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EPILEPSIA, ANTICONVULSIVOS Y EMBARAZO JESS MNDEZ QUIJADA

In memorian A la memoria de Felipa y de Luis, faros eternos que continan sosteniendo nuestra fortaleza. Dedicatoria A Silvia, imprescindible compaera, dulce y solidaria. A Alejandro y a David, mis hijos; esos regalos de Dios que me inspiran. A mis pacientes, motivacin de todo mdico

Contenido Prtico........................................................................... .............................................. iv Presentacin ..................................................................... ........................................... v Introduccin ..................................................................... ......................................... vii Captulo 1 Teratognesis y anticonvulsivos .................................................. ............................ 1 Captulo 2 Las malformaciones congnitas: efecto de los anticonvulsivos? ................. 11 Captulo 3 Farmacogentica, farmacogenmica y toxicogenmica.................................. 31 Captulo 4 El problema de las malformaciones congnitas ..................................... ........... 43 Captulo 5 Sndromes asociados a anticonvulsivos especficos .................................. ....... 69 Captulo 6 Nuevos anticonvulsivos: nueva esperanza?......................................... .............87 Captulo 7 Otros factores relacionados con la fisiopatologa de la teratognesis asociada a los anticonvulsivos y a la epilepsia................................. .................103 Captulo 8 Relaciones entre la epilepsia y las complicaciones del embarazo y el parto......................................................... ................................121 Captulo 9 Posibles efectos del embarazo sobre el curso de la epilepsia.................... ....141 Captulo 10 El status epilepticus en el embarazo............................................ .......................159 Captulo 11 Posibles efectos del embarazo sobre el metabolismo de los anticonvulsivos. Correlacin del cambio en los niveles sricos con el control de las crisis..............................................

.........................179 Captulo 12 Gua prctica....................................................................... .....................................207

Prtico Quienes dicen que los prlogos son escritos para no ser ledos, tienen razn. Casi nadie los lee. An as, para m constituye un grato privilegio escribir ste, por una serie de venturosas circunstancias. En primer lugar, porque conozco el tema del cual trata el libro, en virtud de haberme dedicado por ms de treinta aos a la atencin de embarazadas con enfermedades mentales, en ese inmenso laboratorio natural de la reproduccin humana que es la Maternidad Concepcin Palacios , de Caracas. Porque creo que los mdicos debemos difundir nuestra experiencia, sobre todo cuando se tiene la fortuna de trabajar en instituciones altamente especializadas. Porque es necesario enriquecer el acervo de la bibliografa mdica nacional. Finalmente, porque me unen fraternos lazos, por razones de amistad y de trabajo conjunto, con Jess Mndez Quijada, el autor, quien nunca interrumpi su consulta de epilepsia en la institucin aun cuando lleg a desempear importantes cargos en la actividad gremial y poltica. Desde la fundacin del Servicio de Psiquiatra de la Maternidad Concepcin Palacios , en 1964, la epilepsia ocup el primer lugar en las estadsticas de morbilidad de la mujer embarazada. Los psiquiatras nos vimos obligados al tratamiento integral de esta patologa, ya que la incorporacin de mdicos neurlogos fue una solicitud varias veces formulada que nunca se concret. Este libro es el producto de la dedicacin de su autor a la atencin mdica de embarazadas epilpticas, pero es tambin la continuacin de una lnea de investigacin clnica institucional realizada con grandes dificultades pero, a la vez, con una gran mstica y humildad personal. Por eso, recomendamos su consulta ante cualquier duda que el mdico tenga en relacin con la epilepsia en el embarazo. Jess Mata Vallenilla Ex jefe del Servicio de Psiquiatra de la Maternidad Concepcin Palacios. Profesor de Psiquiatra Clnica. Escuela de Medicina Luis Razetti. Universidad Central de Venezuela.

Presentacin El embarazo, esa extraordinaria situacin natural que permite a la mujer acunar la vida en su seno por nueve meses, requiere de especial cuidado para llevar a la madre y al nio a feliz trmino. Con la alegra del nacimiento, siempre los mdicos y los familiares aspiramos a tenerlos sanos a ambos, para que contine el desarrollo evolutivo al amparo del binomio madre-hijo. En la Maternidad Concepcin Palacios , a lo largo de ms de setenta aos de historia patria en salud pblica, se ha avanzado en la bsqueda de la excelencia en la atencin mdica. Con el tiempo, se consolidaron los diferentes servicios; uno de ellos el de Psiquiatra, en el cual, con mucho empeo, dedicacin, estudio y desprendimiento en la atencin, diagnstico y tratamiento en las diferentes reas de la especialidad, se acumula una vasta experticia en el tratamiento de la mujer. Un rea especial de estudio, quizs asumida por la fuerza de la necesidad creada por la demanda de atencin, ha sido la asociacin de epilepsia y embarazo. A esto se dedica el libro del colega Jess Mndez Quijada, basado en una experiencia nica en Venezuela en la atencin de mujeres con esta patologa, asumida por obligacin y compromiso responsable en el servicio de Psiquiatra, y especficamente por el autor y sus colaboradores. Se presenta este excelente material en tiempos difciles para el estudio y el ejercicio mdicos en nuestros establecimientos hospitalarios en donde, precisamente, uno de los campos ms golpeados es el relacionado con la atencin materno infantil. Jess Mndez Quijada se ha destacado no solamente como mdico especialista en psiquiatra, sino tambin en el gremio mdico. En su condicin de dirigente gremial alcanz la ms alta distincin, la de ser Presidente del Comit Ejecutivo de la Federacin Mdica Venezolana, perodo 1977-2001. Aspiramos, y estamos seguros de ello por la calidad del esfuerzo concretado aqu, a que el presente libro se convierta en til consulta para todo mdico que atienda mujeres que sufren de epilepsia durante la edad reproductiva.

Es con esa conviccin parte de un compromiso mucho ms amplio que la sola lucha reivindicativa que el Comit Ejecutivo de la Federacin Mdica Venezolana auspicia la publicacin que presentamos hoy, con el nimo de ofrecer nuestra colaboracin con los mdicos, que se beneficiarn al acceder a la informacin sistematizada; y con las pacintes y sus hijos, destino ltimo de nuestro esfuerzo profesional. Douglas Len Natera Presidente de la Federacin Mdica Venezolana

Introduccin Si usted es un experto, este libro no le ayudar mucho. No est escrito para los expertos quienes, por lo dems, necesitan de poca ayuda. Si usted, por el contrario, es un estudiante de medicina; un mdico general en un ambulatorio urbano o rural; un pediatra, a quien una madre le consulta; un obstetra preocupado por acompaar de la mejor manera a su paciente; un estudiante de posgrado en un curso de obstetricia, medicina interna, medicina integral familiar, psiquiatra o aun de neurologa que atiende a una paciente epilptica embarazada, o que planifica un embarazo; y si ha tenido las dudas y los temores habituales que acompaan a esta situacin, entonces tiene la oportunidad de encontrar aqu una ayuda til. Nuestro primer contacto con el tema ocurri hace ms de 25 aos. Sentamos la misma angustia que la mayora siente cuando tiene que atender a una epilptica embarazada. Los mismos temores ante cada decisin posible. Debemos indicar tratamiento anticonvulsivo? De inmediato, esa pregunta hace evocar la profusin de informaciones que advierten sobre los riesgos para el feto. La madre, incluso, parece resignada a veces a tolerar los efectos de la desproteccin farmacolgica, en aras de evitar el riesgo para su hijo. Los familiares, por su parte, recuerdan que los envoltorios de los medicamentos puntualizan que no deben usarse durante el embarazo. Ni siquiera cuando se sospeche su existencia! Hasta esgrimirn lo razonable de la indicacin que ya algn mdico les ha hecho sobre la inconveniencia de exponer al feto al pernicioso efecto de los anticonvulsivos. Y, sobre todo, al tomar la decisin nos abrumar la solidez de las advertencias utilizadas para contraindicar los anticonvulsivos en esta circunstancia. Las enseanzas sobre la medicina basada en las evidencias se hacen presentes. Y si decidimos mantener el tratamiento habr que disminuir las dosis? o tendremos que cambiar el medicamento actual por uno menos daino o ms seguro ?. Se ha estimado que en uno de cada doscientos embarazos hay exposicin a anticonvulsivos, por epilepsia. Actualmente, estos medicamentos se utilizan adems como estabilizadores del humor, en los casos de trastornos afectivos, lo que ampla considerablemente el espectro de

potenciales madres y fetos expuestos, al punto de que quiz hoy los psiquiatras indican anticonvulsivos, como estabilizadores del humor, casi con tanta frecuencia como los neurlogos. As, la atencin que el psiquiatra debe prestar a las informaciones relacionadas con el uso de anticonvulsivos en el embarazo ha de ser creciente, si consideramos que entre 4% y 6% de la poblacin puede sufrir de trastornos afectivos y, por tanto, muchas mujeres en edad reproductiva reciben anticonvulsivos como estabilizadores del humor. Cualquiera sea la decisin, tendr un impacto importante. Algunas de nuestras pacientes sintieron ese impacto. Ana, por llamarla con un nombre cualquiera, lleg a la consulta en el primer trimestre del 2007. Desde varios aos antes haba sido atendida en un servicio de neurologa por crisis convulsivas, que se haban mantenido controladas con un anticonvulsivo. Al conocer de su embarazo, el mdico le recomend disminuir la dosis del medicamento. Un mes despus, aunque llevaba ya un ao sin crisis, tuvo una convulsin que se repiti en la semana siguiente. Su mdico le orden aumentar la dosis a los niveles con los cuales previamente se haba controlado. Patricia no tuvo tanta suerte. Desde la infancia ha sufrido de crisis convulsivas frecuentes, a pesar de haber tomado varios tipos de anticonvulsivos, solos o en combinacin. Al inicio de la gestacin se asust y decidi abandonar el tratamiento para proteger a su hijo. Un mes y medio despus ingres al hospital por un status epilepticus, la complicacin ms grave de su enfermedad, mucho ms seria cuando se presenta durante el embarazo. Aqu nos esforzamos por sistematizar de la manera ms amplia, pero tambin comprensible, la informacin disponible para dar fundamento a la decisin teraputica. Abordamos diferentes aspectos de inters. Tanto los efectos de los medicamentos sobre el embrin y el feto, como los efectos de la epilepsia sobre el curso del embarazo y el impacto de ste sobre la evolucin de la epilepsia. Incluimos un material clnico, relacionado con temas especficos del texto, producto de nuestra experiencia en la Maternidad Concepcin Palacios . El libro tiene un antecedente en otra publicacin, escrita en colaboracin con la profesora Angelina Faoro, hace varios aos. En esta nueva obra se incluyen captulos que tocan reas de reciente y rpido desarrollo. As, estamos ante un nuevo libro, no slo por la actualizacin en los datos aportados, sino por cuanto su

estructura y el abordaje de los temas tratados lo acercan de forma ms gil al enfoque que hoy tienen los especialistas sobre el tema. Agradezco el espritu de colaboracin del colega Orlando Arcia, genetista de amplsima experiencia en la Maternidad Concepcin Palacios , quien escribi el captulo Teratognesis y anticonvulsivos . Agradezco igualmente el especial inters del Comit Ejecutivo de la Federacin Mdica Venezolana, presidido por el colega Douglas Len Natera, que hizo posible la publicacin de este libro. Sin la comprensin de todos ellos, este esfuerzo no habra podido convertirse en papel y tinta ofrecidos con humildad a todo el que pueda interesarse en el tema. De la lectura del libro no surgir una respuesta absoluta. En algunos casos no la hay. Aspiramos, s, a que permita tomar una decisin ms conciente, equilibrada y racional para el autntico beneficio de la madre y de su criatura.

Captulo 1 Teratognesis y anticonvulsivos Orlando Arcia

Desde hace mucho tiempo, las prescripciones farmacolgicas, incluso dietticas, en la gestante han ocupado un captulo especial en el arsenal de los mdicos que controlan embarazadas. Sin embargo, es en poca relativamente reciente cuando se ha estudiado la posibilidad de que una gran cantidad de sustancias puedan atravesar la llamada barrera placentaria y alcanzar al feto, el cual se crey que ocupaba un lugar en el cuerpo en donde difcilmente podran llegar agentes externos que pudieran afectarlo. El trmino barrera placentaria es en s mismo un tanto contradictorio, si se piensa en la cantidad de elementos que pueden traspasarla. A partir de la dcada de los aos 60 del siglo XX, se perfil un enfoque diferente en relacin con las drogas utilizadas durante el embarazo. Hasta entonces, la gran preocupacin de los obstetras se centraba en la posibilidad de utilizar drogas durante el trabajo de parto y los posibles efectos sobre la capacidad vital del nuevo ser. El fenmeno talidomida, sustancia probada en animales de experimentacin sin que se apreciaran efectos teratognicos, que s aparecieron en los hijos de mujeres que la utilizaron durante el embarazo , dio la alerta que luego permiti estudiar otras evidencias, tales como la aparicin de informes sobre el dietil etil bestrol y su asociacin con adenocarcinomas de clulas claras durante la adolescencia, y anomalas del tracto genital superior(1,2). Otro grupo de productos han sido sealados en estudios serios como teratgenos potenciales, como el alcohol, la droga involucrada con ms frecuencia en problemas de abuso, que induce retardo del crecimiento intrauterino, retardo mental, hipoplasia medular, anomalas cardiovasculares, alteraciones articulares y de los patrones dermatogrficos(3). En 1975, los estudios de Nova y Worz(4) permitieron concluir que los anticonceptivos orales pudieran estar asociados a malformaciones, cuando son ingeridos inadvertidamente durante las primeras semanas del embarazo; sin embargo, en una revisin nuestra encontramos que los estudios sealados por otros autores no fueron concluyentes(5). Hay informaciones sobre el EPILEPSIA, ANTICONVULSIVOS Y EMBARAZO / JESS MNDEZ QUIJADA / 3

efecto de la warfarina en el feto: anormalidades de las fosas nasales, retardo mental, atrofia ptica, microcefalia(6,7). Se ha estudiado el efecto teratognico muy bien definido de algunos agentes antineoplsicos, como los antagonistas del cido flico que usualmente producen muerte fetal y malformaciones en entre 20% y 30% de los embriones que sobreviven(2); as como malformaciones asociadas al bisulfirn y a 6 mercaptopurina(8). El consumo cada vez ms frecuente de sustancias prohibidas estimulantes, alucingenos introduce nuevas preocupaciones en torno a las malformaciones. Una revisin de la literatura que incluy a 161 mujeres que consumieron LSD antes o durante la gestacin, mostr que cinco de los nios nacidos de ellas tuvieron anomalas congnitas(9); evidencia reforzada por otros resultados(10,11). Los agentes qumicos ambientales han sido sealados en aos recientes como potenciales teratgenos, a pesar de que no se ha podido establecer una corelacin clara, pero s se ha visto que hijos de madres con altos niveles de mercurio orgnico, por ejemplo, tienen ms riesgo de sufrir parlisis cerebral y ceguera, especialmente con la exposicin a metil mercurio(12). El problema de la teratognesis Consideramos teratgena la sustancia o agente capaz de inducir o aumentar la incidencia de una malformacin congnita. Las pruebas de potencialidad teratognica estn dirigidas a detectar dichos agentes y en qu momento hacen dao. Podramos tomar como punto de partida el juicio del profesor Fraser(13), quien seal que para probar que un determinado agente es teratgeno debe mostrarse ya sea que la frecuencia de malformaciones est aumentada por encima del promedio en los hijos de las embarazadas expuestas a dicho agente, aproximacin prospectiva; o que nios con malformaciones tengan una historia de exposicin materna al agente ms a menudo que los nios normales, aproximacin retrospectiva. Ambos datos son difciles de obtener en forma combinada, de all que los informes individuales de algunos casos no son convincentes, a menos que el agente y el tipo de malformacin sean tan raros como para que su asociacin pueda ser juzgada como no coincidencial. La variabilidad y la expresin parcial de los efectos teratgenos de una droga, probablemente se relacionan con los siguientes aspectos: dosis;

momento de la exposicin; susceptibilidad del husped; diferencias genticas e interacciones con otros agentes del medio ambiente. Los teratgenos producen patrones de defectos segn el momento del desarrollo en el cual se administren. Las anomalas morfolgicas nicas pueden no ser especficas para ciertos agentes teratgenos, por ejemplo, al inicio de una gestacin un frmaco ser capaz de inducir alteracin en rganos que se desarrollan primero, como el corazn, y en etapas posteriores ese mismo frmaco puede inducir defectos de la lnea media, cuyo cierre se completa aproximadamente diez semanas despus de la ltima menstruacin. Tambin se sabe que un frmaco que acta en un husped susceptible, puede inducir una alteracin morfolgica mientras no lo har en un individuo sin esa susceptibilidad de base. Por otro lado, casi todos los teratgenos tienen una curva de dosis/respuesta y se dice que existe un umbral por debajo del cual la exposicin no conlleva riesgo, a pesar de lo descrito por algunos autores(14). De all que se hable de la necesidad de una dosis mnima del agente; de la vigilancia de los niveles sricos; de la duracin y del momento de la administracin. El control de estos factores podra ser til para reducir la teratogenicidad. Niebel(15) nos mostr que el perodo teratognico clsico va desde los diecisiete das a los cincuenta y siete das posteriores a la concepcin. En otras palabras, desde los treinta y un das despus de la ltima menstruacin hasta los setenta y un das. Dentro de este perodo se dice que funciona la ley del todo o nada para el efecto de los agentes teratgenos. Despus del perodo teratognico clsico, contina el desarrollo de rganos como el cerebro y algunos rganos internos, y pueden inducirse malformaciones que no se manifiestan al nacer. Incluso, actualmente se habla de teratognesis del comportamiento, esto es, anormalidades en el desarrollo de la conducta, inteligencia, retardos del aprendizaje, que podran asociarse con la exposicin in tero a ciertos medicamentos, como se describi con las hormonas sexuales(16). Las malformaciones congnitas en el ser humano El problema de las malformaciones congnitas motiva el inters de los profesionales de la salud. En los ltimos aos, se ha evidenciado una mayor necesidad de estudiar su asociacin con la mortalidad peri natal e infantil como parte de un problema mdico sanitario. Para 1982, las

malformaciones congnitas fueron la primera causa de muerte en nios en Estados Unidos de Amrica, con el 21,3% de la mortalidad por todas las causas. El Centro de Control de Enfermedades de Atlanta determin, para 1984, que las malformaciones ocuparon el quinto lugar al analizar las causas de aos de prdida de vida futura . En Venezuela, las malformaciones congnitas han ocupado el primer lugar entre las causas de morbilidad segn los anuarios de epidemiologa y estadstica vital del Ministerio de Salud. En relacin con la incidencia de malformaciones, no ha sido posible estimarla, de modo que no contamos con una informacin que nos permita completar estudios en nuestra realidad. Se dice que entre el 2% y el 3% de los recin nacidos presentan una malformacin mayor, definida esta como un defecto grave, incompatible con la vida, o que requiere correccin quirrgica por sus consecuencias mdicas o estticas. Si se aaden las malformaciones menores, como alteraciones de los pabellones de las orejas, polidactilia, etc., la cifra puede alcanzar al 10%. En relacin con la etiologa, queda sin precisar en entre el 60% y el 70% de los casos. Los factores genticos bien definidos explican el 25% y slo entre el 2% y el 3% obedece claramente a efectos de drogas. Potencial teratognico de los anticonvulsivos Un buen nmero de madres recibe tratamiento con anticonvulsivos durante el embarazo, por epilepsia o por otras enfermedades como los trastornos afectivos. Sin embargo, desconocemos en nuestro medio la realidad en relacin con su potencial teratgeno. En EUA, nacen anualmente unos 3,5 millones de nios, el 0,33% de ellos hijos de mujeres epilpticas, la mayora de las cuales reciben tratamiento anticonvulsivo durante el embarazo y, por tanto, sus hijos estn potencialmente expuestos al riesgo de presentar malformaciones. Hidantonas La fenitona fue sintetizada en 1908 pero su evaluacin farmacolgica fue completada treinta aos despus, cuando se estableci su efecto anticonvulsivo en humanos. A pesar de haberse obtenido alrededor de ochocientos derivados de las hidantonas, slo tres han sido utilizadas ampliamente: fenitona, mefentona (3 metil-5 etil-5 fenilhidantona) y etona. La mefentona, introducida en el mercado en 1945, tiene un

espectro de accin similar al de la fenitona, pero con toxicidad mayor. La etona fue introducida en 1956, pero su baja eficacia y limitaciones farmacocintica s interfieren su uso. La frecuencia de malformaciones congnitas en hijos de madres que utilizan fenitona durante el embarazo ha preocupado durante aos. Las observaciones ms comunes han sido un moderado retardo del desarrollo fsico e intelectual; facies dismrfica; epicanto; puente nasal bajo; hipertelorismo moderado; desarrollo esqueltico disarmnico; hendidura labial y/o palatina; defectos cardacos; ptosis. Sin embargo, se ha planteado que la epilepsia por s misma puede causar algunos de estos defectos. El mecanismo por el cual las hidantonas induciran malformaciones no est claro. Se piensa que la fenitona y/o sus metabolitos se unen al tejido materno y fetal y que a travs de un epxido puede ligarse a molculs crticas del feto, que desarrollan la dismorfognesis, hiptesis que se ha sustentado al utilizar inhibidores de la epxido hidrolasa en ratas embarazadas, en las cuales se indujo un mayor nmero de malformaciones. Barbitricos La sntesis de barbital, en 1903, produjo el primer mtodo prctico para la sntesis de la gran gama de barbitricos que conocemos. La introduccin del fenobarbital, en 1912, mostr que muchos de estos compuestos tenan efectos anticonvulsivos. La teratogenicidad de los barbitricos ha sido sugerida, a raz de los resultados en varios estudios en los cuales se ha evidenciado alguna asociacin entre la aparicin de malformaciones en humanos y el consumo de fenobarbital durante el embarazo. La asociacin con mefobarbital es menos frecuente. No obstante, no se ha podido establecer corelacin clara entre el uso de barbitricos en monoterapia y las malformaciones congnitas. Primidona La primidona 5 etil dihidro 5 fenil 4,6 (1H,5H) pirimidinodiona es el 2 deoxy anlogo del fenobarbital. Puede ser sintetizada por reduccin electroltica del fenobarbital, o por disulfuracin octoltica del tiofenobarbital. Su accin anticonvulsiva se estableci en 1953.

Si se utiliza en ratonas embarazadas, durante los das 12 a 16 de la gestacin, en dosis de 100 a 200 mg/kg/da, induce hendidura labio palatina en los hijos. La mayor parte de los estudios sealan una incidencia de 4,8% de paladar hendido mientras es de 1,3% en grupos no expuestos. La incidencia fue igual cuando se compar carbamacepina con fenobarbital. Rudd y Freedom(17) encontraron crecimiento retardado, hirsutismo, microcefalia, retardo mental, defectos cardacos e hipoplasia ungueal en dos nios nacidos de madres con altas concentraciones sricas de primidona durante el embarazo. Oxazolidonas Fueron introducidas en 1960, como tratamiento de eleccin para el pequeo mal; sin embargo, se han sustituido por sustancias de mayor eficacia y mejor tolerancia. Conocemos su efecto teratognico en animales, pero su uso en mujeres embarazadas es limitado. Carbamazepina Sintetizada en 1957, se comenz a utilizar en el tratamiento de las epilepsias en 1972. Los ensayos clnicos demuestran que es una droga eficaz y menos txica que fenobarbital, fenitona, primidona cido valproico. En algunos casos su administracin en embarazadas podra inducir en sus hijos retardo del crecimiento intrauterino, microcefalia, bajo rendimiento en la etapa neonatal y la infancia, acortamiento del cuello, defectos cardacos, hipoplasia de las uas. Los estudios experimentales no permiten obtener muchos datos sobre el efecto teratognico de la droga. Algunos autores no encontraron teratogenicidad en ratas, en dosis de hasta 250 mg/kg/da. Otros han encontrado efectos, relacionados con dosis variables del medicamento. cido valproico El cido valproico y su sal, valproato de sodio, son usados en el tratamiento de una gran variedad de formas convulsivas. Su efecto anticonvulsivo se descubri incidentalmente y desde entonces se comenz a utilizar, primero en Europa y luego en Estados Unidos. Varios autores lo han encontrado asociado a la aparicin de malformaciones,

especialmente a defectos del tubo neural. Di Liberti y colaboradores(18) describieron un sndrome de valproato fetal al estudiar a siete nios expuestos a la droga durante el embarazo quienes tuvieron un patrn similar de malformaciones: epicanto, puente nasal plano, nariz pequea, labio superior alargado, estrabismo, retardo psicomotor. La teratogenicidad experimental del valproato de sodio se ha comprobado en conejos, ratas, ratones. Hoy, debe tenerse al cido valproico como el anticonvulsivo de ms constante riesgo para la produccin de defectos del tubo neural. RefeRencias 1. Mc Bride W. Thalidomide and congenital anomalies. Lancet 1961;2:1358. 2. Wilson J. Present status of drugs as teratogens in man. Teratology 1973;7:3. 3. Mulvihill J, Yeager A. Fetal alcohol syndrome. Teratology 1976;13:345. 4. Nova A, Worz J. A sindrome of multiple congenital anomalies associated with teratogenic exposure. Arch Envirom Health 1975;30:17. 5. Arcia O. Aspectos genticos de la anticoncepcin. En: Zanconato G, Zieghelboim I, Rosi A, eds. Anticoncepcin. Principios cientficos y prcticos. Ro de Janeiro, 1988. 6. Holzgreve W, Carey J, Hall B. Warfarin induced fetal abnormalities. Lancet 1976;2:914. 7. Golbus M. Teratology for the obstetricians: Current status. Obstet Gynecol 1980;55:269. 8. Thierschb J. Therapeutic abortions with a folic acid antagonist, 4-4aminopter oylglutamic acid (4 amino PGA) administered by the oral route. Am J Obstet Gynecol 1952;63:1298. 9. Long S. Does LSD induce chromosomal damage and malformations? A review of the literature. Teratology 1972;6:75. 10. Zellweger H, Mc Donald J, Abbo G. Is LSD a teratogen? Lancet 1967;2:1066. 11. Jacobson C, Berlin C. Possible reproductive deterioration in LSD users.JAMA 1971;222:1367. 12. Amin Z, Elhassani S, Majeed M, Clarkson T. Intrauterine methilmercury poisoning in Iraq. Pediatrics 1967;54:587. 13. Fraser F. Etiologic agents II. Physical and chemical agents. En: Handbook of congenital malformations. Philadelphia:WB Saunders Co. 14. Epstein S. The politics of cancer. New York: Amchor Press, 1979. 15. Niebel J. Utilizacin de drogas durante el embarazo. Year Book de Ginecologa, 1984.

16. Meyer H, Ehrhardt A. Sex hormone administration during pregnancy: Behavioral sequelae in the offspring. Psychosomatic Obstetrics and Gynecology. New York:Appleton-Centruy, 1980. 17. Rudd N, Freedom R. A possible primidone embryopathy. J Paedit 1979;94:835. 18. Di Liberti J, Fardon P, Dennis N, Curry C. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet 1984;19:473-481.

Captulo 2 Las malformaciones congnitas: efecto de los anticonvulsivos?

Con frecuencia se advierte sobre el efecto teratgeno de los anticonvulsivos, fuente fundamental de angustia entre quienes tienen necesidad de tratar a mujeres epilpticas o con trastornos afectivos, bien embarazadas o que planifiquen tener hijos. En trminos exclusivamente numricos, el impacto es relevante. Probablemente, segn informaciones de varias fuentes, en 1 de cada 200 embarazos habr exposicin a anticonvulsivos administrados para controlar la epilepsia. Un nuevo grupo de indicaciones los trastornos afectivos, en los cuales se utilizan anticonvulsivos como estabilizadores del humor aumenta el nmero de mujeres embarazadas cuyos embriones y fetos sern expuestos. A esto se le suma que, independientemente de las diferencias en las distintas series estudiadas, es claro que la frecuencia de malformaciones entre los expuestos a anticonvulsivos durante la gestacin es mayor que entre los no expuestos, y que la exposicin conjunta a varios anticonvulsivos aumenta el riesgo. Potencialmente se pueden daar mltiples rganos y sistemas, aisladamente o en conjunto, aunque no sabemos mucho sobre cmo actan las drogas en el embrin y el feto para producir tales alteraciones. As, se impone una tarea urgente de investigacin, si consideramos que se llega a afectar hasta a 20/100.000 de los expuestos, rango similar a la prevalencia de fenilcetonuria o hipotiroidismo congnito, enfermedade s sobre las cuales hay muchos ms programas pblicos de registro y prevencin. La utilizacin de medicamentos para controlar las crisis epilpticas tiene cerca de 90 aos, pero transcurri bastante tiempo hasta que se describi una variedad de malformaciones asociadas a su uso en el embarazo( 1,2). Se suman apreciaciones sobre adaptacin fisiolgica anormal en el recin nacido, retardo en el desarrollo o defectos cognitivos que pueden aparecer desde el nacimiento hasta edades mas tardas, que se incluyen en la llamada teratognesis del comportamiento . Los defectos se han relacionado tanto con los llamados anticonvulsivos de primera generacin fenobarbital, fenitona ms asociados a problemas cardacos

y defectos crneo faciales, como con los de segunda generacin valproato, carbamacepina que parecen impactar preferentemente en el cierre del tubo neural, y tambin con los anticonvulsivos de tercera generacin lamotrigina, oxcarbacepina, topiramato y otros , sobre los cuales no se ha acumulado suficiente experiencia para opinar con solidez en torno a la inocuidad de su uso en humanos(3). La importancia de la dosis del medicamento es clave para muchos casos(4-6). La evaluacin del potencial teratognico se hace ms compleja si estimamos que a partir de los anticonvulsivos se producen numerosos metabolitos activos, tanto desde el punto de vista clnico como teratognico. El balance entre la ingesta, transformacin y eliminacin de los metabolitos puede influir en el resultado; as como la interaccin con otros elementos ingeridos, incluidos alimentos, drogas de abuso o exposicin ambiental, a lo que se suman factores farmacogenticos, que impactan en aspectos farmacodinmicos y en elementos moleculares del embrin(7-9). Aparte, no necesariamente los estudios sobre el potencial teratognico de una droga en animales ayudan de manera fidedigna, dadas las diferencias en la susceptibilidad entre especies, por lo cual un resultado auspicioso en anlisis preclnicos, realizados en animales de experimentacin, puede no garantizar seguridad para el uso en humanos. Evidentemente, hay mucho por aclarar. Mecanismos Un determinado dao teratognico resulta de una combinacin de factores. La droga base en s misma, en el caso de los anticonvulsivos, puede no ser teratgena. Se ha dicho que se requiere de la formacin de sustancias reactivas a oxgeno que, por va oxidativa, daan las macromolculas celulares; alteran las seales de transduccin o producen una combinacin de estos efectos. El medicamento pasa por un proceso de bio activacin enzimtica, que lleva a la formacin de metabolitos altamente txicos. Esta activacin, y la produccin de metabolitos intermediarios, han de ocurrir en el feto pues los compuestos son muy inestables, lo cual lleva a que, de formarse en la madre, perderan su potencialid ad para cuando llegaran a alcanzar concentraciones peligrosas en el feto. Por lo menos en el caso de la difenilhidantona, la reducida actividad de citocromo P 450, o de la glucuronidacin, pueden aumentar la

transferencia al embrin, o al feto, de los metabolitos hidroxilados de fenitona, capaces de producir dao oxidativo en los cromosomas y, potencialmente, embriopatas(10). En el feto, la actividad de citocromo P 450 no es relevante, pero s la de las sintetasas de prostaglandina H y las lipoxigenasas, capaces de activar la formacin de radicales libres intermediarios de clara importancia en la patognesis de la teratogenicidad(11) que inducen la formacin de sustancias reactivas a oxgeno, responsables de la oxidacin de protenas, glutation, lpidos y DNA, con resultado potencialmente txico(12). Las sintetasas de prostagladina H cuentan entre sus sustratos a la difenilhidant ona, hidrofenilfenitona, mefentona, trimetadiona, fenobarbital, as como sus metabolitos N-demetilados. En animales de experimentacin, las sustancias reactivas a oxgeno derivadas de estas vas metablicas oxidan macromolculas, incluido el DNA, y activan de manera reversible seales de transduccin, lo cual, sumado a otros factores como la alteracin de 8-oxo-guanina, puede afectar la fidelidad de la trascripcin gentica y causar embriopatas. Puede concluirse, de las evidencias comentadas, que el balance entre la eliminacin materna del medicamento y la bio activacin embrinica de teratgenos; la detoxificacin de sustancias reactivas a oxgeno; el equilibrio entre el dao y la reparacin del DNA y las seales de transduccin mediadas por sustancias reactivas a oxgeno, son claves en el riesgo teratognico. Si estos mecanismos actan en los humanos, sera claro que los embriones con un desequilibrio bioqumico entre las diferentes vas metablicas pueden sufrir daos, incluso con concentraciones teraputicas de los medicamentos. Claro, no siempre se podrn extrapolar los resultados en animales de experimentacin a los humanos, sobre todo en cuanto a teratognesis se refiere. No obstante, se sabe que en el feto existen sistemas enzimticos capaces de desencadenar la bio activacin que puede conducir a teratogenicidad, resultado final que se relaciona con el equilibrio entre la bio activacin y la bio inactivacin a metabolitos menos txicos. Tal balance podra variar en diferentes momentos del embarazo y entre diferentes individuos. Una afirmacin parece irrefutable: La patognesis de la teratogenicidad asociada a anticonvulsivo s es mltiple e incluye no slo los mecanismos de formacin de metabolitos txicos, sino a varios otros factores. El potencial

teratognico de una droga en particular est en relacin tanto con las caractersticas qumicas de la molcula, como con las caractersticas genticas del husped. En ese sentido, el rol del sistema heptico de oxidasas puede ser especialmente importante en cuanto al riesgo de teratognesis. La variabilidad gentica en estos sistemas es importante para determinar el tipo y severidad del dao final(13). El cido valproico se ha asociado a diversas alteraciones en el feto. Modelos experimentales muestran que el momento de la exposicin es clave para el tipo de anomala que se produzca. Cuando ocurre en el primer trimestre del embarazo, se afectan grandes rganos. La exposicin ms tarda en humanos, cuando las clulas cerebrales estn proliferando y migrando, pareciera asociarse a mayor riesgo de problemas en el desarrollo neuronal. El dao asociado a cido valproico podra explicarse por efecto txico directo en el embrin, por incremento de la muerte celular programada apoptosis , como sucede con el alcohol. En este sentido, se ha estado investigando la relacin entre el efecto teraputico del cido valproico y su toxicidad. La hiptesis ms aceptada postula que el medicamento acta aumentando la concentracin del cido gama amino butrico GABA , neurotransmisor inhibidor, tanto porque estimule su sntesis como porque inhiba su degradacin(14). La administracin de agonistas del GABA en los primeros das pos natales de roedores, equivalente al primer trimestre del embarazo en humanos, produce muerte neuronal apopttica(15). Igualmente, hay incremento de la apoptosis neuronal en animales expuestos in tero a anticonvulsivos durante un perodo que equivaldra al tercer trimestre en los humanos. Tambin se sabe que la administracin de cido valrpoico a ratas recin nacidas induce la aparicin de extensas reas de degeneracin neuronal apopttica en amplias zonas del cerebro. Un resultado similar se describi con la administracin de dosis teraputicas de fenobarbital a ratas recin nacidas, efecto atribuido a la accin gabargica(16). El cido valproico es un potente inhibidor de la deacetilasa de histona. La acetilacin de la histona es un importante mecanismo regulador para el control de la transcripcin gentica, lo que le da un papel central en el desarrollo embrinico(17). Otra sustancia inhibidora de esta enzima, la tricostatina A, produce un efecto similar al del cido valrpoico en embriones de Xenopus(18). Adicionalmente, el cido valproico reduce la

proliferacin de clulas C6 en el tejido glial(19). Tal efecto podra interferir la tasa normal de proliferacin de clulas en los tejidos relacionados con el cierre del tubo neural, e incidir negativamente en su apropiado desarroll o. No puede desdearse el posible efecto de la alteracin del metabolismo del cido flico, o alteraciones de la expresin de genes en vas especficas de desarrollo, por ejemplo vas genticas asociadas a molculas de adhesin de neuronas. Tambin se ha propuesto una accin en el corazn fetal, que predispone a arritmias, que interfieren con la circulacin y producen hipoxia y acidosis. Independientemente del resultado de las investigaciones requeridas para aclarar cualquier mecanismo propuesto, se ha discutido sobre un componente gentico asociado a la susceptibilidad al valproato, que hace a algunos fetos ms susceptibles que otros, incluso con dosis relativamente bajas. Sin embargo, resultados de algunos estudios recientes parecen contradecir estos sealamientos. El cido valproico es comnmente usado en sndromes epilpticos que se presumen asociados a ciertos factores genticos, las llamadas epilepsias idiopticas. La teratognesis podra no estar relacionada, al menos exclusivamente, con la droga, sino que esos componentes genticos seran relevantes. En el Registro Americano de Drogas Antiepilpticas y Embarazo se agruparon las pacientes que recibieron cido valproico segn el tipo de epilepsia: generalizada idioptica, parcial, no clasificable y pacientes no epilpticas. En el 11% de los hijos de pacientes que tomaron cido valproico durante el embarazo hubo malformaciones congnitas pero, cuando se compararon los grupos segn el tipo de epilepsia, se encontr que entre los hijos de pacientes con epilepsia generalizada idioptica, el 12% tuvo malformaciones, mientras el 14% de los hijos de madres con epilepsia parcial, el 9% de los de madres con epilepsia no clasificable y el 8% de los hijos de madres no epilpticas tuvieron malformaciones, con una tendencia que se incrementaba segn eran mayores las dosis del medicamento. Los autores concluyeron en que el cido valproico, y no el sndrome gentico subyacente, parece ser el elemento asociado con el elevado riesgo de malformaciones en los fetos expuestos, visto que el porcentaje de nios afectados fue mayor entre las pacientes con epilepsia parcial que se supone menos asociada a factores genticos que entre

los hijos de quienes sufran epilepsia generalizada idioptica, ms vinculada con cierta predisposicin gentica(20). Cmo saber a quines afecta la susceptibilidad, es un gran enigma difcil de resolver. Arritmia fetal La produccin de arritmias cardacas en el feto no se ha asociado exclusivamente con el cido valproico. El fenobarbital, la fenitona, la trimetadiona y la carbamacepina curiosamente relacionados con un patrn similar de anomalas fetales probablemente actan por un mecanismo comn, dependiente de la concentracin, que produce bradicardia y arritmia, con insuficiencia cardaca, derivadas del bloqueo del componente rpido de la rectificacin retardada de la corriente del ion potasio. Para soportar esta tesis se destaca que, en estudios experimentales, otras drogas con la misma accin sobre el potasio tienen efectos teratognicos similares. La interrupcin del flujo de oxgeno y la activacin de sustancias reactivas a oxgeno en la fase de reoxigenacin/reperfusin, son consecuencias de las arritmias y, probablemente, se relacionan con el efecto teratognico de estos anticonvulsivos(21-24). Las alteraciones del ritmo cardaco bien podran explicar los hallazgos frecuentes asociados al uso de los anticonvulsivos, ya mencionados. La bradicardia prolongada produce hipoxia que puede causar tanto muerte embrinica y fetal, como retardo en el crecimiento, disfuncin cerebral y anomalas esquelticas menores. Tambin la hipoxia puede explicar la aparicin de lesiones orofaciales. Incluso, la arritmia podra inducir modificacione s del flujo sanguneo suficientes para causar malformaciones cardiovasculares, que van hasta la transposicin y ausencia de vasos. La Teratognesis del comportamiento Varios de los sndromes descritos como asociados al uso de anticonvulsivos en el embarazo incluan retardo mental como una de las complicaciones presentes. Con el tiempo, se evidenciaron inconsistencias en los diseos de las investigaciones, y los estudios prospectivos ms recientes, con mayor rigor metodolgico, indican que el retardo mental no es tan frecuente como se temi al principio. Parece ms probable la aparicin de algn dficit especfico, que se expresa en la edad escolar.

