ACTUALIZACIN

Enfermedad de Parkinson
C. Di Caudo, M.R. Luquin
Servicio de Neurologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

PUNTOS CLAVE Epidemiologa. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad frecuente, cuya prevalencia incrementa con la edad. Etiopatogenia. Se produce por la neurodegeneracin de las clulas dopaminrgicas de la sustancia negra que provoca un dficit de dopamina en el estriado. La muerte celular dopaminrgica ha sido puesta en relacin con mltiples factores, entre los que destacan el estrs oxidativo, la disfuncin mitocondrial, la inflamacin y la activacin de los mecanismos de apoptosis. Clnica. La bradicinesia, la rigidez y el temblor son los signos motores iniciales y responden adecuadamente a la terapia sustitutiva dopaminrgica. Al cabo de 3-5 aos de tratamiento pueden aparecer complicaciones motoras, lo que supone una mayor discapacidad funcional. Algunos pacientes desarrollan tambin complicaciones psiquitricas (alucinaciones y trastorno del control de impulsos). En los estadios avanzados de la enfermedad la incapacidad funcional est determinada por sntomas motores y no motores. Diagnstico. El diagnstico de la enfermedad de Parkinson es siempre clnico, y se basa en la presencia de los signos tpicos de la enfermedad y la ausencia de signos atpicos que sugieran otro trastorno neurodegenerativo. Tratamiento. La rasagilina aunque modifica el curso evolutivo de la enfermedad no es un agente neuroprotector. En pacientes de novo jvenes, el tratamiento se inicia con agonistas dopaminrgico. En estadios moderados de la enfermedad implica una combinacin de terapias dopaminrgicas, en general levodopa y agonistas dopaminrgicos.

Concepto
La enfermedad de Parkinson (EP)1 es uno de los trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central ms comn. Se caracteriza por la presencia de temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y alteracin de los reflejos posturales como signos cardinales de la enfermedad.

Epidemiologa
La prevalencia de esta enfermedad est claramente relacionada con la edad, siendo de 3-4 casos por 100.000 habitantes en edades inferiores a los 40 aos, mientras que entre individuos mayores de 70 aos es de ms de 500 casos por 100.000 habitantes. La incidencia anual para esta enfermedad vara entre 4,9 y 26 casos por 100.000 habitantes y el pico de incidencia ocurre entre los 60-69 aos de edad2-4.

Etiopatogenia
La EP est caracterizada por la degeneracin de neuronas dopaminrgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) y la subsecuente prdida del imput dopaminrgico al estriado. Como resultado se produce un incremento de la actividad de la va indirecta estriopalidal y una disminucin de la actividad de la va directa estriopalidal la inhibicin desde el globo plido interno al tlamo y, en consecuencia. Esto produce un incremento de la actividad excitadora del tlamo cortical se reduce, lo que produce una menor excitabilidad cortical responsable de la bradicinesia. La prdida de neuronas en la SNpc y la presencia de cuerpos de inclusin eosinoflicos, denominados cuerpos de Lewy y que contienen acumulacin de alfasinuclena, son los hallazgos neuropatolgicos tpicos de esta entidad (fig. 1). En la EP la prdida neuronal ocurre de forma principal en la parte ventrolateral de la SNpc y posteriormente en su porcin dorsomedial. Tambin existe una prdida de clulas en otros ncleos pigmentados catecolaminrgicos, como son los ncleos serotoninrgicos del rafe y el locus ceruleus, lo que condiciona la aparicin de sntomas mo4944
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tores y no motores como la depresin y la apata. En los estadios ms avanzados de la enfermedad existe una prdida celular progresiva en los sistemas neuronales fuera de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra como el hipotlamo, las neuronas corticales pequeas, el ncleo colinrgico basal de Meynert, los ganglios simpticos y las neuronas parasimpticas (tabla 1)5,6.

