CITOQUINAS Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las

producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas proinflamatorias y otras anti-inflamatorias. Citocin a Acciones más importantes

Acción

Lugar de síntesis

Inductor Microbiana o

Células IL-1

activación

Proinflamatoria mononucleares, macrofag cascada os inflamatoria (CI)

Pirógeno, activación de células T-helper

Factores de crecimiento de células T induciendo Sustancias IL-2 Antiinflamatori linfocitos Th a colaboradores a la proliferación de

microbianas o todos los tipos de activación de CI subpoblaciones linfocitarias. Estimula síntesis de interferón liberaci ón de IL-1, TNF-_ y

1

macrófagos. IL-8 Proinflamatoria célula endotelial y fibroblastos IL-1.TNF-alfa y endotoxinas Factor quimiotáctico y activador de neutrófilos Th. mastocitos y basófilos n de Linfocitos B) Las citoquinas son un grupo de proteínas o glicoproteínas secretadas. una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (células presentadoras de antígeno). los macrófagos son las células más Comprometidas en la síntesis de citoquinas. Il-1 y endotoxinas Activación de la síntesis de de proteínas de fase aguda Monocitos. mientras que en el sistema inmune específico Son las células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se Produzca la respuesta inmune. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su Función.beta IL-3 Linfocitos B IL-4 Antiinflamatori Linfocitos o (Diferenciació Bloquea síntesis de citocinas. iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de 2 . inhibe la síntesis de NOVO Pirógeno. síntesis Proinflamatoria IL-6 antiinflamatori a Monocitos. macrófagos. de bajo peso molecular (Por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de Citoquinas. dentro del sistema inmune natural. célula endotelial y fibroblastos de inmunoglobulinas.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria). de modo que esas células diana producen una determinada respuesta Biológica.Expresión génica. Considerando las diversas citoquinas. del Orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo pico molar (10-12 M). el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los Correspondientes ARNm tienen una corta vida media. si la citocina llega a regiones distantes del organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre diferentes tejidos 3 . Por Ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que Produzcan Ig E. si la acción se restringe al entorno inmediato del lugar de secreción endocrinas. Efectos: Al igual que con las hormonas. la acción de las citoquinas se puede clasificar en:    autocrinas. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta. Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes Cualidades: Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células. limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir. si la citocinas actúa sobre la célula que la secreta paracrinas.

por Stem Cell Factor) y factor estimulante de las colonias de monocitos (MSCF. así: 4 . por Transforming Growth Factor). Sus actividades son redundantes o sobrepuestas. de origen linfocitario y muchas otras proteínas producidas por otros tipos celulares. solo algunas citocinas son normalmente presentes en la sangre que son capaces de actuar a distancia. Son sustancias polipeptídicas producidas por múltiples tipos celulares. por ejemplo: eritropoyetina (EPO). las monocinas. Cada citocina es producida por una sub-población celular en respuesta a diferentes estímulos. la hematopoyesis. induciendo una característica constelación de efectos en cascada agonista. Son producidas por diferentes tejidos y tipos celulares. las linfocinas. Esto puede redundar en menores dosis terapéuticas y tal vez en menos efectos colaterales. sinérgica o antagónica alterando funcionalmente la célula blanco. etc. es decir varias citocinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biológicas. factor de crecimiento transformante beta (TGF-β. nomenclatura y función biológica Clasificar las citocinas es difícil. como las células endoteliales o los fibroblastos Más de 100 péptidos genética y estructuralmente diferentes son reconocidos como citocinas. la inflamación. factor de células totipotenciales (SCF. Las citocinas secretadas por linfocitos se llaman linfocinas y aquellas producidas por macrófagos (Mf) son monocinas. por Monocyte Colony Stimulant Factor). Las citocinas incluyen los factores de crecimiento. como la respuesta inmune. También se puede intuir que juegan un papel en el control de células tumorales (citocina TGF-β). pero se pueden agrupar en 4 grupos funcionales de acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúen. que actúan como modificadores de las respuestas biológicas. Son muy potentes y actúan uniéndose a receptores específicos sobre la superficie celular. sintetizadas por macrófagos. Principales citocinas.Las citocinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto inmune más fuerte que el que tienen solas. Las citocinas tienen vida corta actuando a nivel local en forma autocrina y paracrina.

