistas de GnRH sin el efecto estimulador inicial, es la principal ventaja de estos compuestos en comparación con los agonistas. La prevención del pico prematuro de LH con los antagonistas, puede ser obtenida con un esquema de dosis múltiples o con una dosis única. Ambos esquemas tienen la ventaja sobre los agonistas en que requieren de menor cantidad de ampollas de gonadotrofinas, menos días de estimulación, la hipófisis mantiene preservada su respuesta a la GnRH, hay menor riesgo de hiperestimulación ovárica y la fase lútea parece más preservada. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulación de la ovulación para técnicas de reproducción asistida. Introducción El factor liberador de gonadotrofinas (LHRH o GnRH) fue aislado en 1971 por Schally y Guillemin. GnRH es un decapéptido sintetizado por las neuronas ubicadas en el núcleo arcuato y en el área preóptica del hipotálamo. A través de los axones de estas neuronas es transportado y liberado en forma pulsátil en el sistema portal de la hipófisis, donde se liga a los receptores específicos de los gonadotropos. La unión de GnRH con el receptor produce la liberación de gonadotrofinas por parte del gonadotropo. Poco tiempo después de haberse conocido la estructura química de la molécula de GnRH, comenzaron a desarrollarse análogos de GnRH, tanto agonistas como antagonistas. Los agonistas son
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potentes estimuladores de la secreción de gonadotrofinas, y los antagonistas son supresores de la función gonadotrófica de la hipófisis. Los agonistas fueron desarrollados como "superovuladores", pero al demostrarse que la estimulación sostenida de la hipófisis por parte de los agonistas produce supresión de las gonadotrofinas, pasaron a ser utilizados para todas aquellas situaciones en las que se desea lograr la inhibición en la secreción de gonadotrofinas. Agonistas de GnRH Los agonistas de GnRH son substancias que tienen una gran afinidad por el receptor de GnRH de la hipófisis y una vida media prolongada, lo que los hace más potentes que la GnRH endógena. Luego de su administración inicial, los agonistas de GnRH producen la liberación de gonadotrofinas (efecto “flare-up”), y la administración continua produce, luego de 1 a 2 semanas, una caída en los niveles de FSH y de LH por un mecanismo de “down-regulation”. Las modificaciones de la molécula de GnRH responsables de la acción agonista de los análogos, están a nivel de los aminoácidos ubicados en las posiciones 6 y 10 (Tabla 1). La substitución de la glicina (Gly) en posición 10 por un terminal NH2etilamida aumenta la potencia de la GnRH. La degradación de la molécula de GnRH ocurre por acción de una endopeptidasa, que escinde la molécula entre los aminoácidos 5 y 6. El reemplazo del aminoácido glicina en posición 6 por D-aminoácidos, disminuye la degradación enzimática aumentando la vida media de la molécula. Estas modificaciones aumentan además la afinidad del agonista con el receptor, especialmente cuando los D-aminoácidos incorporados en la posición 6 son más hidrofóbicos y lipofílicos. Todas estas modificaciones en la molécula de GnRH producen substancias de acción más potente, con mayor afinidad por el receptor pituitario, con mayor resistencia a la degradación enzimática y con una vida media más prolongada. Vías de administración: Todos los análogos de GnRH son pequeñas moléculas polipeptídicas que deben ser administradas por vía parenteral, ya que por vía oral serían degradadas por las enzimas proteolíticas gastrointestinales. La vía subcutánea es una de las más utilizadas, y se caracteriza por una alta biodisponibilidad con baja variación entre individuos. Luego de la inyección subcutánea el agonista es rápidamente absorbido, y los niveles plasmáticos se

o agonistas dispersos en implantes que se inyectan por vía subcutánea (goserelin. La molécula del antagonista ocupa el receptor de GnRH de la hipófisis. Uno de los principales motivos de esta demora fue que los primeros antagonistas producían una importante liberación local de histamina. tanto en monas (Chillik. pero además tienen modificaciones en las posiciones 1. dos de estos compuestos. la desventaja de esta vía es la variabilidad en la absorción entre individuos. el tratamiento prolongado con antagonistas de GnRH lleva al downregulation de los receptores de GnRH. es decir.Tabla 1 Estructura de la GnRH y de los principales Agonistas Compuesto GnRH Leuprolide Buserelin Goserelin Histrelin Nafarelin Triptorelin Ser Ser D-His 2Nal Trp 1 Glu 2 His 3 Trp 4 Ser 5 Tyr 6 Gly 7 Leu Leu 8 Arg 9 Pro 10 Gly-NH2 NH-Et NH-Et AzaGly-NH2 AzaGly-NH2 Gly-NH2 Gly-NH2 mantienen durante horas. por lo que los sistemas de liberación sostenida permiten una exposición continua del agonista. la dosis de antagonistas necesaria para lograr y mantener la supresión pituitaria. Otra vía de administración es la intranasal. están siendo utilizados en forma clínica. Antagonistas de GnRH A diferencia de los agonistas de GnRH. leuprolide) para ser utilizados por vía intramuscular. Por este motivo. con el consiguiente aumento de la eficacia y consistencia en la supresión pituitaria y gonadal. luego de más de 25 años de investigación. La substitución con D-aminoácidos ha permitido la síntesis de nuevas generaciones de antagonistas con muy escasa liberación de histamina. por lo que una sola administración diaria es suficiente. los antagonistas tienen un efecto inhibitorio directo sobre la secreción de gonadotrofinas. 1987) como en mujeres (Felberbaum. ya que esto no ocasiona pérdida del receptor. 