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Neuroqumica de la depresin: Es muy antiguo el concepto de una alteracin en la qumica orgnica en la depresin, bien por la acumulacin de sustancias txicas,

bien por exceso o defecto de elementos normales, bien por desequilibrio entre ellos. Con nuevos y ms cientficos datos, estos mismos conceptos bsicos siguen operativos hoy da. Pero si es cierto, que la disminucin de monoaminas en el sistema nervioso central puede provocar depresin, mientras que su incremento corrige los sntomas en los enfermos afectos. SINAPSIS. La transmisin de la informacin y estmulos entre neuronas se efecta a travs de microscpicos espacios sinpticos, comprendidos entre la terminacin del axn de la neurona presinptica y el comienzo de la dendrita de la posinptica. La actividad sinptica viene protagonizada por sustancias segregadas por la terminacin axnica, los neurotransmisores, que al fijarse en zonas receptoras especializadas de la membrana dendrtica ejercen su efecto excitante o inhibidor en la neurona postsinptica. Los neurotransmisores son sintetizados en diversas estructuras del soma neuronal, y emigran hacia la membrana protegidos por vesculas, que los liberan por exocitosis en el espacio sinptico. Una vez all, actan sobre lugares especficos en la superficie externa de la membrana neuronal postsinptica, los receptores, a partir de los cuales se inician procesos que aumentan la polarizacin de las neuronas, inhibiendo as su excitacin, o al contrario, las despolarizan hasta llegar a provocar su descarga. Algunas sustancias, denominadas neuromoduladores, modifican de manera inespecfica la excitabilidad de las membranas neuronales, potenciando o inhibiendo la accin de los neurotransmisores. Todo el proceso est sometido a un doble control: por un lado, receptores en la membrana de la propia neurona que los segrega, denominados autorreceptores, inhiben, al ser estimulados, la sntesis del neurotransmisor, y por lo tanto, disminuyen su liberacin en la sinapsis. Por otra parte, los mecanismos metablicos de tipo enzimtico actan sobre el neurotransmisor, produciendo su degradacin y eliminacin. Sin estos mecanismos de control, la transmisin de informacin quedara permanentemente fijada en el mismo estado, perdiendo la conducta su necesaria plasticidad. Una misma neurona puede funcionar con distintos tipos de neurotransmisor, de manera secuencial o incluso simultnea. NEUROTRANSMISORES 1. Catecolaminas. Dos observaciones casi simultneas lanzaron lo que se ha llamado la Hiptesis catecolaminrgicas de la depresin. La primera de ellas fue el descubrimiento de que un alcaloide de la ratavolfia serpentina, la reserpina, provoca estados depresivos en el 15% de los pacientes tratados. La segunda fue el descubrimiento de la eficacia antidepresiva de frmacos que prolongan la accin de la noradrenalina cerebral disminuyendo su catabolismo, como la imipramina y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Las anfetaminas actan incrementando la liberacin de noradrenalina en el espacio sinptico, y aunque su efecto elevador del humor es inicialmente intenso, es poco duradero y produce estados depresivos cada vez ms profundos por agotamiento progresivo de los almacenes de catecolaminas.

