Inhibidores directos de la trombina

En lo particular la revisin de este artculo me parece de importancia significativa por la utilizacin de este tipo de frmacos para contrarrestar las complicaciones que se pueden tener con una tromboembolia pulmonar y de esta manera realizar un tipo de profilaxis para dicha entidad clnica. Como bien se ha revisado el artculo los inhibidores directos de trombina son una nueva clase de frmacos inhibidores de la trombina que realizan una inactivacin de la trombina sin el requerimento de cofactores plasmticos, la inhibicin de la trombina libre y la unida a fibrina con un bajo potencial de unin a protenas plasmticas. Desde el punto de vista de la patologa, tanto la trombosis arterial as como la venosa son entidades con causas importantes de morbilidad y mortalidad, ambas son causales de sndromes coronario, IAM, EVC, y la formacin del coagulo productor de la tromboembolia pulmonar, importante en cuestin de estudio. Como bien ya se sabe los trombos arteriales consisten en agregados plaquetarios que se mantiene unidos por fibrina, por ello el tratamiento farmacolgico de eleccin consiste en anticoagulantes que se centraran el la inhibicin de la funcin plaquetara, dado el predomino de trombos de fibrina y as la inhibicin de la trombognesis. Entre los anticoagulantes mas utilizados se encuentra la heparina pero dada sus desventajas ara su indicacin incluido su efecto anticoagulante y su variabilidad de respuesta ante la dosis, as como tambin su efecto para inhibir ala trombina unida al coagulo, y muy importante efecto para inducir aun trombocitopenia. Segn la definicin dada por artculo, la trombina (Factor II) es la enzima efectora clave responsable del ltimo paso en la formacin del trombo (convierte fibringeno a fibrina), puede ser inhibida de forma directa o indirecta. Los anticoagulantes tradicionales, como la heparina y los antagonistas de la vitamina K, son inhibidores indirectos (a travs de la antitrombina o del cofactor de heparina II). Los inhibidores directos de trombina bloquean directamente a la molcula de trombina sin la necesidad de un cofactor y, de esta manera, evitan su interaccin con sustratos. El mecanismo de accin es todo un proceso ya que despus de la lesin ala pared vascular, el factor tisular se expone en la superficie del endotelio daado, propiamente la tisular y el factor VII del plasma activa la cascada de la cuagulacion y se produce la trombina por la activacin de las proenzimas. Los inhibidores directos de la trombina ejercen su efecto al interactuar directamente con la molecula de trombina como ya se ha dicho sin la necesidad de un cofactor, por tanto estos frmacos ofrecen mas ventajas que la heparina. Los agentes antitrombina pueden bloquear la accin de la trombina mediante la unin a tres sitios: el sitio activo o cataltico y dos exositios. El exositio-1, situado junto al sitio activo, acta como un muelle para sustratos como la fibrina, garantizando la orientacin correcta de los enlaces peptdicos en el sitio activo. El exositio-2 es el sitio de unin para los inhibidores indirectos de trombina (heparina y complejo antitrombina-III.

De acuerdo con el tipo de bloqueo, los inhibidores directos de trombina pueden diferenciarse en bivalentes, que bloquean el sitio activo y el exositio 1, y en univalentes que slo se unen al sitio activo. Los inhibidores directos de trombina bivalentes incluyen a la hirudina y la bivalirudina; mientras que el argatroban, melagatrn (y su precursor oral, ximelagatrn), y dabigatrn son inhibidores directos de trombina univalentes. Los inhibidores directo de la trombina de eliminacin renal predominante, como la hirudina, melagatran, y dabigatran pueden acumularse en pacientes con deterioro de la funcin renal, pero dichos medicamentos pueden tratarse con hemofiltracion de volumen alto con membranas de hemodilisis. Y alfunos otros como argatroban es de eliminacin heptica. Algunas caractersticas de los inhibidores de trombina son los siguientes :