3. y para mantener dicha inhibición se requiere que los receptores se mantengan ocupados. triptorelin. están siendo actualmente utilizados (Tabla 2). y esta reversibilidad de su acción inhibitoria parece ser otra ventaja de su uso. 3 (los aminoácidos ubicados en estas posiciones son los responsables de la activación del receptor) y en la posición 8. además la droga debe ser administrada 2 a 4 veces por día. 1995). probablemente reemplacen a los agonistas ya que no inducen la liberación inicial de gonadotrofinas. Los primeros antagonistas fueron sintetizados poco tiempo después de haberse descubierto la estructura de la GnRH. y la pérdida de parte de la droga por proteólisis o por deglución. buserelin. histrelin y goserelin. Los agonistas que se utilizan por esta vía incluyen leuprolide. incluyen una suspensión de agonistas en microcápsulas de 3. bloqueando en forma competitiva el acceso de GnRH endógena. Al igual que la mayoría de los agonistas.6 mg). El efecto supresor puede ser revertido con la administración de GnRH endógena. evitando la unión y estimulación del receptor. Debido a que los antagonistas de GnRH están libres de cualquier actividad agonista. especialmente cuanto más hidrofóbica es la molécula.75 o 7. Las formulaciones Depot que se utilizan. es mucho mayor que la de los agonistas de GnRH. La acción inhibitoria de los antagonistas es inmediata. aparentemente por la presencia de aminoácidos básicos en posición 6. los antagonistas también presentan modificaciones en la posición 6 y 10. 2. la cual no es deseable en la mayoría de las indicaciones para el uso de los análogos de GnRH.5 mg (triptorelin. Además es más confortable para la paciente. tanto los receptores ocupados como los desocupados. Estas preparaciones Depot son especialmente convenientes cuando se desea una supresión durante un período prolongado de tiempo. la cual es utilizada por aquellos agonistas más hidrofóbicos como el nafarelin y el buserelin. cetrorelix y ganirelix. al reducir la frecuencia de la administración de la droga. Además de su acción competitiva con la GnRH endógena por los receptores pituitarios. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 23 . La supresión de la hipófisis es más profunda con la administración continua de los agonistas. están disminuidos luego del tratamiento in-vitro de ratas con cetrorelix. a pesar de lo cual recién ahora. que siempre exista presencia del antagonista. Esto les confiere una larga vida media debido a su resistencia a la proteólisis.

la tasa de embarazo por ciclo (Hughes. ya que la supresión ovárica se consigue al tiempo de la aparición de la menstruación. con una dramática caída en los porcentajes de cancelación y una mejor programación de los ciclos de estimulación. 1992). sean las drogas más empleadas en la mayoría de los centros de reproducción asistida. actualmente son usados para evitar el pico endógeno de LH. Protocolo largo En este tipo de protocolo la administración de gonadotrofinas comienza una vez lograda la supresión ovárica. el riesgo de abortos y de otras alteraciones del embarazo no parece estar Tabla 2 Estructura de la GnRH y de los principales Antagonistas Compuesto GnRH Cetrorelix Ganirelix 1 Glu Ac-D-Nal(2) Ac-D-Nal(2) 2 His 3 Trp 4 Ser Ser Ser 5 Tyr Tyr Tyr 6 Gly D/Cit D/h Arg 7 Leu Leu Leu 8 Arg Arg L-h Arg 9 Pro Pro Pro 10 Gly-NH2 D-Ala-NH2 D-Ala-NH2 D-Phe(4CI) D/Pal D-Phe(4CI) D/Pal 24 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . La supresión ovárica se confirma cuando el estradiol se encuentra por debajo de 35 pg/ml. debido a que la progesterona parecería ejercer una acción beneficiosa. Esto puede ser riesgoso para el embrión. en más de 340 embarazos reportados en la literatura en asociación con la administración de agonistas de GnRH (incidencia alrededor del 0. Es por ello que los análogos están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea obtener la supresión. evitando la aparición de este tipo de quistes. y el riesgo.Aplicaciones clínicas de los análogos de GnRH La administración crónica de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal. ya que la administración en la fase lútea temprana podría llegar a tener un efecto deletéreo sobre la respuesta folicular. los cuales serán descriptos a continuación. el embrión y el endometrio. El comienzo de los análogos en la fase lútea (día 21 del ciclo) tiene la ventaja de ser más práctico. hiperplasia de próstata y cáncer hormonodependiente). ya que podría haber un efecto directo de los análogos de GnRH sobre el mismo (Raga. También preparan los ovarios para un desarrollo folicular sincrónico en respuesta a las gonadotrofinas. luego de recibir análogos de GnRH durante 10 a 14 días. de que su administración coincida con la presencia de un embarazo incipiente. Existen diferentes drogas. Inducción de la Ovulación para Reproducción asistida En la estimulación de la ovulación con gonadotrofinas se produce. Sin embargo. el cual puede producir una ovulación prematura así como un ascenso preovulatorio de progesterona. mejorando así la respuesta folicular. Estos problemas fueron solucionados con la incorporación de los agonistas de GnRH en forma rutinaria en los protocolos de estimulación de la ovulación para FIV. vías de administración y protocolos en el empleo de análogos de GnRH. Otro riesgo inherente a la administración lútea de los análogos consiste en que su administración coincida con un embarazo. Administración lútea vs folicular: En el protocolo largo o supresor. y de los esteroides sexuales. la tasa de fertilización e implantación y. por ende. cuando son administrados en la fase lútea media. 1999). Dos tipos de protocolos empleando análogos de GnRH son actualmente los más indicados: protocolo largo y protocolo flare-up. los agonistas pueden ser iniciados en la fase folicular temprana o en la fase lútea media. Los agonistas de GnRH son utilizados en reproducción asistida desde 1984 (Porter). La principal desventaja del protocolo lúteo es que se necesita la confirmación de la ovulación en pacientes oligoanovuladoras. con probable efecto deletéreo sobre el ovocito. las cancelaciones de los ciclos de estimulación. en un porcentaje variable de mujeres. Estas razones hacen que los análogos de GnRH. y que la incidencia de quistes foliculares es menos frecuente que en la administración folicular. junto con las gonadotrofinas.8%). reduciendo de esta manera. los posibles efectos adversos del "flare-up" tales como la formación de quistes funcionales en los ovarios. Las principales desventajas de los agonistas en los protocolos de inducción de la ovulación son: el requerimiento de varios días (7 a 14) para lograr la supresión pituitaria. o de los esteroides sexuales (endometriosis. FSH. ya sea de gonadotrofinas (pubertad precoz). con la consiguiente inhibición en la secreción de LH. un pico prematuro de LH. En este artículo desarrollaremos únicamente el uso de Análogos de GnRH en la inducción de la ovulación para reproducción asistida. y se descarta la presencia de actividad folicular por ecografía transvaginal.