Ya comentamos que la exposicin a anticonvulsivos durante el primer trimestre puede asociarse a malformaciones mayores; mientras a partir del segundo trimestre se puede alterar la migracin neuronal y la organizacin sinptica, con el resultado de dficit cognitivo leve o moderado. La migracin de las clulas nerviosas recin proliferadas en la zona ventricular y otras capas germinales, ocurre radialmente en el neocrtex medio dorsal, y tangencialmente en otras regiones como el bulbo olfatorio y el neocrtex lateral. Cuando la proliferacin neuronal se altera, tambin se afecta la migracin, de modo que un grupo de txicos que actan sobre el comportamiento inciden simultneamente en la proliferacin y la migracin neuronales, si la exposicin ocurre durante el embarazo. La sinaptognesis incluye cambios bioqumicos y morfolgicos en los elementos pre y pos sinpticos, y tanto la compatibilidad fsicoqumica como la sincrona, con la exclusin competitiva de conexiones inapropiadas, son claves para la maduracin de las conexiones sinpticas. En los humanos, estos procesos de sinaptognesis se extienden hasta la adolescencia y la accin de agentes dainos durante perodos crticos del desarrollo puede producir alteraciones. En animales, la exposicin de cerebros inmaduros a algunos anticonvulsivos puede producir extensa apoptosis neuronal (muerte celular programada) y problemas conductuales. Aunque en humanos este riesgo es menos claro, estudios recientes parecen llamar la atencin, especialmente para el caso del valproato( 25). Tambin en animales, se ha evaluado el efecto de la exposicin prenatal a diferentes anticonvulsivos en los procesos de maduracin cerebral. A un grupo de ratas embarazdas se les inyect carbamacepina, vigabatrina o valproato en dosis similares a las utilizadas clnicamente. Se encontr que la exposicin a vigabatrina y valproato, drogas que actan estimulando el sistema GABA, indujeron displasias hipocmpicas y corticales, probablemente por defectos en la migracin y muerte neuronal. El efecto no se vio asociado a carbamacepina. Los autores sugirieron que el incremento de la concentracin extracelular de GABA induce problemas serios en la migracin neuronal, aunque dejan para futuras investigaciones la posibilidad de aclarar la relevancia clnica de sus resultados(26). Investigaci ones posteriores revelaron un efecto similar asociado al uso de lamotrigina, en este caso dependiente de la dosis, pero no con fenobarbital, topiramato o levetiracetn(27); mientras, con vigabatrina, tambin con

efecto en el sistema GABA, se ha detectado retardo en desarrollo de reflejos en los recin nacidos y deterioro en aprendizaje y memoria en los animales adultos expuestos tempranamente(28). Los cambios en la sinaptognesis, asociados al desbalance del sistema GABA durante el desarrollo cerebral, podran explicar los efectos del uso de anticonvulsivos que actan a travs del incremento de los niveles de GABA. Otros resultados haban mostrado neuro degenaracin en cerebros de ratas en desarrollo que recibieron fenitona, fenobarbital, diazepn, clonazepn, vigabatrina o cido valproico. Los anticonvulsivos disminuyeron la expresin de neurotrofinas, mientras el beta estradiol que estimula las vas activadas por neurotrofinas disminuye la degeneracin apopttica. Estos efectos podran relacionarse con el deterioro cognitivo que se ha encontrado en personas expuestas a anticonvulsivos durante el embarazo(29). Aunque hay evidencias de que los anticonvulsivos afectan de manera adversa tanto la proliferacin como la migracin neuronal, e incrementan la apoptosis, los datos obtenidos en animales no necesariamente aclaran mucho sobre funciones corticales que tienen expresiones nicas en los humanos, como la palabra y el lenguaje(30). Debe aclararse que las conclusiones podran verse afectadas por el nmero limitado de pacientes incluidos, as como por otros elementos que actan conjuntamente, como convulsiones maternas y factores genticos ligados a la epilepsia. Varios investigadores concluyen en que las investigaciones basados en poblaciones no muestran evidencias de que la exposicin in tero a carbamacepina afecte la inteligencia del nio. Mientras estudios clnicos, y grandes series retrospectivas, sugieren que la poli terapia y el valproato pueden resultar dainos para el desarrollo cognitivo de la descendencia( 31-33). Los hijos de madres epilpticas tienen mayor riesgo de sufrir disfunciones cognitivas especficas, aunque la causa no es suficientemente clara(34,35). En una evaluacin retrospectiva se estudi a cincuenta y siete nios con sndrome de anticonvulsivos fetales. El 80% estuvo expuesto a valproato, solo o en combinacin, y el 60% estuvo expuesto a valproato como mono terapia, mientras que fenitona y carbamacepina se usaron en el 7% de los nios para cada caso. Entre los cincuenta y siete infantes identificados con sndrome de anticonvulsivos fetales, cuarenta y cuatro,

es decir, el 77%, tenan retardos del desarrollo o dificultades de aprendizaje. Se destac que una alta proporcin de los expuestos a valproato como mono terapia, 26 de 34, tuvieron dificultades de aprendizaje, as como 29 de 34 tuvieron problemas conductuales. Entre los retardos del desarrollo, sobresalieron los del lenguaje y los trastornos de la comunicacin. Los resultados sugirieron que el valproato est asociado, de manera independiente, con retardos del desarrollo(36). Otros estudiosos aportaron datos adicionales en este sentido. Obtuvieron, de manera retrospectiva, informacin sobre 594 nios, de los cuales 400 tenan edades de entre cuatro y dieciocho aos. De estos, 150 haban estado expuestos a anticonvulsivos en mono terapia durante el embarazo, 74 estuvieron expuestos a poli terapia y 176 no estuvieron sometidos a los efectos de anticonvulsivo alguno. El 10,3% de los expuestos a anticonvulsivos in tero requirieron soporte pedaggico adicional en la edad escolar, lo cual signific un riesgo de 1,49 al compararlos con las necesidades pedaggicas adicionales entre los no expuestos; pero cuando la madre tom valproato como mono terapia, el riesgo aument a 3,4 mientras, fue 0,26 para carbamacepina y 0,54 para otros anticonvulsivos en mono terapia. Estas proporciones son mayores que las encontradas en la regin del estudio, Liverpool, y los autores destacaron el efecto del valproato, por cuanto el 30% de los expuestos a esta droga como mono terapia tuvieron necesidades pedaggicas adicionales, frente al 3,2% de los expuestos a carbamacepina y el 6,5% cuando se trat de otros medicamentos solos(37). Con un grupo distinto, se estudi de manera retrospectiva a 368 nios de entre seis meses y dieciseis aos de edad; 249 tenan entre seis y dieciseis aos y 119 tenan menos de seis aos. Se incluyeron los expuestos a anticonvulsivos durante el embarazo, en mono y poli terapia, y a los no expuestos. Se utilizaron diferentes instrumentos de medicin de inteligencia, segn los grupos de edades. En los mayores de seis aos, el coeficiente global de inteligencia no tuvo diferencias significativas entre los expuestos a mono terapia y los no expuestos, mientras entre los expuestos a poli terapia el rendimiento fue menor al compararlos con los no expuestos, aunque la diferencia no alcanz rango de significacin estadstica. Sin embargo, pese a que no hubo diferencias en el coeficiente intelectual global, el rendimiento verbal s fue significativamente ms

bajo en el grupo de nios expuestos a valproato como mono terapia, al compararlos con los no expuestos, y tambin significativamente ms bajo que en el grupo de los expuestos a otros anticonvulsivos solos. El efecto pareci tener cierta relacin con la dosis de valproatro. La ingestin de ms de 800 miligramos diarios se asoci con una disminucin de entre ocho y quince puntos en el rendimiento verbal, medido por la escala de Wechsler, mientras que si las madres tomaron menos de 800 miligramos diarios, el rendimiento de sus nios fue similar al de los no expuestos. Tambin entre los menores de seis aos cuyas madres ingirieron valproato, se registraron diferencias en cuanto al retardo en algunas reas como atencin, lenguaje y actitudes posturales. En un anlisis de regresin mltiple de sus datos, los autores identificaron a la exposicin a valproato, al bajo coeficiente intelectual materno y a la existencia de cinco o ms convulsiones tnico-clnicas durante el embarazo, de manera independiente, como factores predictivos de bajo rendimiento verbal(38). Son mltiples las evidencias que involucran al cido valproico. En una investigacin sobre la naturaleza de los efectos de la epilepsia materna en la descendencia, se incluyeron a 154 hijos de enfermas, de entre cinco y once aos de edad, comparados con 130 nios similares en coeficiente de inteligencia, estatus socio econmico, edad y gnero. Se completaron estudios neuro psicolgicos con pruebas auditivo-verbales, viso-motoras, de motricidad fina y memoria. Los hijos de epilpticas rindieron significativament e menos que los controles en las pruebas de atencin, memoria y motricidad fina, dficits ms marcados, aunque no exclusivos, entre los expuestos a anticonvulsivos. Cuando las madres tomaron valproato, los descendientes obtuvieron rendimientos ms bajos en repeticin de oraciones, as como en las partes ms exigentes de las pruebas de atencin auditiva, lo cual sugiere un problema en los procesos de memoria( 39). Una evaluacin prospectiva reciente permiti comparar la influencia de varios anticonvulsivos, utilizados como mono terapia. Entre 1999 y 2004 se enrrolaron en un estudio multicntrico, en Estados Unidos y el Reino Unido, las epilpticas embarazadas que reciban carbamacepina, lamotrigina, fenitona o valproato, para evaluar el resultado en las funciones cognitivas de 309 nios a los tres aos de edad. El uso de valproato se asoci con un coeficiente intelectual significativamente ms bajo, en relacin con los expuestos a los otros anticonvulsivos. En promedio, las diferencias alcanzaron a nueve puntos para el caso de lamotrigina;

siete puntos para fenitona; seis puntos en relacin con carbamacepina. La asociacin entre el uso de valproato por la gestante y la disminucin del coeficiente intelectual en sus hijos, se vincul con la dosis(40). Hay, no obstante, resultados discordantes. Para un estudio, se identificaron a todas las pacientes que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo, referidas a un hospital especializado entre los aos 1976 y 2000. Se complet la evaluacin en 149 mujeres con un total de 261 embarazos con exposicin a anticonvulsivos, en 110 de los cuales se utiliz una sola droga, mientras en 51 se utilizaron varias. En el grupo de nios expuestos a anticonvulsivos, hubo una frecuencia significativamente mayor de retardo del desarrollo que en el grupo no expuesto, pero el efecto se produjo tanto con valproato como con carbamacepina y fenitona en mono terapia, as como con poli terapia. El retardo especfico del lenguaje fue asociado tanto al valproato y a la carbamazepina en mono terapia, como a la poli terapia, mientras fue mucho menos frecuente cuando fenobarbital y fenitona se usaron solos. Los desrdenes de conducta no fueron ms frecuentes entre los expuestos cuando se les consider como grupo, pero al estudiar la exposicin a un anticonvulsivo en particular, s hubo incremento significativo asociado a carbamacepina y valproato en mono terapia(41). Hay que advertir que no todos los investigadores aceptan como vlidas todas las conclusiones. En general, se pueden diferenciar tres grupos. Unos encuentran una alta prevalencia de retardos especficos del desarrollo en hijos de madres epilpticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo. Otros encuentran un efecto transitorio, y los ltimos no encuentran dficit que se pueda atribuir al uso de anticonvulsivos. Se ha explorado la inteligencia en adultos cuyas madres tomaron anticonvulsivos durante el embarazo. En un estudio basado en la poblacin, se detectaron todos los casos de epilepsia en el perodo1967-1979, en Noruega, y se relacionaron con las habilidades intelectuales de los conscriptos de 18-19 aos para el perodo 1984-1999. El rendimiento promedio fue menor entre los 1.207 conscriptos cuyas madres haban reportado epilepsia en el registro de datos del parto, y la diferencia se mantuvo cuando se ajustaron los datos para la edad y educacin maternas, estatus marital, ao del nacimiento y datos antropomtricos(42). En una investigacin prospectiva, se evaluaron los cocientes de desarrollo

mental y motor en 395 descendientes de madres epilpticas. Cuando se compar a los expuestos a anticonvulsivos in tero, ambos cocientes fueron menores entre ellos, sin que el efecto tuviera relacin con la edad materna, tipo de epilepsia, o frecuencia de crisis. Si se utiliz poli terapia, el efecto fue ms marcado que cuando se indic mono terapia, y el anlisis de regresin logstica demostr que la poli terapia fue un predictor ms importante de disminucin de los cocientes que las dosis de los medicamentos(43). Observaciones adicionales acentan el impacto de la poli terapia. En un diseo se estudiaron a 67 nios de madres epilpticas, y se compararon con 49 hijos de madres sanas, seguidos todos desde el nacimiento hasta la adolescencia. En la adolescencia, los expuestos a anticonvulsivos durante el embarazo alcanzaron un CI menor que el de los no expuestos, efecto que fue moderado para el caso de mono terapia (diferencia de 6 puntos en el CI), pero marcado para los casos de poli terapia (diferencia de 12 puntos en el CI). No se detect influencia de las convulsiones durante el embarazo(44). En otra evaluacin, se encontr que los nios de epilpticas que tomaron anticonvulsivos en la gestacin obtuvieron puntuaciones menores en la escala de inteligencia de Wechsler cuando se les compar con hijos de madres sanas, que sirvieron de grupo de control. De nuevo, ni el tipo de epilepsia, ni las crisis durante el embarazo tuvieron relevancia en los resultados, pero s la tuvieron la poli terapia, las dosis altas de los anticonvulsivos, as como el CI y nivel educativo bajos en las madres(45). La acumulacin de evidencias, independientemente de las debilidades metodolgicas en algunas ivestigaciones, apuntan a un incremento en el riesgo de dificultades cognitivas y de conducta relaciondas con la exposicin a cido valproico en el tero(46). Estos datos han llevado a reforzar las recomendaciones de no usar valproato como droga de primera eleccin en mujeres en edad reproductiva(47). Definitivamente, los registros internacionales muestran que el valproato, particularmente a dosis altas, se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congnitas que otros anticonvulsivos(48-53). No obstante, una recomendacin categrica no puede asumirse como dogma, pues hay situaciones clnicas especficas en las cuales esta droga puede resultar difcil de sustituir(54). En tales casos, se ha recomendado no exceder la dosis de 1.000 miligramos diarios. Aparte, se ha acumulado informacin que involucra a otros factores adicionales, entre los cuales los genticos pueden resultar determinantes

para explicar los efectos descritos como asociados al uso de los medicamentos. En los ltimos aos ha crecido cierta tendencia a susituir el tipo de anticonvulsivos utilizados, quiz en atencin a las evidencias acumuladas, aunque no existen estudios que permitan concluir en que una droga en particular resulta segura. En el Registro Europeo de Epilepsia y Embarazo se revisaron los datos entre 1999 y 2005, con 4.798 embarazos seguidos en forma prospectiva, en 38 pases participantes. Encontraron diferencias notables en los patrones de utilizacin de las drogas en embarazadas, entre los diferentes pases participantes. La exposicin a anticonvulsivos de segunda generacin vari entre 3,5% en India, 7,3% en Italia y 75% en Dinamarca. Con el tiempo algunos medicamentos de segunda generacin han sido utilizados con ms frecuencia. Por ejemplo, la lamotrigina pas de usarse en el 9,9% de los casos que requeran anticonvulsivos antes de 2001, al 29% despus de 2003. Las diferencias en el uso de un determinado medicamento entre los pases, segn los autores, probablemente refleje la falta de evidencia definitiva en relacin con el tratamiento ptimo para mujeres en edad reproductiva, as como variaciones en cuanto a tradiciones especficas en los pases, costo de los medicamentos y promocin de las drogas por las empresas farmacuticas( 55). De otro lado, el Estudio de Efectos de Drogas Antiepilpticas en el Neurodesarrollo (NEAD, por sus siglas en ingls) adelanta una investigacin multicntrca entre embarazadas epilpticas que toman un solo medicamento, con datos de 1999 a 2004. Una encuesta para el 2007 evidenci que las drogas ms utilizadas en mono terapia fueron lamotrigina y levetiracetn. A partir de 2004, las prescripciones de carbamacepina, fenitona y valproato han disminuido(56). RefeRencias 1. Mllers-Kuppers von M. Zur Frageder Fruchschadigung in der Scwangerschraft Einnahme von Antiepileptica. Acta Paedopsychiatr 1963;30: 401-405. 2. Meadow S. Anticonvulsant drugs and congenital abnormalities. Lancet 1968;2:1296. 3. Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Seizure 2008;17:166-171.

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Captulo 3 farmacogentica, farmacogenmica y toxicogenmica

La variabilidad en la respuesta a los medicamentos, es decir, las razones por las cuales slo algunos fetos expuestos tienen problemas, quiz no se podr entender sin considerar las caractersticas individuales de los procesos enzimticos envueltos, y los factores que influyen en ellos, ms all de los efectos asociados a la estructura qumica exclusivamente. Por aos, las decisiones clnicas sobre el uso de anticonvulsivos en el embarazo se basaron en la experiencia clnica acumulada y, ms recientemente, en los datos de los registros internacionales de embarazos en epilpticas, pero siempre considerando las caractersticas qumicas de los frmacos sin tomar en cuenta el rol de los sistemas enzimticos que interactan con las sustancias extraas, para modificar su potencial daino. Sistemas como epxido hidroxilasa, glutation reductasa o superxido dismutasa pueden actuar modificando los riesgos. Un nuevo enfoque viene a ayudarnos, desde la perspectiva de la farmacogentica y la farmacogenmica. La farmacogentica estudia los factores genticos que modulan la actividad de las enzimas que intervienen en el metabolismo de las drogas. La farmacogenmica considera los genes que codifican esta informacin(1). La variabilidad hereditaria, especialmente en cuanto a enzimas metabolizadoras de drogas, podra ayudar a comprender mejor la relacin entre el uso de anticonvulsivos y el riesgo de malformaciones. El desarrollo embriognico es un proceso de altsima coordinacin que depende de la jerarqua de las seales y pautas reguladoras de los genes. Los compuestos qumicos, incluidas las drogas, pueden irrumpir en este proceso y provocar mltiples defectos. Aunque debe reconocerse que desconocemos cmo un agente teratognico induce errores del desarrollo, cmo una amplia gama de teratgenos induce defectos aparentemente similares, por mltiples y dismiles vas(2). La toxicogenmica ha permitido explorar cmo la expresin de un gen, en respuesta a la exposicin a un txico, se vincula con el resultado

fenotpico. La influencia de los frmacos depende de su accin en determinadas molculas. En el caso del cido valproico, se ha evaluado su impacto sobre varios genes asociados a malformaciones especficas, como los defectos del tubo neural, que se ven con frecuencia relativamente alta en pacientes expuestos durante la embriognesis. Varios de estos genes pueden ser activados o inhibidos por la deacetilasa de histona, lo que hace suponer que tal sistema enzimtico es un blanco molecular para el cido valproico, que se ha probado experimentalmente que altera la expresin de varios genes, algunos de los cuales se expresan con aparicin de defectos del tubo neural. En una evaluacin se determin que en el 52% de los embriones de las ratas a las cuales se les administr cido valproico, hubo diferentes grados de defectos del tubo neural asociados a otras anomalas, como retardo del crecimiento; por el contrario, en ninguno de los embriones que sirvieron de control se encontraron alteraciones. En este estudio se sugiri la existencia de un grupo de genes que responden al cido valproico y pueden ser evaluados como potenciales marcadores de la teratogenicidad del medicamento. Tales genes tienen en comn que pueden ser activados o inactivados a travs del sistema de deacetilasa de histona, lo cual refuerza la suposicin de que el efecto sobre esta va es el mecanismo por el cual el medicamento induce las malformaciones( 2). El cido valproico, en concentraciones teraputicas, inhibe la deacetilasa de histona(3-4). Las deacetilasas de histona regulan la estructura de la cromatina, removiendo los grupos acetilo en las lisinas del terminal amino de las histonas del nucleosoma; esto como parte de un cdigo que regula la estructura de la cromatina y la expresin de los genes(5). La acetilacin de histonas se asocia con una cromatina abierta y la activacin de la trascripcin; mientras, la deacetilacin se asocia con una cromatina cerrada, silenciosa, desde el punto de vista de la transcripcin(6). Los inhibidores de la histona deacetilasa, as, aumentan los niveles de acetilacin y, por tanto, la transcripcin pero slo en ciertos genes, generalmente asociados con el cese de la proliferacin celular, diferenciacin de los tejidos o de la apoptosis(7). Aunque se pueda discutir si el efecto del cido valproico se debe a su actividad inhibitoria de la deacetilasa de histona o a otras acciones, conocidas no, sobre otros blancos, algunos modelos in vitro han caracterizado defectos morfolgicos y en la expresin gentica inducidos por el cido valproico y mimetizados por la

tricostatina, un inhibidor convencional de la deacetilasa de histona; entre tanto, compuestos anlogos al cido valproico, pero con poco efecto inhibitorio sobre la enzima, no producen el dao. El dato parece sugerir que, efectivamente, es la inhibicin de la deacetilasa de histona el mecanismo por el cual este anticonvulsivo produce efectos teratgenos(8). Los diferentes sistemas enzimticos involucrados en el metabolismo de las drogas tienen penetracin individual variable, sobre todo por los mltiples polimorfismos que se expresan en algunos de ellos. Tal variabilidad nos ayuda a comprender porqu son diferentes las expresiones fenotpicas frente a la exposicin a un determinado medicamento, por cuanto el proceso de detoxificacin no depende slo de la estructura qumica sino, fundamentalmente, de esa capacidad metablica determinada por sistemas enzimticos especficos, cuya actividad no es homognea en todos los individuos. Las informaciones sobre malformaciones asociadas al uso de anticonvulsivos, en general, no han tomado en cuenta estos factores genticos; por el contrario, se han basado casi exclusivamente en consideraciones sobre las propiedades qumicas intrnsecas de los medicamentos sin considerar las condiciones genticas que pueden aumentar o disminuir la toxicidad en un paciente en particular, y explicar la diversidad de efectos y la dificultad para predecirlos en un grupo de riesgo, con los mtodos comunes de anlisis utilizados hasta ahora(9). Las diferencias genticas pueden actuar tambin sobre otros sistemas que potencialmente tienen importancia al considerar la susceptibilidad variable ante los anticonvulsivos. Los transportadores de drogas, dependientes de ATP, incluidas la familia de las protenas de resistencia a multidrogas (MRP por su sigla en ingls) y la glicoprotena P (PgP, sigla en ingls) tienen un rol descollante en la farmacocintica. Colocadas en el lado apical del endotelio capilar, actan como una bomba que devuelve molculas a la sangre, impidiendo su entrada a las clulas. Tal accin, en conjunto con las enzimas metabolizadoras de drogas, como el sistema P 450, limita el acceso al compartimiento intracelular, con claro impacto sobre la biodisponibilidad(8). Se ha sugerido que la sobreexpresin de estos transportadores puede contribuir al desarrollo de frmaco resistencia a varios anticonvulsivos(10-11) a la par que otros datos experimentales sugieren que varios de estos medicamentos, entre ellos fenitona, lamotrigina y oxcarbacepina, son substratos de uno o varios

transportadores(10,12). Aparte de la limitacin de la penetracin de las drogas en las clulas, los sistemas transportadores pueden ser importantes para proteger al feto, limitando tambin el paso de los anticonvulsivos y otros qumicos atravs de la placenta. Se conoce que tanto la PgP como la MRP se encuentran en el sincicio trofoblasto de la placenta y actan devolviendo sustancias a la sangre materna, con lo cual se protege al feto de potenciales efectos peligrosos. Variciones genticas en la expresin y actividad de las protenas transportadoras pueden influir en la exposicin del feto a los anticonvulsivos y, por tanto, en el riesgo de teratogenicidad. La sobreexpresin de PgP o de MRP en la madre puede actuar como mecanismo de proteccin del feto; por el contrario, la poca expresin de este sistema de bomba lo desprotege. Ambos extremos se asocian a factores genticos que podran explicarnos la variabilidad en los efectos negativos de un medicamento en particular, ms all de su estructura qumica(13-15). Esta visin puede permitirnos entender la asociacin del uso de altas dosis de lamotrigina con la aparicin de malformaciones, como se encontr en el registro independiente llevado en el Reino Unido, en el cual la rata de malformaciones mayores entre nios expuestos a la droga durante el embarazo alcanz al 3,2%, frente al 6,2% para el cido valproico, pero muy cercano al 3,5% visto entre los hijos de epilpticas no expuestos a anticonvulsivos. No obstante, cuando se analizaron los resultados con lamotrigina se pudo diferenciar que entre los expuestos a dosis superiores a 200 mg/da, el 5,4% tuvieron malformaciones mayores(16), es decir, se encontr una relacin entre las dosis altas y las malformaciones, que puede sugerir una interaccin entre la estructura qumica del medicamento y la forma cmo la madre y el feto pueden interactuar con l, segn ciertas variables genticas(9). Aunque en otro estudio, basado en un registro dirigido por la empresa fabricante de lamotrigina, no se encontr relacin entre dosis y malformaciones(17), resulta til examinar la informacin con datos aportados por la frmacogenmica, que nos permite aproximarnos a una comprensin ms integradora que la deseable para la empresa farmacutica que patrocina su propio registro. Sobre todo, en este caso, nos ayudar a entender otra informacin relevante en el estudio del Reino Unido, en el cual se destaca un porcentaje alto de afectados por malformaciones entre los expuestos a la combinacin de valproato y lamotrigina, 9,6% frente al 6% entre los expuestos a poli terapia con otras combinaciones(16).

El complejo de citocromo P 450 tiene un rol muy importante en la toxicidad por medicamentos. La accin sobre compuestos oxidados, txicos potenciales, los prepara para su excrecin en formas conjugadas altamente solubles en agua, como el cido glucurnido. En un primer paso, fase I, la molcula liposoluble del medicamento dispone de un grupo en donde pueda ocurrir la conjugacin, al cual se unir un grupo hidroxilo, en una reaccin catalizada por el citocromo P 450. Es lo que sucede tpicamente con fenobarbital y carbamacepina, entre otras drogas, cuyos productos as procesados en la fase I ahora pueden ser glucuronizados, en la fase II, en una reaccin con participacin de la UDP-glucuronil transferasa(9). Cuando se trata de drogas con un solo anillo aromtico fenitona, carbamacepina, lamotrigina la hidroxilacin en la fase I produce sustancias oxidadas altamente reactivas que pueden interactuar con macromolculas y, de hacerlo con cidos nucleicos, pueden afectar la transcripcin o la traslacin genticamente determinadas. En el caso de la fenitona mediado por las isoenzimas CYP2C9 y CYPC19 el intermediario oxidado electroflico se procesa, con la unin de un grupo sulfidrilo en el sitio electroflico; o es convertido a un grupo hidroxlico fenlico. Un proceso similar ocurre con otros medicamentos con anillos aromticos, en todos los cuales la accin del citocromo P 450 produce sustancias intermedias activadas. Diferentes expresiones genticas, que hagan a las isoenzimas ms menos activas, tendrn influencia sobre la produccin de sustancias potencialmente teratognicas. Si se tratra de la carbamazepina, con dos anillos aromticos, se incrementa la vulnerabilidad a la oxidacin y la produccin de derivados epxidos. Aqu est involucrada la isoenzima CYP3A4 del citocromo P 450, altamente inducible por otras drogas, incluidas varias anticonvulsivas. La forma epxido de la carbamazepina, muy reactiva con otros compuestos intermedios oxidados, es procesada por la hidrolasa de epxido microsomal, enzima con conocido polimorfismo en el humano lo cual puede incidir en una mayor o menor actividad, con la consiguiente mayor o menor capacidad para procesar los compuestos intermedios oxidados, potencialmente txicos(18). La hidrolasa de epxido microsomal es claramente inhibida por el cido valproico(19). La influencia de la hidrolasa de epxido microsomal en la aparicin

de malformaciones se ha probado experimentalmente en ratones, a los cuales se les administr un inhibidor de la enzima mientras reciban fenitona y se encontr una elevada incidencia de hendidura labial y muerte de los embriones(20). Tambin en humanos se ha estudiado el efecto: en una evaluacin prospectiva de diecinueve embarazos se identificaron cuatro con riesgo para malformaciones, por tener los fetos muy baja actividad de la hidrolasa de epxido microsomal; los cuatro embarazos detectados como de riesgo terminaron afectados, mientras que en los quince restantes no hubo problemas(21). A pesar de que muchos fueron sorprendidos por la informacin suministrada en el registro del Reino Unido, que mostr una asociacin entre dosis altas de lamotrigina y malformaciones(16), el resultado podra comprenderse a partir de una aproximacin farmacogenmica y toxicogenmica, sobre todo si analizamos la frecuencia alta de anomalas cuando se asoci lamotrigina con cido valproico, hallazgo este ltimo tambin reportado por otros investigadores(22). El metabolito ms importante de la lamotrigina es un glucurnido de amonio cuaternario(23). El proceso de glucuronidacin es interferido por el cido valproico, lo que explica la interaccin farmacocintica entre las dos drogas. La formacin de un intermediario oxidado, potencialmente txico, no es lo ms importante en la va metablica de lamotrigina lo que hara comprender el entusiasmo de quienes ven esta droga como segura en el embarazo dado que su anillo aromtico es menos reactivo por la presencia de dos molculas de cloro en su estructura(9). Sin embargo, la posibilidad de formacin del intermediario oxidado potencialmente txico aumenta cuando la concentracin de lamotrigina es mayor, bien por la presencia de cido valproico que antagoniza con su glucuronidacin, por una dosis alta del medicamento. El antagonismo del cido valproico se produce tanto por inhibicin de la hidrolasa de epxido microsomal necesaria para procesar los derivados epxido peligrosos, como por la inhibicin en el proceso de glucuronidacin, que es el apropiado para restar toxicidad a la molcula. Por su lado, el efecto teratgeno del cido valproico involucrara a varios genes que, como dijimos antes, pueden ser activados o desactivados por la acetilasa de histona(2). Pareciera entonces que la inhibicin de la acetilasa de histona es un paso compartido como mediador en el efecto teratognico, tanto del cido valproico como de algunos de sus metabolitos(24).