Los linfocitos Th que inducen respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas humorales son Th2. citocinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotóxica. esas respuestas son antagónicas o excluyentes entre sí. Dos son las principales citocinas de Inmunidad Celular o Th1: Interferón gamma (IFN-γ) o tipo 2. citocinas que favorecen la producción de las diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral y 4. Todas ellas son proinflamatorias.1. llamado también interferón Inmune porque sólo es producido por células inmunológicas activadas. creando una especie de regulación cruzada muy particular. IFN-γ es el principal activador de macrófagos y células 5 . porque las citocinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de las citocinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. actúan en la inmunidad especifica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12 estimula la Inmunidad celular citotóxica. 3. Citocinas en inflamación Las principales citocinas que actúan en la respuesta inespecífica o inflamación son: Interleucina 1 (IL-1). IL-6 e IL-12. Interleucina 8 (IL-8). inespecífica o inflamación. Interleucina 16 (IL-16) e [[Interferón]es. actúan en la respuesta inmune innata. los cuales son muy importantes (si no los principales) moduladores intrínsecos del sistema inmune regulando las dos vías principales de defensa específica: Celular Vs Humoral. Citocinas en inmunidad celular Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los antígenos a los linfocitos T colaboradores o "helper" (Th o CD4+). citocinas pro-inflamatorias. Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α). citocinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas. además. En este momento es relevante mencionar que el perfil o “set” de citocinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotóxica o celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral. Interleucina 12 ([[IL-12]). a través de la secreción de citocinas. la otra citocina es Interleucina 2 o Factor de Crecimiento de Células T (IL-2 o TCGF). 2.

tales como la activación de Mf y el desarrollo de células citotóxicas. es el factor autocrino de crecimiento de las células T. también esta elevada en Lupus Eritematoso Sistémico (autoinmunidad). Citocinas de inmunidad humoral La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos por los linfocitos B o células plasmáticas. induciendo la producción de IgG. las cuales son moduladas por las siguientes citocinas: Interleucina 4 o factor estimulante de células B (IL-4 o BCSF). Factor inhibitorio de leucemias (LIF). esencial para mantener viables los cultivos de linfocitos T. Interesantemente IFN-γ tiene acción en la Inmunidad Humoral. IL-4 es la citocina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta inmune humoral. mastocitos. Interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13). IL-6 es el factor autocrino de crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma múltiple. eosinófilos y algunas por macrófagos (IL6. IL-2 fue descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del VIH). potencia los efectos de IL-1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciación. Esta citocina antagoniza las acciones biológicas de IFN-γ. Factor neurotrófico ciliar (CNTF) y cardiotrofina. Oncostatin M (OSM). proliferación de linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas. en inflamación es la más potente inductora de hepatocitos para la síntesis de reactivos de fase aguda.citotóxicas T y NK. Mixoma cardiaco). IL-6 es una citocina pleotrófica. así inhibe las células Th1. IL-5 es la citocina con rango de acción más reducido al inducir la generación de Inmunoglobulina A (IgA) y eosinófilos. IL-6 es la mejor estudiada de una familia de citocinas hematopoyéticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento: Interleucina 11. IgG3 e IgG4. 6 . en pocas cantidades induce secreción de las subclases de Inmunoglobulina G: IgG1. linfocitos B. Adicionalmente. Interleucina 6 (IL-6). Interleucina 5 (IL-5). Estas linfocinas son secretadas por linfocitos del tipo Th2. mientras que en excesiva cantidad induce la producción de IgE. IL-13). también genera células citotóxicas especialmente NK y macrófagos antitumorales.

eritrocitos. Fuera de efectos locales las monocinas tienen efectos sistémicos (metabólicos-endocrinos-inmunes) que contribuyen a las defensas del huésped tales como: inducción de fiebre y proteínas de respuesta aguda inflamatoria (ejem. M-CSF (monocitos). 2) Las que actúan en líneas celulares ya definidas o comprometidas hacia diferenciación (Restringidas o especificas de líneas definidas tales como Eritropoyetina (EPO). hematopoyesis. La respuesta inflamatoria es beneficiosa cuando las monocinas se producen en cantidad adecuada pero deletérea y fatal si se producen en exceso. TPO (megacariocitos) G-CSF (granulocitos). 7 . factor activador de plaquetas. Proteína C Reactiva). caracterizada por permeabilidad vascular aumentada y reclutamiento de células inflamatorias. IL-1). IL-2 (linfocitos). Todas esas moléculas forman la respuesta inflamatoria. prostaglandinas. complemento y especialmente las “monocinas” arriba mencionadas. remodelación ósea y en sitios diversos tales como el desarrollo embrionario fetal. leucotrienos. aunque es difícil clasificarlas por su sobre posición funcional. 3) Las que tienen poco efecto por si solas pero que inhiben o hacen sinergia funcional de otras citocinas (Stem Cell factor (SCF). Inmunorregulación por citocinas en inflamación En inflamación los macrófagos son estimulados para producir múltiples moléculas tales como Óxido Nítrico (NO). Las células progenitoras hematológicas dependen esencialmente del micro-ambiente de la médula ósea finamente regulado por citocinas secretadas principalmente por (células estromales) para controlar su diferenciación y proliferación hacia células sanguíneas maduras. las citocinas más tóxicas son IL-1 y TNF las cuales son las principales mediadoras de la respuesta aguda inflamatoria generalizada característicos del choque séptico y la falla multi-sistémica orgánica. IL-6. chemocinas. IL-5 (origina eosinófilos) 35. o cadenas interactivas en procesos tisulares no inmunológicos como.Citocinas en homeostasis Las citocinas actúan en grupos formando secuencias. se distinguen tres categorías de citocinas: 1) Aquellas que actúan en las células primordiales multipotentes (multilineales como Interleucina 3 (IL-3) y el factor estimulante de monocitos y granulocitos (GM-CSF).