3% y 15.34 35.55 ± 27. o bien aspirando su contenido.77 ± 3. y en aquellas mujeres con niveles basales elevados de FSH.50 61. cuando la administración del agonista comienza en la fase folicular en lugar de la lútea.61 ± 1.aumentado. 1999). La administración previa de anticonceptivos o progestágenos podría disminuir la formación de estos quistes funcionales. que pudiese interferir con la respuesta ovárica a la estimulación con gonadotrofinas (Segal. 2000) Conducta expectante n=45 Edad FSH basal (mUI/ml) LH basal (mUI/mL) Estradiol el día de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados Tasa de fertilización (%) Embriones de buena calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantación (%) 32.64 ± 680. reportándose tasas de embarazo y de implantación de 33.33 4. Un grupo (n=43) recibió análogos en una única dosis intramuscular de depósito el día 21 del ciclo. situaciones éstas en las cuales parecería existir un efecto agonista más marcado. en 59 pacientes que desarrollaron quistes funcionales luego de la administración en fase lútea media de agonistas de GnRH.3 %. Vías de administración: En un estudio prospectivo y randomizado se compararon dos vías diferentes de administración de análogos de GnRH (Chillik.63 5. pero la incidencia de quistes ováricos podría aumentar el tiempo requerido para lograr la supresión ovárica. La administración folicular de los análogos elimina el riesgo de exposición a un embarazo inadvertido. 1999). tales como pacientes con ovarios poliquísticos o con endometriosis. los niveles de LH endógena pueden no ser suficientes (menor a 0. 1998).66 2. salvo un posible aumento en la incidencia de alteraciones del desarrollo neurológico de estos niños (Lahat.5 % en pacientes que recibieron hCG con el folículo mayor entre 22-23 mm de diámetro (Fiszbajn. y al efecto flare-up de los agonistas.58 ± 1. así como también a la estimulación de la esteroideogénesis demostrada en cultivos de células de la granulosa.2 % y 6.46 ± 8. A través de su acción sobre los ovarios los análogos inducirían la formación de quistes foliculares con persistentes niveles de estradiol.50 11.79 Aspiración de quistes n=14 33.17 1080.77 2.18 ± 2.91 ± 3.44 13.43 ± 1. mecánica o angiogénica.71 23.71 ± 35. La presencia de un quiste puede tener un efecto perjudicial sobre el ciclo de reproducción asistida por acción endocrina. Aunque algunos estudios sugieren que no existe diferencia en el momento de administración de hCG en las pacientes que emplean el protocolo lúteo.13 1148. Esta acción directa de los análogos sobre los ovarios se debe a la presencia de receptores de GnRH en los mismos. o bien esperar hasta su desaparición continuando con la administración del análogo.65 3.68 11.94 6. La incidencia de quistes funcionales se ha reportado entre 2-40 %.43 ± 4. hemos encontrado que la tasa de implantación embrionaria se correlaciona con el tamaño del folículo mayor el día de administración de hCG.14 24. El otro grupo (n=39) recibió el análogo diariamente por vía subcutánea en una dosis inicial de 1 mg hasta confirmación de la supresión ovárica.22 55. Se han descrito diferentes tipos de anomalías congénitas en estos embarazos. 1998). y 17.74 ± 932.94 ± 2. 25 % y 10. La administración de análogos de depósito se recomienda en pacientes en las cuales se prefiere una profunda supresión de la hipófisis y de los ovarios.5 mg hasta la administración de hCG. 2000). pero la incidencia de las mismas no parece ser diferente a la de la población general. Cuando la supresión ovárica es demasiado profunda.16 ± 8. y no se han hallado diferencias entre pacientes que continuaron con el agonista hasta lograr la supresión ovárica (n=45).5 mUI/ml) para Tabla 3 Aspiración versus conducta expectante de los quistes foliculares funcionantes luego de la administración de agonistas de GnRH (Fiszbajn.1 % cuando el tamaño era 20-21 mm. y aquellas a las cuales se les practicó la aspiración del contenido de los quistes (n=14) (tabla 3). Se han comparado los resultados con ambas conductas (Fiszbjan.53 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 25 . El tratamiento para estos quistes funcionales puede ser. Los resultados fueron similares en ambos grupos (tabla 4). siendo mayor en mujeres de mayor edad. en pacientes que recibieron hCG cuando el tamaño folicular se encontraba entre 16-19mm. momento en el cual se disminuyó la dosis a 0.