ENFERMEDAD DE PARKINSON
TABLA 1

Estadios neuropatolgicos de la progresin de la enfermedad de Parkinson (estadios de Braak)

Estadio I-II Presencia de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy en regiones olfatorias y tronco cerebral (ncleo motor dorsal del vago y locus ceruleus) Estadio III-IV Agregados de -sinuclena que se extienden al mesencfalo, en especial a la sustancia negra, amgdala, corteza entorrinal e hipocampo Estadio V-VI Depsitos en reas corticales de asociacin (temporal, insular y corteza cingular anterior). Progresin a neocorteza

Factores genticos y ambientales

El aumento de la incidencia de la EP con la edad implicara la participacin de factores relacionados con el envejecimiento o con la mayor duracin de la exposicin a algn factor de riesgo ambiental. Estudios genticos moleculares en formas familiares de la enfermedad han identificado protenas clave involucradas en la patognesis de la EP. Muchas de estas alteraran el procesamiento de protenas a travs de los distintos mecanismos de degradacin proteica proteosmicos o lisosomales y podran tambin reducir la actividad mitocondrial. Todo ello dara como resultado una acumulacin anormal de protenas. Los potenciales mecanismos de muerte celular en la EP estn en continuo debate. Dentro de ellos podemos citar el estrs oxidativo (a travs de la generacin de radicales libres), la inflamacin y la respuesta inmune, la excitotoxicidad y la apoptosis. Todos estos mecanismos, que no son excluyentes entre s, tienen un papel relevante en la degeneracin neuronal progresiva que ocurre en la EP. Durante mucho tiempo la EP se consider como una entidad no gentica, de hecho, an hoy, la mayora de los casos son clasificados como EP idioptica. Sin embargo, la idea de considerar a la EP como un trastorno espordico ha cambiado rotundamente en los ltimos aos. Hoy en da, los factores genticos se consideran el principal factor de riesgo para
TABLA 2

desarrollar una EP, posiblemente en combinacin con factores de riesgo ambientales. Se ha estimado que aproximadamente entre un 10 y 15% de los casos de EP pueden ser explicados por un componente gentico conocido7 y se han identificado casos de EP familiar con herencia autosmica dominante o recesiva. En los casos de inicio temprano (EP juvenil) puede establecerse que hasta un 50% de los casos tienen un origen gentico (tabla 2). Los hallazgos en seres humanos intoxicados con 1-metil4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) que desarrollaron un sndrome parkinsoniano similar al encontrado en la EP idioptica8 llevaron a la hiptesis de que existiran sustancias ambientales que podran contribuir al desarrollo de la EP. Adems, estudios epidemiolgicos han implicado factores de riesgo ambientales como la vida rural, con la consiguiente exposicin a pesticidas y el consumo de agua de pozo como factores que incrementan el riesgo de desarrollar EP9. Por otro lado, el consumo de tabaco y caf estn inversamente asociados con el riesgo de desarrollar EP10. Esto resulta interesante si tenemos en cuenta que la cafena tiene una accin antagonista del receptor de adenosina A2A y algunos compuestos con esta actividad tienen una accin antiparkinsoniana11,12.

Manifestaciones clnicas y evolucin natural de la enfermedad

Sntomas premotores
Se denominan sntomas premotores aquellos que estn presentes algunos aos antes (3-10 aos) de que aparezcan los clsicos sntomas motores de la EP y que permiten establecer su diagnstico clnico. Algunos autores han establecido que estos sntomas aparecen por la afectacin temprana de estructuras troncoenceflicas, como ha sido sugerido porBraak y Braak al encontrar cuerpos de Lewy en el ncleo dorsal del vago y bulbo olfatorio de sujetos que en vida no mostraban signos de EP (EP accidental o incidental Lewy

Genes relacionados a la enfermedad de Parkinson familiar

Locus Park 1 Park 2 Park 3 Park 4 Park 5 Park 6 Park 7 Park 8 Park 9 Gen -sinuclena Parkina ? -sinuclena UCH-L1 Pink 1 D-J LRRK2 ATP13A2 Herencia/ubicacin cromosmica AD/4q21 AR/6q25.2-q27 AD/2p13 AD/4p15 AD/4p14 AR/1p36-p35 AR/1P36 AD/12P11.2-Q13.1 AR/Ip36 Fenotipo Pk, demencia, alucinaciones Pk, lenta progresin, distona precoz.. Responde a levodopa Parkinson tpico (baja penetrancia, haplotipo edad de comienzo) Temblor, demencia. Responde a levodopa Parkinson tpico Pk, responde a levodopa, lenta progresin, sntomas psiquitricos Pk, ansiedad. Responde a levodopa Parkinson tpico (2-5% espordicos). Responde a levodopa Sndrome Kufor Rakeb. Responde a levodopa, Pk, piramidal, parlisis supranuclear y demencia Edad de comienzo 40 aos Juvenil 60 aos 30 aos 50 aos 20-40 aos 30-40 aos 60 aos Juvenil CL, cortical Inclusin Syn+, tau (no CL) CL, placas y ovillos CL, vacuolas ? CL, SN y Meynert (no locus ceruleus) Patologa no reportada Variable, CL, tau Desconocida Patologa

AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; CL: cuerpos de lewy; Pk: signos parkinsonianos; SN: sustancia negra; Syn+: sinuclena.
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body). Un nmero importante de pacientes refieren hiposmia mucho antes de comenzar con los sntomas motores. Algo similar ocurre con los trastornos de conducta durante el sueo REM, que pueden preceder al desarrollo de la enfermedad en varios aos. Los sntomas iniciales, sobre todo cuando se trata de adultos mayores, pueden confundirse errneamente con cambios propios de la edad, reumatismo o depresin, de tal modo que un retraso de 2-3 aos en el diagnstico no es infrecuente13. La depresin es el trastorno afectivo ms frecuente en la EP, y puede preceder al inicio de la enfermedad en varios aos. El estreimiento es tambin considerado como un sntoma premotor frecuente, pero puede presentarse hasta en el 50% de los pacientes en algn momento de la evolucin de la EP.

Trastornos del sueo Puede presentarse como un sueo fragmentado, movimientos peridicos de las piernas, trastornos de la conducta en sueo REM, pesadillas y sueos vvidos. Otros trastornos del sueo pueden estar relacionados con la inmovilidad propia de la enfermedad y con los efectos secundarios de la medicacin antiparkinsoniana. Sntomas autonmicos Como estreimiento, polaquiuria, urgencia miccional, incontinencia, impotencia, sialorrea, trastorno de la sudoracin e hipotensin ortosttica. Cambios cognitivos y conductuales El patrn caracterstico de las alteraciones cognitivas en la EP consiste en un dficit de atencin, alteracin de las funciones ejecutivas con disminucin de la memoria de tra-bajo y de la planificacin y organizacin. Estas alteraciones cognitivas pueden estar presentes desde estadios iniciales de la enfermedad. En estadios avanzados (ms de 20 aos de evolucin) hasta un 83% de los pacientes desarrollan una demencia18, siendo la edad avanzada, la depresin mayor y la forma de presentacin rgido-acintica los principales factores de riesgo. Los problemas conductuales, en general, estn relacionados con la terapia farmacolgica dopaminrgica, y pueden manifestarse como un trastor-no del control de impulsos. Tienen una prevalencia del 10-15% de los pacientes y entre las manifestaciones clnicas se incluyen el juego patolgico, hipersexualidad y comprar y comer en forma compulsiva. En algunos casos estn presentes antes de iniciar el tratamiento dopaminrgico19. En algn momento de la EP pueden existir tambin trastornos de ansiedad, depresin y apata. Las alucinaciones comienzan a aparecer a los 10-15 aos de la enfermedad y, por lo general, son visuales. Tambin pueden aparecer rasgos psicticos como la ideacin paranoide. Este tipo de alteracin ocurre en los pacientes en tratamiento con frmacos dopaminrgicos y son ms frecuentes en pacientes con EP y demencia.

Sntomas motores
El inicio de los sntomas motores es siempre asimtrico, y la progresin de la enfermedad gradual. Puede comenzar con una disminucin de la destreza, sobre todo en movimientos finos, micrografa, torpeza en un pie al caminar, pero es ms frecuente que se inicie con temblor de reposo de una extremidad, que si ocurre en la extremidad superior se asocia a una disminucin de braceo y dolor en el hombro. La bradicinesia y la rigidez se observan en la exploracin en forma asimtrica y con predominio axial. Pueden estar presentes signos axiales como la expresin facial reducida. Conforme la enfermedad progresa, la bradicinesia se hace generalizada y el paciente refiere dificultad al levantarse de una silla o al girar en la cama. Los pacientes adoptan una postura con flexin anterior del tronco, aparece una inestabilidad progresiva en la marcha con una alteracin de reflejos posturales y pueden aparecer las cadas. Los episodios de bloqueo o freezing aparecen en un principio al iniciar la marcha, atravesar entornos estrechos y posteriormente al caminar. Suelen mejorar parcialmente con pautas visuales. La voz se torna montona e hipofnica. En estadios avanzados de la enfermedad los pacientes presentan cadas frecuentes por alteracin progresiva de los reflejos posturales. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presencia de episodios de acinesia, rigidez, hipotensin ortosttica y el tratamiento con levodopa y agonistas dopaminrgicos (que producen hipotensin ortosttica) aumentan la posibilidad de que el paciente sufra cadas. Pueden agregarse progresivamente problemas no motores que son tan discapacitantes como los motores, requiriendo progresivamente una mayor asistencia en las actividades de la vida diaria14-16.