El metabolismo de sntesis y degradacin de las catecolaminas. La formacin de catecolaminas se inicia en el organismo a partir de la fenilalanina, que ha de ser necesariamente obtenida de la dieta (es un aminocido esencial). De l, y de sus derivados la tirosina y la tiramina (hallados tambin en la dieta), se produce por hidroxilacin enzimtica la DOPA. Este paso es limitante de todo el proceso de sntesis, por que la accin cataltica especfica de la enzima tirosinhidroxilasa est sometida a numerosos factores que limitan su produccin y actividad, necesitando, entre otras cosas, la presencia de un ion ferroso, oxgeno molecular y una coenzima pteridnica. El siguiente paso, la descarboxilacin de la DOPA para obtener dopamina, es mucho ms fcil, porque la enzima dopa-descarbolaxilasa no es tan especfica como la tirosinhidroxilasa, y se encuentra ampliamente distribuida en los tejidos. Sin embargo, necesita como coenzima la vitamina B6 o piridoxina, que puede llegar a estar en un dficit relativo cuando se produce un gasto excesivo por su participacin en otras vas metablicas. La dopamina ya es una catecolamina por derecho propio, interrumpindose aqu el camino metablico en aquellas estructuras que la utilizan como neurotransmisor. En las estructuras noradrenrgicas se convierte en noradrenalina por hidroxilacin mediante la accin de la enzima dopamin-beta-hidroxilasa, que requiere como cofactor un ion calcio, oxgeno molecular y cido ascrbico. Las situaciones agudas de estrs aumentan inicialmente la actividad tanto de la tirosinhidroxilasa, como la dopamin-beta-hidroxilasa, acelerando as la sntesis de catecolaminas. Sin embargo, si el estrs se prolonga ms all de cierto dintel de tolerancia, la respuesta se revierte y disminuye la actividad de las enzimas y, con ella, la sntesis de catecolaminas. A partir de la noradrenalina se forma la adrenalina, de gran importancia en la regulacin perifrica de la actividad del organismo, por ser producida masivamente en las terminaciones nerviosas sinpticas y en la mdula de la glndula suprarrenal, pero cuya intervencin en la neurotransmisin cerebral es mnima, por lo que no ser discutida en este lugar. Tanto la dopamina como la noradrenalina son degradadas por la accin de las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y cateco-orto-metil-transferasa (COMT). El primero de ellos ejerce su accin sobre todo intracelularmente, por lo que las monoaminas tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto. El COMT ejerce su accin sobre todo extracelularmente, y aunque en los tejidos perifricos, sobre todo en el hgado y en el rin, puede actuar directamente sobre las catecolaminas, en el tejido parece requerir la accin previa de la MAO. Por esta razn, los catabolitos procedentes de la degradacin de la noradrenalina y la adrenalina perifricas son diferentes de los de origen cerebral. El primer paso importante es la formacin 3,4, dihidroxifenilglicol (DOPG), que el COMT transforma a continuacin en 3,metoxi-4,hidroxifenilglicol (MHPG). Se calcula que aproximadamente el 70% del MHPG presente en la orina tiene su origen en las catecolaminas cerebrales, mientras que el resto procede de las de origen perifrico, donde la via catablica termina preferentemente en normetanefrina y cido vanililmandlico. Esta es una circunstancia afortunada, porque no sera posible hacer inferencias sobre la actividad noradrenrgica cerebral si las vas catablicas fueran idnticas. La dopamina, casi toda de origen cerebral, se degrada primero a 3,4, dihidroxifenilactico y despus, por accin de COMT, a 3, metoxi-4, hidroxifenilactico, conocido tambin como cido

homovanlico (HVA). Si adems, en lugar de sangre u orina, se estudian estos catabolitos en el liquido cefalorraqudeo y se administra una sustancia (probenecid) que inhibe su transporte hacia la sangre circulante, la determinacin de los niveles relativos de monoamina cerebrales resulta mucho ms exacta. Desgraciadamente, el procedimiento es demasiado molesto e invasivo como para tener valor prctico en la clnica diaria. En combinacin con otra prueba funcional endocrina, el test de supresin de la dexametasona, la prueba del probenecid ha permitido una clasificacin bioqumica de las depresiones en cuatro grandes grupos, segn el dficit de neurotransmisin implicado (noradrenrgica, serotoninrgica, dopaminrgica y no biolgicas). Es preciso, sin embargo, tener en cuenta que la disminucin de sntesis o el exceso de degradacin son slo dos de las diversas posibilidades, y que es un dficit funcional de la actividad neurotransmisora es posible sin que haya una disminucin de la cantidad de neurotransmisor, que puede estar incluso aumentando en valores absolutos. As ocurre en el caso de la hiposensibilidad o bloqueo del receptor postsinptico, que responde de manera defensiva aunque exista suficiente neurotransmisor en el espacio sinptico.