sobre todo en pacientes con reserva ovárica disminuida. evitar los efectos perjudiciales de los andrógenos para la enfermedad. es decir.5 mg. sobre todo en pacientes con pobre respuesta a la estimulación.la síntesis de androstenediona y aromatización de la misma a estradiol. asociándose a una mejor tasa de embarazo clínico por ciclo. 1998). parecieron observarse varias ventajas con el uso de menores dosis del análogo (tabla 5). Esto podría resultar en una alteración en la esteroideogénesis folicular. El ascenso inicial de estradiol permite establecer un pronóstico acerca de la respuesta folicular a la estimulación. mujeres con ovarios poliquísticos. suele asociarse a mal pronóstico y permite Tabla 4 Administración diaria versus de depósito de los agonistas de GnRH (Chillik. El uso de bajas dosis del análogo. por lo cual se aconseja el empleo de hMG para la estimulación ovárica en lugar de FSH recombinante. por lo tanto la dosis puede ser disminuida o incluso suspendida cuando comienza la estimulación ovárica con gonadotrofinas. en ambos grupos.4 ± 0. para continuar con el desarrollo folicular. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik. La supresión ovárica con altas dosis del análogo se recomienda en mujeres jóvenes. El ascenso inicial de FSH es útil para el reclutamiento folicular y.2 26 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . a menos que ésta se asocie a LH recombinante.9 ± 5 2. Protocolo corto ( flare-up ) El efecto flare-up inicial de los agonistas de GnRH. se comienza con la estimulación con gonadotrofinas. con efectos perjudiciales sobre el ovocito y el endometrio. La administración prolongada de agonistas de GnRH tiende a reducir la respuesta ovárica. manteniéndose los agonistas de GnRH para evitar el pico endógeno de LH.7 ± 1. como contrapartida.4 8. la dosis fue disminuida a la mitad y se comenzó con la estimulación ovárica.3 ± 4. menor cantidad de gonadotrofinas usadas y una mejor respuesta folicular. 1998) Depósito N=40 Tasa de cancelación (%) Estradiol el día de hCG (pg/ml) Día de aspiración Ampollas de gonadotrofinas Ovocitos metafase II Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo (%) 4.6 1.8 9. puede tener la desventaja de necesitar más días para lograr la supresión deseada en algún grupo de pacientes.6 30. Aunque los resultados fueron similares. Dosis de análogos: Los análogos agonistas de GnRH fueron inicialmente desarrollados para el tratamiento del cáncer de próstata. al confirmarse la supresión ovárica.6 ± 9. en aquellas que en intentos previos presentaron picos prematuros de LH. en el cual es prioritaria la absoluta supresión de la LH para lograr el efecto deseado. la ausencia de este aumento en el nivel de estradiol luego de la administración de GnRH. La cantidad de análogos de GnRH necesaria para lograr la supresión ovárica es menor que la necesaria para mantenerla. tales como la reproducción asistida. Cuando los análogos se introdujeron en otros terrenos terapéuticos.7 Diaria N= 37 2.1 ± 1. Un aumento de 2 veces el nivel basal de estradiol en el día 4 del ciclo. La dosis recomendada por varios años de acetato de leuprolide era de 1 mg subcutáneo en forma diaria.56 2036 ± 1247 14. se compararon los resultados en dos grupos de pacientes. mientras que el estradiol puede aumentar hasta 4 veces.1 2. pero no parece afectar la tasa de embarazo (Ravhón. en el caso que la estimulación ovárica sea efectuada con FSH recombinante.1 ± 5.65 1458 ± 1140 15. particularmente en mujeres mayores de 36 años. en los cuales el acetato de leuprolide se inició en fase lútea media en dosis de 1 mg o bien de 0. y diagnosticar la reserva ovárica de la paciente.2 1.6 ± 0. este protocolo es el llamado corto o flare-up. se asumió que las mismas dosis podrían aplicarse en otras indicaciones. y en pacientes con endometriosis. lleva a que en 12 horas los niveles basales de FSH aumenten hasta 5 veces y los de LH hasta 10 veces. 2000). luego de 3 días de administración de los agonistas.7 ± 1. menor costo del agonista.8 ± 1. se considera como una respuesta favorable.7 33.2 30. tales como menor efecto directo del agonista sobre el ovario y el ovocito.8 24.

los agonistas pueden administrase solamente por los primeros 3 días. ha permitido descargar un pico de LH adecuado en ciclos de estimulación ovárica con el empleo de antagonistas de GnRH (Itskovitz-Eldor. En las pacientes pobres respondedoras. 1998) Leuprolide 1 mg/día N= 25 Edad Ampollas de gonadotrofinas Día de aspiración Estradiol el día de hCG (pg/ml) Ovocitos aspirados ( metafase II ) Embriones de buena calidad Embriones de regular calidad Tasa de embarazo/transferencia (%) Tasa de implantación (%) 31 ± 2. dando lugar a los así llamados protocolos ultracortos. suele identificar a la mayoría de los pacientes que tienen un buen pronóstico en un ciclo de reproducción asistida. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 27 . En pacientes con respuesta normal. En humanos. o en quienes se ha empleado un régimen de desensibilización con análogos de GnRH. en este grupo de pacientes. no justificado por factores inherentes a las pacientes. en pacientes con alto riesgo.07 identificar a una paciente como pobre respondedora. 