Dado el papel del polimorfismo en los genes involucrados en el sistema de citocromo P 450, la variabilidad gentica entre individuos juega un rol fundamental para modificar la interaccin entre agentes externos, medicamentos anticonvulsivos en este caso, y el organismo expuesto. El polimorfismo del sistema de citocromo P450, sobre todo de los subsistemas CYP2C9 y CYP2C19, es de importancia. En el caso de la mefenitona, los defectos en su metabolismo se pueden atribuir a la mutacin de ms de 10 alelos de CYP2 C19, y los individuos pueden ser buenos o malos metabolizadores segn la expresin gentica correspondiente. La fraccin CYP2C19 participa en el metabolismo del diazepn y de la fenitona, esta ltima tambin substrato de CYP2C9, lo que convierte en pobres metabolizadores slo a quienes tienen alelos mutantes tanto para CYP2C19 como para CYP2C9, un subgrupo que es muy raro entre los caucsicos y ms frecuente entre asiticos(25). El polimorfismo tiene impacto tambin en el efecto de la difenilhidantona. En un estudio se evalu el efecto del polimorfismo para dos genes asociados al metabolismo de la droga, CYP2C9 y EPHX1, en la aparicin de defectos craneo faciales mayores. Los alelelos maternos EPHX1 113H y EPHX1 139R se encontraron asociados con las malformaciones; mientras, el genotipo CYP2C9 no se relacion con daos fetales(26). El resultado no se produce por una frmula matemtica segn la cual una determinada molcula con cierta estructura que facilita la formacin de compuestos potencialmente txicos al reaccionar con macromolculas como los cidos nucleicos, producir una malformacin(27). Esta visin permite entender la disparidad en los resultados obtenidos en diferentes estudios que consideran, simplemente, la relacin anticonvulsivos/ malformaciones sin tomar en cuenta la variabilidad gentica. La farmacogenmica pasa, as, a jugar un papel importante en los estudios que se realizarn en el futuro, cuando las discusiones abordarn la teratogenicidad asociada a un medicamento considerando sus caractersticas estructurales que pueden hacer predecible la activacin de compuestos txicos por mediacin del citocromo P 450 as como las condiciones genticas subyacentes en los mecanismos de inactivacin de los compuestos potencialmente txicos, mediados por hidrolasa de epxido microsomal, glutation S transferasa, UDP-glucuronil transferasa y otros. De modo que podemos ver efectos tanto por inductores del citocromo P 450 barbitricos, difenilhidantona, carbamacepina y otros como por

inhibicin de la hidrolasa de epxido microsomal y la UDP-glucuronil transferasa producida por el cido valproico, por ejemplo(3). RefeRencias 1. Herranz J. Farmacogentica, farmacogenmica y terapia antiepilptica individualizad a. Rev Neurol 2006;43(Supl 1):43-49. 2. Kultima K, Nystrm A, Scholz B, Gustafso A, Stifson M. Valproic acid teratogenicity: a toxicogenomics approach. Environ Health Perspect 2004;112:1225-1235. 3. Phiel C, Zhang F, Huang E, Guenther M, LazarM, Klein P. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen. J Biol Chem 2001;276:36734-36741. 4. Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer O, Schimpf A, Giavara S, et al. Valpro ic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing diferentiation of transformed cells. EMBO J 2001;20:6969-6978. 5. Strahl B, Allis C. The language of covalent histone modifications. Nature 2000;403:41-45. 6. Marks P, Miller T, Richon V. Histone deacetylases. Curr Opin Pharmacol 2003;3:344-351. 7. Tou L, Liu Q, Shivdasani R. Regulation of mammalian epithelial differentiatio n and intestine development by class I histone deacetylases. Mol Cell Biol 2004;24:3132-3139. 9. Gurvich N, Berman M, Wittner B, Gentleman R, Klein P, Green J. Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo. FASEB J 2005;19:1166-1168. 9. Sankar R. Teratogenicity of antiepileptic drugs: role of drug metabolism and pharmacogenomics. Acta Neurol Scand 2007;116:65-71. 10. Dickinson R, Hooper W, Wood B, et al. The effect of pregnancy in humans on the pharmacokinetics of stable isotope labeled phenytoin. Br J Clin Pharmacol 1989;28:17-27. 11. Loscher W, Potschka H. Role of drug efflux transporters in the brain for dru g disposition and treatment of brain diseases. Prog Neurobiol 2005;76:22-76. 12. Loscher W, Schmidt D. Experimental and clinical evidence exists for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsi a 2006;47:1253-1284. 13. Gedeon C, Koren G. Designing pregnancy centered medications: drugs which do not cross the human placenta. Placenta 2006;27:861-868. 14. Ceckova-Novotna M, Pavek P, Staud F. P-glycoprotein in the placenta: express ion, localization, regulation and function. Reprod Toxicol 2006;22:400-410.

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Captulo 4 El problema de las malformaciones congnitas

En 1963, Mllers-Kuppers llam por primera vez la atencin sobre la asociacin entre la exposicin a los anticonvulsivos in tero, y la aparicin de malformaciones congnitas mayores. En esta publicacin inicial, inform del nacimiento de un nio con microcefalia y hendidura palatina. La madre tom mefenitona durante el embarazo, para la epilepsia(1). La discusin fue avivada luego en publicaciones en idioma ingls, a partir de una carta enviada por Meadow a la revista The Lancet(2). Escuetamente, Meadow plante: Estoy interesado en saber si sus lectores han visto nios con labio leporino, paladar hendido y ciertas anomalas especficas, nacidos de madres que reciban regularmente anticonvulsivos . Inform haber encontrado 6, tres primeros de madres sanas una de ellas tomaba fenobarbital y los otros, de madres epilpticas tratadas con primidona, fenitona y fenobarbital, quienes tenan labio leporino, paladar hendido, lesiones cardacas, lesiones esquelticas, facies inusual, cuello corto, base de la nariz ancha, ojos muy separados(2). Advirti sobre la similitud con otros casos descritos a consecuencia del uso de sustancias antiflicas, como abortivas(3). No obstante, algunos autores haban fallado en la bsqueda de una correlacin entre el uso de anticonvulsivos y la aparicin de malformaciones(4). Informes de casos y estudios retrospectivos Numerosos estudios mostraron la preocupacin por el problema. En uno, se inform sobre seis epilpticas quienes tuvieron hijos con malformaciones congnitas, cuatro de ellos con hendidura labiopalatina(5). En una evaluacin para estudiar el transporte transplacentario de difenilhidantona en siete epilpticas embarazadas, se encontr tres nios con malformaciones congnitas, dos de ellos tenan hendidura labial; una de las madres tom 300 miligramos de fenitona y 90 miligramos de fenobarbital al da, y la otra, slo 300 miligramos de fenitona diariamente. El tercer nio tuvo microcefalia y bajo peso al nacer; la madre tom 400

miligramos de fenitona, 300 miligramos de mefobarbital y 750 miligramos de etosuximida al da(6). Al estudiar problemas de alimentacin asociados a hendidura labio palatina, se encontr que entre 100 nios con hendiduras, escogidos al azar, cuatro eran hijos de madres que tomaron fenitona durante el embarazo(7). Varios autores informaron de siete nios, cuyas madres ingirieron difenilhidantona, y que tuvieron malformaciones esquelticas parecidas a las descritas por otros investigadores. Presentaron hipoplasia y osificacin irregular de las falanges distales; terminacin corta, angosta y bordes irregulares en dedos y uas. Curiosamente, una madre tuvo gemelos dicigticos, de los cuales slo uno tena malformaciones(8). En el caso de una madre epilptica quien tom anticonvulsivos (fenitona, primidona, fenobarbital y trimetadiona en diferentes momentos) se encontr que su hija present retardo del crecimiento, frente prominente, hipertelorismo, puente nasal ancho, asimetra facial, soplo cardaco, comunicacin interventricular (CIV), hipoplasia de falanges distales y ausencia de uas. Sus tres hermanos tenan malformaciones en uas de manos y pies, similares a las de ella, que no correspondan a un patrn familiar anterior(9). Al evaluar a un nio con malformaciones congnitas, incluidas unas cardacas letales, y otras oftalmolgicas, se encontr que la madre, epilptica, utiliz difenilhidantona y no se pudo identificar otra posible causa de las alteraciones en la historia familiar, o que actuara en el embarazo(10). Ya previamente se haba descrito hipoplasia del nervio ptico en siete pacientes cuyas madres tomaron anticonvulsivos(11). Al revisar las historias de las pacientes que recibieron anticonvulsivos durante el perodo de gestacin, entre 1960 y 1970, todas con difenilhidantona sola o en combinacin con fenobarbital y/o primidona, se compilaron datos en 42 mujeres, con 52 embarazos. El grupo se compar con 50 mujeres sin enfermedad, similares en edad y antecedentes obsttricos. Tres nios expuestos a anticonvulsivos tuvieron malformaciones 5,8% mientras ninguno del grupo control las tuvo, diferencia que no alcanz rango de significacin estadstica(12). En una revisin retrospectiva de 472 embarazos en 186 epilpticas, durante el perodo de 1948 a 1972, se les compar con un grupo control, similar en edad y antecedentes obsttricos. En 365 embarazos se registr la ingestin de anticonvulsivos (fenobarbital, primidona, fenitona, solos o en combinacin) y en 62 embarazos no se utilizaron. Se encontraron 17 nios

con malformaciones mayores, todos hijos de epilpticas que tomaron anticonvulsivos, 51,6/1.000, el doble de lo registrado entre los nios del grupo de control. Ninguna de las epilpticas que no utilizaron anticonvulsivos tuvo hijos con problemas y en el grupo de control, siete los tuvieron. Los defectos ms frecuentes fueron cardacos, hendidura labial y/o palatina y microcefalia. Varios tuvieron mltiples anomalas(13). En Irlanda del Norte, se estudiaron a 110 hijos de 57 epilpticas que tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre. Siete, para un 6,4%, tuvieron malformaciones, mientras, en la regin del estudio se encontraron en el 3,8% de la poblacin. La frecuencia de hendidura labio palatina fue siete veces superior a la de la poblacin general(14). En la ciudad de Cardiff se revisaron los datos durante siete aos. En el perodo, 245 epilpticas tuvieron hijos y, de ellas, 134 tomaron anticonvulsivos durante el primer trimestre (fenobarbital, fenitona, primidona, etosuximida, solos o en combinacin) y tuvieron siete hijos con malformaciones, 6,7%, mientras en el resto de la poblacin alcanz al 2,7%, igual que entre los hijos de epilpticas que no recibieron anticonvulsivos. La diferencia alcanz significacin estadstica, pero el autor consider que no era suficiente para alarmarse. No se pudo determinar asociacin clara entre un anticonvulsivo en particular y una determinada malformacin(15). Un equipo estudi los datos de los hospitales de la fuerza area de Estados Unidos de Amrica, de 1965 a 1971. Entre las madres de 347.000 nacidos vivos se detectaron 410 con epilepsia y entre sus 413 hijos, 17, esto es, 4,1%, tenan malformaciones, frente al 2,66% entre todos los nacidos vivos. Dos tipos de anomalas aparecieron ms frecuentemente, tres casos de hendidura labio palatina, lo cual representa 7,26/1.000, contra la incidencia general de 1,52/1.000; y cinco casos de malformaciones cardacas, lo que representa 12,10/1.000 contra 4,07/1.000 entre todos los nacidos vivos. No se dispone de informacin especfica sobre el uso de anticonvulsivos en este estudio(16). En Noruega, se revis la informacin de un programa de registro, durante el lapso 1967-1968. De los 134.368 embarazos registrados, 371 mujeres tenan historia de epilepsia antes o durante la gestacin. El curso de su embarazo se compar con el de 112.530 mujeres sin epilepsia. El 4,5% de los hijos de epilpticas tuvieron malformaciones particularmente hendidura labio palatina y alteraciones urogenitales mientras en el grupo de control se encontr 2,2%(17).

En Oxford se estudi a las mujeres epilpticas que tuvieron hijos entre 1966 y 1970. Por cada embarazo de una paciente que termin en un nacimiento vivo, se escogieron tres de mujeres sanas, terminados en nacimientos vivos, pareados en edad materna, antecedentes obsttricos, clase social, estado civil, ao del parto y hospital donde ocurri. Entre los 217 hijos de epilpticas, 17, esto es, 7,8%, tuvieron malformaciones, y entre los 649 que sirvieron como grupo de control, 21 las tuvieron, para un 3,2%. Cuando se incluyeron las detectadas tardamente, se encontraron 13,8% y 5,6% respectivamente. Pareci que la difenilhidantona se asoci con ms riesgo que el fenobarbital. El nmero de crisis no influy en el resultado(18). En un estudio se trat de determinar, en 50.897 embarazos, si la aparicin de malformaciones podra atribuirse al uso de difenilhidantona. Participaron doce hospitales, entre 1959 y 1965. Sin conocer previamente el uso de la droga, se escogieron para anlisis los nios nacidos con alguna de las siguientes malformaciones: anencefalia, hidrocefalia, microcefalia, mielomeningocele, hendidura labial y/o palatina, polidactilia, sindactilia, anomalas cardacas, todas previamente asociadas, en varias publicaciones, al uso de anticonvulsivos. Se consideraron slo las alteraciones detectadas durante el primer ao de vida. Entre las madres que tomaron fenitona en el primer trimestre, la rata de malformaciones fue de 61/1.000, mientras, entre los hijos de madres no epilpticas fue 25/1.000 y en epilpticas que no tomaron difenilhidantona 29,7/1.000. Es decir, el riesgo entre los hijos de madres que tomaron fenitona al comienzo del embarazo fue 2,5 en relacin con los hijos de madres sanas. Cuando se estableci control por raza, hospital donde ocurri el parto, peso de la placenta, peso del nio al nacer, edad y clase social maternas, el riesgo fue 2,4. Al excluir a las que tomaron fenitona al comienzo del embarazo, el riesgo de las madres con epilepsia de tener hijos con malformaciones fue 1,6 en relacin con las no epilpticas. As, parece establecerse una relacin entre el uso de fenitona durante el primer trimestre y la aparicin de cierto tipo de alteraciones, y entre ellas el labio leporino se vio en proporcin mucho mayor que en el grupo de mujeres sanas. Con todo, de 98 pacientes que tomaron fenitona en el primer trimestre, seis tuvieron hijos con malformaciones, mientras 92 no tuvieron problemas, por lo que los autores llamaron la atencin acerca del beneficio que se deriva del tratamiento en la mayora de los casos, frente al riesgo real(19).

Entre 53 embarazos estudiados de 1953 a 1973, en Sheffied, Inglaterra, se encontraron malformaciones congnitas en el 4,28% de 140 nacidos vivos; la incidencia de enfermedad cardaca fue del 2,14% y de hendidura labio palatina el 1,43%. En este estudio no se utiliz un grupo de control pero los resultados se compararon con los nios nacidos en la ciudad entre 1961 y 1973, entre quienes las malformaciones aparecieron en el 3,65%; las de corazn se vieron en 0,55% y las hendiduras labio palatinas en 0,11%. Cuando se compar la frecuencia de malformaciones entre nios de epilpticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo y los de quienes no los tomaron, se encontraron, respectivamente, 4,1% y 2,2%,(20). Esto refuerza observaciones anteriores(19). En otro grupo que incluy a cuarenta nios de madres epilpticas tratadas con anticonvulsivos, se encontraron malformaciones mayores en el 37%. El estudio no tuvo un grupo de control(21). Un examen incluy a 194 hijos de madres epilpticas y a 71 hijos de padres epilpticos, para detectar retardo mental, trastornos neurolgicos, malformaciones mayores y dismorfias faciales caractersticas de la embriopata por hidantona-barbitricos(22). Se observaron tales caractersticas en el 7% de los expuestos, cifra cercana a la informada por otros autores. Ninguno de los 71 hijos de padres epilpticos, ni de los 46 hijos de madres epilpticas que no tomaron anticonvulsivos en el embarazo tuvieron alteraciones, lo cual parece sealar un papel de los medicamentos, independientemente del posible factor teratognico inherente a un genotipo epilptico. No obstante, la frecuencia de malformaciones mayores que no conforman un patrn definido se encontr elevada, tanto en hijos de madres como de padres epilpticos, en relacin con la poblacin general(23). En Noruega, se estudiaron a 3.879 hijos de madres epilpticas, entre 1967 y 1978. De ellos, 170, es decir, 48,8/1.000, tenan una o ms malformaciones congnitas, mientras, en el grupo de control, comparable en edad materna, secuencia de embarazos simples y mltiples, nmero total de partos y lugar donde ocurrieron, haban 136 nios con malformaciones, 35,1/1.000. La diferencia result estadsticamente significativa y el riesgo entre los expuestos fue 1,24 veces mayor que en el grupo que sirvi de control. Las malformaciones de oreja, cara y cuello, hendidura labio palatina, atresia/estenosis y otras malformaciones del tubo

digestivo, hipospadia y deformidades de los pies fueron ms frecuentes entre los hijos de las epilpticas, auque slo las del canal digestivo tuvieron diferencia estadsticamente significativa; no obstante, las hendiduras labio palatinas y las hipospadias aparecieron en el grupo de estudio el doble de veces que en el grupo de control. No se registr si las madres tomaron anticonvulsivos durante el embarazo, lo que impide discutir si el riesgo de malformaciones es atribuible a la enfermedad o a la terapia(24). Una evaluacin consider la aparicin de malformaciones entre 768 hijos de 414 familias con un progenitor epilptico; 102 nios, 13,3%, tuvieron malformaciones, mayores y/o menores; doce de ellos con alteraciones cardiovasculares y cinco con hendiduras oro faciales. Los nacidos de madres epilpticas fueron afectados cerca de un tercio ms que los hijos de padres epilpticos, 15,4% y 11%, respectivamente. En general, las edades de las madres tratadas fueron mayores que las de las parejas de los pacientes epilpticos, lo que pudo haber influido, pero al comparar los segmentos de ms edad en ambos grupos, la frecuencia de las anomalas fue significativamente mayor entre los hijos de las epilpticas. La disparidad entre el grupo de madres con y sin tratamiento puede relacionarse con la severidad de la enfermedad. No hubo diferencias en la afectacin de varones y hembras. Los hijos de madres tratadas durante el embarazo tuvieron malformaciones tres veces ms que los de las que no recibieron tratamiento, 19,8% y 6,2% respectivamente, resultado que reforzara la hiptesis de la teratogenicidad de los anticonvulsivos; pero al comparar los hijos de madres epilpticas no tratadas con los de padres epilpticos, se encontr que los primeros tuvieron menos riesgo, lo cual requiere de una explicacin adicional. No hubo relacin con el tipo de crisis. Los autores sugirieron una interaccin entre factores genticos relacionados con la severidad de la enfermedad, la edad de la madre y los medicamentos para explicar la disparidad descrita(25). En una amplia revisin de la literatura, se aport informacin interesante. Entre 2.737 hijos de madres epilpticas incluidos en once estudios retrospectivos, hubo 140 con malformaciones, 51/1.000, mientras entre 561.587 controles la frecuencia fue 27/1.000. En cuatro estudios prospectivos se compilaron los casos de los hijos de 404 epilpticas, 45 con malformaciones, esto es, 111/1.000 contra 57/1.000 en los grupos controles. Cuando se compar, en diecisis estudios retrospectivos, a los hijos de

madres tratadas durante el embarazo con los de las no tratadas, se encontr que la frecuencia de malformaciones fue de 78/1.000 y 34/1.000 respectivamente. Las malformaciones ms frecuentes encontradas en veinticinco estudios revisados, con un total de 3.228 nios, fueron, en orden decreciente, cardiovasculares, 2%; hendidura labio palatina, 1,8%; anomalas esquelticas, 0,9%; malformaciones del sistema nervioso central incluidas microcefalia, hidrocefalia, anencefalia y meningomielocele, 0,7%; gastrointestinales, 0,3%; urogenitales, 0,3%(26) Tambin se ha discutido el impacto cuando es el padre quien sufre la enfermedad. En un estudio se incluyeron a 58 mujeres y a 33 hombres epilpticos, comparables en estatus socio econmico, educacional y ocupacional. Hubo 182 embarazos entre las pacientes y 113 entre las esposas de los hombres epilpticos. Entre los hijos de madres epilpticas, diecisiete tuvieron malformaciones mayores, contra slo un nio de padre epilptico. Al comparar a los hijos de las madres que tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre con los de quienes no los tomaron, se encontraron malformaciones mayores en el 15% y el 6,5% respectivamente, lo que representa una diferencia significativa slo entre el primer grupo y la poblacin general, 2,6%, resultado que pareciera destacar que el mayor riesgo se relaciona con la exposicin a los medicamentos durante el primer trimestre del embarazo. Al estudiar las drogas utilizadas, la difenilhidantoa, el fenobarbital y la primidona se asociaron a malformaciones en el 16%, 17,7% y 12,5% de los expuestos respectivamente, mientras que entre nueve nios expuestos a trimetadiona, cuatro, es decir, 44%, tuvieron malformaciones. Cuando se utiliz ms de una droga, la frecuencia de malformaciones fue el doble de la encontrada en el grupo total(27). Otros investigadores tampoco encontraron incremento en la frecuencia de malformaciones entre hijos de padres epilpticos, con lo cual pareciera debilitarse la hiptesis de la influencia de la epilepsia por s misma, y se remarca el probable efecto de los anticonvulsivos(28,29). No obstante, sobre esto no hay unanimidad pues algunos s han encontrado mayor frecuencia de malformaciones entre los hijos de padres epilpticos(30,31). En Rochester, se estudi a las mujeres con epilepsia que tuvieron hijos entre 1939 y 1976, y a los hijos de las esposas de hombres epilpticos. Se encontraron 382 nacimientos de 194 pacientes; de estos, 89 ocurrieron antes del inicio de la enfermedad en la madre y 34 despus de su

remisin, definida por varios aos sin crisis y sin medicamentos. Se presume que 177 nios estuvieron expuestos a anticonvulsivos durante el primer trimestre y 82 no lo estuvieron. No hubo ningn problema en los nios cuando el embarazo ocurri antes del inicio de la enfermedad o despus de su remisin. Entre los 177 expuestos, hubo 19 con malformaciones, 10,7%; mientras entre los 82 hijos de madres con enfermedad activa pero sin tomar anticonvulsivos, slo dos tuvieron malformaciones, 2,4%, lo que es comparable con la frecuencia en la regin del estudio, 3,5%. A medida que se prolong el perodo de observacin aument la incidencia de anormalidades pues con el tiempo se fueron detectando unas que haban pasado desapercibidas antes; as, la rata al nacer fue 45/1.000; al ao, 68/1.000; a los cinco aos, 84/1.000; a los diez aos, 96/1.000 y a los veinte aos 107/1.000. Entre los hijos de 234 hombres con epilepsia se encontraron nueve con malformaciones congnitas, 38/1.000, muy parecido a lo visto en el grupo de control, 35/1.000, por lo que, de nuevo, se puso el nfasis en el efecto de los medicamentos ms que en el de la epilepsia en s misma(32). Al estudiar las anomalas menores en hijos de madres epilpticas expuestos a anticonvulsivos, se encontr hipoplasia de las falanges, con o sin hipoplasia de la uas, en once de 72 nios examinados, para un 15,3%; el problema no apareci cuando la madre no haba recibido tratamiento durante el embarazo. Otro grupo de malformaciones menores (hipertelorismo, epicanto, estrabismo, anormalidades de las orejas) fueron ms frecuentes en los hijos de las madres tratadas y muchas veces se asociaron a hernia inguinal, espina bfida oculta, hipoplasia de falanges distales y/o uas, retardo leve o moderado del crecimiento pre y/o posnatal(33). En Netherlands, se estudiaron a los hijos de madres epilpticas que asistieron a una clnica especializada, desde 1972. Se incluyeron 184 embarazos, de 120 mujeres. De los catorce embarazos en los cuales las madres no recibieron anticonvulsivos, naci un nio con malformaciones, 7%, y de los 151 nacidos de embarazos durante los cuales la madre s tom anticonvulsivos, 15, esto es, 9,9%, tuvieron malformaciones. Slo el uso de fenobarbital y difenilhidantona se asoci significativamente con ms anomalas congnitas que el uso de otros antiepilpticos(34), resultado que contrasta con lo hallado en otra investigacin en la cual no se encontr incremento de malformaciones con el uso de estos medicamentos(31).

Por otra parte, los nios expuestos a varios medicamentos simultneamente parecen tener ms riesgo. En un estudio prospectivo sobre el desarrollo de hijos de progenitores epilpticos, en Berln, se incluy a cuarenta y seis nios de madres epilpticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo, doce de padres epilpticos, no expuestos, y veinticuatro controles de progenitores sanos. Los primeros tuvieron ms anomalas menores que los controles, diferencia que alcanz rango de significacin estadstica. La misma tendencia se observ cuando se les compar con los hijos de epilpticas no expuestos a las drogas, y a estos con los controles. Cuando la madre haba tomado un solo medicamento primidona, hidantona, valproato el incremento de malformaciones menores con respecto al grupo de control fue pequeo, lo cual pareci reafirmar el riesgo de usar varios anticonvulsivos. Entre las anomalas observadas, la hipoplasia de uas y falanges se vio en los expuestos( 35). Los datos, sin embargo, no exoneran a la mono terapia. En un estudio se incluyeron a 577 nios de madres tratadas con mono terapia al inicio del embarazo. Se encontr incrementada la incidencia de malformaciones en relacin con la poblacin general, aunque no se pudo sealar a un anticonvulsivo en particular que acumulara ms riesgo que los otros. El crecimiento fetal se vio afectado de manera ms pronunciada con carbamacepina y los nios tenan menos peso al nacer, independientemente de la edad gestacional, as como reduccin en la talla y en la circunferencia ceflica(36). Las frecuencias de malformaciones reportadas son muy variables. Una evaluacin de 44 embarazos en catorce pacientes tratadas con anticonvulsivos, evidenci una alta frecuencia de malformaciones: cardiovasculares, en 48%; esquelticas, en 46%; genitales, en 25%. En ocho mujeres que no tomaron anticonvulsivos, los hijos tuvieron muy pocas alteraciones(37). Desde temprano, algunas anomalas especficas llamaron la atencin. Un grupo estudi la informacin en 318 nios con malformaciones, cuyas madres sufran epilepsia. Encontraron una asociacin significativa entre el uso de cido valproico por la madre y la aparicin de espina bfida en el hijo, y una asociacin dbil, no significativa, entre esta malformacin y el uso de carbamacepina. La hendidura palatina se asoci por igual con difenilhidantona, fenobarbital y poli terapia(38). La

asociacin del uso de carbamacepina con la de espina bfida fue reafirmada ms convincentemente despus(39). Tambin la influencia de otros factores, como la duracin de la epilepsia, se ha evaluado. Un total de 222 embarazos en 56 madres se dividieron en tres grupos; en uno, los embarazos fueron previos al inicio de la epilepsia; luego estudiaron estas mismas mujeres en embarazos que ocurrieron despus del inicio de la enfermedad, tratadas con anticonvulsivos; el tercer grupo era de mujeres que tuvieron todos sus embarazos despus del inicio de la epilepsia y mientras reciban anticonvulsivos. Se encontr una incidencia de malformaciones mayores significativamente ms alta en el ltimo grupo y los autores sugirieron que, a pesar de que el uso de varios frmacos incrementa el riesgo en relacin con las madres con mono terapia, las madres con mayor riesgo de tener hijos con malformaciones fueron aquellas en quienes se asoci el uso de poli terapia con ms larga duracin de la enfermedad(40). Algunos estudios han llegado a ser muy amplios, tratando de desentraar el rol de la epilepsia por s misma en la aparicin de las malformaciones. En uno, se revis la informacin en 128.049 embarazadas para identificar tres grupos de recin nacidos: los expuestos a anticonvulsivos; los hijos de madres con convulsiones que sin embargo no estuvieron expuestos a anticonvulsivos en el embarazo; y los hijos de madres sin epilepsia que tampoco estuvieron expuestos a los medicamentos. Se incluyeron los nacimientos ocurridos entre los aos 1986 y 1993, en cinco hospitales de maternidad en el rea de Boston. Identificaron 509 mujeres que tomaron uno o ms anticonvulsivos durante la gestacin, 386 de ellas 76% con un solo medicamento y 123, es decir, 24%, con dos o ms drogas. Del total, examinaron a 223 nios expuestos a un solo anticonvulsivo, 93 expuestos a dos o ms medicamentos y a todos los hijos de las 98 mujeres con historia de convulsiones pero que no tomaron tratamiento en el embarazo. No se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre los hijos de madres con historia de epilepsia que no tomaron anticonvulsivos y los nios del grupo de control. Esto contradice, de nuevo, otras evidencias sobre un efecto teratognico asociado, de manera independiente, a la epilepsia. Los nios expuestos tanto a mono como a poli terapia tuvieron una frecuencia significativamente ms alta de malformaciones mayores,

microcefalia, retardo del crecimiento, hipoplasia de la lnea media facial y de las uas. El mayor incremento se asoci al uso de fenitona y de fenobarbital como mono terapia. Incluso, cuando las madres tomaron anticonvulsivos como tratamiento para trastornos del humor, migraa o dolor, hubo aumento en la frecuencia de embriopatas, similar a la encontrada en hijos de epilpticas con tratamiento. Entre 98 nios de madres con historia de epilepsia pero que no tomaron anticonvulsivos, ninguno tuvo malformaciones mayores, mientras, el 5,7% de los expuestos s las tuvieron, porcentaje que aument al 8,6% cuando se usaron dos o ms drogas. Si los medicamentos se utilizaron en mono terapia, el 5,2%, el 4,7% y el 3,4% de los expuestos a carbamacepina, fenobarbit al y fenitona, respectivamente, tuvieron malformaciones mayores( 41). Ms datos, de nuevo, replantearon el anlisis de la participacin de la epilepsia por s misma. En una evaluacin, se estudiaron las evidencias sobre el rol de la enfermedad. Los autores completaron un meta anlisis de los estudios de casos y controles publicados que han informado sobre la rata de malformaciones en hijos de madres epilpticas, con y sin tratamiento, comparados con hijos de madres no epilpticas. Analizaron diez estudios, con resultados de cuatrocientas pacientes no tratadas y 2.492 controles sanos. El riesgo para malformaciones congnitas en la descendencia de mujeres epilpticas no tratadas no fue mayor que entre los hijos de los controles; mientras, los hijos de pacientes que recibieron tratamiento s tuvieron una incidencia de malformaciones mayor que la encontrada en hijos de mujeres sanas. Concluyeron en que su estudio no soporta el criterio comnmente expresado sobre el efecto teratognico que tendra la enfermedad por s sola(42). Tambin se ha utilizado una metodologa distinta. Se complet un estudio basado en la poblacin, en Finlandia, que incluy a todas las pacientes con epilepsia, para comparar el riesgo de malformaciones entre los hijos de las que tomaron anticonvulsivos en el embarazo y los hijos de quienes no requirieron del tratamiento. Encontraron que las anomalas fueron ms comunes entre los expuestos a anticonvulsivos que entre los no expuestos, con una incidencia de 4,6% para el primer grupo y de 2,8% para el segundo, es decir, este ltimo tuvo un comportamiento muy parecido al de la poblacin general(43).

Estudios prospectivos Son mltiples las caractersticas fsicas que se han descrito en asociacin con el uso de los anticonvulsivos en el embarazo. Al estudiar a 28 nios nacidos de pacientes que tomaron anticonvulsivos, se encontr una serie de anomalas ms frecuentes en ellos que en 165 nios que sirvieron como grupo de control. La diferencia result estadsticamente significativa para quiste pilonidal, fontanelas grandes, falanges distales y uas hipoplsicas, puente nasal ancho, implantacin baja del cabello. Siete, entre los 28 expuestos, tuvieron malformaciones mayores suficientes para causar problemas estticos o poner en peligro la vida. Entre los 165 del grupo de control, tambin siete tuvieron malformaciones. La diferencia fue estadsticamente significativa(44). En otro seguimiento a 135 epilpticas embarazadas, entre 1976 y 1979, se evalu a los hijos, 143 en total. El 52% de las madres estuvo sin crisis durante la gestacin. Los niveles sricos de las drogas se midieron mensualmente. El grupo se compar con otro similar en edad, antecedentes obsttricos, estatus social y sexo de los hijos. La duracin del trabajo de parto fue similar. A todos los recin nacidos se les midi la circunferencia ceflica una hora despus del nacimiento y se encontr menor entre los expuestos, sobre todo a la carbamacepina y, aunque en proporcin ms discreta, entre los expuestos a una combinacin de hidantonas y fenobarbital, pero no si la exposicin fue a hidantona solamente(45). La significacin de este hallazgo no es clara pues no hay correlacin conocida entre la circunferencia ceflica y la inteligencia en la poblacin general, aunque queda la duda sobre si la disminucin, en hijos de epilpticas, se debe a un efecto del medicamento sobre el cerebro fetal. De nuevo, existen discrepancias en los resultados. En un estudio prospectivo que incluy a 59 embarazadas, no se observaron malformaciones mayores, pero en siete casos 11,5% s se vieron malformaciones menores(46). El anlisis preliminar de un estudio prospectivo en Helsinky, incluy los datos de 150 mujeres, de las cuales 134 recibieron anticonvulsivos durante la gestacin hidantonas, carbamacepina o fenobarbital siempre con niveles sricos bajos. Se encontraron malformaciones en el 4,8% de los nios, en ningn caso suficientemente serias como para poner en peligro sus vidas. No hubo nios con sndrome de hidantona fetal completo, que incluyera retardo mental, rasgos faciales caractersticos e

hipoplasia de uas y falanges, esto a pesar de haber sido la difenilhidantona la droga ms utilizada(47). En la Universidad de Virginia se condujo otra investigacin a partir de 1977. Se examinaron a los nios al nacer, a las seis semanas, a los diez y a los catorce meses. Las madres del grupo tenan en comn un nivel socio econmico bajo, alta frecuencia de crisis tnico clnicas generalizadas y el uso de combinaciones de anticonvulsivos. La gran mayora tom difenilhidantona, sola o en combinacin. Durante el perodo de estudio se evaluaron las malformaciones evidentes y se encontr que 141 de los nios 66,6% tuvieron crecimiento y desarrollo normales y no presentaron ninguna de las caractersticas descritas en el sndrome de hidantona fetal; nueve nios 5,3% tuvieron circunferencia ceflica pequea, en dos casos asociada a hipoplasia de las falanges distales; 41, es decir, 24%, tuvieron hipoplasia digital, sin retardo del crecimiento ni anomalas mayores(48). La posible asociacin de malformaciones en la descendencia con otros factores relacionados con la epilepsia, ha llamado la atencin. En 134 embarazos de 105 pacientes se determin la concentracin de anticonvulsivos en varias oportunidades. No se encontr relacin estadsticamente significativa entre malformaciones y edad materna, nmero de embarazos, tipo, duracin o actividad del trastorno convulsivo; ni con la naturaleza, dosis o concentracin mxima de los medicamentos en sangre. S hubo relacin estadsticamente significativa entre malformaciones y el uso simultneo de varios anticonvulsivos, aunque no se pudo encontrar una determinada combinacin de drogas que fuera ms riesgosa( 49). Reiteradamente se ha tratado de aclarar con estudios prospectivos el posible papel de los anticonvulsivos en s mismos, frente al rol que podra jugar la propia enfermedad, discusin nada fcil de esclarecer. En un seguimiento prolongado se evaluaron los efectos de la exposicin in tero a fenobarbital y carbamacepina sobre el desarrollo del sistema nervioso central, en 37 nios. Trece estuvieron expuestos slo a fenobarbital, doce a carbamacepina y doce a la asociacin de las dos drogas. Se les compar con veinticuatro nios no expuestos y con un grupo de control integrado por 61 hijos de madres sanas. Curiosamente, los autores concluyeron en que las anomalas congnitas se relacionaron ms con la enfermedad materna que con el consumo de los medicamentos(50). Hay informacin

aun ms contradictoria. En un estudio controlado se trat de determinar si los hijos de epilpticas tenan ms probabilidades de nacer con malformaciones. Incluyeron a cuarenta y siete hijos de pacientes y a un grupo de control con igual nmero de nios nacidos de madres sanas, similares en edad, partos y nivel educacional. Entre las epilpticas, treinta y una recibieron anticonvulsivos y diecisis, no. Al comparar con el grupo de control, se encontr que la diferencia en la incidencia de malformaciones no fue estadsticamente significativa cuando se evaluaron los recin nacidos de epilpticas como un todo, incluidos los hijos de madres tratadas y no tratadas. Entre varias mediciones antropomtricas, slo la talla se encontr significativamente disminuida en los hijos de las pacientes. Los autores concluyeron en que ni la enfermedad ni su tratamiento son factores de riesgo considerable para los recin nacidos(51). Sin embargo, la mayora de las evidencias apuntan a los riesgos de los anticonvulsivos(52), aunque se pueden sealar como menores que lo informado en muchas publicaciones(53, 54). En un estudio ms reciente, se incluyeron los datos sobre todos los recin nacidos de madres que tomaron anticonvulsivos durante el primer trimestre y que nacieron con malformaciones. En ocho pases Italia, Francia, Brasil, Argentina, Holanda, Australia, Israel y Japn se detectaron 8.000 casos de anomalas congnitas asociadas al uso de cualquier medicamento; 299 de ellos estuvieron expuestos in tero a anticonvulsivos, la mayora 80,3% en mono terapia y el 19,7% restante en poli terapia. Encontraron que la espina bfida estuvo asociada al uso de cido valproico y al de carbamacepina como mono terapia: comparada con la exposicin a otras drogas anticonvulsivas, la frecuencia se multiplic por siete en el caso del cido valproico, y por cuatro en el caso de carbamacepina. Hubo ms nios con malformaciones cardacas entre los expuestos a fenobarbital y a cido valproico que entre los controles. Con fenobatbital y mefobarbital se increment la aparicin de hendiduras labio palatinas. Adicionalmente, el uso de cido valproico en mono terapia se asoci con un grupo de malformaciones que incluyeron porencefalia, quistes mltiples y otras anomalas especficas del cerebro, en proporcin diez veces superior a lo encontrado en nios no expuestos. Los autores advirtieron que, a diferencia de la informacin generalizada en los resultados de otros investigadores, ellos encontraron ms riesgo cuando se us mono terapia que cuando se us poli terapia(55). Esto no hace sino confirmar

