FLUOXETINA

La informacin farmacolgica contenida en esta revisin est concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del mdico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de informacin o advertencias para un frmaco especfico o para una combinacin de frmacos no debe ser interpretada como indicativa de que el frmaco o su combinacin es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIN

Es un antidepresivo de administracin oral. Tiene aplicaciones diversas, inclusive como parte en la terapia de la tensin premenstrual.(1) CLASIFICACIN

Pertenece a los antidepresivos inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina.(1) FARMACOCINTICA

Fluoxetina alcanza concentraciones plasmticas pico de 15 a 55 ng/mL, con una dosis de 40 mg, luego de 6-8 horas. Todas las presentaciones orales de fluoxetina son bioequivalentes y los alimentos no interfieren con la biodisponibilidad sistmica, aunque se prolonga la absorcin en 1 a 2 horas, lo cual no tiene importancia clnica.(1)

Sobre un rango de concentracin de 200 a 1000 ng/mL, aproximadamente el 94,5% de fluoxetina se liga a las protenas sricas humanas in vitro, incluyendo a la albmina y la alfa1 glicoprotena.(1,2)

Fluoxetina es una mezcla racmica (50/50) de los enantimeros R-fluoxetina y S-fluoxetina. En los modelos animales, ambos enantimeros son inhibidores potentes y selectivos de la recaptacin de serotonina, con una actividad farmacolgica esencialmente equivalente. El enantimero S-

fluoxetina se elimina ms lentamente y es el enantimero predominante en el plasma durante el estado de equilibrio.(1,2)

Fluoxetina se metaboliza ampliamente en el hgado, obtenindose un metabolito activo, norfluoxetina, cuya vida media es de 6,4 +/- 2,5 das (puede aumentar hasta 12 das en los pacientes cirrticos). Norfluoxetina se forma por la desmetilacin de fluoxetina. Tiene una disponibilidad oral mayor al 60%, y la principal ruta de eliminacin es el metabolismo heptico con la obtencin de un metabolito inactivo que se elimina por va renal, en tanto que fluoxetina tiene una excrecin urinaria menor al 2,5%.(1,2)

La complejidad del metabolismo de fluoxetina presenta varias consecuencias que afectan potencialmente el uso clnico de fluoxetina.(1)

Una porcin de la poblacin (aproximadamente 7%) tiene una actividad reducida de la enzima metabolizadora de este frmaco, citocromo P450IID6. Estos individuos son llamados "metabolizadores pobres" de frmacos como debrisoquin, dextrometorfano y antidepresivos tricclicos. En un estudio que involucr enantimeros marcados y no marcados, administrados como racematos, estos individuos metabolizaron la S-fluoxetina con un ndice ms lento y, por tanto, presentaron mayores concentraciones de S-fluoxetina. En consecuencia, las concentraciones de S-norfluoxetina en el estado de equilibrio son menores. El metabolismo de Rfluoxetina en estos metabolizadores pobres parece encontrarse normal. Cuando se comparan con los metabolizadores normales, la suma total del estado de equilibrio de las concentraciones plasmticas de los 4 enantimeros activos no es significativa entre los metabolizadores pobres. Por tanto, las actividades farmacodinmicas en red son esencialmente las mismas. Alternativamente, las vas no saturables (no-IID6) tambin contribuyen con el metabolismo de fluoxetina. Esto explica como fluoxetina alcanza un estado de equilibrio en su concentracin antes que incrementar la concentracin sin un lmite.(1)

Puesto que el metabolismo de fluoxetina, como el de varios compuestos que incluyen a los antidepresivos tricclicos y otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, involucra al sistema P450IID6, la terapia concomitante con frmacos que tambin se metabolizan a travs de este sistema (tales como los antidepresivos tricclicos) lleva a interacciones farmacolgicas.(1)

La eliminacin relativamente lenta de fluoxetina (vida media de eliminacin de 1-3 das en la terapia aguda, y 4-6 das luego de la administracin crnica) y su metabolito activo, norfluoxetina

(vida media de eliminacin de 4-16 das despus de la administracin aguda y crnica), conlleva a una acumulacin significativa de estas especies activas en el uso crnico y prolonga la posibilidad de llegar al estado de equilibrio, an cuando se regule la dosis administrada. Despus de 30 das, con una dosis diaria de 40 mg, se han observado concentraciones plasmticas de fluoxetina en el rango de 91 a 302 ng/mL y de norfluoxetina en el rango de 72 a 258 ng/mL. Las concentraciones plasmticas de fluoxetina son mayores que las anticipadas por los estudios de dosis nicas, porque el metabolismo de fluoxetina no es proporcional a la dosis. Norfluoxetina, sin embargo, parece tener una farmacocintica lineal. Su vida media terminal despus de una dosis nica es 8,6 das y despus de mltiples dosis, 9,3 das. Los niveles de equilibrio despus de la administracin prolongada son similares a los observados a las 4-5 semanas.(1)