1999). Otro protocolo sugerido para las pacientes con pobre respuesta. e incluso.12 0. Varios estudios prospectivos randomizados han comparado protocolos largos y cortos. lográndose bajar la tasa de cancelación. y la mayoría han mostrado mejores resultados con los protocolos largos (Tan.70 3. El ascenso indeseable inicial de LH en fase folicular temprana con los protocolos de flare-up. la administración de hCG se usa como reemplazo de LH para lograr la maduración final del ovocito y la ovulación.97 Leuprolide 0. Una breve pero significativa elevación de los niveles de estradiol. evitando el síndrome de hiperestimulación ovárica. Las principales ventajas del protocolo de flare-up son la menor cantidad de gonadotrofinas necesarias para la estimulación ovárica. Una alternativa a la descarga ovulatoria inducida con hCG sería el uso de los agonistas de GnRH. las gonadotrofinas pueden comenzarse en el día 3 para favorecer el reclutamiento folicular. puede ser atenuado con el empleo de anticonceptivos en el ciclo previo.41 16 ± 4.82 29 ± 1.Tabla 5 Altas dosis (1mg) versus bajas dosis (0.2 mg de triptorelin.5 13. 1994).5 ± 0.70 50 17.5 ± 2.5 ± 2.12 1463 ± 193.5 ± 0. 1994).41 1. es la administración de microdosis de agonistas de GnRH durante la fase folicular. en el desarrollo del síndrome de hiperestimulación ovárica. el protocolo de microdosis no ha sido útil comparado con el protocolo largo de fase lútea (Leondires.41 37. seguidos de una transitoria caída de los mismos. mejorar la calidad del ciclo y las tasas de embarazo (Scott. Estos efectos descriptos con el esquema de flare-up.04 5. lo convierten en un protocolo no sugerido para todas las pacientes que deben realizar una técnica de reproducción asistida. que efectivamente induce la maduración ovocitaria y la ovulación. se compararon los resultados utilizando el protocolo corto (n=980) o el largo (n= 650). En un estudio observacional (Cramer. La principal limitación en el uso de los agonistas de GnRH en la descarga ovulatoria. una administración simple en bolo de 0. y una posible mejor respuesta en las pacientes con baja reserva ovárica.65 12. su administración puede resultar.14 5 ± 1. Como la vida media de la hCG es prolongada.24 1008 ± 14. es que son inefectivos en mujeres con baja reserva de gonadotrofinas. tuvieron 11 % menos ovocitos recuperados y un 35% menos en la tasa de embarazo clínico.5 ± 2.5 mg) de agonistas de GnRH en reproducción asistida (Chillik. 2000). debido a una luteinización de las células de la granulosa con la consiguiente secreción temprana de progesterona. las mujeres que recibieron los agonistas de GnRH en un protocolo de flare-up.2 2 ± 1. ya que estos compuestos inducen una liberación sostenida de LH de la hipófisis.5 mg/día N= 25 35 ± 2. ya que la hipófisis es incapaz de responder con la liberación de LH. El ascenso de LH en la fase folicular temprana puede tener un efecto perjudicial sobre el ovocito y el endometrio. Otros usos de los agonistas de GnRH en inducción de ovulación Descarga ovulatoria: En la inducción de ovulación con gonadotrofinas.82 26 ± 5. 1999).

es capaz de suprimir el pico endógeno de LH (Dittkoff. la desventaja de esta baja dosis. Permite la programación de los ciclos. con la administración concomitante de gonadotrofinas (hMG o FSH) desde el día 2 ó 3 del ciclo. Los antagonistas pueden ser administrados con un esquema supresor similar al utilizado con los agonistas.1. los antagonistas de GnRH están siendo utilizados para prevenir el pico de LH. 2000). y 77 (90.Debido a que el antagonista tiene. 1999). VI. es que es suficiente para suprimir adecuadamente el pico endógeno de LH. • Esquema de dosis múltiple Este esquema consiste en la administración del antagonista de GnRH en forma diaria desde el día 7 del ciclo. la estimulación con gonadotrofinas puede iniciarse al día siguiente de la primera administración del antagonista. radica en que se pueden observar aumentos de LH y de progesterona en la fase folicular tardía.6%) en el grupo con buserelin que llegaron a la . Debido a que la supresión de la hipófisis es lograda a las pocas horas de administrado el antagonista. Excelente supresión pituitaria y ovárica. Ausencia de LH aumentada en la fase folicular temprana. ya que cuando los embriones obtenidos con esquemas de dosis alta (2 mg) de ganirelix son congelados y transferidos en ciclos subsiguientes. Esquema supresor: En este esquema las gonadotrofinas son comenzadas luego que la hipófisis ha sido completamente suprimida con el antagonista.25 mg del antagonista. administrado en forma diaria a partir del día 6 del ciclo (Ganirelix Dose-Finding Study Group. es posible observar una caída en la síntesis de androstenediona necesaria como sustrato para estradiol. También cuando la estimulación ovárica es realizada con FSH recombinante. 0. Con altas dosis de antagonistas hay una caída en la tasa de embarazo.5. IV. Por lo tanto no sería imprescindible el soporte de la fase lútea con progesterona exógena. en forma similar a los protocolos largos que se utilizan en la actualidad con agonistas de GnRH. En un estudio prospectivo y randomizado (Albano. se compararon pacientes tratadas con 0. en el día 2 o 3 del ciclo menstrual.25 mg. Posibilidad de descarga del pico endógeno de LH con GnRH.Uso de Antagonistas de GnRH en la Inducción de la Ovulación Como los antagonistas de GnRH suprimen completamente la secreción de gonadotrofinas a las pocas horas de su administración. También el efecto deletéreo del antagonista puede ejercerse sobre el endometrio. 1998). y el motivo principal por el que aún no es utilizado. Esquemas para prevenir el pico de LH: La administración de un antagonista de GnRH en la 28 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva fase folicular tardía en mujeres normales. esta caída puede afectar la calidad del ovocito y del endometrio.6%) en el grupo con cetrorelix. Sincronía folicular en la respuesta ovárica. 