lo cuidadosos que debemos ser en la interpretacin de los datos relacionados con los efectos de los anticonvulsivos utilizados en el embarazo. Resultados adicionales han replanteado la discusin sobre el posible papel independiente de la epilepsia. Entre los aos 1997 y 1998, se estudi a un grupo de 300 epilpticas. Las malformaciones congnitas fueron ms comunes entre sus hijos 5% que en la poblacin general 2,4% , pero entre 48 pacientes que no tomaron anticonvulsivos, el 8% tuvo hijos con malformaciones(56). Un informe se bas en un estudio prospectivo que incluy 960 embarazos en epilpticas, entre los aos 1980 y 1988, en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki. Entre los 979 hijos de estas mujeres, 740 estuvieron expuestos a anticonvulsivos durante el primer trimestre y 239, no. Las concentraciones sricas se mantuvieron tan bajas como fue posible. El 6,1% de las pacientes tuvieron crisis generalizadas en el primer trimestre y el 11,5% sufri otro tipo de crisis durante ese perodo. El 3,8% de los expuestos tuvo malformaciones mayores, mientras entre los no expuestos slo el 0,8 las tuvo. El riesgo se increment con el nmero de drogas usadas: lleg a 3,1% con una droga; a 5,8% con dos drogas y a 8,3% con tres o ms. El 1,1% de los expuestos tuvo defectos del tubo neural, frecuencia que multiplic por catorce a la del registro nacional. Las concentraciones sricas de los medicamentos parecieron no tener relacin con las anormalidades. En anlisis de regresin logstica de sus datos, encontraron que la aparicin de malformaciones mayores se asoci de manera independiente con el menor nivel educativo de las madres, el uso de carbamacepina, valproato y oxcarbacepina, as como con niveles bajos de folatos. Las convulsiones en el primer trimestre no tuvieron impacto en los resultados(57). En Finlandia, se complet un estudio a partir de la poblacin total de mujeres que parieron en el Hospital Universitario de Kuopio, entre los aos 1989 y 2000. Incluyeron a 179 embarazadas epilpticas, y sus datos los compararon con los de las 24.778 mujeres no epilpticas atendidas durante el perodo de la investigacin. El 4,8% de los hijos de epilpticas que tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre tuvieron malformaciones mayores. En contraste, entre los hijos de pacientes que no tomaron medicamentos durante el embarazo, ninguno las tuvo(58). Estos hallazgos, coincidentes con los resultados obtenidos por otros investigadores( 41) replantean, como hemos comentado antes, la discusin sobre el

efecto independiente de la epilepsia en la aparicin de malformaciones en los hijos de madres afectadas por la enfermedad, pues contradicen las informaciones que afirman, aunque quiz con datos menos consistentes, la existencia de un efecto independiente de la enfermedad. Registros internacionales: una alternativa para obtener informaciones ms confiables En los ltimos aos se ha hecho un esfuerzo por ordenar la informacin, que incluya datos de un nmero suficientemente grande de pacientes, de modo que puedan superarse los inconvenientes derivados de la seleccin de la poblacin a estudiar; el pequeo nmero de pacientes que, en general, se incluyen en los estudios, los diseos dispares de las investigacion es y otros factores que pueden dificultar la interpretacin de los resultados y la validez de las conclusiones. En varios pases se comenzaron a elaborar registros de epilepsia en embarazadas. Se ha definido, para el Grupo de Colaboracin para Registros de Embarazos en Epilepsia, lo que se estima es un registro ideal. Debera estar basado en la poblacin, de modo que permita incluir a todas las embarazadas con la enfermedad, tanto las que reciben tratamiento como las que no, lo que permitira calcular el riesgo atribuible a la epilepsia. La recoleccin de los datos debe ser prospectiva. Es crucial que permita conocer tanto el momento de exposicin a anticonvulsivos, como el esquema de dosificacin de las drogas. Se requiere una correcta definicin de lo que se incluir como malformaciones, as como un prolongado seguimiento del recin nacido(59). En la actualidad, conocemos informaciones procedentes de varios registros que aportan datos tiles, aunque no todos cumplen con los criterios sealados arriba. Los resultados del registro australiano se basan en informaciones sobre epilpticas tratadas y no tratadas durante el embarazo, as como de mujeres sin epilepsia pero que tomaron anticonvulsivos para controlar otras enfermedades, los trastornos afectivos, por ejemplo, en los que se indican como estabilizadores del humor. Las pacientes se incluyeron tanto de manera prospectiva como retrospectiva. Las evaluaciones abarcaron 565 embarazos en 555 mujeres, de las cuales 542 tomaron las drogas por epilepsia. Hubo malformaciones en el 5% de los nacidos vivos. Al discriminar segn los medicamentos utilizadas, el cido valproico, en mono terapia, se relacion con un incremento

estadsticamente significativo de malformaciones entre los nios expuestos, con frecuencia que alcanz al 16,1% y el efecto estuvo relacionado con la dosis, pues encontraron que la ingestin de ms de 1.100 miligramos diarios se asoci con un riesgo mayor. La lamotrigina, como mono terapia, no se asoci con malformaciones, mientras, con carbamacepina y con fenitona los resultados fueron similares a los del grupo no expuesto a anticonvulsivos, una contradiccin adicional con evidencias previas, que requiere de ms explicaciones. No se encontr relacin entre las convulsiones y la teratogenicidad(60). En el Registro Europeo de Antiepilpticos y Embarazo, prospectivo, se compilan tambin datos de Asia, Oceana y Sur Amrica, con participacin de 300 mdicos en 37 pases. Las pacientes registradas tomaron anticonvulsivos en cualquier momento durante las primeras diecisis semanas de la gestacin, pero se incluyeron slo las que no tenan informacin previa sobre la salud fetal al momento de ingresar al registro. Para mayo de 2004, se haban totalizado 2.238 embarazos. En 1.804 de estos 81% las mujeres tomaron un solo anticonvulsivo; en 367, es decir, 16%, tomaron dos medicamentos y en 67 tomaron tres o ms drogas. Los anticonvulsivos ms utilizados como mono terapia fueron carbamacepina, en 657 casos; cido valproico, en 460; lamotrigina, en 337 y fenobarbital, en 137. El 6% de los nios expuestos tuvieron malformaciones mayores, incluidas las detectadas en nacidos vivos, as como en los casos de abortos inducidos y muertes peri natales. Entre los expuestos a mono terapia, el 5% tuvo malformaciones, mientras, entre los expuestos a poli terapia la cifra alcanz al 8%(61). Del registro norteamericano se public informacin sobre el uso de fenobarbital y valproato. En cuanto a los resultados del anlisis del uso de valproato en embarazadas, los datos se compararon con los de nios no expuestos y con la informacin del programa de vigilancia de malformaciones activas, del hospital de mujeres de Brigham, Boston. En 123 casos hubo exposicin a valproato como mono terapia; en el 8,9% de estos hubo malformaciones mayores, frente al 2,8% entre los expuestos a otros anticonvulsivos en mono terapia, y al 1,6% en el registro de malformaciones activas del programa de vigilancia del hospital(62). Sobre el uso de fenobarbital, se estudiaron los datos disponibles, producto del anlisis de embarazos en Estados Unidos de Amrica y Canad, entre 1997, cuando

se inici el registro, y 2002. Entre los 2.330 embarazos durante los cuales las pacientes tomaron un solo medicamento, en 146, es decir, 6,3%, usaron fenobarbital en el primer trimestre; 77 mujeres fueron incluidas antes de tener conocimiento sobre el estado de salud del feto. El 6,5% de sus hijos tuvieron malformaciones, frente al 1,62% del registro en el programa de vigilancia que sirvi para la comparacin. La frecuencia asociada al uso de fenobarbital como mono terapia fue, sin embargo, similar a la asociada al uso de tres anticonvulsivos mas, que los autores no identificaron en el trabajo. Otras 69 mujeres fueron aadidas despus de tener informacin sobre el estado del feto, principalmente por estudios de ecosonografa. Slo el 2,9% de los hijos de este grupo tuvo malformaciones mayores(63). La metodologa usada, que combina inclusin de pacientes con y sin conocimiento del estado de salud fetal, hace difcil comparar los resultados con los de otros investigadores. Del registro de epilepsia y embarazo del Reino Unido, se publicaron resultados con informacin prospectiva adicional, desde el ao 1996 hasta el 2005. Se incluyeron pacientes con y sin tratamiento durante la gestacin, siempre que para el momento de la inclusin no se conociera informacin sobre el estado del feto. En 2.598 embarazos, 72% del total estudiado, las mujeres tomaron un solo anticonvulsivo; en 770 embarazos, 21,3%, hubo exposicin a ms de uno y en 239 embarazos, 6,7%, las pacientes, aunque epilpticas, no tomaron medicamentos. La rata de malformaciones mayores para todos los expuestos fue de 4,2% y para la exposicin a poli terapia alcanz al 3,7%(64). Entre los hijos de epilpticas que no tomaron drogas, el 3,5% tuvo malformaciones mayores, lo que abunda en el replanteamiento del riesgo asociado a la epilepsia de manera independiente, al lado de los resultados obtenidos por otros autores(56). Los ms usadas en mono terapia en el registro del Reino Unido fueron, en este orden, carbamacepina, 900 embarazos; valproato, 715 embarazos; lamotrigina, 657 embarazos; fenitona, 82; gabapentina, 31; topiramato, 28 y levetiracetn 22. La frecuencia de malformaciones asociadas al uso de estos medicamentos en mono terapia fue la siguiente: levetiracetn, 0%; carbamacepina, 2,2%; lamotrigina, 3,2%; gabapentina, 3,2%; fenitona, 3,7%: valproato, 6,2% y topiramato, 7,1%. No hubo relacin con las dosis de carbamacepina ni de valproato, pero para la lamotrigina, la dosis media fue significativamente mayor en los casos con malformaciones que en los que no las tuvieron. Cuando las dosis de lamotrigina

no superaron los 200 miligramos diarios, el riesgo fue menor, mientras, cuando se us en dosis superiores, el riesgo fue equiparable al asociado a valproato en dosis de hasta 1 gramo diario(64). Datos adicionales sobre el uso de topiramato fueron publicados ms recientemente por el equipo que participa en el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido. Se estudiaron las mujeres epilpticas que se embarazaron mientras tomaban topiramato, solo o en combinacin con otros anticonvulsivos. Completaron el estudio en 210 embarazos, de los cuales nacieron 178 nios vivos y 16 de ellos, es decir, el 9%, tuvieron malformaciones mayores al nacer. Cuando se discrimin entre quienes utilizaron el medicamento como monoterapia, en estos casos el 4,8% de los hijos tuvieron malformaciones, frente al 11,2% entre los expuestos a topiramato en combinacin con otros anticonvulsivos(65). RefeRencias 1. Mllers-Kuppers von M. Zur frage der fruchtschadigung in der schwangerschat durch einnahme von antiepileptica. Acta Paedopsychiatr 1963;30:401405. 2. Meadow S. Anticonvulsant drugs and congenital abnormalities. Lancet 1968;2:1296. 3. Milunsky A, Graef J, Jaynor M. Methotrexate-induced congenital malformations. J Pediat 1968;72:790-793. 4. Janz D, Fuchs M. Are antiepileptic drugs harmful when given during pregnancy? Germ Med Mth 1964;9:20-22. 5. Elshove J. Cleft palate in the offspring of female mice treated with phenytoi n. Lancet 1979;2:1074. 6. Myrkin L. Diphenylhidantoin: placental transport, fetal localization, neonata l metabolism, and posible teratogenic effects. J Pediat 1971;78:329-337. 7. Pashayan H, Pruzansky D, Pruzansky S. Are anticonvulsants teratogenics? Lancet 1971;2:702-703. 8. Loughnan P, Gold H, Vance J. Phenytoin teratogenicity in man. Lancet 1973; 1:70. 9. Goodman R, Katnelson M, Hertz M, Katnelson D, Rotem Y. Congenital malformations in four siblings of a mother taking anticonvulsant drugs. Am J Dis Child 1976;130:884-887. 10. Bartoshesky L, Bahna I, Nagpaul K, Pashayan H. Severe cardiac and ophtalmolo gic malformations in an infant exposed to diphenylhidantoin in utero. Pediatrics 1982;69:202-203.

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Captulo 5 Sndromes asociados a anticonvulsivos especficos

Algunos autores describieron patrones de malformaciones que agruparon en sndromes, presuntamente asociados al uso de un determinado anticonvulsivo. Sndrome de hidantona fetal Hanson y Smith introdujeron el trmino sndrome de hidantona fetal para designar las caractersticas comunes encontradas en cinco nios expuestos a hidantona en el tero. Los pacientes presentaron anomalas craneofaciales puente nasal hundido y ancho; epicanto; hipertelorismo; ptosis parpebral o estrabismo; orejas prominentes, malformadas o de implantacin baja; boca grande y labios prominentes ; hipoplasia de uas y dedos; retardo en el crecimiento y retardo mental. Otras anomalas mayores fueron menos frecuentes: hendidura labio palatina, anomalas cardiovasculares, defectos renales, hernias diafragmticas(1). El tema fue tratado de nuevo en un estudio en Seatle, con treinta y cinco nios expuestos in tero a fenitona. El 11% tuvo elementos suficientes del sndrome y el 31% tena alguna caracterstica compatible con el efecto descrito para la exposicin prenatal al medicamento. En quince de los embarazos, las madres tomaron fenitona solamente. En una segunda fase del estudio se incluyeron a 104 mujeres que tomaron fenitona, veinticuatro de ellas como droga nica y el resto, combinada con fenobarbital u otro anticonvulsivo. Utilizaron como control a cien mujeres que no padecan de epilepsia ni tomaban anticonvulsivos. Se encontraron ms nios afectados en el grupo expuesto, pero entre los diecisiete cuyas madres slo tomaron fenobarbital, ninguno tuvo el patrn que conforma el sndrome(2). Esto llev a reforzar el planteamiento sobre un efecto especfico de las hidantonas, aunque otros autores(3), en defensa de un trabajo previo que no demostr correlacin entre el uso de fenitona y malformaciones( 4), criticaron que los observadores pudieron estar predispuestos pues conocan la exposicin al medicamento antes de examinar a los

nios, y no se compar a los expuestos con los no expuestos. La idea de un patrn especfico de malformaciones causadas por la difenilhidantona, se debilita ante la evidencia de la aparicin de caractersticas similares asociadas al uso de otros anticonvulsivos(5,6). En Venezuela, conocemos de un caso publicado por varios mdicos quienes describieron a una nia que present mltiples malformaciones de las que caracterizan al llamado sndrome de hidantona fetal. Su madre, epilptica, recibi tratamiento durante el embarazo. La nia naci pre trmino, por cesrea indicada a causa de convulsiones maternas, con bajo peso, y fue ingresada a los 20 das de nacida en el Hospital de Nios J. M. de Los Ros , por onfalitis. Los mdicos describieron hirsutismo generalizado, fontanela anterior de 5cm x 3,5cm que se extenda a la sutura metpica y a la fontanela posterior a travs de la sutura sagital; cabello de implantacin baja; nariz corta; paladar ojival; mucosa gingival hipertrfica y dentada; macrostia; diastasis de los rectos anteriores del abdomen; hipoplasia de uas y falanges distales de ambos pies; pies talos; valgo bilateral; succin dbil; reflejo de Moro incompleto, simtrico; reflejo de apoyo y marcha automtica dbiles. Las evaluaciones cardiolgicas, oftalmolgicas, endocrinolgicas y genticas fueron normales. Un electroencefalograma en vigilia demostr actividad lenta, difusa, sin asimetras ni descargas superpuestas. La madre tena 20 aos y tom 100 mg de fenobarbital y 300 mg de difenilhidantona diariamente durante el embarazo, en el curso del cual tuvo convulsiones repetidas(7). Tuvimos la oportunidad de examinar a la nia, a los tres aos de edad, y apreciar un retardo severo en el desarrollo psicomotriz. Sndrome de trimetadiona Zackal y colaboradores describieron el sndrome de trimetadiona fetal . Informaron de tres familias en las cuales las madres tomaron trimetadiona durante el embarazo, y cuyos hijos tenan un fenotipo similar: retardo del desarrollo, dificultades del lenguaje, epicanto, orejas de implantacin baja, microcefalia, anomalas cardacas, hipospadia, hernia inguinal. Todas las madres tomaron otros anticonvulsivos adicionalmente, pero los autores atribuyeron los efectos a la trimetadiona porque fue la nica comn(8). Citan, en apoyo a su planteamiento, los resultados obtenidos por otros investigadores quienes describieron los casos de dos

madres que tomaron la droga en nueve embarazos que terminaron en abortos o en nios con malformaciones; las mismas madres tuvieron nios normales despus de suspenderse el medicamento(9). Dos hermanas, expuestas in tero a fenobarbital y trimetadiona, presentaron caractersticas similares a las descritas como parte del sndrome de trimetadiona fetal(10). En otro informe se detallan los datos sobre una familia en la cual la madre, epilptica, tom trimetadiona en combinacin con otros anticonvulsivos difenilhidantona, fenobarbital durante siete embarazos, de los cuales tuvo cuatro nios con malformaciones mltiples, incluidas hendidura labio palatina, permanencia del ducto arterioso, fstula traqueo esofgica, implantacin baja de las orejas, hipospadia, comunicacin interventricular, hipoplasia y estenosis en aorta torcica, estenosis pulmonar. Los otros tres embarazos terminaron en abortos espontneos. Luego de suspender la medicacin, la paciente tuvo dos embarazos de los que nacieron sendos nios normales. Los autores resumieron los resultados en 43 embarazos con exposicin a trimetadiona, informados por otros investigadores: trece resultaron en abortos espontneos, 24%; cuarenta nios nacieron vivos, treinta y tres de ellos, 83%, con por lo menos una malformacin mayor; murieron catorce. Entre los problemas encontrados ms frecuentemente, vieron trastornos del lenguaje, 62%; retardo mental, 50%; malformacin e implantacin baja de las orejas, 42%; malformaciones urogenitales, 30%; hendidura labio palatina, 28%; malformaciones esquelticas, 25%(11). Sndrome de primidona Rudd y Freedom informaron sobre los hallazgos en dos hijos de una madre epilptica quien tom slo primidona durante el embarazo. Un primer nio tuvo malformaciones cardacas mltiples y muri. El segundo tuvo tambin malformaciones congnitas como las descritas en el sndrome de hidantona fetal. Un efecto gentico, sin embargo, no se pudo descartar en estos casos(12). Se suma la informacin sobre otras dos pacientes, hijas de madres distintas, con malformaciones asociadas al uso de primidona durante el embarazo. Una present hipotona, fontanela anterior ancha, estenosis pulmonar, hipertelorismo, orejas de implantacin baja; la otra estuvo expuesta a primidona y fenobarbital y present tetraloga de Fallot, hipertelorismo y orejas de implantacin baja(13).

Tambin se ha encontrado a la primidona asociada con circunferencia ceflica significativamente menor en nios expuestos que en los contro les(14) . Sndrome de valproato fetal Dalens y colaboradores informaron de una nia con bajo peso al nacer y microcefalia, nacida de una madre que tom cido valproico como nico anticonvulsivo durante el embarazo(15). Otro hallazgo se refiere a un nio, expuesto in tero a cido valproico, clonazepn y fenobarbital, quien tuvo meningocele lumbosacro y dficit sensitivo motor de L4 a S2, excesiva separacin de las suturas craneanas y dilatacin de los ventrculos cerebrales(16). En un caso adicional se describi el desenlace del embarazo en una paciente tratada con cido valproico, quien tuvo un nio dismrfico, con frente prominente, puente nasal hundido, comunicacin interventricular, cuello corto, dedos y uas cortos(17). Tambin se encontraron malformaciones en una hija de madre epilptica que tom carbamacepina, primidona y cido valproico durante el embarazo. La nia present uas hipoplsicas, puente nasal hundido, paladar muy arqueado, suturas craneanas separadas, fontanela anterior amplia y tetraloga de Fallot. El cariotipo fue normal. La exposicin a varios anticonvulsivos no permiti incriminar en forma separada al cido valproico pues, aunque no se han descrito las malformaciones encontradas como asociadas a carbamacepina, s se han asociado a primidona(18). Di Liberti y colaboradores utilizaron el nombre sndrome de valproato fetal para designar un conjunto de malformaciones que encontraron en siete nios expuestos a cido valproico in tero. Los nios presentaron un fenotipo facial semejante, aparte de otras malformaciones en cuatro de ellos. La cara se caracteriz por epicanto, que se continu inferior y lateralmente hasta formar una cresta por debajo de la rbita; puente nasal hundido; nariz pequea; labio superior grande; ngulos de los labios hacia abajo. Dos presentaron hipospadia, estrabismo y retardo psicomotor. En otros dos se observ nistagmo y bajo peso al nacer(19). En los ltimos aos, se ha dirigido la atencin tambin a estudiar otro grupo de efectos posibles del uso de valproato en el embarazo. En Estados Unidos y Canad, se compil la informacin obtenida de mujeres embarazadas que participaron voluntariamente, y cuyas historias

mdicas fueron revisadas para obtener datos sobre malformaciones detectadas en los hijos al nacer. Se estudiaron los expuestos a cido valproico como nico anticonvulsivo durante el primer trimestre. Se incluyeron los embarazos slo si para el momento de la inclusin la madre no tena informacin sobre el bienestar fetal, ello para evitar la posible tendencia a participar ms en el estudio si ya se conoca la existencia de alguna malformacin. Se concentraron en las malformaciones mayores, definidas como anomalas estructurales de importancia quirrgica, mdica o cosmtica. Utilizaron dos grupos de comparacin, uno, integrado por madres que tomaron un anticonvulsivo distinto al cido valproico como mono terapia durante el primer trimestre; el otro, integrado por los recin nacidos con malformaciones mayores, identificados en el programa de vigilancia de malformaciones activas, en Boston. El 57% del total de 3.441 mujeres participantes en la evaluacin, entre 1997 y 2003, tomaron un solo anticonvulsivo en el primer trimestre, y el 12% de ellas 235 mujeres usaron cido valproico como mono terapia. En este grupo, expuesto exclusivamente a cido valproico durante el primer trimestre, diecisis nios 10,7% tuvieron malformaciones mayores. Al compararlos con el grupo de madres que tomaron otro anticonvulsivo como mono terapia, se encontr que el 2,9% de los hijos de stas tenan malformaciones mayores, es decir, el uso de cido valproico en mono terapia se vio asociado a malformaciones mayores en una frecuencia que multiplic por cuatro a la asociada con otros anticonvulsivos utilizadas en mono terapia. La dosis de cido valproico no pareci tener importancia en el resultado en este estudio, pues no hubo diferencias en la dosis promedio entre las mujeres que tomaron cido valproico y tuvieron hijos con malformaciones y aquellas que tuvieron hijos sanos. Cuando se compararon los resultados en los expuestos a cido valproico con los datos del programa de vigilancia de malformaciones congnitas, se encontr que la frecuencia de malformaciones asociadas al uso del medicamento multiplic por 7,3 la encontrada en el registro general(20). En un estudio previo, se haban evaluado de manera prospectiva 970 embarazos en mujeres epilpticas. En 740 de ellos las pacientes tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre. Concluyeron, con anlisis de regresin logstica, en que la aparicin de malformaciones mayores se asoci, de manera independiente, con el uso de valproato, as como con otros factores, como bajo nivel educativo de la madre, y el uso de

carbamacepina y oxcarbacepina(21). En el registro de embarazadas epilpticas llevado en Australia, se incluyeron 565 embarazos y se encontr que el uso de cido valproico en mono terapia estuvo asociado con un incremento estadsticamente significativo de malformaciones congnitas, al comparar los datos con el resultado en epilpticas no tratadas. El 16,1% de las embarazadas que tomaron la droga tuvieron hijos con anomalas mayores. En este estudio s se encontr influencia de la dosis, pues el riesgo aument cuando se utilizaron ms de 1.100 miligramos diarios(22). Esta tendencia fue ratificada en otro estudio en el cual se encontr, de nuevo del anlisis de los resultados del Registro Australiano de Antiepilpticos y Embarazo, que hubo ms malformaciones entre los fetos expuestos a valproato como mono terapia (17%), o en combinacin con otros anticonvulsivos (15,2%), que entre los nios expuestos a anticonvulsivos distintos al valproato (2,4%). Curiosamente, entre los no expuestos, el 2,5% tuvo malformaciones, cifra idntica prcticamente a la asociada con el uso de anticonvulsivos distintos al cido valproico. La frecuencia de malformaciones creci con las dosis ms altas de valproato, sobre todo cuando se utilizaron ms de 1.400 miligramos diarios(23). Datos adicionales corroboraron que los defectos mayores asociados a valproato aparecieron con dosis superiores a 1.000 miligramos diarios(24,25). Por su parte, en los resultados del estudio prospectivo en el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido, con datos completos en 3.607 casos, se determin que la frecuencia de malformaciones congnitas mayores fue superior entre los hijos de mujeres que tomaron valproato como nica droga que entre los expuestos a cualquier otro anticonculsivo ( 26). Mientras, otra informacin ha dado cuenta de que cerca del 9% de los expuestos a valproato como mono terapia durante el primer trimestre del embarazo, tuvieron malformaciones mayores(27). Dado que el cido valproico se usa con frecuencia en sndromes que se presume se asocian con factores genticos (epilepsias idiopticas), se ha planteado la posibilidad de que un componente gentico, y no la droga, sea el responsable por el potencial teratognico. Para explorar esto, se evaluaron 284 embarazos con exposicin a cido valproico, en el registro norteamericano de anticonvulsivos y embarazo. En el 11% de los casos los hijos tuvieron malformaciones y, al discriminar segn el tipo de epilepsia, se encontraron malformaciones en el 12% de los hijos de madres expuestas que sufran epilepsia generalizada idioptica; en el 14% de

los nacidos de madres que recibieron el tratamiento por ciris focales; en el 9% de los hijos de madres con crisis no clasificables y en el 9% de los hijos de quienes recibieron cido valproico, aunque no sufran de epilepsia. Los autores encontraron relacin con las dosis del medicamento pero concluyeron en que la droga, y no el sndrome gentico subyacente, parece la asociada con el riesgo de malformaciones(28). La asociacin entre el uso de valproato en el embarazo y espina bfida Otro problema que ha concentrado mucha atencin, es la asociacin del uso del cido valproico con la aparicin de anomalas del tubo neural. La informacin impact, a partir del informe de los hallazgos del sistema de monitoreo de malformaciones al nacer, en Francia. Detectaron, entre 1979 y 1982, unos setenta y dos nios con malformaciones del tubo neural a nivel lumbo sacro, solas o en combinacin con otras malformaciones. Nueve estuvieron expuestos a cido valproico, por lo que los autores advirtieron sobre la posible teratogenicidad de la droga(29). Algunos han estimado como altamente probable que el cido valproico cause espina bfida en alrededor del 1% de los fetos expuestos al comienzo del embarazo, riesgo similar al de tener un nio con espina bfida despus de haber tenido otro previamente(30). Se han registrado casos sin relacin con historia familiar. As, se inform sobre una nia, hija de madre epilptica tratada con valproato durante el embarazo, quien sufri meningocele lumbo sacro. No haba antecedentes de defectos del tubo neural en la familia(31). En una gran serie se analizaron los resultados de un registro multi cntrico de malformaciones en Italia, de 1980 a 1983. Entre 6.513 nios con malformaciones, treinta y seis eran hijos de madres epilpticas, treinta y cinco de ellos expuestos a anticonvulsivos en el primer trimestre y, entre estos, diez, es decir, 29%, estuvieron expuestos a valproato. Los nicos dos casos de espina bfida encontrados estuvieron entre estos ltimos(32). En algunos casos, el defecto del tubo neural se asocia a otras complicaciones. Se ha descrito un caso de meningomielocele e hidrocfalo, detectados in tero por ecosonografa, en un nio expuesto a cido valproico( 33). Otro informe ha dado cuenta sobre la experiencia con el uso de cido valproico durante el embarazo, ahora con resultados diferentes.

Doce de 170 epilpticas lo tomaron, once de ellas en combinacin con carbamecepina o difenilhidantona, y todas tuvieron nios normales, en un seguimiento que tuvo duracin de entre dos meses y cuatro aos. Los autores recomendaron continuar el tratamiento si la mujer est embarazada y lo estaba tomando previamente, pues en la mayora de los casos al momento de sustituirlo ya ser tarde para prevenir teratognesis; tambin se ha recomendado cuando resulte esencial para controlar las crisis de la paciente(34). En una compilacin de las publicaciones relacionadas con el uso de cido valproico en el embarazo, se obtuvieron informaciones interesantes. Se encontraron, entre casos publicados y sin publicar, 344 embarazos entre los cuales 255 terminaron en nios normales y 65, es decir, 18,8%, en nios con malformaciones; 28 de estos nios estuvieron expuestos solamente a cido valproico(35). Tambin se han descrito malformaciones cerradas del tubo neural, como el caso de un nio a quien se le encontr, al nacer, una masa lumbo sacra cubierta de piel, de carcter qustico segn la evaluacin ecosonogrfica. Su madre tom una asociacin de anticonvulsivos durante la gestacin, incluido cido valproico. Una exploracin con tomografa axial computarizada mostr elementos neurales dentro de la masa, que fue diagnosticada como un lipo mielo meningocele, atribuido por los autores al uso de cido valproico, aunque hasta ese momento no se le haba relacionado con defectos cerrados del tubo neural(36). La asociacin entre el uso de cido valproico durante el embarazo y la aparicin de espina bfida en los nios, se ha ratificado en estudios ms recientes. En uno, muy amplio, se analizaron las informaciones sobre todos los nios con malformaciones, nacidos entre los aos 1990 y 1996 en varios pases. Se incluyeron a los hijos de madres que tomaron anticonvulsivos durante el primer trimestre. Entre los 8.005 nios con malformaciones congnitas detectados en los pases participantes Francia, Brasil, Argentina, Italia, Holanda, Australia, Israel y Japn 299 estuvieron expuestos a anticonvulsivos durante el primer trimestre, el 80,3% de ellos a mono terapia. Encontraron que los expuestos a cido valproico como droga nica, tuvieron siete veces ms probabilidades de sufrir espina bfida que los expuestos a otros anticonvulsivos(37). El riesgo fue menor entre los expuestos a cido valproico en combinacin con otros anticonvulsivos, dato contradictorio que anima la hiptesis de quienes han planteado que la asociacin de varias drogas reduce el riesgo de aparicin de

defectos del tubo neural por efecto del cido valproico, en lugar de aumentarlo(38,39). Tambin se evidenci que los nios expuestos a cido valproico como mono terapia tenan una frecuencia diez veces mayor de porencefalia, quistes cerebrales y otras anomalas especficas del cerebro frente a los expuestos a otros anticonvulsivos. Igualmente, fue significativo el incremento de anomalas de la cara y coartacin artica(37). En el estudio prospectivo del registro del Reino Unido, se evidenci tambin un mayor riesgo de aparicin de defectos del tubo neural con el uso de valproato que con carbamacepina, lamotrigina o fenitona(26). No obstante, algunos investigadores llamaron la atencin sobre el papel de cierta susceptibilidad individual de la madre a la droga, que influira en la aparicin de los defectos del tubo neural en los hijos. En su investigacin, compararon a los hijos de 414 epilpticas que parieron en un hospital de referencia para epilepsia, entre los aos 1998 y 2000, con los hijos de 87.759 mujeres sanas. Todos los casos con defecto del tubo neural ocurrieron en slo dos mujeres de entre la totalidad de las que tomaron cido valproico, lo cual les hizo destacar la sospecha de que una particular predisposicin facilita la aparicin de las malformaciones, que no seran producto del efecto del medicamento solamente(40). Son varios los investigadores que han planteado que la asociacin entre el uso de cido valproico y la aparicin de espina bfida es dependiente de la dosis. En una revisin de cinco estudios retrospectivos, se concluy en que el valproato se asoci a espina bfida en el 3,8% de los embarazos en riesgo, pero la complicacin no apareci cuando se utilizaron dosis inferiores a 1.000 miligramos diarios(41). En un estudio retrospectivo que incluy 2.000 embarazos se encontr un riesgo de 1,0 si la dosis de valproato era menor a 600 miligramos diarios; 2,2 con dosis de entre 600 y 1.000 miligramos y 3,9 si la dosis diaria superaba los 1.000 miligramos(42). Sin embargo, los estudios todava abarcan pocos pacientes como para estar seguros de que dosis de valproato tan bajas como 600 miligramos diarios se asocian a un riesgo de espina bfida comparable al que se puede ver con el uso de otros anticonvulsivos(43). La asociacin con la dosis ha sido destacada en mltiples oportunidades. En un estudio prospectivo, de observacin, se evaluaron a tres grupos de mujeres embarazadas. El primero, integrado por epilpticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo; el segundo, de epilpticas

que no tomaron anticonvulsivos y en el tercero se incluyeron embarazadas no epilpticas que tomaron anticonvulsivos por otras enfermedades, un trastorno afectivo, digamos. Del total de 403 embarazos, 354, es decir, 87,8%, culminaron con el nacimiento de recin nacidos sanos; en 26, o sea, 6,5%, hubo malformaciones mayores; en el 1% el embarazo termin en muerte intrauterina; en 0,2% hubo parto prematuro con nacimiento muerto y en 3,5% el embarazo termin en aborto espontneo. Cuando se evaluaron los nios expuestos a valproato durante el primer trimestre, se encontr que el 16% tuvo malformaciones mayores, frente al 2,4% entre los expuestos a otros anticonvulsivos y dato curioso al 3,1 entre los no expuestos. Se destac que la dosis de valrpoato era significativamente ms alta entre las madres de nios con malformaciones mayores. As, la frecuencia entre los expuestos a dosis superiores a 1.100 miligramos diarios fue de 30,2%, mientras, con el uso de dosis inferiores a 1.100 miligramo s diarios alcanz al 3,2%, casi igual a la registrada entre los no expuestos a anticonvulsivos. Los autores destacaron la asociacin entre las dosis altas de valproato y las malformaciones, y recomendaron limitar, en lo posible, la dosis del medicamento durante el embarazo(44). Tambin se evaluaron los resultados de varios estudios, con once cohortes que incluyeron a 1.700 nios expuestos slo a cido valproico durante la gestacin. Encontraron que los expuestos tuvieron un riesgo para malformaciones mayores que multiplic por 2,59 el riesgo entre los expuestos a otros anticonvulsivos. Cuando los estudios compararon a 1.300 nios expuestos a cido valproico con hijos de epilpticas sin exposicin a anticonvulsivos, el riesgo entre los expuestos multiplic por 3,16 al del otro grupo, lo cual se ubica en un rango muy parecido al que se encontr al comparar a los nios expuestos con la poblacin general; es decir, la epilepsia no aadi riesgo adicional entre los hijos de madres que no tomaron anticonvulsivos durante el embarazo. Este ltimo dato de nuevo despierta dudas sobre el efecto de la epilepsia por s misma en la aparicin de las malformaciones. Los autores concluyeron en que las mujeres tratadas con cido valproico como monoterapia, ven multiplicado por ms de 2,5 el riesgo de tener hijos con malformaciones congnitas, tendencia dependiente de la dosis, con incremento estadsticamente significativo cuando esta supera los 600 miligramos diarios, y mucho ms cuando se exceden los 1.000 miligramos diarios(45). De otro lado, todos los estudios que han evaluado el desarrollo cognitivo entre los nios

expuestos a cido valproico han encontrado retardo en el desarrollo y dficit cognitivo, con resultados ms marcados en el rea verbal, aunque en algunas de las investigaciones las madres que tomaban cido valproico tenan menor nivel educativo, lo cual influye en un rendimiento ms bajo de los hijos en las pruebas verbales(45-49). Efectos de la carbamazepina Luego de haberse tenido como una droga relativamente segura, algunos autores comenzaron a encontrar asociacin entre el uso de carbamazepina en el embarazo y ciertos efectos adversos, como disminucin de la circunferencia ceflica(50); bajo peso al nacer, y talla baja(51). En una evaluacin se revisaron los datos de ocho nios en quienes se conoci, de manera retrospectiva, la exposicin a carbamazepina, sola o en combinacin con otros anticonvulsivos; tambin se evalu de manera prospectiva la evolucin del embarazo en 72 mujeres que tomaron carbamacepina durante los tres primeros meses de su gestacin. Se encontr un patrn de malformaciones cuyas principales caractersticas fueron defectos craneofaciales menores, hipoplasia de dedos y uas, a lo que se asoci retardo en el desarrollo(52). En Suiza, se estudiaron 963 nios que formaban parte del registro de nacimientos entre 1973 y 1997, y se encontr que los expuestos a carbamacepina tenan talla significativamente menor que los expuestos a otros anticonvulsivos. La circunferencia ceflica tambin fue menor, pero en este caso la diferencia no alcanz significacin estadstica(53). El impacto que pueda tener la disminucin de la circunferencia ceflica est por aclararse. Sin embargo, un grupo evalu, en edades preescolares y escolares, la inteligencia de 182 hijos de madres epilpticas, y los resultados se compararon con los obtenidos por 141 nios que sirvieron como grupo de control. En las pruebas verbales y no verbales, los nios expuestos a carbamacepina en mono terapia obtuvieron un rendimiento que no difiri del alcanzado por los nios no expuestos. Por el contrario, los expuestos a poli terapia y los expuestos a valproato como mono terapia, tuvieron un rendimiento significativamente menor en las pruebas verbales, aunque los autores advirtieron que el resultado pudo confundirse por el menor nivel educativo de las madres de los nios con peor rendimiento( 54).