La eliminacin prolongada de fluoxetina y norfluoxetina, por otra parte, asegura que, aunque se suspenda la administracin, se mantengan dosis teraputicas circulantes por varias semanas (primariamente depende de las caractersticas individuales del paciente, el rgimen previo de dosificacin y la duracin de la terapia previa). Esto es muy importante para cuando se requiere descontinuar el frmaco o cuando se prescriben otros medicamentos que pueden interactuar con fluoxetina y norfluoxetina despus de la descontinuacin de fluoxetina.(1)

La administracin semanal de fluoxetina resulta en una fluctuacin incrementada entre el pico y las concentraciones de fluoxetina y norfluoxetina en comparacin con la dosificacin diaria (para fluoxetina: 24% [diario] a 164% [semanal], y para norfluoxetina: 17% [diario] a 43% [semanal]). Las concentraciones plasmticas no son necesariamente predictivas de la respuesta clnica.(1)

INSUFICIENCIA HEPTICA(1)

La insuficiencia heptica altera la eliminacin de fluoxetina. La vida media de eliminacin se prolonga en los pacientes cirrticos, con un promedio de 7,6 das en comparacin con el rango de 2-3 das observado en los sujetos que no poseen enfermedad heptica. La eliminacin de norfluoxetina tambin se prolonga, con una duracin promedio de 12 das en los pacientes cirrticos, en comparacin con el rango de 7-9 das en los sujetos normales. Esto sugiere que el uso de fluoxetina en los pacientes con enfermedad heptica debe ser cauteloso. Si se administra fluoxetina a un paciente con enfermedad heptica, la dosis debe ser menor o debe haber un mayor intervalo en la administracin de las dosis.

INSUFICIENCIA RENAL(1)

En los pacientes deprimidos, sometidos a dilisis, las concentraciones estables de fluoxetina y norfluoxetina son comparables con las observadas en los pacientes con funcin renal normal. Puesto que existe la posibilidad de que los metabolitos excretados por va renal se acumulen con niveles elevados en los pacientes con insuficiencia renal severa, se debe usar dosis menores o menos frecuentes en estos pacientes.

FARMACOCINTICA GERITRICA(1)

La disposicin de las dosis nicas de fluoxetina en los adultos sanos mayores de 65 aos de edad, no difiere significativamente en relacin con los adultos ms jvenes. Sin embargo, dada la vida media prolongada y la disposicin no lineal del frmaco, adems de las posibles enfermedades sistmicas concomitantes que presente el paciente u otros tratamientos concurrentes, la farmacocintica de fluoxetina es variable.

FARMACOCINTICA PEDITRICA(1)

Con una dosis diaria de 20 mg, el promedio de las concentraciones en estado de equilibrio en nios de 6 a 13 aos es dos veces mayor que en los adolescentes (171 ng/mL y 86 ng/mL, respectivamente). Las concentraciones promedio del estado de equilibrio de norfluoxetina es 1,5 veces mayor que en los adolescentes (195 ng/mL y 113 ng/mL, respectivamente). Estas diferencias pueden explicarse por las diferencias en el peso.

Se han observado concentraciones mayores de fluoxetina y norfluoxetina en nios que en adultos; sin embargo, estas concentraciones estn dentro del rango de concentraciones observadas en la poblacin adulta. As como en los adultos, fluoxetina y norfluoxetina se acumulan extensamente despus de las dosis orales mltiples; se alcanzan concentraciones equilibradas a las 3-4 semanas de administracin diaria de fluoxetina. FARMACODINAMIA

Se presume que las acciones antidepresivas, antiobsesivo-compulsivas y antibulmicas de la fluoxetina y el mecanismo de accin en el desorden disfrico premenstrual estn ligadas a su efecto inhibitorio de la neurotransmisin serotoninrgica. Fluoxetina es un potente inhibidor

selectivo de la recaptacin de serotonina (5-HT), pero no as de la recaptacin de dopamina y norepinefrina en el SNC. Tambin se ha observado que bloquea la recaptacin de serotonina en las plaquetas humanas. Debido a que la recaptacin inactiva la serotonina al removerla de la brecha sinptica, la inhibicin de la recaptacin por parte de fluoxetina mejora la funcin serotoninrgica. Como consecuencia, los receptores 5-HT1 son desensibilizados o regulados a la baja (downregulation) luego de una administracin crnica de fluoxetina. (1,4)