Diagnstico
El diagnstico de la EP se realiza por las manifestaciones clnicas. No es difcil cuando se encuentra un cuadro de temblor de reposo (4-6 ciclos/segundo) asimtrico con rigidez y bradicinesia, cuyo valor predictivo positivo junto a una mejora significativa con l-dopa, en ausencia de otro diagnstico responsable del parkinsonismo es de un 92%, con una sensibilidad del 90%20. Sin embargo, en la prctica no resulta tan simple, ya que no disponemos de marcadores biolgicos que confirmen la sospecha clnica, los factores de riesgo no se conocen bien y los sntomas parkinsonianos aparecen en mltiples enfermedades. Los criterios diagnsticos de EP se muestran en la tabla 3.

Sntomas no motores
Dentro de los sntomas no motores podemos encontrar: Neuropata perifrica y dolor Ocurre en ms del 10% de los pacientes con EP, y puede manifestarse como disestesia intensa. Muchas veces adopta un patrn fluctuante con relacin al tratamiento farmacolgico dopaminrgico17.
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Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de la EP hay que realizarlo con todas aquellas entidades que cursan con sndrome rgido-acin-

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TABLA 3

Criterios clnicos del banco de cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido
Paso 1. Diagnstico de sndrome parkinsoniano Bradicinesia (lentitud en la iniciacin de los movimientos voluntarios con reduccin progresiva en la velocidad y la amplitud de las acciones repetitivas) Por lo menos uno de los siguientes: Rigidez muscular Temblor de reposo de 4-6 Hz Inestabilidad postural no causada por compromiso visual, vestibular, cerebeloso o propioceptivo Paso 2. Criterios de exclusin Antecedentes de accidentes cerebrovasculares repetidos o progresin escalonada de los signos parkinsonianos Antecedente de traumatismo de crneo repetido Antecedentes de encefalitis Crisis oculgiras Tratamiento neurolptico al inicio de los sntomas Ms de un familiar afectado Remisin sostenida Sntomas unilaterales despus de tres aos de evolucin Parlisis supranuclear de la mirada Signos cerebelosos Compromiso autonmico temprano Demencia precoz con trastornos amnsicos del lenguaje y praxias Signo de Babinski Presencia de tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en estudios por imagen Falta de respuesta en dosis adecuadas de levodopa (excluida presencia de malabsorcin) Exposicin a MPTP Paso 3. Criterios que apoyan el diagnstico de la EP (se requieren tres o ms para un diagnstico definitivo de EP) Comienzo unilateral Temblor de reposo Cuadro progresivo Asimetra persistente que comprometa ms el lado en el que comenz Respuesta excelente (70-100%) a la levodopa Corea grave inducida por levodopa Respuesta a la levodopa por ms de 5 aos Curso clnico de 10 aos o ms
EP: enfermedad de Parkinson; MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina.

Existe un gran inters en poder realizar un diagnstico lo ms precoz posible de la EP. Por ello, en los ltimos aos se ha prestado gran atencin a la presencia de sntomas que aparecen en un porcentaje importante de pacientes y que preceden en varios aos al desarrollo de los sntomas motores. Entre ellos destaca, como se mencion anteriormente, la presencia de hiposmia, las alteraciones de conducta durante el sueo REM, la depresin y el estreimiento.