2. Indolaminas La serotonina, o 5-hidroxitriptamina, es la principal indolamina. Procede del metabolismo de un aminocido esencial que debe ser forzosamente ingerido por la dieta, triptfano. La enzima triptfano-hidroxilasa convierte el triptfano en 5-hidroxitriptfano, y ste, por descarboxilacin, se convierte en serotonina. En situaciones normales, ambas enzimas son abundantes en el tejido cerebral, por lo que el principal factor limitante de la sntesis de serotonina es precisamente la ingesta y la disponibilidad biolgica de triptfano. El derivado catablico principal es el cido 5hidroxi-indol-actico (5-HIAA), cuya determinacin en lquido cefalorraqudeo permite inferencias bastante exactas sobre la actividad serotoninrgica cerebral. Las funciones de la serotonina en la regulacin de la homeostasis son mltiples e importantes, modulando en general la estimulacin excesiva y ejerciendo un efecto inhibitorio sobre la conducta. Dficit de serotonina han sido asociados con la regulacin de numerosos sistemas neurobiolgicos, incluyendo el sueo, el apetito, la actividad sexual, los ritmos circadianos y la funcin neuroendocrina. Su papel en la depresin se relaciona con la actividad catecolaminrgica a travs de la hiptesis permisiva de la depresin, segn la cual un dficit funcional de la neurotransmisin serotoninrgica predispone a la aparicin de un trastorno afectivo, presentndose un estado depresivo si la neurotransmisin catecolaminrgica est tambin deficitaria, mientras que si est por el contrario aumentada, la manifestacin clnica es de tipo hipertmico o manaco. El fenmeno commutador consistente en el desarrollo de crisis maniacas en algunos enfermos depresivos tratados con frmacos que elevan la actividad noradrenrgica sin afectar la serotoninrgica, es coherente con la teora permisiva y constituye un buen apoyo de la misma. Estudios bioqumicos recientes tienden a confirmar esta antigua hiptesis, poniendo en evidencia que si bien el dficit de serotonina es comn en los enfermos depresivos, su accin es predisponente o de aumento de vulnerabilidad, siendo necesaria la alteracin de otros neurotransmisores para que se presente clnicamente.

Algunos autores han encontrado inhibicin de la capacidad de fijacin de la serotonina a sus receptores, en sujetos depresivos sensibles a los cambios estacionales, lo cual explica su predisposicin a la depresin en invierno, sin necesidad de una disminucin real de la produccin de serotonina o de un aumento de su destruccin. Sin embargo, algunos tipos de depresin asociados con tendencias suicidas parecen estar relacionadas con disminucin real de la produccin de serotonina en los tejidos cerebrales, mientras que en muchas otras depresiones la disminucin es slo funcional en el espacio sinptico, por recaptacin excesiva. 3. Acelticolina Teniendo en cuenta que la acelticolina es un importante neurotransmisor en el Sistema Lmbico, Janowsky propuso la llamada hiptesis colinrgica, mediante la cual se ha podido poner de relieve la importancia del equilibrio colinrgico/noradrenrgico en la depresin y, sobre todo, en la mana. En los estados depresivos, parece existir un predominio relativo de la actividad colinrgica frente a la noradrenrgica, mientras que en los estados manacos la relacin es inversa. El efecto anticolinrgico de la amitriptilina puede tener valor teraputico asociado para algunos pacientes con excesivo tono colinrgico, mientras que algunos pacientes con depresiones postpsicticas se automedican con anticolinrgicos por experimentar con ellos un leve efecto euforizante, aun a pequeas dosis. La fisostigmina, un inhibidor del catabolismo de la acelticolina y estimulante colinrgico en consecuencia, produce una rpida remisin de sntomas en los enfermos manacos, que vuelven a ser evidentes tan pronto como pasa su efecto. Por otra parte, el uso de precursores de la acelticolina, como la lecitina, la colina y el deanol, para prevenir o combatir trastornos de la memoria se asocia con aumento de las tendencias depresivas, que puede contrarrestarse con aumento concomitante de la ingesta de fenilalanina o tirosina. La inconsistencia tanto en la frecuencia como en la intensidad del efecto colinrgico da evidencia a la complejidad de las interacciones entre neurotransmisores, que por otra parte pueden estar determinadas genticamente en algunas subpoblaciones especficas de enfermos depresivos.

