FARMACOLOGIA

Fisiopatologa y farmacologa de la cardiopata isqumica. La cardiopata isqumica se produce por un desequilibrio de la demanda y el aporte del 02, lo que se manifiesta por un aumento de lactatos, que se manifiesta por acidosis tisular, pudiendo progresas hasta el infarto, al disminuir el metabolismo aerbico. Angina: Estable, estreches de los vasos de origen arteriosclertico. Variante: vasoespasmo, local y difuso que disminuye transitoriamente el aporte de O2. Inestable: placa de ateroma que produce la adherencia y adhesin plaquetaria y la consecuente obstruccin. Los factores que actan en el aporte del 02: Duracin de la sstole Resistencia coronaria Gradiente de perfusin Los factores que actan en la demanda de O2: Frecuencia cardiaca Contractilidad Tensin de la pared El miocardio por demanda es ms sensible a F.V., que el de aporte. En la de bajo aporte hay retencin de metabolitos, acumulos de iones extra o intracelular, acidosis regional, y cambio en la densidad de los receptores. Periodos de isquemia seguidos de repercusin incrementan la tolerancia a subsiguientes episodios de hipoxia, a esto se lo llama precondicionamiento isqumico. Este activa el receptor A1 de adenosina incrementa enzimas antioxidantes, apertura de canales de K+ y conserva ATP. Cambios estructurales de membrana En la isquemia se aumentan los receptores alfa adrenrgicos-1 en 30 min.y los tipo beta-2 en 7 hs., estos aumentan por los cambios de fosfolipidos de membrana (lisofosfoglicridos y acyl-carnitina) el sarcolema los genera, tienen accin detergente estos se metabolizan por hidrlisis y por reacilacin, que evita su acumulacin.La fosfolipasa A degrada ac. grasos y es potenciada por la isquemia. La fosforilizacin oxidativa se detiene a los pocos segundos de iniciada la isquemia y se reduce el ATP y a los 30 min. queda el 10%.y la fosfocreatina a los 3 min.y gatllan los eventos que acaban con la muerte celular. Al principio disminuye la bomba inica se produce acumulacin de Na y H20 en el interior de la clula y aumenta el Ca citoslico. El Ca se acumula en las mitocondrias y tambin se acumula en el citosol cuando falla la recaptacin a nivel del retculo sarcoplsmico dependiente de Mg. El Ca activa fosfolipasa y proteosas destruyen la bicapa se rompe el sarcolema y entra mas Ca, otras que aumentan el influjo son las catecolaminas.tambien se ha pensado que los radicales libres de 02 provocan dao. La salida de K y la apertura de sus canales que abre solamente cuando hay isquemia, por una perdida de la relacin ATP/ADP. En fin la disfuncin del endotelio, provoca la produccin de FNT, mediadores de la inflamacin, radicales libres, se disminuye el ON y aumenta la angiotensina II y molculas de adhesin, (macrfagos). FARMACOS: Drogas que mejoran perfusin: antagonistas clcicos (las 3 funciones). Drogas que aumentan el ON: nitritos y nitratos. Drogas que disminuyen el trabajo miocrdico: B bloqueantes (disminuye inotropismo y consumo de O2 ADENOSINA Al producirse el disbalance de 02 se libera adenosina que es un vasodilatador arterial distal. Es un antiinfarto, antiarrtmico, por EV rpida en bolo evita arritmias por reentrada. Farmacocintica: su T1/2 es de 10 seg. EV rpida con catter grande en vena central.