El problema de la asociacin del uso de carbamacepina en el embarazo con la aparicin de espina bfida, en la descendcencia se contina discutiendo. En dos estudios se dio cuenta de la aparicin de la malformacin en doce, entre sesenta y cuatro nios expuestos a carbamacepina( 55,56). Para 1990, la Administracin de Alimentos y Drogas de Estados Unidos tena informacin de 64 casos de espina bfida asociados al uso de carbamacepina, en 36 de los cuales no concurran el uso de valproato y carbamacepina sino que esta droga se us sola. En una evaluacin amplsima, se estudiaron, entre 1980 y 1988, todos los embarazos atendidos en un sistema de medicina prepagada y en los cuales las madres tomaron anticonvulsivos. Se incluy a la totalidad de los afectados por espina bfida, cuatro casos, entre 1.490 mujeres. Entre las 107 mujeres que tomaron carbamacepina, tres tuvieron hijos con la anomala; una de las madres tom la carbamacepina asociada a valproato y en los otros dos casos se asoci con fenitona, barbitricos o primidona. Se estim que la exposicin a carbamacepina, no asociada con cido valproico, conlleva un riesgo de alrededor de 13,7 veces la tasa habitual, que se calcula en 1/1.500 nacidos vivos, mientras, cuando se usan anticonvulsivos diferentes a carbamacepi na y cido valproico, el riesgo es apenas dos veces el esperado en la poblacin general(55). RefeRencias 1. Hanson J, Smidth D. Fetal hidantoyn syndrome. Lancet 1976;1:692. 2. Hanson J, Myrianthopoulus N, Harvey M, Schmidt D. Risk to offspring of women treated with hydantoin anticonvulsants, with emphasis on the fetal hydantoin syndrome. J Pediat 1976;89:662. 3. Shapiro S, Slone D, Hartz S, Rosenberg L, Siskind V, Monson R, et al. Are hydantoins (phenytoins) human teratogens? J Pediat 1977;90:673-674. 4. Shapiro S, Slone D, Hartz S, Rosenberg L, Siskind V, Monson R, et al. Anticon vulsant and parental epilepsy in the development of birth defects. Lancet 1976;1:272-275. 5. Janz D. On major malformations and minor anomalies in the offspring of parents with epilepsy: review of the literature. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge M, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;221-222. 6. Dalesio D. Seizure disorders and pregnancy. N Eng J Med 1985;312:559-563. 7. Cuervo C, Gibson K, Martnez R. Sndrome de difenilhidantona fetal. Arch Venez Puer Ped 1985;48:56-61.

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Captulo 6 Nuevos anticonvulsivos: nueva esperanza?

A partir de la dcada de los noventa del siglo pasado, se ha estado utilizando un nuevo grupo de medicamentos anticonvulsivos, casi todos qumicamente diferentes a los anteriores. Podra pensarse que por su estructura qumica y comportamiento farmacolgico distintos, pueden resultar ms seguros en relacin con los efectos teratognicos. Sin embargo, la informacin y la investigacin clnicas no son suficientes an para mantener racionalmente una afirmacin al respecto. La Administracin Federal de Drogas de Estados Unidos de Amrica, clasifica a los nuevos anticonvulsivos gabapantina, felbamato, lamotrigina, levetiracetn, oxcarbacepina, tiagabina, pregabalina, zonisamida en el grupo C para riesgo teratognico. En este grupo se encuentran los medicamentos que, en estudios en animales, no han mostrado efectos adversos para el feto pero sobre los cuales no hay suficiente investigacin en humanos. El beneficio del uso en el embarazo puede ser aceptable, a pesar del riesgo. Los anticonvulsivos ms antiguos carbamacepina, fenobarbital, fenitona, primidona, valproato, mefobarbital, etosuximida, benzodiazepinas se clasifican en el grupo D, medicamentos sobre los cuales hay evidencia positiva en humanos de riesgo para el feto, pero los beneficios potenciales pueden justificar su uso en embarazadas. Siempre, entonces, es cuestin de sopesar el peligro en relacin con el beneficio. Lamotrigina Del grupo de nuevos anticonvulsivos, la lamotrigina es quiz la droga ms estudiada. Acta inhibiendo la liberacin de neurotransmisores excitatorios, especialmente de glutamato. Parte de lo que se ha publicado sobre sus posibles efectos en el feto proviene de un registro mundial establecid o por la industria farmacutica que comercializa la droga, lo cual, a los ojos de algunos, podra restar confiabilidad a los datos; pero cada vez ms, se acumula informacin de estudios independientes.

La fenitona, y varios de los otros anticonvulsivos de primera y segunda generacin, son metabolizados con participacin del sistema de citocromo P 450 y de las iso enzimas CYP2C9 y CYP2C19(1), mientras, la lamotrigina es una feniltriacina, estructuralmente diferente a otros anticonvuls ivos, que se metaboliza sin intervencin del sistema de citocromo P 450. Su principal va metablica es la conversin a 2-N-glucurnido conjugado, con participacin de la iso enzima uridina 5`-di fosfato glucuronil transferasa 1A4(2,3). El proceso de glucuronidacin puede ser inducido por drogas, como la carbamacepina y la difenilhidantona, con lo cual se incrementa la eliminacin de la lamotrigina y se interfiere su efecto teraputico. El valproato, por el contrario, inhibe la eliminacin de lamotrigina, lo que ocasiona incremento de sus niveles sricos y potencial incremento tanto de sus efectos teraputicos como txicos. Varios investigadores han evaluado el comportamiento farmacocintico de la lamotrigina durante el embarazo. Un estudio incluy a doce pacientes, con registro de los datos del steady state estado de equilibrio antes, durante y despus de la gestacin. Al comparar el perodo previo a la concepcin con el segundo y el tercer trimestres, se encontr que el clearance aparente de la lamotrigina es decir, la relacin entre la dosis diaria, corregida para el peso, y la concentracin srica del medicamento aument entre el 65% y el 90%; esto significa que, con la misma dosis por kilogramo de peso, la concentracin srica alcanzada durante el segundo y tercer trimestres fue muy inferior a la concentracin que la misma paciente obtena con igual dosis antes del embarazo; en otras palabras, el medicamento se metabolizaba y eliminaba ms rpidamente durante el embarazo. El efecto se revirti en el puerperio cuando, manteniendo dosis equivalentes, el clearance aparente disminuy y la concentracin srica aument, es decir, en el puerperio, con dosis iguales por kilogramo de peso, la concentracin srica se elev. Recurdese que el clculo del clearance aparente se hace utilizando la dosis diaria, ajustada para el peso, como dividendo, y la concentracin srica como divisor, lo cual deja ver claramente que cuando la concentracin sube, el resultado de la divisin, es decir, el clearance aparente, es menor, y viceversa; as que un clearance aparente mayor indica la eliminacin ms rpida de la droga, mientras, un clearance aparente menor indica una eliminacin ms lenta; por tanto, los resultados indicaron que la lamotrigina se elimin ms rpidamente durante el embarazo(4).

La disminucin de la concentracin srica de lamotrigina en este estudio, claramente indica que el embarazo tiene un impacto importantsimo en la farmacocintica de la droga, lo cual puede tener consecuencias clnicas relevantes. En once de entre las doce pacientes evaluadas, la mayora con poli terapia, se necesit incrementar la dosis de lamotrigina, mientras, en el puerperio hubo que disminuirla para evitar efectos txicos. Los autores estimaron que el cambio, por su magnitud, no fue atribuible a problemas de absorcin. Tampoco a la unin a protenas, porque la droga no tiene alta afinidad por las protenas plasmticas. El efecto no fue homogneo en todas las pacientes incluso, una de ellas no tuvo cambios por lo cual los investigadores advirtieron sobre la posibilidad de que los genes asociados a la induccin del clearance de lamotrigina pueden ser polimrficos, lo que obliga a evaluar la situacin clnica individualmente(4). Si bien con otros anticonvulsivos se ha encontrado un comportamiento similar, esta ha sido la mayor cada de los niveles sricos que se ha registrado durante la gestacin y revela que en la embarazada la lamotrigina se elimina ms rpidamente que otros anticonvulsivos(5). Al cesar el efecto del embarazo, en el puerperio, las concentraciones pueden aumentar, incluso a niveles txicos, lo cual obliga a vigilar cuidadosamente las dosis en el perodo posparto, especialmente cuando se ha tenido que incrementarla durante el embarazo(4). Otro grupo evalu doce embarazos en nueve mujeres que tomaron lamotrigina como mono terapia. En once casos el anlisis fue retrospectivo y en uno, prospectivo. Durante nueve de los doce embarazos, se agravaron las convulsiones. Aqu, utilizando lamotrigina como nica droga, la concentracin srica lograda, con dosis equivalentes, disminuy gradualmente para llegar hasta el 47%, apenas, de la concentracin previa al embarazo; mientras, en el puerperio aument. Es decir, la concentracin cay dramticamente durante hasta llegar a un nivel de desproteccin farmacolgica que hizo agravar las crisis; pero aument inmediatamente despus del parto, hasta producir incluso efectos txicos. En el cordn umbilical se encontr que la concentracin lleg hasta un valor equivalente al 89,8% de la existente en el plasma de la madre(6). La excrecin en la leche materna es alta, lo cual, combinado con la lenta eliminacin por el recin nacido, puede llevar a niveles teraputicos del medicamento en el suero del nio, hecho a tener en cuenta al momento de considerar la lactancia(7).

Otro estudio prospectivo incluy a 14 embarazadas, tambin con lamotrigina como mono terapia. Se encontr que tanto el clearance aparente como el clearance relativo ajustado para el peso se incrementaron hasta la semana 32, en relacin con el nivel pre concepcional. El incremento del clearance alcanz hasta un pico de 330% y luego comenz a declinar para llegar al nivel previo al embarazo, en el puerperio. El efecto fue una cada muy grande de la concentracin srica que oblig a aumentar la dosis diaria en todas las pacientes en el curso de la gestacin(8). En un seguimiento se estudiaron diecisiete embarazos, de quince epilpticas tratadas con lamotrigina, para determinar la concentracin tanto de la droga como de su metabolito 2-N-glucurnido. La relacin entre la dosis/concentracin en el plasma aument en 250% y 147% para el medicamento y para su metabolito, respectivamente, hacia finales del embarazo, lo cual llev a los autores a sugerir que la disminucin en los niveles plasmticos se relaciona con un incremento en el metabolismo, por glucuronidacin(9). Esta observacin tuvo un soporte adicional en otros resultados, al comparar la relacin 2-N-glucurnido/lamotrigina al final del tercer trimestre y a los tres meses del posparto. La relacin fue 154% mayor al final del embarazo, lo cual seala una concentracin ms elevada del metabolito, variacin que los autores intentan explicar por induccin enzimtica de la va que produce el 2-N-glucurnido de lamotrigina(10). En otro estudio prospectivo de observacin, se analizaron 305 muestras en 53 embarazos y se encontr aumento del clearance, tanto de la fraccin libre como de la droga total durante todos los trimestres, con picos de mayor incremento en el tercero(11). Debe recordarse que un clearance aumentado significa una mayor eliminacin, pues expresa la relacin entre dosis/concentracin, de modo que el resultado aumenta cuando disminuye el divisor y se mantiene la dosis sin cambios. Este hecho relativo al comportamiento farmacocintico de la lamotrigina durante el embarazo ha llevado a temer por las consecuencias de la disminucin de las concentraciones, por el riesgo de que aumente el nmero de crisis. En un grupo de 42 embarazadas tratadas con lamotrigina, se evalu el riesgo de deterioro de las crisis. Las concentraciones sricas fueron vigiladas constantemente y las dosis ajustadas segn las determinaciones plasmticas. Se encontr un incremento de las crisis en el 19%, lo que los autores sealan como similar a lo observado con otros anticonvulsivos. Estiman que un seguimiento de este tipo puede prevenir el riesgo de que la paciente empeore como consecuencia de la disminucin de la concentracin plasmtica del medicamento(12).

Mientras en relacin con los aspectos farmacocinticas todos los resultados son concordantes, en cuanto a la asociacin de la lamotrigina con malformaciones se requieren muchos ms datos para llegar a una conclusin. Del registro internacional del uso de lamotrigina en embarazadas, iniciativa de la industria farmacutica que comercializa la droga, se han generado informes en los aos 2002 y 2005. En una publicacin preliminar, se analizaron los datos obtenidos entre 1992, cundo se inici el registro, y septiembre de 2001. Incluyeron 168 embarazos durante los cuales las pacientes tomaron lamotrigina como mono terapia en el primer trimestre, y 166 embarazos en los que, tambin en el primer trimestre, la droga se asoci con otros anticonvulsivos. El 1,8% de los nios expuestos a lamotrigina en mono terapia tuvieron alguna malformacin mayor, mientras, el 4,3% de los expuestos a lamotrigina en poli terapia las tuvieron. Se destac que la combinacin de lamotrigina con cido valproico increment el porcentaje de nios con malformaciones hasta el 10%. Para los autores, el riesgo asociado a la mono terapia no fue diferente al de la poblacin general, pero tampoco result muy distinto al que se asocia con otros anticonvulsivos en mono terapia(13). Los datos obtenidos en el mismo registro fueron sistematizados luego hasta marzo de 2004. Entre 414 nios expuestos a lamotrigina como mono terapia durante el primer trimestre, el porcentaje con malformaciones se increment del 1,8% en el reporte preliminar hasta el 2,9%, que result similar a lo encontrado con el uso de varios otros anticonvulsivos en mono terapia. Es llamativo que entre los expuestos a poli terapia con lamotrigina y un anticonvulsivo diferente a valproato, el porcentaje con malformaciones fue del 2,7%, es decir, ligeramente inferior a la cifra entre los expuestos a mono terapia con lamotrigina 2,9% dato que no avala la esperanza de mayor seguridad con el uso de esta droga. La gama de malformaciones mayores encontradas incluye algunas muy graves, como anencefalia, defectos septales ventriculares, transposicin de grandes vasos y estenosis pulmonar. De nuevo, la asociacin de lamotrigina con valproato increment el porcentaje de nios con malformaciones, esta vez hasta el 12,5%(14). En el registro australiano, iniciado en 1999, no se encontr asociacin entre el uso de lamotrigina como mono terapia y malformaciones congnitas(15). Mientras, en el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino

Unido se encontraron malformaciones mayores en el 3,2% de los nios expuestos in tero a lamotrigina como mono terapia. Esa cifra result apenas inferior a la encontrada en el mismo estudio cuando se us una droga tan temida como la fenitona; en este caso, el 3,7% de los nios tuvieron malformaciones mayores. Por su parte, entre los expuestos a carbamacepina el 2,2% tuvo malformaciones y el valproato se asoci con anomalas en el 6,2% de los expuestos a mono terapia(16). Otros datos han alertado sobre la posible asociacin del uso de lamotrigina con riesgo aumentado para la aparicin de malformaciones de la lnea media facial. En el Registro Norteamericano de Drogas Antiepilpticas y Embarazo, se identificaron a los 791 nios con malformaciones mayores cuyas madres tomaron lamotrigina como mono terapia durante la gestacin. Luego de excluir a 107 nios del anlisis, se encontr que un total de 16, es decir, el 2,3% de los 684 expuestos a lamotrigina que se analizaron, tuvieron malformacion es mayores pero lo llamativo fue que cinco de ellos, es decir 7,3/1.000, tuvieron hendiduras faciales; esto significa que los expuestos a lamotrigina durante el primer trimestre tuvieron estas malformaciones especficas con una frecuencia que multiplic por 10,4 la encontrada entre los 206.224 nios no expuestos registrados en el rea del estudio, entre quienes la prevalencia fue de 0,7/1 000(17). A pesar del entusiasmo inicial de algunos que han recomendado la lamotrigina como anticonvulsivo de primera eleccin en el embarazo y durante la lactancia(18,19), tal vez no existan razones para tal preferencia, si consideramos que durante la gestacin la lamotrigina es uno de los anticonvulsivos cuya concentracin disminuye ms dramticamente; de los que ms requieren de incremento de dosis para controlar las crisis; de los que ms se excretan en la leche materna, hasta alcanzar niveles de rango teraputico en el suero del lactante(4-7). Aparte, no hay soporte suficientemente firme que demuestre menos efecto teratognico que el de varios otros anticonvulsivos indicados como mono terapia(13-15). A pesar de ello, desde 2004 se ha incrementado aceleradamente su uso en pacientes embarazadas, pasando de ser utilizada en el 9,9% de las que requeran anticonvulsivos antes de 2001, a ser indicada en el 29,6% despus de 2003(20). En varios casos se ha asociado la aparicin de malformaciones con la dosis, lo cual podra resultar relevante si se toman en cuenta los datos de quienes se han visto forzados a incrementar la dosis de lamotrigina en once de sus doce pacientes, debido a la disminucin de la concentracin

srica, que se expres en el aumento del clearance aparente y se acompa de empeoramiento de las crisis(4). Al respecto, se reitera el llamado a la atencin sobre el entusiasmo inicial que ha despertado el desarrollo de anticonvulsivos posiblemente seguros, entre ellos la lamotrigina, para destacar, sin embargo, cmo en el estudio del registro del Reino Unido se evidenci una relacin significativa entre las dosis altas de este medicamento y la aparicin de malformaciones congnitas: los datos mostraron que cuando se usaron dosis superiores a 200 miligramos diarios, el 5,4% de los nios expuestos tuvieron malformaciones mayores, mientras, en el total de los expuestos la cifra alcanz al 3,2%; es decir, las dosis ms altas aumentaron el riesgo(16). El mismo informe que analiz los resultados del estudio prospectivo del Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido, incluy 3.607 casos estudiados, entre los cuales, 2.598 recibieron mono terapia 647 de ellos con lamotrigina ; en 770 se us poli terapia y en 229 no se utilizaron drogas. Cuando se evaluaron los nios expuestos a poli terapia, el 6% tuvo malformaciones, frente al 5,4% entre los expuestos a lamotrigina en dosis iguales o superiores a 200 miligramos diarios. Esta variacin asociada a la dosis no se evidenci cuando se utilizaron carbamacepina o valproato en mono terapia, en cuyos casos el 2,2% y el 6,2% de los recin nacidos, respectivamente, tuvieron las anomalas. Ntese que, a pesar de la diferencia en el riesgo de malformaciones al usar lamotrigina o valproato en mono terapia 3,2% contra 6,2% , cuando se comparan con los resultados al usar dosis superiores a 200 miligramos diarios esta diferencia disminuye ostensiblemente a niveles de 5,4% contra 6,2%(16). En contraste, el Registro Internacional de Lamotrigina llevado por la empresa farmacutica que comercializa el medicamento, dio cuenta de la evaluacin en 802 nios expuestos, entre quienes se encontr que el 2,7% sufri malformaciones, pero un anlisis de regresin logstica de los datos no permiti establecer diferencias en el riesgo como una funcin de la dosis. Tampoco encontraron diferencias en la dosis diaria entre el grupo que sufri malformaciones y el que no las tuvo(14). Sin embargo, en una informacin publicada a finales del ao 2007 los autores revisaron los datos acumulados en el registro australiano de embarazos durante sesenta y cuatro meses, y concluyeron en que la incidencia de malformaciones relacionadas con el uso de lamotrigina fue comparable a la asociada con la exposicin a fenitona y a carbamacepina(21).

En el registro del Reino Unido se incluy informacin sobre otros anticonvulsivos recientes, aunque con pocos casos. Gabapentina fue usada en mono terapia en 31 embarazadas; topiramato, en 28; levetiracetn, en 22. No obstante que el nmero de nios expuestos es pequeo como para asomar alguna conclusin, la frecuencia de malformaciones mayores fue 3,2%, 7,1% y 0%, respectivamente(16). Oxcarbazepina Hay poca informacin sobre el uso de la oxcarbamacepina en el embarazo. Se trata de una droga parecida a la carbamazepina. En un anlisis de regresin logstica se encontr que la aparicin de malformaciones mayores se asoci de manera independiente con el menor nivel educativo de las madres, concentraciones bajas de folatos y con el uso de valproato, carbamacepina y oxcarbazepina(22). Otros investigadores han encontrado resultados discordantes. Un grupo estudi 55 embarazos con exposicin a oxcarbacepina y no encontr malformaciones en los nios cuando la droga se us en mono terapia; mientras, un nio con una malformacin cardaca estuvo expuesto a una combinacin de oxcarbacepina y fenobarbital( 23). En otra investigacin se evalu a 309 recin nacidos expuestos a oxcarbazepina como mono terapia, en seis ciudades diferentes. Se encontr que el 2,4% tuvieron malformaciones, frente al 6,6% cuando la droga se combin con otro anticonvulsivo. Concluyeron en que el riesgo asociado al uso de oxcarbazepina como mono terapia en el embarazo es comparable con el de la poblacin general(24). En una evaluacin del comportamiento frmaco cintico, se estudi la concentracin del metabolito 10-hydroxi carbazepina en nueve embarazos, de siete mujeres, antes, durante y despus de la preez. La concentracin media del metabolito, corregida para la dosis, fue disminuyendo durante la gestacin; as, comparada con la concentracin previa a la gestacin, fue del 72% en el primer trimestre, 74% en el segundo y 64% en el tercero, mientras, en el puerperio subi al 108%. Es decir, la concentracin corregida para la dosis cay consistentemente durante los tres trimestres y se elev en el puerperio, al compararla con la alcanzada antes del inicio del embarazo( 25). La disminucin de la concentracin puede tener consecuencias en el control de las crisis, como indican los resultados en una evaluacin de trece embarazadas que tomaron oxcarbacepina en mono terapia. Se encontr una disminucin significativa en la relacin plasmtica entre el

derivado 10-monohiroxilo y la dosis del medicamento durante los tres trimestres, cuando se les compar con el perodo pregestacional. Esto significa que la eliminacin del medicamento se acelera con la preez. Ocho de las trece pacientes vieron incrementadas las convulsiones, a pesar de que cinco de ellas estuvieron libres de crisis antes del embarazo. Se encontr correlacin entre el deterioro clnico y la disminucin de la concentracin plasmtica del derivado 10-monohidroxilo(26). gabapentina En una evaluacin de la farmacocintica de la gabapentina en seis embarazadas, se encontr que la relacin entre la concentracin en el cordn umbilical y en el plasma materno vari entre 1,3 y 2 lo que sugiere un activo transporte trans placentario, con acumulacin en el feto. La concentracin media en el plasma de los recin nacidos a las 24 horas del posparto, fue el 27% de la encontrada en el plasma del cordn al momento del nacimiento. En la leche materna, las mediciones determinaron que los lactantes reciban una dosis estimada de 0,2 a 1,3 miligramos por kilogramo de peso cada da pero no se encontraron efectos adversos, por lo cual se recomend mantener la lactancia materna(27). Levetiracetn Es un enantimero S de una acetamida-pirrolidona, soluble en agua, sin relacin qumica con otros anticonvulsivos. Se une muy poco a protenas y su volumen de distribucin sigue prcticamente a la del agua intra y extracelular. Cerca del 86% de la dosis se excreta por los riones, sin modificaciones. La va metablica ms importante es la hidrlisis del grupo acetamida, no dependiente del sistema de citocromo P 450 heptico. Tiene una vida media de entre seis y ocho horas, independientemente de que se asocie a otros anticonvulsivos. Sus metabolitos no tienen efectos farmacolgicos(28). La droga fue evaluada en ocho pacientes que la recibieron durante el embarazo y amamantaron a sus hijos. La relacin entre la concentracin en el cordn umbilical y la del suero materno fue 1,14. La relacin entre las concentraciones en la leche y en el suero maternos fue 1 cuando se midi entre los tres y cinco das despus del nacimiento y se mantuvo

as hasta los diez meses, pero la concentracin srica en los nios fue muy baja, lo cual sugiere una rpida eliminacin del medicamento por los recin nacidos. A pesar del fcil transporte trans placentario y de la excrecin en la leche materna, los autores destacaron estas bajas concentraciones en la sangre de los nios, probablemente debidas a la rpida eliminacin de la droga. Recomendaron estimular la lactancia en las mujeres que reciban levetiracetn, como se recomienda, en general, con el uso de otros anticonvulsivos(29). La rpida eliminacin por el lactante es un hallazgo importante frente al temor de que los efectos de los anticonvulsivos se prolonguen ms all del embarazo y el parto, no ya en cuanto a malformaciones congnitas, sino por el riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo(30). Se sabe que los beneficios de la lactancia materna son numerosos y su restriccin slo se justifica cuando los riesgos superan ampliamente a los beneficios. El levetirace tn, por su bajo peso molecular, mnima unin a protenas y alta capacidad lipoflica(31) pasa fcilmente a la leche y en un caso descrito lleg a alcanzar en el nio concentraciones tres veces superiores a las del plasma de la madre, y produjo hipotona y dificultad para succionar(32). No obstante, en evaluaciones de la concentracin en la leche, no se super el 10% de la dosis teraputica ajustada para el peso del nio, lo cual significa que estuvo dentro del rango de seguridad aceptado. Esta apreciacin destaca an ms si se considera que las concentraciones sricas de levetiracetn en los lactantes indicador ms confiable de la exposicin real a las drogas se mantuvieron bajas a lo largo del perodo de estudio, que se prolong hasta los cuatro meses de edad(29). Resultados ms recientes confirmaron los datos anteriores, aunque la eliminacin del medicamento fue ms lenta. Los autores evaluaron a catorce epilpticas tratadas con levetiracetn durante el embarazo, en un estudio prospectivo que incluy a sus quince recin nacidos. La relacin entre la concentracin en el plasma del cordn umbilical y en el plasma de la madre fue, en promedio, 1,15 con variaciones entre 0,56 y 2. El clearance fue consistentemente mayor durante el tercer trimestre, cuando la concentracin srica, para dosis equivalentes, fue slo del 40% de la alcanzada despus del parto. La relacin entre la concentracin en la leche y en el plasma maternos fue 1,05, con una dosis corregida para el peso del lactante de 2,4 miligramos por kilo de peso al da; esto equivale al 7,9% de la dosis materna corregida para el peso del nio, es decir se

mantiene dentro del rango de seguridad que se ha establecido en 10% de la dosis en la madre corregida para el peso del lactante, es decir, que el nio no debe recibir por cada kilo de peso ms del 10% de lo que recibe su madre por cada kilo de peso. Los autores destacaron de nuevo el amplio paso de levetiracetn por la placenta y a la leche, pese a lo cual la concentracin plasmtica en los lactantes fue baja(33). La razn del importante incremento del clearance encontrado en este estudio no es clara, sobrte todo si se considera que el levetiracetn no se metaboliza por glucuronidacin( 34). En una evaluacin adicional, en 21 embarazos de 20 epilpticas que recibieron levetiracetn, la relacin entre la concentracin srica y la dosis cay en 50% en el tercer trimestre al compararla con las primeras semanas. La concentracin plasmtica aument rpidamente en el pos parto(35). La caida de la concentracin se pudo apreciar tambin en un grupo ms pequeo de pacientes(36). Topiramato Del Registro de Eplepsia y Embarazo del Reino Unido, se publicaron resultados preliminares obtenidos del anlisis del uso de topiramato. Evaluaron a las pacientes que tomaron la droga, bien sola o en combinacin con otros anticonvulsivos y que fueron referidas a control antes de conocerse el estado del feto. Se completaron datos de 203 embarazos, con 178 nacidos vivos entre los cuales el 9% tenan malformaciones mayores. Las hendiduras labiales y palatinas se observaron en una proporcin once veces mayor al promedio general. Concluyeron en que, aunque el nmero de embarazadas tratadas con el medicamento es pequeo, lo cual dificulta hacer afirmaciones con slido soporte, la frecuencia de malformaciones mayores asociadas al uso de topiramato en poli terapia es preocupante(37). El comportamiento farmacocintico durante la gestacin es parecido al de otros anticonvulsivos. En una evaluacin, la relacin concentracin/dosis disminuy en 30% y 34% en el segundo y tercer trimestres, respectivamente, comparados con las cifras basales antes del embarazo(38). RefeRencias 1. Bajpai M, Roskos L, Shen D, Levy R. Roles of cytochrome P 450-2C9 y P 450-2C19 in the stereoselective metabolism of phenytoin to its major metabolite. Drug Metab Dispos 1996;24:1401-1403.

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Captulo 7 Otros factores relacionados con la fisiopatologa de la teratognesis asociada a los anticonvulsivos y a la epilepsia

Se puede repetir que la fisiopatologa de las malformaciones asociadas a la epilepsia o a su tratamiento, es desconocida(1). Varios factores, solos o en combinacin, se han mencionado como relevantes: interferencia con el metabolismo del cido flico, que se le atribuye a los anticonvulsivos; factores genticos predisponentes; efectos de las convulsiones y otras explicaciones adicionales como la interferencia en el metabolismo del zinc, para el caso del cido valproico(2). Interferencia con el metabolismo del cido flico Las necesidades de cido flico aumentan durante el embarazo, lo que se complica adicionalmente por la aparente disminucin de la concentracin de la coenzima causada por los anticonvulsivos, como se ha documentado en varias publicaciones. De inicio, se destac la aparicin de anemia megaloblstica por deficiencia de cido flico, asociada al uso de anticonvulsivos(3). La disminucin en la concentracin de folatos se ha descrito incluso en el lquido cefalorraqudeo de pacientes epilpticos que toman anticonvulsivos(4). La interaccin se ha tratado de explicar por varios mecanismos: 1. Las hidantonas interferiran la absorcin de poliglutamatos, forma en que se ingieren los folatos, por inhibicin de conjugasas a nivel intestinal segn lo han planteado algunos autores(5,6). No obstante, otros investigadores no pudieron corroborar estas evidencias en ensayos in vitro(7). 2. El efecto se debera a alteracin del pH intestinal( 8). 3. Habra una alteracin del transporte de la vitamina a los tejidos y disminucin de la concentracin disponible, por su utilizacin en procesos metablicos inducidos por las hidantonas(9). La disminucin del cido flico explicara, por una parte, algunos sntomas mentales que aparecen en pacientes con epilepsia, probablemente asociados a defectos en la sntesis de neurotransmisores, por disminucin del ARN(10) y, por la otra, predispondra a la aparicin de malformaciones congnitas(11,12). En un modelo experimental en el cual se utilizaron

ratas, in vivo, se demostr que la ingestin de hidantonas disminuye significativamen te el peso de la placenta y del feto, y la captacin fetal de folatos( 13). En humanos, no obstante, la evaluacin de la funcin placentaria en 144 mujeres epilpticas al final del embarazo no demostr asociacin significativa entre el tipo o la concentracin del anticonvulsivo utilizado, la prolactina, el estriol, el peso de la placenta ni del nio al nacer. Los nivele s sricos de anticonvulsivos se mantuvieron dentro o por debajo del rango teraputico pero no se descart la posibilidad de que las concentraciones elevadas puedan tener algn efecto negativo(14). Otras informaciones reforzaron la hiptesis de la asociacin de malformaciones con niveles bajos de cido flico. Al estudiar la frecuencia de anomalas congnitas entre 66 descendientes de 24 epilpticas que recibieron anticonvulsivos durante el embarazo, sin suplemento de cido flico, se encontr que el 15% de los recin nacidos tuvieron malformaciones de diferentes tipos, cardacas, esquelticas, hendidura labio palatina. Dos mujeres a quienes se les determinaron las concentraciones de cido flico en el sptimo mes del embarazo y las tenan bajas, tuvieron hijos con malformaciones. En una segunda fase de la investigacin, se evalu de forma prospectiva la frecuencia de malformaciones congnitas entre 33 hijos de 22 epilpticas que recibieron, adems de antivconvulsivos, entre 2,5 y 5 miligramos de cido flico al da. En este grupo no encontraron anomalas y la diferencia fue estadsticamente significativa(15). Se ha encontrado evidencia de que el cido flico es efectivo para prevenir los defectos del tubo neural, lo cual de manera indirecta involucrara a la disminucin del cido flico en la patogenia de las malformaciones. Algunos destacaron este hecho y afirmaron que la informacin es concluyente(16). La prevencin se ha encontrado eficaz tanto en mujeres que no han tenido hijos con defectos del tubo neural como entre quienes s los han tenido, lo cual hace recomendable indicar a las embarazadas epilpticas un suplemento adicional de cido flico, aun a sabiendas de que en algunos casos ste se ha visto involucrado en la disminucin de la concentracin srica de los anticonvulsivos. En efecto, resulta ilustrativo un estudio comparado, con dos grupos de embarazadas, uno que recibi 300 miligramos de difenilhidantona y otro que recibi la misma dosis pero con el aadido de un miligramo de cido flico diariamente. En el primer grupo, la concentracin de cido flico disminuy, mientras

aument en el segundo(17). Los autores ratificaron una interdependencia entre difenilhidantona y cido flico que haba sido sealada previamente por varios otros, como se recoge en una revisin nuestra(18). En otra revisin se recomend administrar cinco miligramos diarios de cido flico a las embarazadas, si toman cido valproico o carbamacepina(19). La disminucin de la concentracin del cido flico ha sido documentada en estudios epidemiolgicos(20). Se sabe que los folatos son cofactores esenciales que intervienen en la biosntesis de cidos nucleicos y en la remetilacin de homocistena a metionina, paso fundamental en una serie de reacciones de biometilacin, lo que orient la prctica de indicar suplemento de cido flico en el perodo pre concepcional para reducir la ocurrencia de varios tipos de malformaciones congnitas, especialmente de defectos del tubo neural. Sin embargo, no todos los resultados son coincidentes. Estudiosos del tema encontraron un incremento importante de defectos del tubo neural en nios expuestos in tero a carbamacepina, por encima de la asociacin con el uso de otros anticonvulsivos(21) pero los mismos autores no encontraron que el uso de suplemento con cido flico durante el embarazo lograra disminuir el riesgo de malformaciones asociadas a los anticonvulsivos( 22). La evidencia de que el uso de cido flico puede proteger contra defectos especficos inducidos por los anticonvulsivos requiere de ms soportes, visto que algunos encuentran que no hay certeza de que su administracin tenga un efecto protector contra defectos del tubo neural asociados a cido valproico o carbamacepina. No obstante, se ha recomendado la administracin aunque se reconozca que pocos estudios han demostrado efectos beneficiosos(23). Tal recomendacin es hoy generalizada y la prescripcin abarca a la paciente epilptica en edad reproductiva antes de estar embarazada, pues se sabe que un porcentaje alto de embarazos no son planificados y el momento en que se inicia el control prenatal suele ser posterior al perodo crtico para la aparicin de malformaciones del tubo neural, en este caso, los primeros 28 das despus de la concepcin(24-27). La dosis recomendada es un punto controversial. En el perodo pre concepcional se suele indicar 0,4 miligramos de cido flico diarios(25,27) pero para las embarazadas los criterios varan ampliamente, aunque en la prctica clnica es usual indicar cinco miligramos diarios(28).