angio-génesis e inmunosupresión en cáncer. Es de resaltar que existe otra citocina poderosamente antiinflamatoria (y/o inmunosupresora?) que actúa sobre muchas células blanco: el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). estos datos se complementan con experimentos en modelos murinos donde la neutralización o bloqueo de IL-10 lleva a elevados niveles de TNF e IL-6 y al suministrar IL-10 exógenamente mejora la sobrevida y reduce las citocinas inflamatorias. esta interleucina es muy importante en la regulación y su actividad incrementada induce consecuencias indeseables de la respuesta inmune tales como fibrosis. Específicamente IL-10 es una proteína de 35-kD producida por células B. Posteriormente se comprobó la regulación cruzada que ejercen esas citocinas al aumentar el desarrollo de su propio tipo celular mientras inhibe el desarrollo y la producción de citocinas del otro tipo celular. IL-4 inhibe el desarrollo y la producción de células Th1 e interferón-γ mientras IFN-γ inhibe la producción de IL-4 y células Th2. 24 y 42 (producidas por linfocitos Th2). las cuales son las interleucinas 10. IL-6 e IL-8. de especial interés es conocer que IL-10 también inhibe la producción de IFN-γ por las células Th1 y NK. rápidamente está emergiendo evidencia sobre citocinas anti-inflamatorias. por ejemplo. las células que producen ambos tipos de citocinas al mismo tiempo las denominaron: Th0. Coffman encontraron en ratones la polarización de las células T en Th1 vs Th2 determinando el tipo de citocinas que cada población celular produce. Inmunorregulación por citocinas en inmunidad específica En 1986 Tim Mossman y Robert F. 13. indicando que cuando predomina la inmunidad celular (Th1) la humoral (Th2) está deprimida. Muy pronto las capacidades inmunoregulatorias de las células Th1 y Th2 se ligaron a múltiples observaciones hechas 30 años antes y magistralmente registradas por Fundenberg (1967) y Parish en 1972 que indicaban la existencia de una relación inversa entre la Inmunidad celular y la humoral. T y Mj activados. 8 .Estas moléculas inflamatorias son finamente reguladas por múltiples inhibidores y antagonistas. al contrario. cuyas principales actividades in vitro incluyen supresión de la activación de macrófagos y de la producción de TNF-γ. IL-1. si predomina la humoral la celular es inhibida.

.edu.org/wiki/Citocina  http://www. 9 .pdf  http://es.Hallar células Th1/Th2 en humanos normales fue infructuoso hasta 1992 cuando Romagnani encontró esta polarización inmunológica en personas con enfermedades crónicas. caquexia. alérgica. La lepra lepromatosa y la lehismaniasis diseminada muestran respuesta Th2 mientras que la lepra tuberculoide o localizada y la lehismaniasis localizada son TH1. Bibliografía consultada:  http://med.pdf Angela Tovar.wikipedia..es/info/saniani/troncales/inmunologia/documentostemas/TEMA%2 016. Hoy en día es plenamente aceptada la polarización inmunológica Th1 Vs Th2 y su influencia en diversas situaciones clínicas tales como: infecciones virales crónicas (herpes.ar/catedras/bioquimica/pdf/citoquinas. Igualmente paulatinamente están emergiendo evidencias claras acerca de desórdenes en las cadenas de citocinas en autoinmunidad. además el desequilibrio en las citocinas está asociado a muchos fenómenos clínicos presentados por los pacientes VIH positivos tales como: tumores. Cadena de citocinas en la clínica Las enfermedades infecciosas crónicas son los principales ejemplos de la polarización Th1/Th2 influenciando el desarrollo clínico de las enfermedades.ucm.unne. etc. VIH). alergias y en la evolución de tumores malignos. hipersensibilidad. En infecciones por VIH se conoce que las personas que tienen carga viral persistentemente baja (progresadores lentos) se defienden mejor contra el virus con fuerte repuesta TH1 mientras que los progresores rápidos son TH2.

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