NEUROPPTIDOS. Los neuropptidos son sustancias de naturaleza peptdica producidas en el sistema nervioso y cuya concentracin es particularmente elevada en el sistema lmbico y en el hipotlamo. Los neuropptidos se sintetizan a partir de grandes molculas peptdicas

precursoras, que por protelisis se fragmentan en unidades de distintos tamaos, que son los neuropptidos hipofisarios - como el ACTH y algunos opiceos endgenos como las endorfinas proceden de un precursor comn, la proopiomelanocorrina (POMC). Aunque se han identificado vas peptidrgicas en el cerebro, y hay receptores especficos para neuropptidos , la actividad ms relevante de estas sustancias es la neuromodulacin, definida como la facilitacin o inhibicin de la accin sinptica de los neurotransmisores. Algunos neuropptidos pueden ser segregados a la circulacin general, ejerciendo a distancia su accin de tipo hormonal, mientras que en el cerebro actan como moduladores de las catecolaminas, y por lo tanto como reguladores del estado afectivo. 1. Pptidos hipotalmicos. La eminencia media hipotalmica es sumamente rica en clulas mixtas neuroendocrinas, caracterizadas por responder a la inervacin clsica por neurotransmisin con secrecin de neuropptidos de accin hormonal, que son vertidos a la circulacin sangunea. Adems de en el hipotlamo, estas clulas mixtas que Wurtman propuso denominar, transductores neuroendocrinos, se hallan en la pineal, la neurohipfisis, la mdula suprarrenal y el rin. Aunque estas hormonas hipotalmicas ejercen una accin sistmica general, una venosa especial, el sistema porta hipofisario, asegura que la prioridad de su efecto se ejerza en la adenohipfisis, donde regulan la produccin de las hormonas hipofisarias, que a su vez controlan la actividad de los rganos endocrinos perifricos. 2. Endorfinas. El poderoso efecto de los opiceos como la herona y la morfina sobre el estado del nimo y la conducta hicieron durante algn tiempo pensar que podran tener valor teraputico en la depresin. Hasta la fecha se han descrito familias de opioides endgenos, cada una de ellas con varios miembros: las encefalinas, las beta-endorfinas y las neoendorfinas. La hiptesis inicial ms sencilla atribua una disminucin de la actividad endorfnica en la depresin y un aumento en la mana. Sin embargo, el efecto es inconsistente y parece limitado a una poblacin muy selectiva. La administracin de bera-endorfina en la depresin, en cambio, produce resultados espectaculares en depresiones endgenas con energa e inquietud psicomotriz, aunque desgraciadamente de corta duracin. Estos efectos se prolongan si la administracin se realiza por inyeccin intratecal mediante puncin lumbar, llegando en algunos casos a desarrollarse estados de euforia prximos a la mana.

ENDOCRINOLOGA DE LA DEPRESIN Destaca el papel central que juegan las monoaminas cerebrales en la regulacin de la secrecin endocrina y del comportamiento. A. Eje hipotlamos-hipfiso-adrenal. La cadena de control endocrino de este sistema empieza con la hormona hipotlamica liberadora de la corticotropina (CRH, corticotropin releasing hormone), que estimula la produccin de hormona corticotropa hipofisaria