Se ha hipotetizado que el antagonismo de los receptores muscarnicos, histaminrgicos y adrenrgicos alfa1 est asociado con varios efectos anticolinrgicos, sedantes y cardiovasculares de los frmacos antidepresivos tricclicos. Fluoxetina se liga a estos y otros receptores de membrana en el tejido cerebral in vitro con menor potencia que los frmacos tricclicos.(1) INDICACIONES(1)

Bulimia nerviosa. Desorden depresivo mayor. Desrdenes obsesivo-compulsivos. Desorden disfrico premenstrual. Adiccin a la cocana.(3) Otras indicaciones, no aprobadas por la FDA, incluyen: Pnico, cefalea, eyaculacin precoz, estrs postraumtico, dolor crnico, depresin mayor bipolar, abuso de sustancias, desorden afectivo estacional.

SITUACIONES ESPECIALES

Categora C para su uso en el embarazo. Se debe considerar el riesgo fetal versus el beneficio materno antes de usar fluoxetina en el embarazo. [][]

Fluoxetina se excreta por la leche materna.

No se han establecido la seguridad y efectividad en nios. CONTRAINDICACIONES(4)

No debe utilizarse en pacientes que presenten hipersensibilidad a ste frmaco. Diabetes mellitus. Insuficiencia heptica. Trastornos neurolgicos: retardo de desarrollo, historia de crisis convulsivas. Enfermedad de Parkinson. Insuficiencia renal. Bajo peso.

EFECTOS SECUNDARIOS

Rash cutneo y posibles eventos alrgicos: fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, sndrome del tnel carpiano, distrs respiratorio, linfadenopatas, proteinuria, elevacin moderada de las transaminasas. Se han descrito tambin broncoespasmo, angioedema y urticaria. Ansiedad general e insomnio, crisis convulsivas, interferencia con la actividad cognitiva y motora. Activacin de la mana/hipomana. Disminucin de la libido. Sistema cardiovascular: hipertensin, angina, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva. Sistema digestivo: nusea y vmito. Otros efectos: - Anorexia y prdida de peso proporcional al grado inicial de obesidad, calculado con el ndice de Masa Corporal. - Inhibicin de la isoenzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y con menor intensidad de CYP3A. - Bloqueo de la recaptacin de serotonina en las plaquetas humanas as como en las neuronas.

PRECAUCIONES(1)

Pacientes con insuficiencia heptica (cirrosis): usar dosis bajas o menos frecuentes. Pacientes deprimidos sometidos a dilisis por insuficiencia renal. Requieren dosis bajas o menos frecuentes para disminuir el efecto acumulativo. Pacientes mayores de 65 aos con patologas sistmicas concomitantes o que reciban otros frmacos simultneamente. Se ha observado ansiedad e insomnio en pacientes con depresin. Pacientes con bajo peso por depresin o por bulimia. Pacientes con desrdenes afectivos mayores presentan activacin de la mana o hipomana. No debe descuidarse a los pacientes con antecedentes de intentos de suicidio, pese a la efectividad del tratamiento.

INTERACCIONES

Fluoxetina interacciona con las drogas metabolizadas por el citocromo P450 (IID6-IIIA4). Adems, con frmacos activos a nivel del sistema nervioso central.

Hay reportes de reacciones severas, e inclusive fatales, si se usa fluoxetina concomitantemente con inhibidores de la MAO. Se debe esperar por lo menos cinco semanas luego de la suspensin de fluoxetina para iniciar con inhibidores de la MAO.

No se debe administrar tioridazina junto con fluoxetina. Esperar al menos cinco semanas luego de discontinuar fluoxetina.

Los pacientes en tratamiento con fenitona y carbamazepina presentan concentraciones plasmticas elevadas de stos, luego de iniciar concomitantemente un tratamiento con fluoxetina.

Se ha visto elevacin de las concentraciones de haloperidol y/o clozapina en los pacientes que reciben concomitantemente fluoxetina.

Fluoxetina aumenta la vida media del diazepam e incrementa las concentraciones plasmticas del alprazolam.

Los niveles de litio varan en ms o en menos cuando se coadministra fluoxetina.

Fluoxetina y triptfano simultneamente pueden producir agitacin, excitabilidad y malestar gastrointestinal.

Otras interacciones con: antidepresivos tricclicos, sumatriptan, naratriptan, warfarina, digitoxina. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

En caso de hipersensibilidad, discontinuar la fluoxetina y administrar antihistamnicos y esteroides.(1)

En los casos de sobredosis se ha observado agitacin, inquietud, somnolencia, hipomana, nusea y vmito, crisis convulsivas, taquicardia, temblor.

No existe un antdoto especfico para la sobredosificacin con fluoxetina.