La hirudina por ejemplo son potentes inhibidores especficos de la trombina, que forman un complejo reversible muy lento, debido a su unin en el sitio activo y en el exositio-1 de la trombina. Debido a esta unin bivalente, las hirudinas son los inhibidores ms potentes de la trombina. La lepirudina es una hirudina recombinante, derivada de levaduras, es bivalente debido a que se une simulneamente al sitio activo y al exositio 1 formando un complejo no covalente e irreversible 1:1 con la trombina, inhibiendo as todos sus efectos biolgicos. Esta se distribuye en le liquido extra celular y tiene una vida media de 10 minutos, su administracin es subcutnea y con una concentracin mxima de 3-4 horas. Desirudina. Las dificultades tcnicas para aislar cantidades suficientes de hirudina tambin condujeron al desarrollo de la desirudina, otra hirudina recombinante. La desirudina alcanza su

concentracin mxima en 1 a 3 horas despus de ser administrada por va subcutnea, tiene una vida media de eliminacin de aproximadamente dos horas, entre 80 a 90% de la eliminacin es por va renal y por metabolismo. La bivalirudina es un inhibidor directo de trombina especfico y reversible, que consiste en un polipptido sinttico bivalente de 20 aminocidos. Inhibe directamente a la trombina por su unin especfica en el sitio cataltico y en el exositio 1 de la trombina irculante y la unida al cogulo. La unin de la bivalirudina con la trombina es reversible debido a que la trombina rompe lentamente el enlace bivalirudina -Arg3-Pro4, lo que resulta en la recuperacin de las funciones de sitio activo de trombina. Argatrobn, es un inhibidor directo de trombina de bajo peso molecular (527 d) que se une de forma reversible al sitio activo de la trombina y, al igual que los otros inhibidores directos de trombina, no requiere de un cofactor (como la antitrombina III). El argatrobn tambin ejerce su accin antitrombtica induciendo otras reacciones, incluida la formacin de fibrina, la activacin de factores de coagulacin V, VIII y XIII, la activacin de la protena C, y la agregacin plaquetaria. Rivaroxban es un nuevo inhibidor directo de trombina con buena biodisponibilidad por va oral. Se indica para la prevencin de tromboembolismo venoso en enfermos en reemplazo total de cadera y rodilla. Indicaciones teraputicas La indicacin de los inhibidores directos de trombinala utilizacin de estos es, principalmente para la profilaxis de trombosis venosa profunda, trombocitopenia por heparna, y en pacientes en angioplastia coronaria percutnea. Como ya mencionado antes la utilizacin de heparina puede en un alto grado producir trombocitpenia que se caracteriza por la formacin de complejos de igG que formara inmunocomplejos que llevan ala activacin plaquetaria intravascular y disminuye la vida media de las plaquetas en cuestin. Todo esto tanto ya la activacin de elementos formes de trombina y fibrina concluirn con la formacin del trombo y de esta manera sus complicaciones. Se ha desmostrado que la utilizacin de lepidurina en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina reduce las complicaciones, en un estudio se realizo un seguimiento de 82 pacientes de forma prospectiva se observo una significativa reduccin en la tasa de mortalidad y de sus complicaionces tromboembolicas cuando se utilizo lepirudina. Tambin otro estudio en112 pacientes con trombocitopenia inducida por heparina y se encontr una tendencia no significativa a favor de la lepirudina, sin embargo existieron un mayor numero de sangrados en el grupo que recibi el frmaco. En conclusin la administracin de este tipo de frmacos he comparacin de la heparina reducen los riesgos de una trombogenesis satisfactoria o total.

Esta nueva clase de inhibidores directos de la trombina ,inhiben selectivamente ala trombina circundante y la unida ala fibrina, no requieren un cofactor como antitrombina, no son inhibidos por el factor plaquetario4 y no causan trombocitopenia, los mecanismos de accin que utilizan es mucho mejor y ms selectivo y efectivo que el tenido por la administracin de heparina.