(ACTH, adreno corticotropic hormone), la cual a su vez acta sobre la corteza de la glndula suprarrenal estimulando la secrecin de hormonas glucorticoides o corticoesteroides, la principal de las cuales es el cortisol. Los factores psicolgicos pueden aumentar o disminuir el nivel de actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, con una marcada y rpida elevacin de CRH en situaciones de estrs agudo (Fava, 1994), lo que explica la marcada elevacin de la secrecin de corticoides durante el estrs. La neurotransmisin noradrenrgica ejerce un efecto inhibidor de la produccin de CRH. En la depresin, al estar reducida la actividad catecolaminrgica, aumenta la actividad de CRH y consecuentemente la secrecin de ACTH y cortisol. Sin embargo, la respuesta del ACTH a la administracin de CRH en los depresivos es perezosa y lenta, posiblemente porque ya est respondiendo al mximo nivel. En esto se diferencia la depresin de la enfermedad de Cushing, trastorno endocrino con hipersecrecin de cortisol y frecuente asociacin de sntomas depresivos, en la cual la respuesta del ACTH a la inyeccin de CRH est aumentada. Entre otras anormalidades de este sistema en la depresin cabe destacar: 1. La excesiva secrecin de cortisol. 2. La secrecin anormalmente elevada durante el sueo, con desaparicin de la inhibicin de secrecin caracterstica de las primeras horas de sueo, y numerosos picos nocturnos de hipersecrecin sin relacin con la fase REM. 3. Respuesta inadecuada al test de supresin de la dexametasona. Este test fue desarrollando para facilitar el diagnstico de la enfermedad de Cushing, finalidad para la cual resulta suficiente la medida de cortisol por la maana, tras una dosis nocturna de dexametasona. El fundamento de la prueba es la siguiente: la dexametasona, un corticoide sinttico de alta potencia, inhibe la secrecin de cortisol por un mecanismo de feedback negativo. En sujetos normales, la administracin nocturna de 2 mg de dexametasona es capaz de suprimir la secrecin interna de cortisol durante 24-28 horas; en algunos sujetos depresivos se produce un escape temprano en la supresin, con retorno de la secrecin de cortisol antes de las 24 horas. La anormalidad del test de supresin de dexametasona en la depresin indica una disfuncin biolgica, con desinhibicin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. El eje hipotlamo-hipfiso-adrenal puede clasificarse en cinco grados de intensidad: a. Grado 1: elevacin diurna de cortisol, con marginal elevacin de la secrecin nocturna. Supresin de dexametasona normal. b. Grado 2: elevacin diurna y nocturna de la secrecin de cortisol. Prueba normal hasta las 24 horas despus de la administracin de la dexametasona. c. Grado 3. Cortisol elevado. Escape de la supresin entre las 16 y las 24 horas tras la administracin de la dexametasona. d. Grado 4: escape de la supresin entre las 8 y las 16 horas tras la dexametasona. e. Grado 5: escape de supresin en las ocho primeras horas del test.

4. Atenuacin o desaparicin del efecto de la edad en la secrecin d cortisol, que disminuye en sujetos normales a partir de los 35 aos, y no en los depresivos. B. Eje tiroideo. Los enfermos con hipotiroidismo son propensos a estados depresivos, mientras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que puede llegar a semejar estados psicticos de tipo manaco. Por otra parte, la administracin de hormonas tiroideas coadyuda al tratamiento de algunas formas de depresin, potenciando la accin de los frmacos antidepresivos. De hecho, es frecuente encontrar en la depresin anomalas sutiles de las hormonas tiroideas, con niveles en el lmite inferior de los valores normales, con alteracin de las proporciones habituales entre triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). La secrecin de hormonas tiroideas triyodo-tironina (T3) y tiroxina (T4)- se regula por la hormona hipofisaria estimulante del tiroides (TSH) o tirotropina, que a su vez es controlada por la hormona hipotalmica liberadora de la tirotropina, o TRH. Las pruebas funcionales en la depresin muestran una respuesta plana del TSH a la inyeccin de TRH, efecto que es todava ms llamativo y consistente en los enfermos manacos. Las alteraciones en el eje hipotlamo-hipofisotiroideo parecen estar relacionados con dficit de la actividad serotoninrgica cerebral. C. Hormona del crecimiento. La secrecin de hormona del crecimiento (GH) en 24 horas en el sujeto normal muestra un pico nocturno despus del adormecimiento y antes de la aparicin de la primera fase del sueo REM. El pico de GH est generalmente asociado al sueo delta. En los pacientes deprimidos se ha detectado una hipersecrecin diurna de la GH. Por otra parte, es interesante que nios que muestran un estado depresivo secundario a deprivacin afectiva tienen un aplanamiento de la curva de secrecin de esta hormona, con disminucin neta de su produccin total. La correccin del estado depresivo por medidas psicosociales restaura la secrecin de GH a niveles normales.

Transductores neuroendocrinos:
LOCALIZACIN INERVACIN SECRECIN

Parnquima de la glndula pineal. Ncleos supraptico y paraventricular.

Noradrenrgica/Serotonrgica Noradrenrgica/Colinrgica

Melatonina Vasopresina Oxitocina

Nucleus arcutus Eminencia media Clulas cromafines de la mdula suprarrenal Clulas yuxtaglomerulares del rin

Noradrenrgica/Dopaminrgica Serotonrgica Colinrgica Noradrenrgica

Hormonas hipotalmicas Hipofisotropas Adrenalina Noradrenalina Renina