Se deben administrar carbn activado, anticonvulsivantes (diazepam), soporte ventilatorio y monitorizacin de los signos vitales.(4) CONSERVACIN

Mantener entre 15C - 30C (59F - 86F). No exponer a la luz.(1) POSOLOGA

DEPRESION:

Adultos: Como tratamiento inicial, se administran 20 mg/da en las maanas. Si no se observa mejora clnica, se incrementar hasta un mximo de 80 mg/da, en las maanas o BID. El efecto antidepresivo completo se observa a partir de la cuarta semana de iniciado el tratamiento. De acuerdo a la evolucin del paciente, se mantendr la dosis teraputica por 38 semanas, posteriormente se administran 20 mg/da por 12 semanas.

Nios y adolescentes: Iniciar el tratamiento con dosis de 10 o 20 mg/da. Despus de una semana de 10 mg/da, se debe incrementar la dosis a 20 mg/da. Sin embargo, debido a los niveles plasmticos elevados en los nios con menos peso, la dosis de inicio y de mantenimiento debe ser 10 mg/da. El incremento a 20 mg/da debe considerarse despus de varias semanas si es que la respuesta clnica no ha sido adecuada.

DESORDEN OBSESIVO-COMPULSIVO:

Adultos: Para iniciar el tratamiento se administran 20 mg/da, y, de acuerdo a la respuesta obtenida, puede incrementarse la dosis hasta 80 mg/da (QD o BID). La respuesta teraputica se observa a partir de la quinta semana o ms tarde. Puesto que se trata de una condicin crnica, la duracin del tratamiento depender de la evaluacin regular del paciente. Una vez alcanzada la estabilidad del paciente se mantendr la dosis mnima efectiva.

Nios y adolescentes: La dosis de inicio es de 10 a 20 mg/da. En los nios de mayor peso y adolescentes, la dosis debe incrementarse a 20 mg/da a las dos semanas. Los reajustes adicionales de la dosis deben considerarse despus de varias semanas si no se observa una respuesta clnica adecuada, siendo la dosis mxima 60 mg/da.

BULIMIA NERVIOSA:

La dosis diaria recomendada de fluoxetina para esta entidad es de 60 mg administrados en la maana. Se mantendr as hasta tener evidencia de la recuperacin del paciente. Posteriormente

se dar la dosis mnima efectiva como mantenimiento, siempre bajo vigilancia mdica y evaluaciones peridicas.

DESORDEN DISFORICO PREMENSTRUAL:

La dosis diaria recomendada es de 20 mg en la maana. El tratamiento se prolonga por aproximadamente 6 meses, con evaluaciones peridicas.

COMERCIALES

FLUOXETINA

FDA: 1987

IESS: Si pertenece MSP: Si pertenece

Nombre Comercial Presentacin

Componente(s)

Concentracin Casa Farmacutica Actan

Cpsulas

FLUOXETINA

20 mg

Saval Dominium

Comprimidos

FLUOXETINA

20 mg

Medicamenta Fluoxetina Genfar

Cpsulas

FLUOXETINA, CLORHIDRATO DE

20 mg

GenFar Fluoxetina Farmandina

Cpsulas

FLUOXETINA

20 mg

FARMANDINA Fluoxetina MK

Cpsulas

FLUOXETINA

20 mg

McKesson Fluxiten

Cpsulas

FLUOXETINA

20 mg

Omnifarma Luminal

Cpsulas

FLUOXETINA

20 mg

PharmaBrand Comprimidos 90 mg Neupax

Comprimidos

FLUOXETINA, CLORHIDRATO DE

20 mg

Bag Pragmaten

Cpsulas

FLUOXETINA, CLORHIDRATO DE

20 mg

DrugTech Proxetina

Tabletas

FLUOXETINA, CLORHIDRATO DE

20 mg

Gutis Prozac

Cpsulas

FLUOXETINA, CLORHIDRATO DE

20 mg

Eli Lilly Rowexetina

Comprimido

FLUOXETINA, CLORHIDRATO DE

20 mg

Rowe Salipax

Cpsulas

FLUOXETINA (BP)

20 mg

Mepha

BIBLIOGRAFA

MDConsult. Drug Information. Fluoxetine [web en lnea] 2002 [visitado el 10 de febrero de 2003]. Disponible en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/25910855/1/1320/top?sid=159212052

Datos farmaccinticos. En: Hardman J, Limbird L, Molinoff R, Ruddon R, Goodman A, editores. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 9na ed. Mxico DF. McGraw-Hill Interamericana; 1996. pg. 1859.

OBrien Ch. Adiccin y abuso de sustancias txicas. En: Hardman J, Limbird L, Molinoff R, Ruddon R, Goodman A, editores. Goodman & Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 9na ed. Mxico DF. McGraw-Hill Interamericana; 1996. pg. 610.

USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 1503-07.