No obstante, algunos investigadores sostienen que tal dosis no es necesaria, pues concentraciones de pteroyl mono glutamato forma de folato usada en los suplementos por encima de 400-500 micro gramos saturan la transformacin a metil folato durante la absorcin, por lo cual no valdra la pena prescribir dosis superiores a un miligramo al da(29). Por su parte, otros autores utilizaron los datos publicados sobre la relacin entre los niveles sricos de folatos y la indicacin de cido flico con la prevencin de defectos del tubo neural, para construir un modelo que permiti predecir que la proteccin se incrementa a medida que crece la dosis, hasta cinco miligramos diarios(30). Las variaciones en la eficacia del cido flico para prevenir varios tipos de malformaciones congnitas cardacas, oro faciales, del tracto urinario podra explicarse por una susceptibilidad gentica a las anomalas asociadas al dficit de la vitamina. Tal susceptibilidad puede estar ligada a un gen relacionado con la enzima reductasa de metilen tetra hidrofolato (RMTHF), como sugirieron algunos autores(31). En su proceso metablico, el cido flico es transformado a 5-10-metilen tetra hidrofolato que es un donador de grupos metilo en el proceso para la sntesis de ADN y ARN. La enzima RMTHF convierte el 5-10-metilen tetra hidrofolato en 5-metil tetra hidrofolato, cofactor en el metabolismo del ADN. La metilacin del ADN es el mecanismo para silenciar la trascripcin gentica; por ello, las mutaciones en la enzima RMTHF pueden alterar los patrones de expresin de los genes del embrin en desarrollo. Estas alteraciones en la enzima RMTHF, por una parte, incrementan la homocistena, como sucede con la deficiencia de cido flico, incremento que se ha detectado en lquido cefalorraqudeo de pacientes con fetos que tienen defectos del tubo neural. La homocistena, a su vez, inhibe los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) que tienen amplia expresin en el tubo neural. Se sabe que otros antagonistas de receptores NMDA son teratognicos. Se ha planteado que estos mecanismos expliquen cmo actan ciertas drogas antagonistas del cido flico, como los anticonvulsivos. Es llamativo que las malformaciones mayores asociadas a problemas con el cido flico materno defectos del tubo neural, de la lnea media oro facial, malformaciones cardacas tambin se les atribuyen al uso de anticonvulsivos en el embarazo. Tanto el fenobarbital, como la fenitona, la carbamacepina y el valproato disminuyen los niveles sricos de folatos.

El conjunto de estas observaciones sugiere claramente que, por lo menos, parte del riesgo de malformaciones asociadas a la exposicin in tero a anticonvulsivos puede atribuirse a la deficiencia de cido flico, probablemente en interaccin con el genotipo materno, incluido el asociado a la enzima RMTHF. Aunque nunca se advertir suficiente sobre el hecho de que la teratognesis asociada al uso de anticonvulsivos es el resultado de complejas interacciones, con varios factores de riesgo involucrados , entre los cuales se incluye cierto halotipo ligado a la enzima RMTHF, que puede condicionar mayor o menor sensibilidad a la exposicin a anticonvulsivos. En este sentido, un estudio evalu la asociacin entre el polimorfismo en el genotipo para la RMTHF (genotipo 677 C > T) y malformaciones mayores, en 187 pares madre/hijo en los cuales la madre sufra epilepsia, comparados con 236 pares en los cuales la madre era sana. La rata de malformaciones mayores se encontr incrementada en los hijos de madres epilpticas, tanto si el genotipo era heterocigoto como si era homocigoto, pero el efecto fue ms evidente cuando se utiliz valproato de sodio, al punto de que el medicamento tuvo mayor impacto sobre la aparicin de malformaciones mayores que el genotipo materno. Mientras, el genotipo de los nios para la RMTHF no se correlacion con las malformaciones. Los investigadores concluyeron en que el genotipo materno para la RMTHF puede conferir susceptibilidad a la teratogenicidad asociada al uso de anticonvulsivos, pero probablemente el mayor efecto teratognico es mediado por otros mecanismos(32). La Sociedad de Obstetras y Gineclogos de Canad defini varias estrategias para utilizarlas segn la circunstancia especfica. Recomendaron advertir a todas las mujeres en edad reproductiva sobre los beneficios del uso de cido flico, especialmente si estn considerando un embarazo en el futuro inmediato, con nfasis en la conveniencia de consumir alimentos ricos en la vitamina (granos, lentejas, espinaca, esprragos, brcoli, coles de Bruselas, maz, naranjas) aunque es difcil cubrir todos los requerimientos slo por esta va, por lo cual debe suplementarse con no ms de una dosis diaria del medicamento. En los casos de antecedentes de hijos con malformaciones, el suplemento adicional con cinco miligramos diarios de cido flico se iniciar por lo menos tres meses antes del embarazo y se continuar esa dosis por las doce o trece primeras semanas del embarazo, y luego con 0,4-1 miligramos diarios hasta el posparto. Si se trata de mujeres con complicaciones mdicas

como diabticas dependientes de insulina, epilpticas, obesas con ndice de masa corporal superior a 35 kilogramos / Kg de peso o historia familiar de defectos del tubo neural a la dieta rica en cido flico debera aadirse cinco miligramos diarios de suplemento por lo menos tres meses antes de la concepcin(33). Claro, aunque resulta til, el cido flico no es una panacea que pueda evitar todos los casos de malformaciones asociadas al uso de anticonvulsivos en el embarazo. En un estudio de casos y controles basado en la poblacin, se evaluaron los nios con malformaciones tanto si haban estado expuestos a anticonvulsivos como si no lo estuvieron. Las drogas utilizadas fueron carbamacepina, fenobarbital, fenitona y primidona. Cuando se les compar con los nios no expuestos, los expuestos a anticonvulsivos sin suplemento de cido flico tuvieron una rata de malformaciones de 1,47 mientras la relacin pas a 1,27 en los expuestos a anticonvulsivos pero cuyas madres recibieron cido flico. Asi, el aumento en la frecuencia de malformaciones congnitas en los nios expuestos a los anticonvulsivos utilizados en el estudio se redujo, pero no se elimin por el uso de cido flico(34). Algunas investigaciones adicionales han permitido sealar que el incremento del riesgo de malformaciones en un grupo especfico de hijos de epilpticas podra no estar asociado al metabolismo del cido flico(35). Pero una reciente evaluacin de las evidencias disponibles hasta el ao 2007, que completaron conjuntamente representntes de la Academia Americana de Neurologa y de la Sociedad Americana de Epilepsia, les llev a recomendar que cuando las mujeres epilpticas estn considerando tener hijos debe indicarse el cido flico incluso antes del embarazo(36). factores genticos Al informar los hallazgos en siete nios expuestos a difenilhidantona durante el embarazo, varios autores fueron sorprendidos por la existencia de un par gemelar dicigtico en el cual un nio tena malformaciones y el otro no las tena. Llamaron la atencin sobre la posible predisposicin gentica a la teratogenicidad atribuida a la difenilhidantona( 37). Tambin se vio una nia con retardo del crecimiento y anomalas menores, hija de una epilptica que tom difenilhidantona y fenobarbital durante la gestacin. La nia tena peso bajo, as como la talla y la circunferencia ceflica pequeas, crneo asimtrico, puente nasal ancho, discreta hipoplasia auricular, hipoplasia de falanges distales y

uas atrficas. Haba una tendencia familiar a presentar hipoplasia de las falanges, por lo que se plante la posibilidad de una predisposicin gentica sobre la cual habran actuado los anticonvulsivos(38). Tambin un informe se refiri a una madre con epilepsia psicomotora, quien tom difenilhidantona y fenobarbital en todos sus embarazos y adicionalmente diazepn en uno, y Mysoline en otro. Sus cuatro hijos tuvieron malformaciones: hendidura labio palatina, hipoplasia de falanges distales y uas, lujacin congnita de cadera, hipertelorismo, microcefalia, retardo mental y del crecimiento, hipospadia, puente nasal hundido, epicanto, ptosis, boca grande, testculos sin descender, en varias combinaciones. En la familia materna, se detect a varios miembros con malformaciones, en dos casos suficientemente graves para causar la muerte(39). Por el contrario, otros investigadores no encontraron evidencia para afirmar que el genotipo epilptico predisponga a las anormalidades. Ellos compararon familias epilpticas con un grupo de control y no determinaron diferencias significativas en la frecuencia de anomalas congnitas(40). Aun, ms sorpresas. Dos investigadores se encontraron con una experiencia nica en una epilptica tratada con fenobarbital, difenilhidanton a, hormona tiroidea y cloropromacina, con embarazo triple, tricigtico. Los tres nios tuvieron manifestaciones del sndrome de hidantona fetal pero con variada gravedad; ms leve en dos de ellos y ms grave en el tercero. No hubo diferencia en el peso de las placentas, por lo cual puede suponerse que tampoco la hubo en el flujo sanguneo y, por ello, en la concentracin de medicamentos a que estaban expuestos los tres, de all que atribuyeran la disparidad a caractersticas genticas( 41). Incluso, se ha descrito expresin distinta del sndrome de hidantona fetal en dos gemelos heteropaternos. La conclusin sobre los padres se tuvo por sospecha de la madre y estudios de grupos sanguneos, HLA y estimacin de frecuencia de genes especficos de raza para blancos y negros. Una de las nias tena peso bajo y puente nasal hundido, mientras, la otra tena bajo peso, retardo mental leve, hipertelorismo, epicanto, nariz corta, puente nasal hundido y ancho, boca grande con labios prominentes y braquicefalia(42). Esta expresin distinta del sndrome evidencia que la sensibilidad gentica juega un papel importante en la embriopata asociada a las hidantonas. Tal opinin es compartida por otros

investigadores(43) y ha encontrado evidencia experimental en un estudio en el cual se evaluaron a 34 nios expuestos a difenilhidantona durante el embarazo, todos examinados al nacer y por lo menos una vez antes de los 21 aos, para registrar malformaciones congnitas. Se realizaron pruebas de toxicidad celular en presencia de difenilhidantona, con linfocitos, tanto en los hijos como en los familiares, y encontraron que los hijos con incremento significativo de las muertes celulares inducidas por metabolitos del medicamento tenan padres con el mismo incremento, y este hallazgo se correlacion con la presencia de malformaciones congnitas mayores. Los autores plantearon que existe un defecto gentico de enzimas que detoxifican el anticonvulsivo, lo cual incrementa el riesgo de las anomalas congnitas(44). En la bsqueda de alguna explicacin, se revis la informacin que asocia el efecto de la difenilhidantona sobre el feto con el nivel de la enzima detoxificante hidrolasa de epxido, en el microsoma. Los resultados sugirieron que una disminucin de esta enzima es responsable de la teratogenicidad(45). Un estudio prospectivo arroj resultados que apoyan la idea de la necesaria confluencia multifactorial en la aparicin de malformaciones, con aporte fundamental de los componentes genticos. Se evaluaron 121 hijos de madres epilpticas y 105 nios de madres sanas que sirvieron como grupo de control, en un diseo a ciegas, para averiguar la existencia de malformaciones menores, entre ellas nueve que se han tenido como tpicas del sndrome de hidantona fetal. Tambin se examinaron las madres y los padres de los nios. Se concluy en que varias caractersticas que se han tenido como tpicas del sndrome de hidantona fetal, son genticamente determinadas, y apenas el hipertelorismo y la hipoplasia digital estuvieron asociadas al uso de fenitona(46). Se ha logrado estudiar el efecto del polimorfismo en algunos genes especficos, relacionados con el metabolismo de la diefnilhidantona, con la aparicin de anomalas craneo faciales mayores. Entre un total de 42.000 mujeres con 55.000 hijos, se estudiaron 174 embarazos de 155 mujeres que tomaron difenilhidantona durante su gestacin. La investigacin gentica incluy un par de genes, CYP2C9 y EPHX1. Un modelo de regresin logstica permiti evidenciar asociacin entre los alelos EPHX1 113H y EPHX1 139R en la madre y la aparicin de malformaciones craneo faciales en los hijos. Por su parte, el halotipo EPHX1 Y113/H139 protegi a los hijos de la aparicin de las malformaciones y el genotipo CYP2C9

no tuvo relacin con los resultados. Los autores llamaron la atencin sobre la asociacin del genotipo materno EPHX1 con las malformaciones que aparecen en hijos de mujeres que ingieren difenilhidantona durante el embarazo(47). Efecto de las convulsiones Se ha planteado insistentemente que la frecuencia de crisis convulsivas durante la gestacin podra influir en la aparicin de malformaciones congnitas. Se conoce que las convulsiones generalizadas someten al feto a hipoxia transitoria. En dos casos se document la frecuencia cardaca fetal durante crisis convulsivas generalizadas en el trabajo de parto. En el primero, hubo asfixia con trece minutos de bradicardia y, en el segundo, hubo tambin un corto perodo de bradicardia(48). Durante una crisis convulsiva fuera del trabajo de parto, se detect bradicardia continua de cuatro minutos, con poca variabilidad, y una fase de incremento de frecuencia que sigui a la bradicardia(49). Las evidencias clnicas no son uniformes en relacin con este planteamiento. En otros estudios no se encontraron resultados que permitieran responsabilizar a las convulsiones durante el embarazo, por el incremento de malformaciones(50). En cinco de las pacientes con convulsiones durante el primer trimestre, evaluadas por un grupo, una que tomaba difenilhidantona y las otras sin anticonvulsivos, ninguna tuvo hijos con malformaciones(51). En una investigacin que incluy 134 embarazos en 105 epilpticas, no fue posible detectar correlacin entre el tipo, la duracin y actividad convulsiva materna con la aparicin de malformaciones en la descendencia(52). Nosotros hemos informado de la evolucin de tres embarazadas con estatus epilepticus quienes, como es de esperarse, tuvieron un nmero incontable de convulsiones durante la gestacin y recibieron dosis altas de varios anticonvulsivos. Ninguno de los nios nacidos vivos tuvo malformaciones detectadas al nacer(53,54). Tampoco las tuvieron los siete hijos nacidos de ocho madres que sufrieron un total de diez episodios de status epilepticus durante sus embarazos, a quienes estudiamos en la Maternidad Concepcin Palacios , de Caracas(55). Con todo, no hay duda de que las convulsiones producen alteraciones importantes del equilibrio cido-base durante e inmediatamente despus del episodio convulsivo. El pH arterial cae bruscamente, a veces

tan bajo como a 6,9 , debido al incremento en la concentracin de lactato liberado por los msculos durante y despus de las convulsiones. La disminucin del pH tarda hasta una hora en recuperarse, mientras la regularizacin de la concentracin de lactato puede tardar varias horas(56). Podra suponerse que las alteraciones en el equilibrio cido-base en la madre afectarn al feto, va difusin placentaria. No obstante, no disponemos de evidencia directa que registre anlisis de gases en el feto durante una convulsin materna. De lo que s se tiene registro es de las alteraciones en la frecuencia cardaca fetal, asociadas a las convulsiones durante el trabajo de parto, que sugieren acidosis en el feto(49). Parece lgico concluir que durante las convulsiones, la acidosis en la madre aparece tambin en el feto. Durante una convulsin tnico clnica se eleva la presin arterial y se redistribuye la circulacin para dar prioridad al riego sanguneo en cerebro y msculos, mientras disminuye el flujo a los rganos viscerales, probablemente incluido el tero, aunque no tenemos evidencia directa de ello. Tambin, el incremento en la presin abdominal durante la crisis har disminuir la circulacin uterina. No obstante, puede ratificarse que la teratognesis en hijos de madres con epilepsia est asociada ms al uso de anticonvulsivos que a las convulsiones durante el embarazo(57). Posiblemente, un feto saludable es resistente a la acidosis metablica transitoria. As parece ratificarse con los resultados en estudios clnicos, por ejemplo, en un estudio prospectivo en Helsinki entre los aos 1980 y 1998, en el cual no se encontr asociacin entre las convulsiones durante el primer trimestre y la aparicin de malformaciones mayores en los hijos de 641 epilpticas, estudiadas durante 970 embarazos(58). Tampoco en otro estudio se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de malformaciones entre hijos de epilpticas que sufrieron una o ms convulsiones durante el embarazo, cuando fueron comparados con los hijos de epilpticas sin convulsiones durante la gestacin. Se incluyeron 414 partos, de 313 epilpticas, en el Royal Victoria Hospital de Montreal, Canad, entre los aos 1980 y 1998(59). A similar conclusin llegaron tambin otros investigadores(60). Tampoco se pudo establecer relacin en un estudio que evalu la frecuencia de malformaciones cardacas entre nios expuestos a anticonvulsivos, en el cual si bien se encontr aumento de las malformaciones, la frecuencia de crisis no tuvo efectos en el

resultado(61). Por su parte, en el rea de la teratognesis del comportamiento, se ha evaluado el efecto a largo plazo de la exposicin fetal a anticonvulsivos en la funcin cognitiva de escolares de entre seis y diecisis aos. La evaluacin comprendi a 249 nios y los resultados revelaron que tanto la exposicin al valproato como el nmero de convulsiones generalizadas fueron predictores significativos de menor rendimiento verbal en las pruebas de CI(62). RefeRencias 1. Koppe J. Anticonvulsant agents in pregnancy and their effects on the fetus. En: Stern L, ed. Drug use in pregnancy. Sydney: Adis Health Science Press, 1984;139. 2. Hurd R, Wilder B, Van Rinsvelt H. Valrpoate, Birth defects, and zinc. Lancet 1983;1:181. 3. Mannheimer E, Pakesch F, Reimer E, Vetter H. Die hamatologischen Komplikationen epilepsiebahandlung mit hydantoin-krpen. Med Klin 1952;47:1397-1401. 4. Reynolds E, Mattson R, Galleger B. Relationships between serum and cerebrospi nal fluid anticonvulsant drugs and folic acid concentrations in epileptic patients. Neurology 1972;22:841-844. 5. Rivey M, Schottelius D, Berg M. Phenytoin-folic acid: a review. Drug Intell Clin Pharm 1984;18:292-301. 6. Krumdieck C, Fukushima K, Shioto T, Butterworth C. A long term study of the excretion of folate and pteroins in a human subject after ingestion of 14C folic acid with observations on the effect of DPH administration. Am J Clin Nutr 1978;31:88-93. 7. Baugh C, Krumdieck C. Effects of phenytoin on folic acid conjugases in man. Lancet 1969;2:519-521. 8. Benn A, Sevan C, Cooke W. Effects of intraluminal pH on the absortion of pteroilmonoglutamic acid. BMJ 1971;1:148-150. 9. Maxwell J, Hunter J, Stewart D, Anderman S, Williams R. Folate deficiency alter anticonvulsant drugs: an effect of hepatic enzyme induction. BMJ 1972;1:297-299. 10. Reynolds E. Mental effects of anticonvulsant and folic acid metabolism. Brai n 1968;91:197-214. 11. Hibbard B. Folates and the fetus. S Afr Med J 1975;49:1223. 12. Smithells R, Sheppard S, Schorah C. Vitamin deficiencies and neural tube defects. Arch Dis Child 1976;51:944.

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Captulo 8 Relaciones entre la epilepsia y las complicaciones del embarazo y el parto

Se ha dicho que varias complicaciones del embarazo y del parto estn asociadas con las epilepsias, pero las informaciones han sido controversiales. En Oxford se encontr, en 71.000 nacimientos registrados entre 1966 y 1970, un total de 754 nacidos muertos, es decir, 10,6/1.000, mientras entre 223 nacidos de epilpticas, seis nacieron muertos, lo que corresponde a 26,9/1.000. Dos de los nacidos vivos tenan malformaciones evidentes. La mortalidad peri natal no se encontr aumentada ni tampoco el retardo en el crecimiento intrauterino(1). Al examinar los datos de un estudio multi cntrico, entre 1959 y 1965, se encontr que entre las enfermas haba ms nios con bajo peso al nacer, ms nacidos muertos as como ms desprendimientos prematuros de placenta y sangramiento durante el embarazo(2). Nosotros informamos sobre una paciente con crisis focales, tratadas con difenilhidantona, quien sufri desprendimiento prematuro de placenta y ruptura uterina(3). El examen de los datos sobre los nacimientos ocurridos entre 1967 y 1968, en Noruega, incluy 134.368 embarazos, de los cuales 371 correspondieron a epilpticas y entre ellas hubo ms hiperemesis gravdica, hemorragia vaginal y toxemia y la diferencia alcanz significacin estadstica para las dos ltimas complicaciones, as como para la induccin del parto, complicaciones del trabajo de parto e intervenciones obsttricas (frceps, cesrea y otras). La mortalidad peri natal entre los hijos de epilpticas fue ms de tres veces superior a la del grupo de control, y continu siendo significativamente superior despus de corregida para el peso al nacer. Tambin hubo diferencia significativa en los nacidos prematuros, con bajo peso al nacer y con hipoxia(4). En una revisin de historias, se encontraron ms casos de anemia, ruptura prematura de membranas, trabajo de parto prematuro y hemorragia del posparto entre las epilpticas que entre los controles, con una diferencia estadsticamente significativa( 5). El estudio de los nacimientos en Nueva York, entre 1980 y 1981, incluy a 204 hijos de madres epilpticas, y se utiliz la informacin de 612 mujeres sanas como control. Entre las pacientes, se encontr una

mayor frecuencia de muerte fetal despus de las veinte semanas de gestacin; adems tuvieron pre eclampsia con una frecuencia 2,5 veces superior a las mujeres sanas. La amniocentesis se realiz 4,1 veces ms y hubo cesreas el doble de veces entre las epilpticas, as como riesgo dos veces mayor de tener hijos con bajo peso al nacer(6). Al examinar el registro de nacimientos entre 1973 y 1981, en Noruega, con 903.456 nacidos vivos, 712 correspondieron a los hijos de 653 madres epilpticas. Entre ellos se encontr un discreto aumento de la mortalidad peri natal, en relacin con el grupo control, pero la diferencia no alcanz significacin estadstica(7). No todos los autores coinciden en sealar que las epilpticas tienen ms complicaciones del embarazo y el parto. En una investigacin, al comparar a las pacientes con un grupo de control, se encontraron incidencias similares de abortos, bajo peso al nacer y partos prematuros. La mortalidad peri natal fue mayor entre los hijos de las pacientes que recibieron anticonvulsivos, fundamentalmente a causa de las malformaciones congnitas, que fueron el doble de las registradas en la regin(8). En otro grupo de 59 embarazadas epilpticas estudiadas en forma prospectiva, no se encontraron ms complicaciones obsttricas ni muertes peri natales(9). Tampoco en Miln, entre las 48 mujeres que se estudiaron de forma prospectiva en un proyecto multi cntrico, se encontraron complicaciones serias del embarazo, resultado similar al obtenido en un grupo estudiado por otros investigadores, entre quienes el curso del embarazo fue similar en las enfermas, en relacin con el control(11). En otra comparacin, se evalu a 150 embarazadas epilpticas y a 150 mujeres sanas. Se detect una frecuencia similar de hipertensin inducida por el embarazo, albuminuria, contracciones uterinas prematuras, trabajo de parto prematuro, sangramiento en el embarazo, duracin del trabajo de parto, sangramiento en el parto, cesrea y frceps. La mortalidad peri natal fue mayor entre los hijos de quienes sufran la enfermedad, pero la diferencia no fue estadsticamente significativa(12). En Newcastle, entre enero de 1997 y diciembre de 1998, se evaluaron, de manera prospectiva, las informaciones sobre los embarazos de 300 mujeres. Los hallazgos demostraron que las complicaciones obsttricas, registradas en las historias clnicas al momento del parto, as como el tipo de parto entre las epilpticas, fueron similares a la poblacin general, excepto por un exceso de nacimientos prematuros, que alcanz al 8,2% entre las pacientes(13).

Un diseo adicional permiti completar un estudio prospectivo para analizar la evolucin obsttrica de mujeres con epilepsia. Incluyeron a todas las que sufran la enfermedad y que parieron en el Royal Victoria Hospital, en Montreal, Canad, entre los aos 1978 y 2000. El grupo se compar con otro, constituido por todas las mujeres sanas que parieron en el hospital, en el mismo perodo. Observaron el curso del embarazo, su efecto sobre la enfermedad, niveles de anticonvulsivos en plasma y de folatos en glbulos rojos. El estudio alcanz a 414 embarazos, de 313 mujeres con diagnstico antes de la gestacin. Entre las enfermas hubo ms nulparas, aunque los dos grupos no diferan en el nmero de primigestas, lo cual fue atribuido por los autores a la mayor proporcin de abortos en el primero y segundo trimestres en los embarazos previos de las epilpticas. stas no tuvieron ms hipertensin ni pre eclampsia que el grupo de control, pero s ms induccin del parto, aunque menos partos instrumentales. La edad gestacional fue igual en los dos grupos. No hubo diferencia estadsticamente significativa en la puntuacin de Apgar de los recin nacidos al minuto y a los cinco minutos; ni en el peso al nacer, corregido para el sexo y la edad gestacional; tampoco en la proporcin de nacidos con bajo peso. Entre las enfermas hubo una proporcin menor de muertes fetales, muertes neonatales y partos mltiples. Los autores concluyeron en que las pacientes con epilepsia no tienen ms complicaciones obsttricas que la poblacin general. Sus resultados difieren claramente de los de quienes han encontrado una frecuencia mayor de nacidos muertos y muertes neonatales entre las epilpticas, dato que atribuyen al tratamiento moderno, al menor uso de barbitricos y a una mejor vigilancia durante el embarazo y parto(14). Estas informaciones coinciden con las aportadas por otros investigadores, quienes revisaron la totalidad de la poblacin obsttrica atendida entre los aos 1989 y 2000, en el Hospital Universitario de Kuopio, en Finlandia. Recolectaron en forma prospectiva los datos en 24.778 embarazos, de 16.598 mujeres; 179 de los embarazos fueron de epilpticas. En el grupo de las enfermas, diferenciaron a las que tenan crisis y tomaron anticonvulsivos antes y durante el embarazo, de aquellas con antecedentes de la enfermedad pero que no necesitaron anticonvulsivos en ningn momento de la gestacin. No encontraron diferencias estadsticamente significativas en la frecuencia de placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta, hemorragia del tercer trimestre, pre eclampsia ni

lquido amnitico meconial entre los dos grupos de pacientes cuando se les compar con el resto de las parturientas en el mismo perodo. El tipo de parto y la incidencia de cesreas fueron similares, as como la duracin del embarazo. Entre las pacientes con epilepsia activa, un nmero significativamente mayor tuvo hijos pequeos para la edad gestacional, pero no hubo diferencias estadsticamente significativas para bajo peso al nacer. La puntuacin en Apgar al minuto de vida fue menor entre los hijos de madres con epilepsia activa, mientras a los cinco minutos la diferencia no fue estadsticamente significativa; no obstante, el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales fue significativamente ms frecuente entre los hijos de mujeres con epilepsia activa. Las diferencias parecieron relacionarse con la actividad epilptica y el uso de anticonvulsivos, pues entre los hijos de mujeres con antecedentes de la enfermedad pero que no necesitaron anticonvulsivos durante el embarazo las variables no tuvieron diferencias significativas, cuando se les compar con el grupo de control. Concluyeron en que la evolucin del embarazo en mujeres con diagnstico de epilepsia, pero que no requirieron anticonvulsivos en el embarazo, es similar a la evolucin de la gestacin en mujeres sanas. Destacaron el papel de los anticonvulsivos en la aparicin de las complicaciones obsttricas que previamente se han descrito como asociadas a la epilepsia(15). Un estudio basado en la poblacin compar todos los embarazos de pacientes con y sin epilepsia, y los partos ocurridos entre 1988 y 2002 en un centro mdico de tercer nivel. En la evaluacin se utiliz anlisis estratificado y regresin logstica para controlar factores de confusin. Durante el estudio ocurrieron 139.689 partos, entre los cuales 220 correspondier on a pacientes epilpticas. Con la excepcin de diabetes gestacional, no hubo diferencias para otras complicaciones maternas entre las madres epilpticas y las que no sufran la enfermedad. S hubo una mayor frecuencia de cesreas y de malformaciones congnitas entre los hijos de las epilpticas, en este ltimo caso, 17,3% contra 11,58%. Los autores concluyeron en que el curso del embarazo en pacientes con epilepsia es favorable, excepto por una mayor frecuencia de cesreas, diabetes gestacional y malformaciones congnitas(16). En los datos noruegos que forman parte del registro europeo de anticunvulsivos y embarazo, se incluyeron 295 embarazos de 263 mujeres, para septiembre de 2005. La frecuencia de complicaciones no difiri significativamente de la encontrada

en la poblacin general(17). En Taiwn, se identificaron a 1.182 mujeres que parieron entre los aos 2001 y 2003 y quienes haban sido diagnosticadas como epilpticas dentro de los dos aos previos al parto. Las compararon con 5.910 mujeres sanas. Entre los hijos de las epilpticas que no recibieron anticonvulsivos se encontraron bajo peso al nacer, nacimientos pre trmino y nios pequeos para la edad gestacional en proporciones de 1,31; 1,35 y 1,23 veces en relacin con los hijos de las mujeres sanas. En contraste, no hubo diferencias significativas para estas complicacione s cuando se compararon a las mujeres que recibieron anticonculsivos en el embarazo con las sanas(18). Estos resultados contradicen a los que han asociado los problemas del embarazo y parto con el tratamiento anticonvulsivo que, en este caso, pareci tener un efecto protector. Otra evaluacin se enfoc en la influencia de las convulsiones durante la gestacin, y al comparar pacientes que sufrieron crisis durante el embarazo con quienes no las sufrieron, las convulsiones aparecieron asociadas de manera independiente con bajo peso al nacer, nacimientos pre trmino y nios pequeos para la edad gestacional(19). Un grupo distinto de investigadores encontr resultados totalmente contrarios, en relacin con el uso de anticonvulsivos. Compararon 2.805 embarazos en mujeres con epilepsia, con los de 362.302 mujeres sanas. Las enfermas tuvieron un riesgo mayor para pre eclampsia moderada y partos antes de la semana 34. Cuando compararon a las que tomaron anticonvulsivos, estas tuvieron un riesgo aumentado para pre eclampsia, hipertensin asociada al embarazo, hemorragia en el tercer trimestre y partos antes de la semana 34; pero el riesgo para estas complicaciones no fue mayor entre las epilpticas que no tomaron el tratamiento durante la gestacin(20). Los resultados de este grupo coinciden con los recogidos en otra publicacin obtenida del Registro Mdico de Nacimientos, en Noruega, de 1999 a 2005. Incluyeron 2.861 nacimientos de epilpticas y los compararon con otros 369.267 ocurridos en el mismo perodo. En relacin con los hijos de mujeres sanas, entre los expuestos a anticonvulsivos hubo ms nios pre trmino, con bajo peso al nacer, circunferencia ceflica pequea y Apgar bajo(21). Sendos grupos de trabajo de la Academia Americana de Neurologa y de la Sociedad Americana de Epilepsia revisaron la evidencia disponible, basados en las publicaciones entre 1985 y 2008, y encontraron que para las epilpticas que toman anticonvulsivos en el embarazo hay probablemente un aumento no substancial ms de

dos veces lo esperado en el riesgo de partos por cesrea o sangramiento en el tercer trimestre; as como probablemente un incremento no moderado mayor a 1,5 veces lo esperado del riesgo para contracciones prematuras y trabajo de parto y parto prematuros. Un incremento autnticamente substancial del riesgo para contracciones prematuras, trabajo de parto y parto prematuros se ve en epilpticas que fuman durante la gestacin(22). Hoy, la mayora de los especialistas coinciden en que las pacientes con epilepsia, adecuadamente atendidas, no tienen complicaciones relevantes en el embarazo y el parto(14,16,18, 23,24). RefeRencias 1. Fedrick J. Epilepsy and pregnancy: a report from the Oxford record linkage study. BMJ 1973;2:442-448. 2. Monson R, Rosemberg L, Hartz S, Shapiro S, Heinonen O, Slone D. Dyphenylhydantoin and selected congenital malformations. N Eng J Med 1973;289:1049-1052. 3. Mndez Quijada J, Garca A. Abruptio placentae y ruptura uterina en una paciente tratada con difenilhidantona en el embarazo. Rev Obst Gin Venez 1986;46:192. 4. Bjerkedal T, Bahna S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynec Scand 1973;52:245-248. 5. Svigos J. Epilepsy and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1984;24:182185. 6. Yerby M, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcome in a cohort of women with epilepsy. Epilepsia 1985;26:631-635. 7. Kln B. A register study of maternal epilepsy and delivery outcome with special reference to drug use. Acta Neurol Scand 1986;73:253-259. 8. Spiedel B, Meadow S. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and newborn. Lancet 1972;2:839-843. 9. Pardi G, Como M, De Giembattista M, et al. Epilessia a gravidanza: aspetti obstetrici di uno studio prospettico multidisciplinare. Ann Ostete Ginecol Med Perinat1982;103:254-263. 10. Bossi L, Battino B, Caccamo M, Ferraris G, Latis G, Simionato L. Anthropomet ric data and minor malformations in newbors of epileptic mother. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pegnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;299-301.

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Material clnico Abruptio placentae y ruptura uterina en una paciente tratada con difenilhidantona en el embarazo. Jess Mndez Quijada y Alfonso Garca. Este trabajo fue publicado en Rev Obst Gin Venezuela 1986;46:192. introduccin Abruptio placentae es una seria complicacin que pone en peligro la vida de la madre y la del feto. Tal condicin se ha encontrado en uno de cada 93 embarazos viables entre los 954.764 atendidos en la Maternidad Concepcin Palacios, de Caracas, entre 1938 y 1978, es decir, una frecuencia de 0,37%(1). Algunos autores han encontrado frecuencia aumentada en pacientes epilpticas tratadas con difenilhidantona durante el embarazo, sin que exista explicacin apropiada para tal situacin(2). Presentacin decaso Se trata de una paciente de veintinueve aos, casada, de nacionalidad colombiana, atendida desde la semana diecisis de su tercer embarazo por presentar crisis convulsivas. Estas se iniciaron a los once aos de edad cuando present crisis parciales complejas y otras de inicio parcial simple, con generalizacin secundaria. El electroencefalograma realizado durante el embarazo mostr actividad focal epileptiforme en regin temporal izquierda. Recibi tratamiento con difenilhidantona sdica, 300 miligramos/da hasta la semana 37 y 400 miligramos/da, despus. Durante la gestacin sufri siete crisis generalizadas, tres de ellas en el primer trimestre. La concentracin srica del anticonvulsivo vari de 4,5 microgramos/ml en la semana 20 a 6,9 microgramos/ml en la semana 34. Previamente, la paciente haba tenido dos embarazos, uno que termin en parto eutcico y otro en aborto provocado antes de culminar el primer trimestre. El 01-04-86 la paciente fue ingresada a las 2 AM, presentando sangramiento genital y contracciones uterinas dolorosas. El examen gineco obsttrico evidenci cuello blando, segmento borrado, dilatacin de 5cm, ceflica insinuada, tero hipertnico, sangramiento vaginal moderado,

presin arterial 110/70, palidez cutneo mucosa moderada, feto bradicrdico (FC 100 p.p.m). A las 4:45 AM se le practic ruptura artificial de membranas, obtenindose lquido amnitico sanguinolento y luego se procedi a realizar laparotoma media infra umbilical y cesrea. Se encontr sangre libre en cavidad, tero algo infiltrado, cogulo retro placentario y ruptura uterina en borde lateral izquierdo y cara posterior izquierda, con solucin de continuidad en ligamento ancho del mismo lado. Se obtuvo un nio vivo, de 3.000 gr. de peso, 51cm. de talla, Apgar de seis puntos al minuto y nueve puntos a los cinco minutos. La paciente fue sometida a histerectoma y el examen de anatoma patolgica mostr ruptura del tero con fuerte infiltracin hemtica de los bordes. Se administraron soluciones electrolticas, sangre total, hierro parenteral y antibiticos, evolucionando satisfactoriamente tanto ella como el nio. Discusin Se ha dicho que abruptio placentae complica el embarazo en mayor proporcin en pacientes epilpticas tratadas con difenilhidantona, como en nuestro caso(2), pero no hemos encontrado asociacin con ruptura espontnea de tero. Berkedal y Bahna(3) estudiaron a 371 embarazadas epilpticas y encontraron que, entre otras complicaciones, la hemorragia vaginal fue ms frecuente entre ellas que entre 125.423 mujeres de un grupo control, siendo la frecuencia de 5,1% entre las primeras y de 2,2% entre las segundas (p menor a 0,001, altamente significativa). No se precis cuntos casos correspondieron a abruptio placentae, ni se aclar el tipo de anticonvulsivo utilizado. Monzn y colaboradores(4) encontraron esta complicacin en el 4,1% de epilpticas tratadas con difenilhidantona, contra 2,4% entre epilpticas sin tratamiento y 1,6% en mujeres sin epilepsia. Night y Rhind(5) estudiaron 153 embarazos en 59 epilpticas durante 20 aos, sin encontrar aumento importante de complicaciones del embarazo, trabajo de parto y puerperio, lo que coincide con los resultados de Hiilesma y colaboradores(6) quienes estudiaron a 150 embarazadas epilpticas, la mayora de ellas tratadas con difenilhidantona, sola o en combinacin, y 150 embarazadas sanas, encontrando abruptio placentae en una de las pacientes epilpticas y en dos del grupo control.