Farmacodinamia: activa la corriente K+ colino dependiente en la aurcula como en los ndulos idioventricular. Deprime la corrientes de Ca++, inhibe AMPc catecolamina-dependientes. Provoca hipotensin va intracoronaria y sntomas anginosos EV potenciados por el dipiridamol e inhibidos por la teofilina. La adenosina inhibe ndulo AV por hiperpolarizacin disminuyendo la frecuencia ventricular, revierte las taquicardias AV por reentrada, y las T.P.S. Su administracin profilctica desarrolla tolerancia. NITRITOS Y NITRATOS Son esteres de ac. ntrico y ac. nitroso actan sobre los receptores NO. En 1857 Brunton, la uso por inhalacin de nitrito de amilo, pero antes Hering en 1847 la haba usado en dosificacin sublingual de nitroglicerina. Farmacocintica: se absorbe rpido por V.O. y V. sublingual. Otras vas son en parche por la piel o en gel. Nitroglicerina: VO., liquido, tiene metabolizacin de primer pasaje formando 1,2-y1,3-dinitratos de glicerol con accin vasodilatadora luego en un segundo tiempo se forma mononitratos que carecen de actividad vasodilatadora. La va sublingual se biotransformacin en el msculo liso vascular. Evita el mtb. de 1 paso. Dosis 0,15- 0,6mg en crisis anginosa. La biodisponibilidad sistmica y el Vd es variable por un gradiente arterio-venoso. La T1/2 es 2 min. en EV.y su dosis es de 0,25- 0,5 mg/kg Dinitrato de isosorbide: slido,dosis EV 5 mg /hs VO 2,5-12,5 mg biodisponibilidad es baja por la accin de gluconitrorreductasa, que forma2-y 5-mononitratos de isosorbide, este ltimo es el principal metabolito con accin vasodilatadora T1/2 de 8 Hs con una biodisponibilidad oral de 100% se metaboliza luego en hgado. Nitrito de amilo: inhalacin, T1/2 tisular, plasmtica, efecto cortas 30 min. Farmacodinamia: por transformacin en NO provocan liberacin de EDRF y aumentan GMPc. 2 mensajero responsable accin vasodilatadora y aumenta recaptacion de Ca++ al interior del retculo e incrementa el flujo de salida. Se unen al receptor de SH- del NO luego se oxidan y pierden afinidad por los nitratos (mecanismo de tolerancia). Cambios hemodinmicos: disminuye el retorno venoso, la presin venosa central, la presin de la aurcula izquierda, la presin capilar pulmonar, la presin y el volumen telediastolico ventricular y el gasto cardiaco, disminuyendo el consumo de oxigeno. No se modifica el crono y el inotropismo. Reducen el vasoespasmo (angina de Prinze Metal) y reducen el tono coronario y facilitan la redistribucin de flujo desde las zonas epicrdicas a las miocrdicas. Otros cambios son: enrojecimiento de piel de rostro, cuello y cintura escapular y dilatan vasos pulmonares y menngeos. Dilatan vasos retinianos y aumentan la presin intraocular reaccin adversa (mas frecuente).la accin espasmoltica tambin la ejercen sobre bronquios, estomago, intestino, conductos biliares, uretra y tero. Tolerancia: se manifiesta 2 o 3 sem. Por la aparicin de reacciones adversas, primero cefaleas, luego hay irritacin gstrica se restablece al suspender el tratamiento. Hay down regulation de receptores NO y se revierte con frmacos dadores de SH. La exposicin industrial provoca dependencia al suprimirla ocasiona angor, infarto y muerte sbita. Nocividad: cefalea las mas comn 12 -15%. Otras son vrtigo, sudor fri, nauseas, debilidad muscular, extrasstole y lipotimia. Esto se soluciona poniendo a la paciente en posicin supina, para mejorar el retorno venoso. Reacciones alrgica. La administracin prolongada provoca metahemoglobinemia. La transdrmica eritema local y dermatitis. La EV hipotensin con bradicardia extremas. Contraindicacin: hipotensos, infartos recientes o en estados de shock, hipertensin endocraneana o en trombosis coronarias, ni cerebral. Aplicaciones teraputicas: angina nitritos sublingual por efecto rpido y VO para profilaxis en pacientes con anginas a repeticin. En ICC, angina inestable y variante. IAM, porque disminuye el rea de necrosis, cuando se lo administra a las pocas hs y disminuye los efectos electrofisiolgicos.