188 pacientes recibieron 0. 1999). es que requiere mayor cantidad de antagonistas y probablemente mayor número de ampollas de gonadotrofinas.25 mg). comenzando en la fase lútea media del ciclo menstrual precedente. Para conocer la dosis ideal de antagonista. Existen en la actualidad dos tipos de esquemas con antagonistas de GnRH. o con un esquema destinado únicamente a prevenir el pico endógeno de LH. 1991). la tasa de embarazo que se obtiene de ellos no difiere de los embriones congelados y transferidos obtenidos con dosis menores del antagonista (Kol. La ventaja de la inyección diaria de 0. debido a la profunda supresión de la LH endógena (<0. además de la posibilidad de observar niveles menores de estradiol plasmático cuando se utiliza FSH recombinante sin suplemento de LH. en dosis bajas (0. V. Con dosis mayores del antagonista puede producirse un aumento de los requerimientos de gonadotrofinas. Mayor número de ovocitos y de embriones. sin producir una liberación inicial de LH y FSH. 1 y 3 mg de cetrorelix (Albano. 0. al poder iniciar la estimulación con gonadotrofinas en cualquier momento una vez lograda la supresión. La dosis de 0. luego de ciertos días de estimulación con gonadotrofinas en la estimulación de la ovulación controlada para reproducción asistida. La principal desventaja de este esquema. III. II.25. y esto puede ser una consecuencia del efecto del antagonista en la calidad ovocitaria y/o embrionaria. especialmente en mujeres PCO símiles. Basado en esta observación. y esta situación puede ser corregida con el uso de hMG o con la suplementación de la FSH con LH recombinante.5-1 UI/l) por el antagonista. con el objeto de prevenir el pico endógeno de LH: el de dosis múltiples y el de dosis simple. una vida media corta. hubo 181 pacientes (93. deberían ofrecer un esquema más fisiológico que los agonistas en la estimulación de la ovulación controlada. Ambos grupos fueron estimulados con 150 UI de hMG.25 mg diarios de cetrorelix desde el día 6 del tratamiento con hMG hasta el día de administración de hCG. no posee un efecto inhibitorio sobre la esteroidogénesis (Felberbaum. Las principales ventajas teóricas de este esquema son: I. y 85 pacientes recibieron dosis diarias de 600 microgramos de buserelin por vía nasal.1 mg resultó insuficiente para bloquear completamente el pico de LH. 1997). por lo que la dosis mínima efectiva de cetrorelix se considera en 0. VII. Ésta también parece ser la dosis mínima efectiva de ganirelix.

2000) Cetrorelix Número de pacientes Edad Tasa de Cancelación Número de ampollas de hMG Días de administración de hMG Estradiol en el día de hCG (pg/ml) Ovocitos por paciente Ovocitos fertilizados Embarazos clínicos Bebés nacidos por embrión transferido 188 31.6 ± 8. Luego de 6 días de estimulación.5 ± 3.2 ampollas de hMG durante un promedio de 10.7 3. En el día de administración de hCG.5 10. Se utilizaron un promedio de 25.1%) (Tabla 6).6 ± 3.6 ± 6. Este valor es similar al esperado con el uso de los agonistas en un protocolo largo.8 9. Un total de 346 mujeres fueron estimuladas con hMG a partir del día 2 o 3 del ciclo. fue del 0. por lo tanto.01 <0. interesantemente ninguna de estas pacientes se embarazó.9 ± 3.4% 211 34.4% 25.5% 15% Total 322 2971 59.4 ± 1.01 <0.6 6.0 ± 4. y en otras 5 pacientes se detectó un aumento transitorio de estas hormonas que no fue confirmado. fue significativamente menor en el grupo con cetrorelix que en el grupo con buserelin.5%) que en el grupo con cetrorelix (1. La incidencia de elevaciones prematuras de LH.0 ± 4. las pacientes recibieron 0.6 ± 7. las pacientes que recibieron buserelin tuvieron mayor número de folículos de pequeño diámetro (1114 mm). y niveles más elevados de estradiol plasmático que en el grupo con cetrorelix. la falta de liberación de histamina por parte del antagonista.9%. Hubo muy pocos folículos pequeños e intermedios.8% 46.4% 23. seguidas de luteinización prematura.2% Buserelin 85 31. El Grupo Europeo de Estudio de Cetrorelix (Felberbaum.2% 430 34.3% 12.3 1625 ± 836 8.3% NS NS <0.1% 20. Hubo mayor incidencia de hiperestimulación ovárica en el grupo con buserelin (6. Se observó un aumento en los niveles de LH y de progesterona en 3 de las 188 pacientes (1.01 <0.4 días.3% 46.7% 22.7% 23. clivaje y de embarazo fueron similares en ambos grupos.6% 17.6%) de síndrome de hiperestimulación ovárica severo.3 22.1% Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 29 . El número promedio de ampollas de hMG utilizadas y el número promedio de días de estimulación con hMG. y ésta puede ser la causa de la baja incidencia (0.2% 219 33. El cetrorelix se administró durante un tiempo promedio de 5. y ninguna paciente debió ser excluida por reacciones alérgicas o de hipersensibilidad demostrando.administración de hCG.6%) que recibieron cetrorelix.6 ± 2.25mg por día de cetrorelix hasta el día de administración de hCG. Tabla 6 Estimulación comparando cetrorelix con buserelin (Modificado de Albano.4% 18. 2000) publicó la experiencia con el antagonista en un esquema de dosis múltiple (Tabla 7).6 11.1% 24.7 días.9% 14.8 2082 ± 1049 10.9 4.9% 46. lo que refleja un desarrollo folicular homogéneo.01 <0. La tolerancia a la medicación fue excelente. Las tasas de fertilización.01 NS NS p Tabla 7 Resultados del Protocolo de dosis Múltiple (Modificado de Felberbaum 2000) IVF Pacientes Ovocitos Tasa de Fertilización Embriones Excelentes Buenos Malos Tasa de Embarazo Abortos 149 1279 60.4% 20% ICSI 173 1692 58.1 25.2% 19.