Nuestra paciente es una de las 20 que han culminado su embarazo como parte de un estudio prospectivo en curso. Si bien la informacin actual no permite establecer de manera firme una conclusin, cabra pensar que en algunas pacientes las alteraciones inducidas por la difenilhidantona, al interferir los factores de coagulacin dependientes de la vitamina K, podran predisponer a la aparicin de abruptio placentae, pero se requieren estudios ms completos. Resumen Presentamos el caso de una paciente de 29 aos, III gestas, I para, I aborto, controlada durante su tercer embarazo por crisis parciales complejas secundariamente generalizadas, tratada con difenilhidantona sdica, 300 miligramos diarios hasta la semana 37 y 400 miligramos diarios, luego, quien en la semana 38 del embarazo present abruptio placentae y ruptura espontnea del tero. Se revisa la literatura sobre el tema. Referencias 1. Agero O, Torres J. Maternidad Concepcin Palacios 40 aos de historia, 1938-1978. Caracas: Concejo Municipal del Distrito Federal. 2. Hill R, Tennyson L. Premature delivery, gestational age, complications of delive ry, vital data at birth on newborn infants of epleptic mothers: review of the literature. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;167173. 3. Bjerkedal T, Bahna S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynec Scand 1973;52:245-248. 4. Monson H, Rosenberg L, Hartz S, Shapiro S, Heinonen O, Slone D. Dyphenylhydantoin and selected congenital malformations. N Eng J Med 1973;289:1049-1052. 5. Knight A, Rhind E. Epilepsy and the pregnancy. A study of 153 pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975;16:99-110. 6. Hiilesma V, Teramo K, Bardy H. Social class, complications, and perinatal deaths in pregnancies of epileptic women: preliminary results of the prospective Helsinki study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnacy, and the child. New York: Raven Pres., 1982;87-90.

El embarazo en la paciente epilptica. Estudio propspectivo. Jess Mndez Quijada, Angelina Faoro y Jos Borregales. Este trabajo fue publicado en Rev Obst Gin Venezuela 1988;48:96-98. Resumen Se estudiaron 31 epilpticas embarazadas. El grupo se compar con pacientes sanas, similares en edad y antecedentes obsttricos, y con las pacientes atendidas en la Maternidad Concepcin Palacios (MCP) durante 1986. Al comparar a las epilpticas con el grupo pareado, fueron similares en la duracin del trabajo de parto, tiempo de alumbramiento, hemorragia posparto, desgarros, sexo de los hijos y presentacin. Las epilpticas tuvieron ms lquido amnitico meconial, esterilizaciones quirrgicas, oligoamnios, anemia y complicaciones en los hijos, pero tuvieron menos frceps, episiotomas, revisiones uterinas, ruptura prematura de membranas (RPM), expulsivo prolongado y embarazo prolongado; no obstante, las diferencias no fueron estadsticamente significativas , como tampoco lo fueron para la edad gestacional y la duracin del expulsivo. Las epilpticas estuvieron ms tiempo hospitalizadas y la talla de sus hijos fue menor, diferencias con rango de significacin estadstica. Al comparar con las pacientes asistidas en la MCP durante 1986, las epilpticas tuvieron 2,6 veces ms cesreas, cinco veces ms esterilizaciones quirrgicas, nueve veces ms oligoamnios y 9,7 veces ms anemia, diferencias con rango de significacin estadstica. Tambin hubo el doble de pre eclampsias y ms revisiones uterinas, pero estas diferencias no fueron estadsticamente significativas. Por el contrario, entre las epilpticas hubo menos frceps, episiotomas y embarazos cronolgicamente prolongados, sin significacin estadstica. introduccin Se ha tratado de aclarar si el embarazo es alterado por las epilepsias. Al respecto, hay informaciones dismiles, influidas por el tipo de estudio, ya se trate de evaluaciones retrospectivas o prospectivas. Varios investigadores han encontrado aumento de algunas complicaciones materno fetales y procedimientos obsttricos, como bajo peso al

nacer, nacimientos muertos, abruptio placentae, hiperemesis gravdica, frceps, cesreas, anemia, RPM, prematurez, hemorragia posparto, pre eclampsia(1-4). Otros no han encontrado diferencias entre un grupo de epilpticas y un control, al comparar varios parmetros(5-10). En el presente estudio informamos de la evolucin del embarazo y el parto en 31 pacientes epilpticas, evaluadas en forma prospectiva, y comparadas con un grupo control, como parte de un proyecto de investigacin ms amplio, aun sin concluir. Pacientesymtodos Se estudi a 31 epilpticas controladas en nuestra consulta externa de psiquiatra de la Maternidad Concepcin Palacios, de Caracas, entre julio de 1985 y agosto de 1987. Para ingresar al estudio fue necesario que las pacientes no presentaran otra enfermedad crnica. A todas se les practic un electroencefalograma (EEG). Las pacientes en quienes hubo dudas sobre el diagnstico fueron excluidas. Se registraron varios parmetros obsttricos que previamente se ha informado que son afectados por la epilepsia, entre ellos, la edad gestacional, rotura de membranas, lquido amnitico, duracin del parto y del expulsivo, tiempo de alumbramiento, hemorragia, complicaciones, cesreas, esterilizacin quirrgica, sexo, peso, talla, presentacin y complicaciones del recin nacido. El grupo fue comparado con 33 embarazadas sanas, similares a las epilpticas en edad y antecedentes obsttricos, y con las pacientes asistidas en la MCP durante el ao 1986. El rango de edades entre las epilpticas fue de 18 a 39 aos y en el control pareado, de 19 a 40 aos. En el grupo de estudio, el 55% de las mujeres tena una o dos gestas; en el control, el 66% y entre las asistidas en la MCP en 1986, el 56%. En el anlisis estadstico de los datos se utilizaron las pruebas X/Sigma y T, para establecer la significacin estadstica de las diferencias. Resultados De las 31 epilpticas, 29 recibieron uno o ms anticonvulsivos, discriminados as: siete, fenobarbital; una, clonazepn; una, carbamazepina; nueve, fenobarbital y difenilhidantona; tres, fenobarbital y carbamazepina; una, valproato de sodio y fenobarbital. Todas las pacientes epilpticas acudieron a controles prenatales en la MCP, con un promedio de 6,3

visitas, pero slo el 79% del grupo control fue a consulta prenatal, la mayora de ellas fuera de la MCP. caractersticasdel trabajoyelparto La edad gestacional de las epilpticas al ingresar fue de 38,5 semanas en promedio, mientras en el grupo de control fue de 37,9 semanas. Entre las epilpticas hubo un mayor nmero con lquido amnitico meconial y alumbramiento provocado, el trabajo de parto dur menos y el perodo expulsivo dur ms que en el control, pero ninguna de las diferencias alcanz rango de significacin estadstica. El alumbramiento se produjo en tiempos similares, en ambos grupos. Procedimientos obsttricosyquirrgicos Entre las epilpticas se practicaron ms esterilizaciones quirrgicas que en el grupo de control, mientras en ste hubo ms frceps, episiotomas y revisiones uterinas, sin que las diferencias alcanzaran rango de significacin estadstica aunque estuvo muy cerca para el caso de las esterilizacion es quirrgicas. En relacin con el total de pacientes asistidas en la MCP durante 1986, entre las epilpticas hubo ms esterilizaciones quirrgicas, cesreas y revisiones uterinas, con diferencias que alcanzaron rango de significacin estadstica para las dos primeras. En el grupo de la MCP hubo ms episiotomas y frceps, pero las diferencias no tuvieron rango significativo. indicacionesde cesreas Las indicaciones de cesreas en el grupo de estudio fueron sufrimiento fetal agudo, dos; podlica I gesta, dos; dos cesreas anteriores, dos; dilatacin estacionaria y sufrimiento fetal agudo, una; procidencia de cordn, una; presentacin frente, una; desprendimiento prematuro de placenta, una. En el grupo de control las indicaciones de cesreas fueron desproporcin feto plvica, tres; dilatacin estacionaria y sufrimiento fetal agudo, una; induccin fallida, una; procidencia del cordn, una; dos cesreas anteriores, una. Como se ve, hubo ms indicaciones de cesreas por sufrimiento fetal agudo y presentacin podlica entre las epilpticas, mientras en el control la causa ms frecuente de cesreas fue la desproporcin feto plvica.

complicacionesdel embarazoyelparto Una cantidad similar de pacientes en el grupo de estudio y en el control pareado tuvieron alguna complicacin, pero vari el tipo que presentaron. En relacin con el control, las epilpticas tuvieron casi igual porcentaje de hemorragias y desgarros; ms oligoamnios y anemia y menos RPM, expulsivo prolongado y embarazo cronolgicamente prolongado. Las dos ltimas mencionadas no se vieron en el grupo de estudio en el cual s tuvimos un caso de hipotona uterina y uno de desprendimiento prematuro de placenta asociado a ruptura uterina, que no tuvimos en el control. En ambos grupos, hubo una procidencia de cordn. Las diferencias no tuvieron rango significativo. Al comparar el grupo de estudio con el de la MCP en 1986(11), las epilpticas tuvieron ms anemia, oligoamnios y pre eclampsia, con diferencias estadsticamente significativas para las primeras. caractersticasde losnios La distribucin de sexos fue similar en ambos grupos. As, el 46,66% de los hijos de epilpticas fueron varones y el 53,33% hembras, contra 45,5% y 54,54%, respectivamente, en el control. El promedio de peso de los nios fue 3.236 gramos en el grupo de estudio y 3.192,5 gramos en el control. La diferencia no alcanz significacin estadstica, aunque en el control hubo dos nios con bajo peso al nacer (menos de 2.500 gramos) y ninguno en el grupo de estudio. La talla s fue significativamente diferente. Los hijos de epilpticas midieron en promedio 47 centmetros y los del control 50,21 centmetros. El 20% de los hijos del grupo de estudio tuvo alguna complicacin, que incluy cianosis, dos; hemorragia por ruptura heptica, una; quiste porenceflico, uno; hidrocele, uno; dismorfia facial familiar, una. Entre los hijos del grupo de control, el 6% tuvo alguna complicacin: uno sufri ictericia por incompatibilidad sangunea y uno, depresin respiratoria. La diferencia estuvo muy cerca del rango significativo. La presentacin al nacer fue parecida en los dos grupos: el 89,65% de los hijos de epilpticas en vrtice y el 6,9% en podlica, mientras en el control los porcentajes fueron 93,5% y 6,5%, respectivamente. Entre las epilpticas hubo una presentacin de cara. La deteccin del quiste porenceflico en uno de los nios result un interesante hallazgo clnico pues se tuvo evidencia de la malformacin por estudio eco grfico

fetal, en la semana 35 del embarazo(22). La madre recibi 100 miligramos/ da de fenobarbital a partir de la semana 20 del embarazo, por haber presentado entonces dos crisis tnico-clnicas generalizadas que se repitieron en la semana 21. Desde entonces permaneci asintomtica. estadahospitalaria Las epilpticas permanecieron por ms das hospitalizadas que las pacientes del grupo control: 8,35 contra 4,65, diferencia que alcanz rango significativo. La significacin se mantuvo cuando se excluyeron las pacientes en quienes se practic cesrea y/o esterilizacin quirrgica; en este caso, la estancia fue de 5,3 y 3,4 das respectivamente. Discusin Nuestras pacientes tuvieron mejor atencin prenatal que el grupo de control, lo que se explica por la inclusin de las epilpticas en la consulta de alto riesgo de la MCP. La mayor frecuencia de anemia podra atribuirse a la interferencia ejercida por los anticonvulsivos sobre el metabolismo del cido flico(12-16). La edad gestacional fue similar, en promedio, para el grupo de estudio y el control pareado aunque entre las epilpticas no tuvimos embarazos cronolgicamente prolongados ni partos prematuros, mientras en el control s. Este resultado contrasta con lo hallado por Bjerkedal y Bahna(3) quienes vieron ms partos prematuros entre las epilpticas estudiadas, as como mayor incidencia de bajo peso al nacer. Curiosamente, entre nuestras epilpticas ninguna tuvo hijos con bajo peso al nacer, pero s los tuvieron dos mujeres del grupo de control. Otros autores(1,2,4) han coincidido al encontrar aumento de prematurez y bajo peso al nacer, en estudios retrospectivos, pero resultados similares a los nuestros tambin se han informado(5,6,10). El grupo de estudio y el control fueron muy similares en cuanto a duracin del trabajo de parto, hemorragias, desgarros, distribucin de sexos de los hijos y presentacin durante el parto, resultado que, de nuevo, coincide con el de varios investigado res( 6-10) y difiere de otros(3). Algunas caractersticas estudiadas por nosotros no han sido evaluadas en otros trabajos y la mayora de los citados, a diferencia del nuestro, son retrospectivos. En Venezuela, se han estudiado varios aspectos relacionados con la epilepsia en el embarazo, entre ellos, malformaciones(17), frecuencia de crisis(18) y concentraciones

de anticonvulsivos(19,20) pero no encontramos informacin previa sobre la evolucin del embarazo y el parto. En un grupo de caractersticas hubo diferencias entre las epilpticas y el control pareado, sin rango significativo. As, entre las epilpticas hubo ms lquido amnitico meconial, lo que podra explicarse por mayor frecuencia de sufrimiento fetal agudo. Tambin hubo ms pacientes esterilizadas explicable como mtodo anticonceptivo definitivo en una paciente con una enfermedad crnica, presuntamente susceptible de empeorar durante el embarazo o acarrear riesgos a la descendencia ; ms cesreas, oligoamnios, anemia y complicaciones del recin nacido, lo que coloca a las epilpticas dentro de un grupo de cierto riesgo, aunque la mayora de las diferencias no tuvieron rango significativo. De otro lado, en el grupo de control hubo ms frceps lo que parece indicar que en las epilpticas se prefiri la cesrea , episiotomas, revisiones uterinas, RPM, expulsivo prolongado y embarazo cronolgicamente prolongado. Una de las epilpticas tuvo DPP y rotura uterina(21), dato llamativo si consideramos que en la MCP, durante 1986, hubo apenas 136 pacientes con DPP y 60 con roturas uterinas, entre 29.747 mujeres asistidas(11). Referencias 1. Monson R, Rosemberg L, Hartz S, Heinoen D, Slone D. Dyphenylhydantoin and selected congenital malformations. N Eng J Med 1973;289:1049-1052. 2. Yerby M, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcome in a cohort of women with epilepsy. Epilepsia 1985;26:631-635. 3. Bjerkedal T, Bahna S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynec Scand 1973;52:245-248. 4. Svigos J. Epilepsy and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaec 1984;24:182185. 5. Spiedel B, Meadow S. Maternal epilepsy and abnormalities of fetus and newborn. Lancet 1972;2:839-843. 6. Hiilesma V, Teramo K, Bardy A. Social class, complications, and perinatal deaths in pregnancies of epileptic women: preliminary results of the prospective Helsinki study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilespy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;87-90. 7. Pardi G, Como M, De Giambattista M, et al. Epilepsia a gravidanza: aspetti ostetrici di uno studio prospettico multidisciplinare. Ann Ostet Ginecol Med Perinat 1982;103:254-263.

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Captulo 9 Posibles efectos del embarazo sobre el curso de la epilepsia

Durante el embarazo, la evolucin de las epilepsias puede modificarse. Aproximadamente el 50% de las mujeres no sufrir cambios en la frecuencia de las crisis, si se compara el perodo de gestacin con el pre gestacional; mientras que en el 40% la frecuencia puede aumentar, y en el 10% disminuir(1). Estas cifras varan ampliamente en diferentes trabajos. Viejas informaciones sealaban mejora de la epilepsia en el embarazo. Echeverra (1867) citado por Baptisti(2) apunt tal apreciacin, aunque sin aportar informacin estadstica. Esto fue ratificado por Nerlinger quien, en 1889 y de nuevo sin datos estadsticos, sostuvo que el 50% de las epilpticas mejoraba con el embarazo. Otros autores siguieron en esta lnea. Al revisar las historias de 34 embarazadas con la enfermedad, se encontr incremento del nmero de crisis en el 23,6% de los casos; ningn cambio en el 61,9% y disminucin en el 14,5%(2). En una evaluacin de 19 embarazadas se detect que el 42% tuvo incremento del nmero de crisis; el 52% no tuvo cambios y el 5,5% mejor(3). Otros encontraron que entre 120 pacientes el 60,8% tuvo aumento en el nmero de las crisis; el 33,4% no experiment cambios y el 5,8% mejor(4). As, las cifras han variado ampliamente, como las que mostraron un incremento en el nmero de crisis en el 24% de 31 pacientes estudiadas, mientras el 73% no tuvo cambios y el 3% mejor(5). Algunas veces, el estudio se ha extendido por perodos largos. Durante veinte aos se sigui a una serie de 153 embarazos en 59 epilpticas, referidas por historia de crisis antes de o durante el embarazo, sin evidencia de toxemia. Entre los 84 embarazos en pacientes con epilepsia idioptica hubo incremento del nmero de crisis en el 45,2%; ningn cambio en el 50% y disminucin en el 4,8%. El incremento se observ ms frecuentemente durante el primer trimestre y la mayora de las pacientes retorn a su patrn habitual de crisis despus del parto(6). En un estudio prospectivo se incluyeron 30 mujeres, 23 de ellas con crisis focales y 7 con crisis generalizadas. Todas fueron evaluadas mensualmente

con examen neurolgico, obsttrico y concentracin de anticonvulsivos en sangre. En relacin con los nueve meses previos, siete tuvieron ms crisis, ocho tuvieron menos y en quince no hubo cambios, esto es, 23%, 27% y 50% respectivamente(7). En Venezuela, se inform de los resultados de la revisin de las historias de ochenta y dos epilpticas embarazadas, entre quienes se encontr que el 8,53% mejoraron, el 29,26% permanecieron sin cambio y el 62,19% empeoraron(8). Otro grupo nacional inform de la evolucin en catorce pacientes, seguidas en forma prospectiva durante la gestacin; el 57% de ellas con crisis generalizadas y el 43% con crisis focales. El 98% tuvo crisis durante el perodo de estudio y, comparado con el ao anterior, 50% empeor, 35,7% no tuvo modificacin, 7,4% mejor y en 7,14% no se pudo obtener informacin(9). En una extensa compilacin de publicaciones desde 1884, entre 2.165 pacientes, se encontr que durante el perodo de gestacin el nmero de crisis aument en el 24,1% de las pacientes, disminuy en el 22,7% y no se modific en el 53,2%(10). La comparacin, sin embargo, no es necesariamente apropiada pues se incluyeron pacientes con muy variados tipos y severidad de crisis, por lo cual resulta difcil tomarlas como un grupo para el anlisis. La mayora de los estudios ha llevado a concluir que el patrn de crisis regresa a la situacin previa al embarazo, despus del parto. No obstante, hay algunas evidencias que sealan la persistencia del empeoramiento. En la Maternidad Concepcin Palacios, de Caracas, condujimos un estudio prospectivo el material est en preparacin para su publicacin en 52 embarazos de 47 pacientes, para evaluar el comportamiento de las crisis. Completamos informacin en 42 embarazos. En el 40,4% de los casos las crisis eran generalizadas y en el 59,6% fueron focales. En el 54,8% de los casos no hubo cambios en la frecuencia de las crisis; en el 35,7% empeor y en el 9,5% mejor. En un estudio retrospectivo ms reciente, se incluyeron 118 epilpticas, entre quienes el 35,5% tuvo un mayor nmero de crisis, mientras en el 15% el nmero de ataques disminuy( 11). Se ha encontrado diferencias segn que las pacientes estuvieran en control antes o despus del inicio del embarazo. En un estudio se incluyeron a quienes haban sido seguidas en una clnica especializada de epilepsia desde antes del inicio de la gestacin, y se las compar con otro

grupo atendido despus de que se haba iniciado el embarazo. Slo en el 9% del primer grupo se vio aumento del nmero de crisis, mientras en el segundo grupo el 32% empeor(12). Elementos predictivos Se han orientado esfuerzos a tratar de establecer elementos predictivos que permitan prever el curso de la epilepsia durante el embarazo. Ciertos aspectos llaman la atencin. En una investigacin, por ejemplo, se encontr correlacin positiva entre la frecuencia de crisis en los aos anteriores al embarazo y la posibilidad de que aumentara esa frecuencia durante la gestacin; as, las pacientes que sufran ms de un ataque por mes tuvieron ms riesgo de empeorar, mientras que slo el 25% de las que previamente tenan crisis espaciadas, a intervalos de nueve meses o ms, sufrieron deterioro. Curiosamente, cuando los fetos fueron varones la mujer pareci empeorar ms que cuando los fetos fueron hembras(6). Otros autores no han podido confirmar la asociacin con el sexo. Entre las historias en 28 embarazos, de veinte pacientes con crisis generalizadas, sin dao orgnico demostrable, no se encontr correlacin entre el sexo de los hijos y el curso de la epilepsia en la madre embarazada(13). Otros investigadores estudiaron cincuenta y cinco embarazos en pacientes con epilepsia idioptica , entre 1945 y 1954, y encontraron que nueve (18%) empeoraron, cuatro mejoraron (7%), catorce continuaron iguales (25%) y en veintiocho no pudieron precisar la informacin. De las nueve pacientes que empeoraron, slo dos tuvieron hijos varones. Encontraron correlacin entre el momento del embarazo en el que se iniciaron las crisis y el empeoramiento, pues mientras a ms temprana edad tuvo la paciente crisis fue ms probable que el curso de la enfermedad empeorara( 14). En una evaluacin que incluy a 153 mujeres, se encontr que 65 sufrieron cambios durante el embarazo (41%). En el 67% de estas, la frecuencia de ataques disminuy y en el 33% se increment. La evolucin fue peor en casos severos, con alteraciones orgnicos del sistema nervioso central y sntomas mentales(15). Los cambios parecen revertirse luego del parto. En un estudio con cinco mujeres epilpticas embarazadas se encontr que en 40% las crisis aumentaron, para retornar al nivel previo al embarazo despus del parto. Hubo correlacin cronolgica entre

el aumento del nmero de crisis y la disminucin de los niveles sricos de los anticonvulsivos(16); correlacin que no encontraron otros investigadores quienes, en su serie de treinta mujeres, determinaron que, durante las ltimas siete semanas del embarazo, los niveles plasmticos de los anticonvulsivos estuvieron dentro del rango teraputico en tres de las siete pacientes que experimentaron incremento en el nmero de crisis; en diez de las quince que no tuvieron modificaciones y, en cinco de las ocho que tuvieron menos crisis. Del otro lado, estuvieron por debajo del rango teraputico slo en tres de las siete que empeoraron; en una de las quince que no tuvieron cambios y en una de las ocho que mejoraron(7). En un estudio ms completo se hizo el seguimiento prospectivo de 116 embarazos en 122 epilpticas, entre 1977 y 1981. Durante la investigacin se puso nfasis en determinar posibles causas del deterioro en el control de las crisis: ingesta regular de los medicamentos, privacin de sueo, consumo de alcohol u otros factores. El nmero y tipo de crisis se compar con los nueve meses previos. La frecuencia de ataques durante el puerperio tambin se evalu. Los autores encontraron que en el 50% de los casos el embarazo no influy en el curso de la epilepsia; en cincuenta embarazos (37%) el nmero de crisis aument y en el 13% disminuy. Entre los 50 embarazos con incremento del nmero de crisis, encontraron que en treinta y cuatro (68%) el empeoramiento se correlacion con el incumplimien to del tratamiento y la privacin de sueo. En el 47% de los casos que empeoraron, hubo niveles sricos de anticonvulsivos por debajo del rango teraputico(17). No encontraron caractersticas clnicas que permitieran predecir aumento o disminucin del nmero de crisis en una paciente en particular, dato que difiere de lo sealado por algunos(6) mientras est en concordancia con los hallazgos de otros autores(10). En un estudio prospectivo sobre los posibles factores que influyeron en la frecuencia de ataques durante el embarazo y puerperio, se vio que el 27% de las pacientes no cumpla en forma adecuada con el tratamiento, entre otras razones, por ansiedad relacionada con el temor de dao al feto, especialmente teratognesis. Entre quienes cumplieron el tratamiento, el 80% permaneci sin cambios en la frecuencia de las crisis, el 4% tuvo disminucin y apenas el 16% empeor(18). Estos datos refuerzan la sentencia de quienes han afirmado que con una adecuada atencin mdica, el embarazo por s mismo ejercera poca influencia en el curso de la epilepsia. Otro estudio prospectivo, que incluy a 59 embarazadas

epilpticas controladas cada quince das por el obstetra y el neurlogo, revel que la frecuencia de crisis no cambi significativamente ni se vio correlacin con la edad, los antecedentes obsttricos, el tipo y duracin de la epilepsia o el aumento de peso en el embarazo(19). El tipo de crisis tambin ha sido foco de atencin. Un equipo condujo un estudio prospectivo para comparar la frecuencia de crisis en 56 embarazos de 46 epilpticas antes y durante el embarazo y puerperio. Encontraron que en el 42,6% la frecuencia aument; en el 50% permaneci igual y en el 3,8% disminuy. Llam la atencin que las pacientes con crisis focales tuvieron ms riesgo de empeorar que aquellas que sufran crisis generalizadas( 20). Otros posibles factores de riesgo identificados fueron la frecuencia de crisis antes del embarazo empeoraron quienes tenan una ms crisis al mes, lo que concuerda con hallazgos previos(6) ; edad materna hubo mayor tendencia a aumentar las crisis en las mujeres de mayor edad ; duracin de la epilepsia quienes tenan ms aos sufriendo la enfermedad empeoraban ms . Estudios prospectivos adicionales, sin embargo, no han podido identificar indicadores predictivos. En uno, que incluy a 140 mujeres durante 154 embarazos y puerperios, se encontr incremento de las crisis en el 32% de las pacientes; disminucin en el 14%; ningn cambio en el 23% y el 31% sin crisis. No se pudo identificar factores predictivos(21). El control de las crisis antes del embarazo parece ser relevante. Una evaluacin tom los datos de 414 embarazos en epilpticas, en el Royal Victoria Hospital, Montreal, Canad, entre los aos 1978 y 2000. Incluyeron todas las pacientes con la enfermedad que fueron atendidas en el hospital durante ese perodo, la mitad de ellas controladas previamente en la Unidad de Neurogentica del Hospital Neurolgico de Montreal. El 27% de las pacientes tenan crisis generalizadas tnico clnicas solamente; el 11% sufra slo crisis de ausencia; el 31% tena varios tipos de crisis; el 5% tena crisis parciales complejas; el 3% crisis parciales simples; el 1% crisis mioclnicas y en el 22% no se conoca el tipo de crisis. En 137 casos 33,1% de todos los embarazos las pacientes tuvieron convulsiones antes del momento del parto; en el 1,2% hubo crisis durante el trabajo de parto y en el 3,6% se presentaron convulsiones durante el puerperio inmediato. Encontraron que quienes haban tenido convulsiones en los dos aos previos a la gestacin tuvieron un riesgo significativamente mayor de sufrir convulsiones durante la preez, el parto y el posparto(22).

Se han hecho esfuerzos por determinar con claridad si hay algn perodo que pueda considerarse de mayor riesgo. Algunos estudiosos afirman que hay ms riesgo durante el trabajo de parto y el parto(23). Entre las pacientes estudiadas en el Royal Victoria Hospital, el 2,7% tuvo crisis durante el parto y el 6,7% en el puerperio, pero estos resultados no se compararon para tratar de precisar si el riesgo en estos momentos es mayor que en otros perodos(22). El Grupo de Estudio del Registro Europeo de Epilepsia y Embarazo evalu, de manera prospectiva, 1.956 embarazos en 1.882 epilpticas, en treinta pases, entre los aos 1999 y 2004. El 42% de las mujeres tenan crisis generalizadas, el 53% tena crisis relacionadas con la localizacin crisis focales , y en el 4% no se precis el tipo de crisis. El 58% de las pacientes se mantuvo sin ataques. Se compar la frecuencia de crisis durante el primer trimestre, con las del segundo y el tercero. En el 64% de los casos no hubo cambios en los tres trimestres, mientras, en el 16% disminuy y en el 17% aument la frecuencia de convulsiones, cuando el segundo y el tercer trimestres se compararon con el primero. Del total de 298 pacientes que empeoraron en relacin con el primer trimestre, 86 tuvieron ms crisis tanto en el segundo como en el tercero; en 100 casos el deterioro ocurri en el segundo trimestre y en 110 casos, durante el tercero. En 3,5%, es decir, en 60 pacientes, hubo convulsiones durante el parto, independientemente de que 14 de ellas no haban tenido crisis previas en el embarazo(24). La influencia del tipo de crisis es otro elemento que contina siendo evaluado. En el mismo estudio del Grupo Europeo se encontr que del total de 736 pacientes con crisis generalizadas, el 68,3% se mantuvo completamen te controlado, mientras entre las que tenan crisis relacionadas con la localizacin crisis focales slo el 49,3% se mantuvo con buen control. El anlisis de multi variables de sus datos demostr que el riesgo de empeorar fue mayor en los casos de crisis relacionadas con la localizacin, crisis focales, y en las pacientes con poli terapia se presume que con enfermedad ms grave mono terapia con oxcarbazepina. Sin embargo, aunque las crisis focales se asociaron con mayor riesgo de empeorar, entre las 36 pacientes que sufrieron status epilepticus, 19 tenan crisis generalizadas y 17 sufran crisis focales. Los autores afirman que no encontraron un factor de riesgo para la aparicin de status epilepticus, que se present incluso en 19 pacientes que haban permanecido libres

de convulsiones; es decir, en el 53% de las pacientes con status epilepticus las convulsiones estaban previamente controladas(24). Otros resultados, no obstante, replantean la discusin sobre si se pueden identificar factores para predecir el curso de la epilepsia durante la gestacin. Un grupo revis el total de partos atendidos en el Hospital Universitario de Kuopio, Finlandia, entre los aos 1989 y 2000, y analizaron de manera prospectiva 127 embarazos en epilpticas durante ese perodo. En el 56% de los casos no hubo cambios en la frecuencia de las crisis; en el 27% mejor y en el 18% empeor. No pudieron identificar algn factor que explicara el empeoramiento, ni siquiera la disminucin de la concentracin srica de anticonvulsivos. En algunas pacientes sin convulsiones, se incrementaron las dosis de los anticonvulsivos por los bajos niveles sricos, pero dudan de la racionalidad de tal decisin pues no encontraron asociacin entre el incremento en la frecuencia de las crisis y bajos niveles sricos de anticonvulsivos(25). La existencia de crisis en el perodo previo al embarazo se destac en una evaluacin de finales del 2007. Los autores estudiaron la informacin recabada durante siete aos en el registro australiano de drogas antiepilpticas, y encontraron que el embarazo tuvo poca influencia en el control de las crisis de las pacientes tratadas. Incluyeron a 841 mujeres, entre quienes el 49,7% tuvieron crisis durante la gestacin. Si la paciente tuvo crisis en el ao anterior, hubo ms riesgo de que empeorara durante el parto y el posparto, mientras, entre las que se mantuvieron sin crisis en el ao previo a la gestacin el riesgo de tenerlas en el embarazo disminuy entre 50% y 70%. Si el perodo anictal se prolong por ms de un ao, se aadi poca disminucin adicional del riesgo por lo que sealan que un ao libre de crisis es indicador de buen pronstico(26). Esta observacin se ratific con datos del mismo registro australiano, obtenidos entre 1999 y 2006 que incluy 1.002 embarazos en epilpticas, en 83 de los cuales no se utilizaron anticonvulsivos, mientras en 30 se usaron por razones distintas a la epilepsia. Destacaron una disminucin substancial del riesgo de crisis durante el embarazo cuando la mujer tena un ao libre de convulsiones antes del inicio de la preez(27). Dos grupos de trabajo de la Academia Americana de Neurologa y de la Sociedad Americana de Epilepsia evaluaron la evidencia disponible, basados en una revisin estructurada de la literatura especializada publicada entre 1985 y 2008. Concluyeron en que las mujeres que permanecen libres de crisis por un

perodo de nueve meses antes del embarazo, tienen una alta probabilidad de permanecer sin crisis(28). Tan dismiles observaciones convierten en prudente la sentencia que seala: la influencia del embarazo en la frecuencia de los ataques parece ser muy variable (29). Posibles mecanismos de accin Por cules mecanismos influye el embarazo en el curso la epilepsia? La interpretacin de las informaciones existentes, en relacin con el efecto del embarazo sobre la frecuencia de las crisis, probablemente tiene que ver con la particular posicin del observador. Pero al apreciar que el incremento, en quienes ocurre, desaparece despus del puerperio, puede sealarse un efecto inherente al embarazo mismo(16). Tal efecto estara relacionado con cambios hormonales y metablicos. Cambios hormonales Los niveles plasmticos de progesterona y estradiol aumentan progresivamente, hasta su valor mximo hacia el tercer trimestre, mientras la gonadotropina corinica alcanza su pico en el primer trimestre y luego cae(30). En epilpticas en quienes se inyect estrgenos por va intravenosa, se encontr activacin de puntas focales y precipitacin de crisis generalizadas. Se ha llegado a explicar la exacerbacin de la epilepsia catamenial durante el perodo menstrual por la hiperactividad estrognica que precede a la menstruacin(31). En las embarazadas, sin embargo, no ha resultado fcil establecer la influencia de factores hormonales en la susceptibilidad a los ataques. Curiosamente, mientras unos autores han encontrado ms incremento del nmero de crisis en el ltimo trimestre, otros lo han encontrado en el primer trimestre en el 58% de los casos. Esto dificulta obtener conclusiones sobre el efecto de algn predominio hormonal en un perodo determinado, en relacin con el control o empeoramiento de las crisis. Cambios metablicos Durante el embarazo ocurren varios, y muy relevantes, cambios metablicos. De ellos, el aumento de peso, debido en parte a la retencin de agua y sodio, ha sido asociado con el incremento de las crisis. Hasta se

ha encontrado que la impregnacin con agua, seguida de pitresn, induce crisis en epilpticas no embarazadas(3). En otros casos, sin embargo, no se ha podido demostrar correlacin entre el cambio del peso corporal o agua corporal total y la frecuencia de crisis, en la epilepsia catame nial(32,33) . Las modificaciones en las concentraciones de sodio, potasio, calcio y magnesio tambin se han sealado como involucradas en el aumento de la frecuencia de crisis, pues tal efecto se ha observado en pacientes no embarazadas. La alcalosis respiratoria, resultante de la limitacin en la funcin ventilatoria pulmonar, podra influir por un efecto parecido al que se demuestra con la hiperventilacin durante el EEG. El tema de la epilepsia gestacional Al lado de las consideraciones sobre el efecto del embarazo sobre las crisis, surgi la discusin en torno a un tipo de ataques especficamente ligados al embarazo. Reynolds, citado por Baptisti(2), inform en 1885 de un estudio estadstico entre 1.450 pacientes con epilepsia, incluidas 785 mujeres y en siete de ellas la primera crisis se present durante el embarazo mientras en otras cinco apareci inmediatamente despus del parto. Gowers, citado por Baptisti(2) estudi a 3.000 pacientes, 52% mujeres, y encontr que en diez casos el ataque inicial se present mientras estaban embarazadas. En cuatro de las 37 pacientes estudiadas por Baptisti(2) la primera crisis se asoci con el embarazo; dos pacientes eran primparas y dos, multparas sin convulsiones en embarazos previos. El concepto se ha restringido a los casos en los cuales las crisis se presentaro n slo en relacin con la gestacin, y no en otro momento. En una evaluacin, se encontr que catorce pacientes, de una serie de 59 seguidas por lapsos de entre seis meses y diecisis aos, tuvieron crisis nicamente durante la gestacin. La existencia de convulsiones en un embarazo no permiti hacer prediccin para los sucesivos y, aun sin administrar anticonvulsivos en los subsiguientes, slo una de las doce multparas de este grupo tuvo recurrencia de ataques en embarazos posteriores. Los autores diferenciaron del grupo gestacional a aquellas pacientes quienes habiendo tenido la primera crisis durante el embarazo, continuaron con convulsiones posteriormente. Plantearon que, en estos casos, la asociacin bien podra ser casual(6).