Pruebas complementarias
Las exploraciones complementarias no son tiles para realizar un diagnstico de la EP, sino que estn dirigidas a excluir otro diagnstico responsable del parkinsonismo. Es de esperar que tanto la tomografa computarizada (TC) como la resonancia magntica (RM) no muestren alteraciones en el caso de una EP, aunque no es infrecuente encontrar una patologa vascular asociada. Tambin se pueden encontrar signos sugestivos en la neuroimagen de AMS o PSP. En el caso de la AMS se puede observar atrofia del tronco cerebral, putamen y cerebelo, con seal hipointensa de putamen en secuencias T2. En la PSP se puede encontrar una atrofia del mesencfalo con aplanamiento de la calota (imagen de pingino rey o de colibr) y dilatacin de la cisterna interpe-duncular como hallazgos ms caractersticos. En el caso de la DCB, la RM evidencia una atrofia cortical asimtrica parietal o frontoparietal, contralateral a las extremidades afectadas. Existe tambin una atrofia de los ganglios basales con mayor hipointensidad en T2 en el putamen y el globo plido. En la EP las imgenes con tomografa por emisin de positrones (PET) utilizando 18F-fluorodopa muestran una captacin reducida de este radiofrmaco en las terminales nerviosas dopaminrgicas del putamen y caudado de forma proporcional a la gravedad de la degeneracin de la SN ipsilateral y a los sntomas del hemicuerpo contralateral. Es caracterstica en la EP una reduccin de captacin asimtrica con un gradiente rostro-caudal (mayor prdida en putamen que caudado) siguiendo el patrn de prdida de inervacin dopaminrgica estriatal descrita en los estudio histricos de EP. La tomografa por emisin de fotn nico con radioligandos que marcan el transportador de dopamina (DAT-SPECT) en las terminales nerviosas del estriado es otra herramienta diagnstica. Muestra una sensibilidad de casi un 100%, por lo que una DAT-SPECT normal descartara una EP y una patolgica indicara una disfuncin nigroestriatal en correspondencia con una EP u otro parkinsonismo neurodegenerativo22,23. Hay que sealar que una prdida de captacin simtrica de ambos trazadores debe orientar hacia un parkinsonismo diferente de una EP. No deben realizarse estudios genticos rutinarios en el diagnstico de la EP, por la baja frecuencia de su preentacin y por la baja penetrancia de las mutaciones descritas. El diagnstico cierto de EP es siempre neuropatolgico. Se ha estimado que un 25% de los pacientes clnicamente diagnosticados de EP tienen en realidad otra enfermedad neuropatolgica24.
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tico. Las causas ms frecuentes son los parkisonismos degenerativos, vasculares y de origen farmacolgico. Dentro del diagnstico diferencial, clnicamente hay que tener en cuenta que la presencia de deterioro cognitivo dentro del primer ao de aparicin de los sntomas es sugestivo de una enfermedad de Alzheimer (EA), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), degeneracin crtico-basal (DCB) o parlisis supranuclear progresiva (PSP). La presencia de signos axiales o bulbares prominentes, as como la simetra de los sntomas orientan hacia una PSP o atrofia multisistmica (AMS)21. El trastorno precoz de la marcha, la presencia de una oftalmopleja supranuclear, las cadas y la dependencia de una silla de ruedas al cabo de 5 aos de diagnstico orientan hacia una PSP (lo caracterstico es la parlisis de la mirada vertical hacia abajo), enfermedad vascular de pequeo vaso o AMS. La disfuncin autonmica precoz es sugestiva de una AMS, as como la apnea del sueo y la respiracin suspirosa. La presencia de signos corticales como la apraxia o mioclonas orientan hacia un diagnstico de DCB (tabla 4).

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aquellos que apoyan un comienzo precoz. Las guas de tratamiento de la EP recomiendan que el tratamiento debe instaurarse cuando la enfermedad condiciona la calidad de vida o en el desarrollo de una vida laboral activa.