ANTAGONISTAS DE LOS CANALES CALCICOS Diltiazem: antianginoso e hipotensor, antiagregante, inhibe salida del in durante la despolarizacin de la membrana. Potente vasodilatador de las arterias coronarias, previene el espasmo, reduce la resistencia perifrica y la demanda de O2 por el miocardio. La administracin crnica 240 mgs aumenta el PR dentro de lmites normales, y prolonga el periodo refractario del ndulo AV. Farmacocintica: VO y EV biodisponibilidad sistmica 60%. Metabolismo heptico donde se desacetila a desacetildiltiazem que tiene el 50% de la actividad vasodilatadora y el 4 % se elimina sin metabolizar por orina. El 70 % ligado a protenas. En 30 a 60 min. se lo detecta en sangre. T1/2 tisular 10 hs. El pico plasmtico de 2 a 3 hs. T1/2 eliminacin es de 3,5 hs. Farmacodinamia: Canales T nivel presinaptico. Canales L nivel postsinptico Interaccin: dado con propanolol, digoxina aumenta su concentracin. La accin de este se agravan si se da con anestsicos. Diazepan inductor enzimtico, el jugo de pomelo aumenta su metabolismo. Reacciones adversas: edema, cefaleas, nauseas, mareos, rash morbiliforme y astenia. Ms raro angor, arritmia, bloqueo, enrojecimiento, taquicardia, amnesia, depresin, alucinaciones, somnolencia, anorexia, fotosensibilidad, diarrea, hiperglucemias o congestin nasal. Dao heptico agudo con aumento de las enzimas. Contraindicacin: Enfermedad del ndulo sinoauricular, excepto en marcapaso. Bloqueo AV de 23, hipotensin, IAM, edema pulmonar, embarazo y lactancia. Posologa: dosis inicial 120 mg/dia en 4 tomas. Dosis siguientes 180- 360 mg/dia Se lo da en insuficiencia coronaria, isquemia. Verapamilo : es un bloqueante de los canales lentos de Ca. Es antiarrtmico, hipotensor, antianginoso y tiene efectos en la miocardiopata hipertrfica porque mejora la eyeccin del ventrculo derecho. Inhibe el ingreso de Ca, por lo tanto dilata las arterias coronarias y perifricas, es inotrpico negativo y lentifica la conduccin AV. Farmacocintica: 90% de la dosis VO se absorbe, tricompartamental, la biodisponibilidad se reduce al 35-20% por metabolismo del primer pasaje. Tiene modelo tricompartimental. Se liga a protenas en un 90%. Metaboliza en hgado a norverapamilo conserva efecto vasodilatador. T1/2 efecto es 7 a 10 hs. luego de la ingesta. Elimina va renal 40 % conjugado y el 60% despus de 5 das. La T1/2 aumenta en los gerontes. Interacciones: AINES, estrgenos, simpaticosmimticos, reducen la accin hipotensora. Con los B bloqueantes prolongan la conduccin sinoauricular y AV, generando hipotensin excesiva y aumentar insuficiencia cardiaca congestiva. Inhibe metabolismo de la carbamazepina, ciclosporina, prazosn, quinidina, teoflina o valproato, que aumentan sus concentraciones y toxicidad. Con cimetidina se inhibe el pasaje de primer paso lo que se acumula. Aumenta la digoxina. No debe darse la disopiramida en 24 a 48 hs. porque son ambos inotrpicos negativos. Reacciones adversa : edema, bradicardia, bloqueo AV de 2-3 , extrasstoles, dolor torcico, dificultad respiratoria, tos, sibilancia, cefaleas, mareos, rash, hipotensin. Puede agravar IAM o la disfuncin ventricular por lo que se debe estabilizar al paciente antes de dar el Verapamilo. Excreta leche materna. Ajustar dosis en insuficiencia heptica y renal, sndrome de Duchenne. Contraindicacin: en insuficiencia cardiaca izquierda, hipotensin sistlica, shock cardiognico, enfermedad del sinus, bloqueo AV de 2-3, aleteo o fibrilacin auricular. Posologa: VO 80 mg 3 o 4 veces / dia. La dosis totales de 240- 480mg (dosis mxima). La forma de liberacin prolongada la dosis inicial es de 120- 240 mg/dia con la comida, con aumentos de 120 mg intervalos diarios o semanales. EV 2,5 mg cada 1o 2 min. Nifedipina: IV aumenta el flujo y disminuye la resistencia arterial y la presin arterial. Taquicardia inotrpico + (mecanismo compensador).y relaja el msculo liso y un aumento moderado del gasto cardiaco y frecuencia. Amlodipina: absorcin lenta y efecto prolongado, vasodilatador arterial perifrico y coronario, disminuye la presin arterial, el gasto cardiaco y la postcarga.

Farmacocintica: es de accin prolongada VO tiene buena absorcin, metabolismo heptico alto ligado a protenas, disminuir la dosis en pacientes cirrticos. Reacciones adversas: hipotensin, desvanecimiento, cefalgia, nauseas, estreimiento Usos: angina variante, de esfuerzo, inestable y en IAM. BETA BLOQUEANTES