31 13. ya que individualiza el día de inyección del antagonista de acuerdo a la cercanía que se encuentre la paciente en desencadenar un pico endógeno de LH (Byrd. de gonadotrofinas (150 UI ) Nº de días de estimulación con FSH N° de aspiraciones foliculares Nº de ovocitos aspirados Técnica realizada FIV ICSI Tasa de fertilización normal (%) Nº de embriones totales por paciente Nº de embriones transferidos por paciente Nº de embriones de buena calidad Nº de embriones de regular calidad Tasa de embarazo clínico (%) Tasa de implantación (%) Grupo II (sin análogo) p 6 7 549 ± 373. • Esquema de administración simple En este esquema (Olivennes.4 ± 0. Por el otro lado. se vuelve a repetir la dosis del antagonista.5 ± 4.61 3.4 ± 0.55 1.3 ± 2.16 2.2 ± 1.66 20 10 7 587.0573 p=0.3 ± 1.5 ± 1. el número de embriones transferidos por paciente y la calidad embrionaria.12 2 ± 0. La administración de cetrorelix en el día 8 puede interrumpir un pico de LH que ya ha comenzado.9 ± 7. 1998).44 13 15 ± 7. una dosis única de 2 o 3 mg de antagonista es administrada cuando los niveles de estradiol alcanzan un valor de 150-200 pg/ml y el diámetro folicular es >14 mm.10 7.001 NS NS NS NS NS NS NS NS NS p=0.4 ± 1. (pg/mL) LH el 5º día de est. número y calidad de embriones y tasa de embarazo fueron satisfactorios. (UI/L) Nº folículos > 10 mm el 5º día de est.6 ± 1. Estradiol el día de hCG ( pg/mL) LH el día de hCG (UI/L) Nº folículos > 10 mm el día de hCG Nº de amp.Los resultados de acuerdo al número de ovocitos.25 %).49 14.6 41.76 12.4 2 ± 1.66%).87 3.8 ± 4. mediante la administración de dosis mayores de gonadotrofinas.94 7.4 ± 3.86 2. y una tasa de implantación significativamente mayor (20 % vs 3.2 4 9 71.14 16 11. tasa de fertilización.3 ± 1.86 3. la tasa de fertilización normal. mostró una tendencia hacia un mejor resultado en términos de tasa de embarazo clínico (41. o sea alrededor del día 9 del ciclo.18 2.91 8.2 ± 957.1 ± 5.1 ± 1141. al igual que el número de ovocitos aspirados.31 6. Esto es necesario para evitar niveles descendentes de estradiol en la fase folicular tardía.4 ± 3.25 3. 2002).1 1399.018 30 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva .69 5. que el grupo que no empleó ningún tipo de análogo (6.4 ± 496 3. 2002) Grupo I (con Cetrotide) Medicación previa Anticonceptivos (n=) Noresteroides (n=) Estradiol el 5º día de est. tiene la desventaja que la administración de dosis altas del antagonista requiere un monitoreo del estradiol plasmático.17 5 11 73.5 ± 1.1 12. En los dos grupos el número de ampollas de gonadotrofinas recombinante fue similar.84 NS NS NS NS p=0.6 ± 6. Tabla 8 Comparación entre el uso o no uso de Antagonistas de GnRH (Chillik. 1992).6 ± 1.84 %) (Tabla 8). Si luego de 3 días de dicha administración aún no se lograron los criterios para dar hCG. Se observaron picos prematuros de LH en dos pacientes en el grupo de 2 mg.03 5.75 1816. Sin embargo el grupo que utilizó análogos antagonistas. se evaluaron los resultados en pacientes normorrespondedoras con el uso de antagonistas de GnRH y sin el uso de análogos.31 3. en particular cuando la estimulación se realiza con FSH recombinante. En un estudio prospectivo randomizado (Chillik.8 ± 5. No hubo diferencias en los resultados en relación a la concentración de LH en el día de administración del antagonista. La administración única del antagonista tiene la ventaja de ser más fisiológica.

sin que existan diferencias en el número de ovocitos aspirados. Uno de los principales objetivos de los nuevos protocolos.Menos riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . se han necesitado menos ampollas de gonadotrofinas.Tasa de implantación reducida? . tasa de fertilización y calidad embrionaria en comparación con el uso de agonistas de GnRH.9% versus 1. A pesar de esto. Riesgo de síndrome de hipere s t i m u l a c i ó n ovárica El síndrome de hiperestimulación ovárica es una complicación de la estimulación ovárica que puede poner en peligro la vida de la paciente. en todos los estudios clínicos con antagonistas de GnRH.Esquemas de estimulación más suaves con clomifeno o con ciclo natural . Además.1%). 1999) observaron una muy baja tasa de cancelación (9%).Preservación de la fase lútea? . en comparación con los resultados utilizando el protocolo largo (6. una disminución en los niveles de estradiol. Este problema ha sido Tabla 9 Ventajas y desventajas de los antagonistas de GnRH Ventajas .Este esquema también ha sido utilizado en ciclos naturales en los que 0. Fase lútea luego de la administración de los antagonistas Luego de suspender la administración en la mitad del ciclo de Nal-Glu en mujeres que ciclan normalmente. en la tasa de embarazo y de embarazo evolutivo parecen sugerir que los antagonistas de GnRH pueden reducir la tasa de implantación. cuando los niveles de estradiol eran de 100 a 150 pg/ml. Albano (1998) observó una fase lútea acortada en tres de seis mujeres que no recibieron suplementación alguna. Con la administración de este esquema los autores (Rongières-Bertrand.Inicio luego de haberse iniciado el reclutamiento folicular? . y ninguna de las pacientes logró el embarazo.Ausencia de efectos residuales sobre el embrión Desventajas . en pacientes bajas respondedoras y con poliquistosis ovárica.6%) no recibieron la dosis ovulatoria de hCG por presentar un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome.Menos duración de la estimulación . y con menor formación de folículos pequeños en el día de administración de hCG (Ludwig.Caída en los niveles de estradiol Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva 31 . con el protocolo largo.Ausencia de efecto flare-up . 