Levodopa
A B

La levodopa, en combinacin con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa perifrica (benseracida o carbidopa), es la terapia ms efectiva para el control de los sntomas motores de la EP y es eficaz tanto en la EP inicial como tarda, siendo recomendado su uso como frmaco de primera eleccin en pacientes con EP de edad avanzada16. La respuesta teraputica puede C D observarse al cabo de una o dos Fig. 1. Cuerpos de Lewy. Secciones de sustancia negra (A y C) y corteza cerebral (C y D) de un paciente con ensemanas de comenzado el tratafermedad de Parkinson. A: tincin con hematoxilina-eosina; B, C y D: inmunotincin con alfa-sinuclena. miento. La bradicinesia y la rigidez mejoran dentro de los tres meses de tratamiento25. El temTABLA 4 Diagnstico diferencial del sndrome parkinsoniano blor, as como los sntomas axiales, responden en menor medida a la terapia dopaminrgica. La Parkinsonismo primario (neurodegenerativo) mayora de los pacientes consigue una respuesta sostenida Enfermedad de Parkinson a la levodopa, entre 3 y 5 aos, con dosis que no suelen Trastornos espordicos superar los 300-600 mg al da. Al cabo de este tiempo de Parlisis supranuclear progresiva tratamiento algunos pacientes comienzan a presentar flucEnfermedad de cuerpos de Lewy difusos tuaciones motoras asociadas al tratamiento. Se ha estableciDegeneracin corticobasal ganglinica do que al cabo de 5-10 aos de iniciado el tratamiento con Atrofia multisistmica levodopa el 75-80% de los pacientes desarrollarn fluctuaEnfermedad de Alzheimer con parkinsonismo ciones motoras (sobre todo en pacientes menores de 60 Trastornos hereditarios aos) con un impacto negativo sobre la calidad de vida de Enfermedad de Huntington los pacientes26 (tabla 5). Las fluctuaciones motoras referidas Ataxia espinocerebelosa tipo 2-3 en la literatura como deterioros de final de dosis o flutuaAtrofia dentatorubropalidoluisiana ciones on-off son una sucesin de respuestas de corta duraEnfermedad de Wilson cin que aparecen con cada dosis de medicacin (en general Enfermedad de Hallervorden-Spatz con la levodopa). Mejoran cuando se les indica a los pacienComplejo esclerosis lateral amiotrfica-parkinsonismo-demencia tes que tomen la medicacin fuera de las comidas, ya que Citopatas mitocondriales los aminocidos de la dieta interfieren con la levodopa en Demencia frontotemporal con parkinsonismo (cromosoma 17) su absorcin por el duodeno.
Parkinsonismo secundario Inducido por frmacos (neurolpticos, metoclopramida, litio, antagonistas clcicos) Metablico (hipoxia, degeneracin hepatocerebral, hipocalcemia) Estructural (tumor, hidrocefalia, coleccin subdural, traumatismo) Txico (monxido de carbono, manganeso, MPTP) Vascular Infeccioso (sida, postencefaltico, enfermedades prinicas)

Agonistas dopaminrgicos
Los agonistas dopaminrgicos no ergticos (pramipexole, ropinirol y rotigotina) son frmacos eficaces que pueden usarse en monoterapia y producen menos discinesias que la levodopa en pacientes de novo. Se recomienda su utilizacin como tratamiento de primera lnea en pacientes menores de 60 aos. Los agonistas dopaminrgicos son eficaces tambin en el tratamiento de la EP avanzada en combinacin con levodopa. Hay que tener en cuenta que pueden provocar trastornos gastrointestinales y psiquitricos como efectos ad-

Tratamiento
El momento de inicio del tratamiento ha sido y sigue siendo objeto de debate entre los que postulan retardar su inicio y
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TABLA 5

Fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson

Independientes del tratamiento Acinesia brusca o congelamiento (freezing): una de las ms caractersticas es la interrupcin de la actividad motora necesaria para iniciar la marcha. Tambin puede observarse en otras actividades como escribir, darse vueltas en la cama o vestirse Dependientes del tratamiento Deterioro de final de dosis: la suma de respuestas de corta duracin a lo largo de un da da lugar al deterioro de final de dosis y hace que la respuesta a la medicacin, inicialmente sostenida, se fragmente a lo largo da y alternen momentos de bienestar con buena movilidad (on) y otros de inmovilidad (off). Pueden existir tambin variaciones en el humor, ansiedad y estado cognitivo acompaando a las fluctuaciones motoras. Deterioro de final de dosis complicado: fluctuaciones motoras complejas en las que la observacin del paciente durante un da no es suficiente para conocer el perfil de fluctuacin. En general, hay discinesias asociadas Fenmenos on-off: son de instauracin brusca y se presentan de forma impredecible, sin relacin con las dosis y concentracin plasmtica de levodopa Acinesia aguda: suele durar ms de 24-48 horas y est en relacin con ciruga o cuadros infecciosos intercurrentes Cinesia paradjica: es ms frecuente en parkinsonismos post-encefalticos o secundarios a neurolpticos y se produce ante un estmulo externo intenso Periodos off resistentes: son estados de motilidad reducida que no responden a las dosis habituales de medicacin y podran estar en relacin con la alteracin de la absorcin o evacuacin gstrica de la medicacin o con una falta de respuesta de los receptores dopaminrgicos estriatales producida por una estimulacin intermitente Distonas en off: suele comprometer los pies o las extremidades inferiores, por lo general son dolorosas y coinciden con los periodos del da en que los niveles plasmticos de levodopa son bajos o aparecen a primera hora de la maana antes de tomar la primera dosis de medicacin (early morning distonia [distona matinal]) Deterioro de comienzo de dosis y retraso en el on; suele observarse por las maanas Acinesia, que puede presentarse tanto en el off como en el periodo on. Esta ltima sin respuesta a la terapia dopaminrgica Menor respuesta vespertina, las dosis consecutivas a lo largo del da son cada vez menos eficaces Beneficio del sueo: es una inestabilidad de la respuesta motora en funcin de las emociones y la fatiga ante la repeticin de un acto motor. Estn presentes en todos los estadios evolutivos de la enfermedad Discinesias de pico de dosis: pueden ser de naturaleza coreica y en un 10-15% distnica. Comprometen la cara, el cuello, las extremidades y el tronco, suelen ser ms intensas por la tarde. Al principio slo estn presentes en el momento de mximo efecto de la levodopa y posteriormente se presentan a lo largo de todo el periodo on Discinesias bifsicas: aparecen cuando los niveles de levodopa estn ascendiendo y/o descendiendo. Se manifiestan por un comienzo abrupto de movimientos repetitivos de las extremidades inferiores asociado a signos parkinsonianos en la mitad superior del cuerpo Modificada de: Wolters E15.

versos. Tambin pueden producir edemas maleolares, ataques de sueo y trastornos del control de impulsos que requerir la retirada del frmaco en algunos pacientes. Los agonistas ergticos (bromocriptina, cabergolina, lisuride y pergolide) slo se utilizan en casos excepcionales. Nunca deben ser elegidos como primera opcin, y si se utilizan debe realizarse un control cardiolgico (ecocardiograma) por el riesgo de desarrollar valvulopatas y fibrosis pulmonar.

cia suficiente de la existencia de un frmaco neuroprotector para la EP.

Amantadina
La amantadina es otro frmaco bien tolerado con leves efectos antiparkinsonianos que puede utilizarse como frmaco de inicio en el tratamiento de la EP. Sin embargo, se suele emplear en la reduccin de las discinesias relacionadas con levodopa, en estadio moderado de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que posee cierta accin anticolinrgica, por lo que puede provocar episodios de confusin, ideas paranoides y alucinaciones, sobre todo en adultos mayores.

Neuroprotectores
Los inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B (IMAO-B) fueron inicialmente considerados como agentes neuroprotectores por su capacidad de prevenir la oxidacin de MPTP y de la dopamina. En un estudio ya clsico la selegilina demostr que retrasaba el inicio de la terapia con levodopa (estudio DATATOP)27 pero fall en demostrar una accin neuroprotectora. Desafortunadamente, este efecto no se mantuvo en el tiempo. Posteriormente, se dise un estudio de inicio retardado con rasagilina (IMAO)28. Los pacientes que iniciaron el tratamiento con rasagilina 12 meses antes tuvieron un menor declinar funcional que los que retardaron su inicio 6 meses. No obstante, el diseo del estudio ha sido cuestionado, ya que el seguimiento de los pacientes ha sido muy corto. An as, en la actualidad se considera que la rasagilina es un frmaco modificador de la evolucin de la enfermedad29, pero no ha sido demostrado que sea neuroprotector. Se han realizado numerosos estudios con frmacos hipotticamente neuroprotectores como la coenzima Q10, antioxidantes, agentes antiapoptticos, antagonistas NMDA y agonistas dopaminrgicos, pero actualmente no existe eviden-

Inhibidores de la catecol-orto-metil transferasa

La aparicin de fluctuaciones motoras y movimientos involuntarios (corea, distona y atetosis) limita el beneficio teraputico de los frmacos dopaminrgicos a largo plazo, e implica un cambio en el abordaje farmacolgico. La combinacin de un inhibidor de la enzima catecol-O-metil transferasa (ICOMT), como el entacapone con levodopa puede ayudar a controlar el deterioro de final de dosis, ya que prolonga su vida media30. El tolcapone es otro ICOMT, de mayor potencia que el anterior, que ha demostrado ser til en el control de las fluctuaciones motoras. Sin embargo, hay que considerar la posibilidad de toxicidad heptica, por lo que su empleo se recomienda en pacientes que no responden o no son candidatos a otros tratamientos adyuvantes. Su utilizacin exige
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una monitorizacin de enzimas hepticas cada 15 das durante los primeros 6 meses31.

Tratamientos experimentales
Los estudios realizados para evaluar la eficacia de los trasplantes de clulas productoras de dopamina en la EP han mostrado resultados contradictorios37. La terapia con clulas madre de seres humanos que son capaces de diferenciarse de neuronas dopaminrgicas en el laboratorio presenta serios problemas de supervivencia celular y el potencial de generar tumores, adems de los problemas ticos que plantea su empleo38. La posibilidad de promover una reparacin endgena a partir de la utilizacin de factores trficos es atractiva, y en esa lnea se ha ensayado con el factor neurotrpico derivado de clulas gliales (GDNF), pero con resultados poco alentadores39. La terapia gnica con el empleo de vectores virales para liberar GDNF, nurturine, descarboxilasa de aminocidos aromticos y GTP-ciclohidrolasa ha mostrado un perfil de seguridad aceptable, pero falta demostrar su eficacia clnica40,41. Por ltimo, el futuro de la terapia antiparkinsoniana se encuentra encaminado a la bsqueda de herramientas que permitan la neuroproteccin; para ello se requiere una mayor comprensin de los mecanismos patognicos de la EP, as como disponer de herramientas para un diagnstico temprano y, de este modo, poder emplear terapias dirigidas de forma precoz.

Apomorfina subcutnea
El empleo de apomorfina subcutnea puede ayudar a superar los episodios de off impredecibles, sobre todo en aquellos pacientes que comienzan con inseguridad para la marcha. En casos ms avanzados, con fluctuaciones refractarias, puede recurrirse a la apomorfina en infusin subcutnea continua utilizando un percusor externo, as como a la administracin entrica de levodopa (Duodopa), con el objetivo de mantener una estimulacin dopaminrgica continua32. La presencia de psicosis y la demencia implican siempre una simplificacin del tratamiento antiparkinsoniano, sobre todo si el paciente recibe frmacos con accin anticolinrgica como la amantadina, o anticolinrgicos cuyo uso en la actualidad no se recomienda. Se podr recurrir en estos casos al uso de antipsicticos atpicos como la clozapina y quetiapina. La rivastigmina ha demostrado mejorar las funciones cognitivas y en algunos casos tambin las alucinaciones en pacientes con demencia y EP33.

Tratamiento quirrgico
En los ltimos 20 aos la ciruga esterotxica se ha convertido en parte del tratamiento de la EP. El ncleo ventral intermedio del tlamo (VIM), el globo plido interno y el ncleo subtalmico (NST) son las regiones anatmicas consideradas como diana quirrgica, siendo el NST el que mejora todos los sntomas parkinsonianos en mayor medida, y permite reducir el tratamiento farmacolgico34-36. En cada localizacin el procedimiento quirrgico puede ser realizado por lesin o colocacin de un estimulador. La ciruga lesional bilateral no se recomienda por el riesgo de disartria y disfagia permanente. Estas complicaciones no aparecen con la estimulacin cerebral profunda, aunque se realice una ciruga bilateral. Se requiere un recambio de la fuente de alimentacin (batera del estimulador) cada 3-5 aos. Los criterios clnicos que debe cumplir un paciente para ser considerado candidato a ciruga incluyen: 1. Diagnstico clnico de EP. 2. Inadecuado control con terapia farmacolgica despus de varios aos con una buena respuesta. 3. Ausencia de enfermedades graves concomitantes. 4. Ausencia de deterioro cognitivo. 5. Edad menor de 70 aos. Todos los programas quirrgicos requieren de un equipo multidisciplinar en el que colaboren neurlogos, neurocirujano y neurofisilogos. Es importante resaltar que la indicacin quirrgica y el seguimiento de los pacientes la debe realizar un neurlogo especialista en trastornos del movimiento. Es importante sealar que la ciruga funcional solo mejora aquellos sntomas de la EP que responden a levodopa. No debe indicarse la ciruga en parkinsonismos diferentes a EP.
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