2000). En la ausencia de evidencia que pruebe lo contrario. las gonadotrofinas han sido exitosamente suprimidas. También los antagonistas han sido utilizados (Craft. La incidencia de hiperestimulación fue significativamente menor usando un protocolo de dosis múltiples con cetrorelix (1.Menos ampollas de gonadotrofinas . Este efecto podría deberse a un crecimiento folicular con el antagonista más homogéneo.5%). en comparación con otros estudios que reportan una tasa de cancelación del 30% para ciclos naturales. Sin embargo. se reestablece la ovulación espontánea con cierta demora y con una fase lútea normal. Por este motivo es cuestionable la necesidad de soporte de la fase lútea luego de la estimulación ovárica con gonadotrofinas y antagonistas de GnRH.Ausencia de picos de LH . con buenos resultados. ¿Pueden los antagonistas de GnRH afectar la tasa de implantación? Hasta ahora.5 o 1 mg de cetrorelix fueron administrados en una sola inyección. debería ser el de minimizar el riesgo de este síndrome.Falta de programación de los ciclos . 1999) en forma conjunta con citrato de clomifeno y gonadotrofinas. y existía la presencia de un folículo de 12-14 mm de diámetro.Necesidad de dosis altas . Para evitar una caída en la concentración de estradiol luego de la administración del antagonista.Preservación de la respuesta de la hipófisis a la GnRH . más pacientes (5. 150 UI de hMG fueron administrados desde el día de la inyección del antagonista hasta el día de aplicación de la hCG. parece ser que el suplemento de la fase lútea es todavía mandatorio en la estimulación ovárica con el uso concomitante de gonadotrofinas y de antagonistas de GnRH. el síndrome de hiperestimulación ovárica ha sido disminuido.

P.. C. Felberbaum. et al.. Papier. (1998) Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin releasing hormone antagonist Cetrorelix. Ed Shoham. ya que las dosis mínimas efectivas del antagonista en inhibir la secreción de LH... Hornsterin. Uruguay . G. et al. S..D..Fiszbajn. Am.recientemente analizado por Hernández (2000). La utilización del antagonista durante menos días de tratamiento. 61:151-155.(2002) Estudio comparativo entre antagonistas de GnRH vs ciclo sin empleo de análogos de GnRH en reproducción asistida.. E. Smitz. Fertil. Los trabajos recientes sugieren que las menores tasas de embarazo reportadas en los trabajos preliminares. aún existen algunas desventajas potenciales de los antagonistas que necesitan ser evaluadas. et al. Referencias . J. al disminuir la síntesis de factores de crecimiento producidos localmente. (1998) The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian superovulation with human menopausal gonadotropin and the gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix. Esta acción deletérea de los antagonistas puede ser atenuada mediante: I. C. Kopelman. S. Los antagonistas de GnRH probablemente reemplacen a los agonistas en la estimulación de la ovulación para reproducción asistida. Fertil Steril. J.R. Brugo Olmedo. 526-531. Reprod. et al.. De Vincentiis. Fertil... S. T. M. Hum Reprod 15:1015-1020.Albano. A.. G. Kopelman. Fertil Steril 70:357-359. Küpker. In Female Infertility Therapy. P. Itskovitz. (1995) Preserved pituitary response under ovarian stimulation with hMG and GnRH-antagonists (Cetrorelix) in women with tubal infertility.. Gorgy. podrían ser simplemente un reflejo de la curva de aprendizaje del uso de los antagonistas. 14. et al. J. Grabia. S.Chillik. A.W. J.Felberbaum. S. et al.Albano. Howles. D. G.. Reissmann. en el embrión y en las células endometriales.Felberbaum... G. C. La descarga ovulatoria con GnRH en vez de hCG con el objeto de desplazar al antagonista de los receptores de GnRH. Smitz. 203-214.. et al. . Reprod.. G.. . Chillik. II. Acosta. Paulson. Journal Brasileiro de Reproducao Asistida. quien sugiere que esta acción puede estar relacionada a la noción que los antagonistas de GnRH son potentes inhibidores del ciclo celular. J. Fertil Steril 48: 480-486. 1811-1817. S. J. Ludwig.Felberbaum. Chillik. during and after treatment. 165. R. . F. C. El desarrollo de antagonistas de GnRH en la práctica clínica. S.. Obstet.. (1998) Follicular diameter on the day of hCG administration and its role in assisted 32 Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva . Gynaecol. A. J. . G. W. debido a las ventajas en su mecanismo de acción en comparación con los agonistas (Tabla 9). Brugo Olmedo. et al.. Ludwig. D. C.. 2002.. 15.. Borghi. Itskovitz. Montevideo.. FLASEF.. M. de una manera dosis-dependiente. U. ofrece la posibilidad de nuevos protocolos con numerosas ventajas para las pacientes. Hum. .. Sin embargo.. Smitz. Eur. Germer. Hill..Felberbaum.. . no parecen afectar la tasa de implantación. K. R.. Nodar.Chillik. (1998) Prospective randomized study comparing two different doses of leuprolide acetate in assisted reproduction. (1992) Flexible (FLEX) protocol for administration of human follicle stimulating hormone (FSH) with gonadotropin-releasing hormone antagonist (GnRHant). Doncel. Reprod. D. Barbieri. . R. C.. M. Diedrich. Cassidenti. (2000) Ovarian stimulation with HMG: results of a prospective randomized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin. Biol. Steril. 2:6-10 .. M.M. Grimbizis. III. con el objeto de ser utilizados en forma regular y sistemática. .Albano. S. Brugo Olmedo. Esta posible acción de los antagonistas. M... Camus. I. 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