En resumen, la epilepsia se comporta de una manera impredecible durante el embarazo. Unas pacientes empeoran, otras permanecen igual y otras, aun, mejoran. El comportamiento en una oportunidad determinada no permite predecir lo que pasar en las sucesivas gestaciones. No hay indicadores clnicos confiables que permitan establecer pronstico, pero pareciera que permanecer libre de crisis por un perodo de al menos nueve meses antes del inicio de la preez se asocia con la evolucin favorable. RefeRencias 1. Dalesio D. Seizure disorders and pregnancy. N Eng J Med 1985;312:559-563. 2. Baptisti A. Epilepsy and the pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1938;35:818824. 3. Burnett C. A survey of the relation between epilepsy and pregnancy. J Obstet Gynaecol Brit Cwlth 1946;53:539-556. 4. Sutter C, Klingman W. Seizure states and pregnancy. Neurology (Minneap) 1975;7:105-118. 5. Maroni E, Markoff R. Epilepsy and pregnancy. Gynaecologia 1969;168:418431. 6. Knight A, Rhind E. Epilepsy and pregnancy: a study of 153 pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975;16:99-110. 7. Bossi L, Avanzini G, Battino D, et al. Monitorage des medicaments antiepilept iques pendant la grossesse. Significations des niveaux plasmatique des medicaments antiepileptiques. Experiences cliniques chez 30 malades. Lyon Med 1979;242:597-603. 8. Guzmn A, Valarino F. Sndrome convulsivo y embarazo: epilepsia y neurosis de conversin. En Guzmn A, Valarino F. Tratado de obstetricia y ginecologa psicosomticas. Caracas: Disinlimed, 1987;170-200. 9. Mndez Quijada J, Faoro A. Epilepsia y embarazo: una visin prospectiva. Informe preliminar. II Congreso Venezolano de Neurologa; 1986. Puerto La Cruz. 10. Schmidt D, Beck-Mannagetta G, Janz D, Koch S. The effect of pregnancy on the course of epilepsy: a prospective study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982:39-49. 11. Rck J, Bauer J. Pregnancy and epilepsy: Retrospective analysis of 118 patient s. Nervenartz 2008;Pubmed PMID:18389204. 12. Sabers A. Influences on seizure activity in pregnant women with epilepsy. Epilepsy Behav 2009;15:230-234.

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entre ellos el posible efectos de la enfermedad en el embarazo, y los efectos de los medicamentos(3). En el presente trabajo, informamos de dos pacientes en quienes el diagnstico de epilepsia gravdica pudo haberse sostenido, de acuerdo con los criterios clsicos, pero que resultaron tener lesiones cerebrales localizadas. Se llama la atencin sobre la necesidad de revisar este diagnstico, a la luz de los actuales medios de exploracin. caso1 Una paciente de 31 aos haba presentado a los 30 aos, durante el puerperio de su segundo embarazo, una crisis focal, simple, visual, con generalizacin secundaria, que se repiti pocos das despus, por lo cual recibi tratamiento con fenobarbital y posteriormente con difenilhidantona. Se mantuvo asintomtica por ms de un ao, a pesar de haber suspendido el tratamiento por decisin propia, pues se senta bien. Durante el embarazo siguiente, cuando la controlamos, present sendas crisis parciales, motoras, de inicio en miembro superior derecho y generalizacin secundaria, en las semanas ocho y nueve del embarazo. El examen neurolgico fue normal y no se encontraron otros antecedentes de relevancia en la historia personal. Se inici tratamiento con 300 mg/da de difenilhidantona y se obtuvo concentracin teraputica de la droga en sangre. La paciente permaneci asintomtica durante el resto de su gestacin y ocho meses despus del parto segua libre de crisis. No hubo complicaciones del embarazo ni del parto y tuvo un nio normal, de 4.159 gr. de peso y 55cm. de talla. Un electroencefalograma (EEG) realizado fue normal, pero la tomografa axial computarizada de crneo (TAC) mostr una imagen de aspecto qustico, con calcificacin posterior, a nivel occipital izquierdo, sin edema, ni efecto de masa importante, que no tena aspecto neoplsico. Se plante la posibilidad de una lesin por neuro cisticercosis. La puncin lumbar evidenci un lquido cefalorraqudeo normal y la reaccin de Weinberg fue negativa, as como la coloracin con tinta china. caso2 Una paciente de 29 aos fue atendida en la semana 30 de su tercer embarazo por haber presentado una crisis parcial, simple, motora, de

inicio en miembro superior derecho y secundariamente generalizada. Dos das antes sufri cefalea suficientemente intensa como para obligarla a solicitar atencin mdica. El examen fsico fue normal desde el mismo momento del ingreso al hospital y no se pudieron evidenciar antecedentes relevantes, ni factores predisponentes o causas desencadenantes conocidas, a los que se les pudiera atribuir la crisis. El EEG realizado mostr un ritmo de base bien desarrollado, pero de manera intermitente y ocasionalmente apareci actividad theta de bajo voltaje en la regin frontal izquierda. La TAC de crneo evidenci un rea de isquemia frontal izquierda, en la regin de la cerebral anterior. La paciente no recibi anticonvulsivos y en controles sucesivos, hasta cuatro meses despus del parto, ha permanecido asintomtica, a pesar de lo cual el embarazo culmin a trmino, con un feto muerto. Las pruebas complementarias mostraron un discreto aumento de las cro globulinas, mientras otras exploraciones fueron normales. Dos aos despus la paciente ha permanecido asintomtica. Discusin Desde hace muchos aos se ha discutido la evidencia de una asociacin especfica entre la epilepsia y el embarazo. Reynolds(4) en 1985, realiz un estudio estadstico entre 1.450 pacientes, incluidas 785 mujeres y siete de ellas presentaron la primera crisis durante el embarazo, mientras otras cinco la tuvieron poco tiempo despus del parto. Gowers(5), en 1901, revis la informacin en 3.000 pacientes, 52% mujeres, y encontr diez en quienes la primera crisis se present durante el embarazo. Baptisti(6), por su parte, estudi a 37 epilpticas embarazadas, cuatro de ellas con su primera crisis durante la gestacin. El concepto de epilepsia gravdica o gestacional se fue configurando como una categora diagnstica que sugera una particular asociacin de las convulsiones con el embarazo. Knight y Rhind(2) estudiaron 59 pacientes epilpticas, seguidas por lapsos de entre seis meses y diecisis aos y encontraron que catorce no tuvieron crisis fuera del embarazo. Les llam la atencin que la existencia de convulsiones en un embarazo no permiti hacer prediccin de las mismas en lo sucesivo y, aun sin administrar anticonvulsivos en embarazos subsiguientes, slo una de doce multparas tuvo recurrencia de ataques en otras gestaciones. Los autores propusieron restringir el concepto de epilepsia gravdica a los casos en los cuales las crisis se

presentan slo en relacin con el embarazo y no en otro momento, lo que excluye a pacientes quienes, habiendo tenido la primera crisis mientras gestaban, las continuaron teniendo despus, casos en los cuales la asociacin podra ser meramente casual. Nuestra primera paciente tuvo una primera crisis pocos das despus del parto; permaneci luego asintomtica por ms de un ao y de nuevo tuvo convulsiones en el embarazo siguiente, para seguir asintomtica por varios meses despus del parto. La TAC de crneo revel una lesin ocupante de espacio, que no tena otra manifestacin clnica, aparte de las convulsiones. El papel que pudo haber desempeado el embarazo como desencadenante de las convulsiones ha sido discutido ampliamente, habindose incriminado diversos factores: hormonales, electrolticos, modificaciones del equilibrio cido-base, redistribucin de lquidos, cambios metablicos y otros elementos adicionales(2,7-12) pero, obviamente, de habernos conformado con el diagnstico de epilepsia gravdica, asumiendo tal como una categora clnica especfica, se habra interferido con la posibilidad de una ms completa exploracin. Nuestra segunda paciente tuvo su primera, y hasta ahora nica crisis, durante el embarazo. Tambin la TAC de crneo revel una lesin cerebral, en este caso un accidente cerebro vascular isqumico, sin que el examen fsico hubiera podido revelar algn tipo de anormalidad distina a la convulsin. Llama la atencin que ambas pacientes tuvieron crisis parciales con generalizacin secundaria, evidencia clnica que sumada a la aparicin tarda de las convulsiones y a la demostracin electroencefalogrfica de focalizacin, debe hacer sospechar la existencia de una lesin cerebral localizada(13,14). Finalmente, queremos reafirmar nuestro inters de revisar el concepto de epilepsia gravdica o gestacional , tarea en la cual los medios diagnsticos actuales nos ayudarn mucho, ventaja que no tuvieron los estudiosos que propusieron la existencia de la epilepsia gestacional como una entidad nosolgica. En este caso, es preferible pecar por exceso de investigacin clnica y para clnica, que dejar pasar una lesin bajo la etiqueta diagnstica cmoda. Referencias 1. Dalesio D. Seizure disorders and pregnancy. N Eng J Med 1985;312:559-563.

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Captulo 10 El status epilepticus en el embarazo

El status epilepticus (SE) constituye, sin duda, una dramtica complicacin que pone en peligro la vida. Su identificacin y el adecuado tratamiento son, por ello, obligacin de cualquier mdico en contacto con servicios de emergencia. El presente captulo revisar algunos aspectos relevantes del SE, y servir asimismo para considerar sus efectos en el embarazo, cuando su aparicin es particularmente impactante. Concepto Calmeil identific el estado de gran mal epilptico como una seria complicacin de la epilepsia, cuando el paciente entra en una sucesin ininterrumpida de ataques, de carcter motor, generalizados(1). La condicin fundamental para el diagnstico, de acuerdo con el criterio clsico, es que no se recupere la conciencia entre una y otra crisis, lo que diferencia al SE de la epilepsia seriada, en la cual se repiten las crisis, pero la conciencia es recuperada entre ellas. El concepto clsico ha sido progresivamente revisado. El conocimiento de las epilepsias y los avances en electroencefalografa permitieron clasificar mltiples formas de presentacin clnica y observar que por lo menos varios tipos, quiz todos, pueden presentarse como SE. Gastaut propuso, en un coloquio en Marsella, en 1962, un criterio que ratific luego, al sealar que el SE es una condicin en la cual la o las crisis persisten por un tiempo suficiente o se repiten tan frecuentemente como para producir una condicin epilptica duradera (2,3). En trminos prcticos, la situacin puede definirse cuando se suceden crisis elctricas o clnicas en forma continua, por lo menos por treinta minutos, usualmente, aunque no en forma invariable, asociada a inconciencia ( 4). La Fundacin de Epilepsia de las Amricas, como la Liga Internacional contra la Epilepsia, concuerdan en definirlo como la persistencia de actividad epilptica continua durante ms de treinta minutos, o la secuencia de dos o ms convulsiones sin recuperacin total de la conciencia entre ellas(5,6).

No todos los autores aceptan extender la definicin a casos en los cuales la conciencia se recupera o no se pierde. Clnicamente, pueden presentarse formas no convulsivas y formas convulsivas. Entre las ltimas, las puede haber de inicio generalizado, o focales al principio con generalizacin secundaria, para algunos la forma ms comn y ms ominosa ( 4). Se han propuesto varias clasificaciones, entre ellas un tipo en el cual no se recupera la consciencia entre las crisis convulsivas repetidas; uno no convulsivo, como el status de ausencia o el parcial complejo, y otro con convulsiones parciales continuas ( epilepsia partialis continuans ) en la cual se conserva la conciencia(7). frecuencia Puede sobrevenir como una complicacin en pacientes con convulsiones, sometidos a alguno de los mltiples factores desencadenantes que describiremos luego, o puede ser la manifestacin inicial de un trastorno convulsivo, sobre todo en los casos secundarios a lesin cerebral. Se ha descrito el SE como primera manifestacin de epilepsia secundaria en cinco de 42 pacientes en un estudio, esto es, en un 12%(8), cifra muy cercana a la encontrada en otra investigacin, en este caso en 132 entre 1.047 pacientes, es decir, 12,6%(9). Tambin se ha visto en porcentajes muy superiores a estos. En un estudio lo hallaron en el 28% de los pacientes( 10) mientras otros autores encontraron SE de novo en 47 de 98 pacientes estudiados, es decir, 43,8%(11). Es mucho ms raro que la epilepsia generalizada primaria presente como primera manifestacin un SE(4). En algunas ocasiones, la epilepsia se ha iniciado como un episodio de SE durante el embarazo o el puerperio(12,13). La frecuencia del SE no se conoce con exactitud. Las cifras van desde el 1,3% de las admisiones en una serie(14); el 6,6% de los pacientes con epilepsia hospitalizados en Oxford(10); 3,7% 2,6% segn el diseo del es tudio(15,16) . Manifestaciones clnicas adicionales Varias modificaciones en las funciones corporales se han descrito en asociacin con el SE. Entre los 98 pacientes estudiados en una investigacin, se encontr que la mayora tena hipertermia, consecuencia de la hiperactividad muscular, y que debe diferenciarse de la fiebre que

acompaa a un proceso infeccioso asociado al SE. Cincuenta de ochenta pacientes tuvieron leucocitosis, de entre 12.000 y 28.000 glbulos blancos/ milmetro cbico de sangre, sin infeccin. Un grupo importante present acidosis metablica o respiratoria. El lquido cefalorraqudeo tambin present cambios, pleocitosis en el 18% de los pacientes, as como un discreto aumento de las protenas(11). Patogenia El SE puede ser la forma de presentacin de una enfermedad de base, o una complicacin de la epilepsia preexistente, desencadenado por una variedad de situaciones intercurrentes. En los adultos, los tumores cerebrales, traumas craneoenceflicos y las enfermedades vasculares se encuentran entre las causas ms relevantes; mientras, en los nios predominan las infecciones agudas, problemas txicos o metablicos, encefalopatas crnicas y factores congnitos o peri natales(4). Un elemento desencadenante en pacientes con historia previa de convulsiones, es el cambio o abandono de los anticonvulsivos. El porcentaje de pacientes con SE en quienes los factores relacionados con la medicacin se encuentran asociados al desencadenamiento de las crisis, vara entre 23%, 12% y 26% en diferentes series(8,14,15). Se ha diferenciado un grupo de pacientes con antecedentes de convulsiones previas, y otros que nunca las haban tenido y se ha visto que la irregularidad o alteracin en el rgimen anticonvulsivo se asoci con el desencadenamiento de un SE en el 28% de todos los pacientes estudiados, y en el 53% de aquellos con historia previa de convulsiones, por lo que fue el elemento ms importante a tomar en cuenta en este grupo. Infecciones, enfermedades cardiovasculares, tumores, traumas, factores metablicos y sobredosis de drogas fueron hallazgos relevantes en los pacientes sin historia previa de convulsiones. Qued un grupo en el que no se pudo identificar una causa obvia(11). fisiopatologa En general, el dao cerebral se relaciona con la duracin del estatus tnico clnico, durante el cual hay un marcado incremento del metabolismo celular, con gran consumo de oxgeno y sustratos. La relacin de este consumo con el dao celular es tal, que se ha planteado que de

poder mantenerse el aporte de oxgeno y glucosa al cerebro y compensar los efectos metablicos de la hiperactividad muscular, se podra prevenir el dao neuronal. En modelos animales se ha descrito una secuencia de hechos. Durante los primeros veinte minutos hay hipertensin arterial, aumento del flujo sanguneo cerebral, incremento de la rata metablica, disminucin de la presin de oxgeno arteriovenoso cerebral, acidosis e hiper glicemia; en una segunda fase, despus de 25 minutos, hay hipoglicemia, hipertermia, hipertensin arterial leve, hipoxemia, hipocalcemia(17). En esta etapa tarda, ocurrira dao neuronal en cuya patogenia influyen la hiperpirexia, hipotensin arterial, hipoxia e hipoglicemia(18). Las lesiones encontradas despus de sesenta minutos, afectan las capas neuronales medias del neocrtex, hipocampo y clulas de Purkinje del cerebelo. En los cortes microscpicos, se aprecia efecto de hipoxia severa y dao isqumico, con atrofia neuronal y eosinofilia, ncleos hipercrmicos y fraccionados, astrocitosis y proliferacin de microglia. Pronstico El pronstico est ntimamente relacionado con la duracin del estado convulsivo. Si ste se extiende por ms de sesenta minutos, puede haber dao cerebral permanente, y hasta muerte(8). La mortalidad vara del 10% al 12% y es mayor mientras ms dure el estado tnico clnico. La duracin promedio en pacientes sin secuelas neurolgicas posteriores al SE ha sido de hora y media; diez horas en los casos con secuelas neurolgicas y trece horas en los pacientes que mueren(8,16,19). Diagnstico diferencial en el embarazo Cuando la complicacin se presenta en el embarazo, debe establecerse claramente el diagnstico diferencial con la eclampsia. Si la paciente ha sufrido previamente de epilepsia, el diagnstico puede orientarse hacia SE, en ausencia de otras caractersticas clnicas de la eclampsia, como hipertensin arterial y albuminuria. Lamentablemente, en la situacin de emergencia no siempre se puede obtener informacin confiable sobre los antecedentes. Si la paciente nunca antes haba tenido convulsiones y la epilepsia se inicia con un episodio de SE durante el embarazo, el diagnstico puede ser ms difcil. Adicionalmente, la presin arterial

puede elevarse por efecto del SE lo que introduce un importante factor de confusin(20). El status epilepticus durante el embarazo Es muy difcil precisar la frecuencia del SE durante el embarazo. De hecho, apenas se conoce informacin sobre casos aislados registrados en la literatura mdica mundial. En una revisin, slo se pudieron descubrir 29 casos publicados para el momento de la bsqueda, en 1981(21), y en Venezuela se haban reportado dos adicionales(22). En aos subsiguientes han aparecido nuevos informes de casos aislados, que incluyen una o dos pacientes(23-29). En un informe se incluyeron datos sobre cinco episodios encontrados en un anlisis retrospectivo, entre 219 epilpticas embarazadas estudiadas por los autores(30). Nosotros informamos de una paciente quien sufri dos episodios de SE en el mismo embarazo(31). En un registro internacional, que incluy 1.956 embarazos de 1.882 mujeres, se encontraron treinta y seis episodios de SE, pero slo doce fueron convulsivos( 32). En la Maternidad Concepcin Palacios, dirigimos un estudio en diez casos, entre 1998 y 2004; todos con estatus convulsivo generalizado( 33). Se ha estimado que, aproximadamente, del 1% al 2% de las mujeres con epilepsia sufren de SE durante el embarazo(34). Resulta evidente que esta complicacin es la ms seria que puede presentar la embarazada epilptica, suficientemente temida como para que se hayan recomendado las ms enrgicas decisiones teraputicas. En la atencin a una embarazada a trmino, con SE, se decidi inducir el parto completando manualmente la dilatacin, lo cual no impidi que la paciente muriera pocos das despus, al igual que su hijo. A una segunda paciente de cuya enfermedad se inform en el mismo trabajo, se le practic cesrea, a los siete meses y medio del embarazo(12). El desenlace fatal en dos hermanas que sufrieron SE durante el embarazo, llev a sentenciar que la complicacin era inevitablemente fatal(35). Otros tambin recomendaron ampliamente la interrupcin del embarazo(36-38), conducta que se sigui al tratar a una paciente con embarazo de 36 semanas a quien se le indujo el trabajo de parto y se le aplic frceps; el nio muri pero la madre sobrevivi, lo que el autor atribuy a la interrupcin del embarazo(39). En otros dos casos se repiti la misma conducta de interrumpir el embarazo en dos pacientes, a los siete y siete meses y medio,

respectivamente, y se logr la sobrevida de ambas madres y de uno de los nios(40). Algunos pensaron en interrumpir el embarazo en una mujer con 34 semanas de gestacin, sin poder concretar esta conducta por las malas condiciones de la paciente, quien muri finalmente(41). En otras circunstancias se practic la cesrea a una paciente en el octavo mes de su embarazo, y se obtuvo una nia sana(42). Se ha llegado hasta a sentenciar en forma categrica cuando las medidas teraputicas conservadoras fallan, la posibilidad de salvar a la madre est en la interrupcin del embarazo (43). Entre las dos pacientes que se registraron inicialmente en Venezuela, en una se indujo el parto del cual se obtuvo un nio prematuro que evolucion satisfactoriamente, y en la otra el trabajo de parto se desencaden espontneamente y naci un nio prematuro que muri pocos das despus(22). Tambin se ha preferido inducir el parto luego de haber controlado el SE en una paciente con gestacin de edad incierta (30-35 semanas) con dos centmetros de dilatacin. El procedimiento termin en cesrea, por bradicardia fetal, y el nio muri(44). La interrupcin del embarazo no es, sin embargo, una imposicin en nuestros das para tratar los casos de SE convulsivo. Ya en 1947, Goodwin y Lanson(45) trataron a una paciente permitindole continuar la gesetacin hasta un parto normal, seis meses despus. Dos pacientes tratadas, una en la semana 26 y la otra en la semana 8 de sus embarazos, pudieron continuar con su preez y tuvieron luego hijos por parto normal( 46). En otra paciente se permiti igual continuar el embarazo, luego de controlado el SE; pocos das despus de resuelta la complicacin se desencaden espontneamente el trabajo de parto que culmin con normalidad( 24). Entre las cinco pacientes de quienes se inform en una publicacin, cuatro tuvieron parto vaginal normal, en perodos que variaron entre once das y quince semanas despus del episodio de SE(30). En el estudio prospectivo realizado por un equipo dirigido por nosotros, en la Maternidad Concepcin Palacios (MCP), en el cual se evaluaron diez episodios de SE convulsivos en ocho pacientes, entre los aos1998 y 2004 conocimos el desenlace del embarazo en siete casos. Cinco de los embarazos culminaron en cesreas: en una paciente, dos das despus del SE; en otra, tres das despus; en dos, las cesreas se realizaron una semana despus del SE y en la ltima se realiz diecisis semanas ms tarde. En un caso el parto fue vaginal, 28 semanas despus del SE(33).

Una de las pacientes atendidas por nosotros en la semana 26-27 de gestacin y que pudo continuar su embarazo despus de controlado un episodio de SE que dur varias horas, ilustra la conducta conservadora. La paciente, de 27 aos, embarazada, fue ingresada a la Maternidad Concepcin Palacios inconciente, referida desde un hospital general al cual fue llevada por convulsiones. All le administraron 10 miligramos de diazepn y 300 miligramos de difenilhidantona por va intravenosa. Ella era conocida epilptica desde la infancia y reciba tratamiento con difenilhidantona y fenobarbital, que tom irregularmente durante el embarazo. El da del ingreso comenz a presentar convulsiones generalizadas desde las 4 AM y poco despus se sucedieron una a otra, sin que llegara a recuperar la conciencia. Al momento de ingresar a la sala de emergencia de la MCP, haban transcurrido diecisis horas desde el inicio del SE. Al examen fsico se encontr: TA 89/69; FC 130; FR 24; hipertermia; equimosis peri orbitaria derecha; mordedura del labio inferior; crepitantes basales. No haba signos de focalizacin neurolgica. Se ingres a la Unidad de Cuidados Intensivos y se le indic difenilhidantona, 100 miligramos intravenosos cada ocho horas. Las exploraciones de laboratorio mostraron Hg. 10,3 gr.%; Hcto. 33%; GB 16.600/milmetro cbico; rea 24,3 miligramos%; creatinina 1 miligramo%; glicemia 136 miligramos%; pH 7,34; pCO2 32; pO2 94; HCO3 16,8. La exploracin radiolgica evidenci un moteado alvolo intersticial, con imagen de condensacin en lbulo medio anterior derecho. Al da siguiente recuper la conciencia y estaba desorientada. Las convulsiones generalizadas se reiniciaron, repetidas, a pesar de la administracin de diazepn y difenilhidantona por va intravenosa. Fue conectada a ventilacin mecnica y recibi pentobarbital sdico, 2,5 miligramos intravenosos de inicio y luego mantenimiento con 3 miligramos/minuto, con lo cual se controlaron las convulsiones. Desde entonces evolucion satisfactoriamente, excepto por intercurrencias infecciosas y sntomas de agitacin psicomotriz que se trataron eficazmente con antibiticos y haloperidol, respectivamente. Fue egresada de la Unidad de Cuidados Intensivos a los catorce das, en buenas condiciones. La evaluacin obsttrica revel un embarazo de 21 semanas. Durante su hospitalizacin posterior, el estado mental se complic con la presencia de actividad delirante paranoide, mal estructurada, que fue

adecuadamente controlada con haloperidol. Un electroencefalograma (EEG) inicial mostr un ritmo de base lento generalizado, probablemente por efecto medicamentoso, sin actividad epileptiforme especfica. Un segundo trazado, cuatro semanas ms tarde, mostr un ritmo de base bastante bien organizado, pero durante la estimulacin luminosa intermitente aparecieron puntas, predominantemente en el hemisferio izquierdo. La paciente egres de la MCP, dos meses despus de su ingreso, en buenas condiciones, pero lamentablemente no regres a control posterior sino en un oportunidad, por lo cual no pudimos conocer el desenlace del embarazo. Otra paciente nuestra, de 22 aos, ingres a la MCP en la dcima semana de su quinto embarazo. Sufra convulsiones desde los 12 aos. En la sala de emergencia, tuvo una convulsin tnico clnica, generalizada; tambin las haba presentado en forma repetida antes del ingreso, segn informaron los bomberos que la llevaron al hospital. Permaneci inconciente. No haba signos de focalizacin neurolgica. Tena indicado tratamiento con 100 miligramos diarios de fenobarbital y 300 miligramos diarios de difenilhidantona, pero los suspendi cuando supo que estaba embarazada, por temor de daar al feto. Mientras permaneci en la sala de emergencia, tuvo cinco convulsiones tnico clnicas generalizadas, despus de haber recibido 10 miligramos de diazepn por va intravenosa. Se administr difenilhidantona en dosis de 18 miligramos por kilo de peso por va intravenosa y se ingres a la UCI en donde tuvo otras dos convulsiones, lo que oblig a indicarle tiopental sdico y ventilacin mecnica. Al da siguiente estaba conciente y no tuvo ms convulsiones mientras permaneci en la UCI, pero s unos pocos das despus de haber sido egresada de sta, a pesar de mantener concentraciones sricas de difenilhidantona y fenobarbital dentro del rango teraputico. Controladas las crisis, fue egresada, a las 16 semanas de embarazo, pero la repeticin frecuente de convulsiones oblig a hospitalizarla de nuevo en tres oportunidades. En la semana 38 del embarazo, se inici espontneamente trabajo de parto y la paciente tuvo dos nias saludables, de 2.700 y 2.600 gramos de peso al nacer, respectivamente. Estas experiencias permiten aspirar a que el embarazo pueda continuar si la paciente es adecuadamente tratada, a menos que el trabajo de parto se desencadene espontneamente o exista evidencia suficiente de sufrimiento fetal como para indicar otra conducta. Tal actitud redundar

en beneficio de la madre, a quien se le evita una intervencin quirrgica en malas condiciones, y del nio a quien se le permitir mayor madurez o completar su crecimiento intrauterino. Otras caractersticas importantes No resulta fcil establecer un perodo ms vulnerable en el embarazo para la aparicin del SE. En una evaluacin de diez casos se encontr que la mayora de las pacientes sufrieron de SE entre las semanas 22 y 27(47). En la revisin de varias publicaciones(12,22-24,38-41,43,47) nosotros en contramos que, entre diecisiete casos el SE se present en el primer trimestre, en dos; en tres pacientes se present en el segundo; y en doce, la mayora, ocurri en el tercero. Entre las cinco pacientes de quienes se inform en otra publicacin, cuatro tuvieron SE en el tercer trimestre(30). Igual sucedi en una paciente de quien informaron otros autores(28). En nuestro material de diez casos en la Maternidad Concepcin Palacios, la mitad sufri SE en el tercer trimestre y apenas una lo tuvo en el primero( 33). Esto parece advertir sobre la necesidad de un seguimiento clnico muy cercano durante el tercer trimestre, aunque en el registro europeo de epilepsia no se encontr un perodo ms vulnerable en cuanto a la aparicin del SE(32). En algunos casos, el SE se ha presentado durante el trabajo de parto(48). El nmero de embarazos de las pacientes fue averiguado en 16 casos documentados por varios autores; ocho eran primigestas; cuatro segundigestas; tres tercigestas y una tena cuatro gestas. No se conoce explicacin para el predominio de primigestas en estos reportes, pero puede ser que las pacientes epilpticas tiendan a ejercer ms control de natalidad, por temor a su enfermedad. La causa desencadenante en 16 casos de los encontrados en nuestra revisin, es poco clara. En tres, se atribuy al abandono del tratamiento; en ocho, se desconoca el desencadenante; en cuatro, no aparece informacin y, en uno, se atribuy a mala absorcin del anticonvulsivo. En nuestro material de la MCP, el factor desencadenante ms importante encontrado fue el incumplimiento o abandono del tratamiento, involucrado en el 50% del total de los diez episodios de SE incluidos en el estudio( 33).

En cuanto al tipo de epilepsia, en la revisin nuestra encontramos predominio de la forma generalizada, con once casos; dos formas parciales con generalizacin secundaria; una mixta y en tres, no se especific. RefeRencias 1. Calmeil I. De Lepilepsie, etudie sous le rapport de son sige et de son influence sus la prodution Lalination mentale. Thse de Paris. Citado por Lederman R en: Status epilepticus. Cleve Clin Q 1984;51:261-266. 2. Gastaut H, Roger J, Lob H. Les etats de mal epileptiques. Paris: Masson, 1967. 3. Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia 1969;10(Suppl):2-13. 4. Lederman R. Status epilepticus. Cleve Clin Q 1984;51:261-266. 5. Working Group on Status Epilepticus. Treatment of convulsive status epileptic us. Recomendations of the Epilepsy Foundation of Americas. JAMA 1993;270:854-859. 6. Comission on the Classification and Terminology of International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;94:733-744. 7. Treiman D, Delgado-Escueta A. Status epilepticus. Citado por Delgado-Escueta A, Wasterlain C, Treiman D, Porter R. Management of status epilepticus. N Eng J Med 1982;306:1337-1340. 8. Rowan A, Scot D. Major status epilepticus: a series of 42 patients. Acta Neur ol Scand 1970;46:573-584. 9. Hauser W. Status eplepticus: frequency, etiology, and neurological sequelae. En: Delgado-Escueta A, Wasterlain C, Treiman D, Porter R, eds. Status epilepticu s. New York: Raven Press, 1983;3-14. 10. Oxbury J, Whitty C. Causes and consequences of status epilepticus in adults: A study of 86 cases. Brain 1971;94:733-744. 11. Aminoff M, Simon R. Status epilepticus. Causes, clinical features and conseq uences in 98 patients. Am J Med 1980;69:657-666. 12. Jardine R. Epilepsy and the status epilepticus in conexion with pregnancy and labor, with illustrative cases. J Obstet Gynaecol Brit Emp 1907;12:28-38. 13. Struthers J. Epilepsy and pregnancy. BMJ 1931;1:218. 14. Hunter R. Status epilepticus: history, incidence and problems. Epilepsia 1959;1:162-188. 15. Janz D. Conditions and causes of status epilepticus. Epilepsia 1961;2:170177 .

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Material clnico Estado epilptico: dos espisodios en un embarazo. Reporte de caso Jess Mndez Quijada, Jess Mata Vallenilla y Wiston Villarroel Este trabajo fue publicado en: Rev Obst Gin Venezuela 2006;66:195-197. Resumen Paciente epilptica, de 22 aos de edad, con crisis convulsivas generalizadas desde los 12 aos, que ingres a la Maternidad Concepcin Palacios en dos oportunidades durante su quinto embarazo por sendos episodios de estado epilptico. El primero ocurri en la semana 14 y el segundo en la 20 de gestacin. En la semana 36 se practic cesrea por desprendimiento prematuro de placenta y se extrajo recin nacido vivo, de 2.700 gramos de peso y 44 centmetros de talla quien requiri atencin en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales por asfixia severa, con evolucin satisfactoria. No se detectaron malformaciones al nacer. introduccin El estado epilptico (EE) se define por la presencia de actividad epilptica continua durante ms de 30 minutos, o la secuencia de dos o ms convulsiones sin recuperacin total de la conciencia entre las mismas(1-3). No es una complicacin frecuente. Se ha encontrado entre el 1,3% y el 6,6% del total de pacientes con epilepsia, pero constituye un riesgo muy alto por los daos potenciales asociados(4-7). Algunos han estimado que, aproximadamente, entre el 1% y el 2% de las mujeres epilpticas pueden sufrir un estado epilptico durante el embarazo(8). Poco se conoce sobre desencadenantes especficos, aunque el abandono del tratamiento es un dato llamativo. Por supuesto, la aparicin de la complicacin durante el embarazo significa un dramatismo adicional, por el riesgo no slo para la madre, sino para el feto. La mayora de las informaciones de las cuales disponemos provienen de reportes aislados de casos. Dos episodios de estado epilptico en un embarazo sin duda es un hallazgo excepcional, del cual no encontramos antecedentes en la literatura revisada.

episodio1 Paciente de 22 aos, V gestas, II cesreas, I aborto, I embarazo ectpico. Fue referida de otro centro hospitalario a la Maternidad Concepcin Palacios por convulsiones tnico clnicas generalizadas. Para el momento del ingreso al hospital de origen, la paciente haba presentado numerosas convulsiones en la madrugada. Se encontraba en estado pos ictal, con obnubilacin. Pocos minutos despus present convulsin tnico clnica generalizada que se repiti en once oportunidades, a pesar de haber recibido tratamiento con diazepn 20 mg IV y difenilhidantona 500 mg IV. El examen neurolgico no revel focalizaciones. Desde los doce aos de edad sufra de convulsiones generalizadas, que se repetan mensualmente, asociadas a las menstruaciones, por lo que se le indic tratamiento con fenobarbital y difenilhidantona que tomaba irregularmente. A su ingreso a la emergencia de la Maternidad Concepcin Palacios se encontraba obnubilada; FC 127 p.p.m; TA 108/67 mm.Hg. Present una nueva convulsin por lo cual se administr 10 mg de diazepn IV, logrndose control. Se diagnostic embarazo de 14 semanas, sin control prenatal. Tacto vaginal: cuello posterior, largo, cerrado; leucorrea abundante, ftida; sin sangrado. Los exmenes de laboratorio evidenciaron hemoglobina 12,5 g%; hematocrito 37,4%; glbulos blancos 7.100/milmetro cbico; segmentados 66%; linfocitos 31,4%; plaquetas 275.000/milmetro cbico; glicemia 84 mg/dl; rea 6 mg/dl; creatinina 0,4 mg/dl; TGO 22 U/l; TGP 12 U/l; protenas totales 6,6 g/dL; albmina 3,4 g/dl; globulina 3,1 g/l; pH 7,37; pCO2 28 mm.Hg; pO2 74 mm.Hg; HCO3 18,8 m.mol/l; sat O2 94,8%; TO2 17 m.mol/l; EB -8 m.mol/l. La paciente fue hospitalizada y tratada con difenilhidantona 300 mg/ da IV. Treinta y dos horas despus del ingreso, present una nueva convulsin que se repiti a los once das; en ambas oportunidades recibi adicionalmente diazepn 10 mg IV y difenilhidantona 1 g IV. Un electroencefalograma fue anormal, con un ritmo occipital de 8-9 Hz, de mediano voltaje, irregular, con brotes de complejos de poli punta onda lenta, de 4-5 Hz, de gran amplitud, generalizados, desencadenados por la estimulacin luminosa intermitente. Egres en buenas condiciones.

episodio2 La misma paciente fue ingresada a la Maternidad Concepcin Palacios treinta das despus de su egreso, ahora con embarazo de 20 semanas, segn la biometra fetal. Referida de otro hospital al cual fue llevada por sntomas de infeccin urinaria pero mientras se le atenda present crisis convulsivas generalizadas sucesivas, por lo que recibi 10 mg de diazepn IV a pesar de lo cual las crisis se repitieron poco despus y, de nuevo, recibi 10 mg de diazepn IV. No obstante, quince minutos ms tarde reaparecieron las crisis convulsivas, lo cual oblig a suministrar difenilhidantona 600 mg IV. Fue referida a la Maternidad Concepcin Palacios , donde ingres en estado pos ictal. Las exploraciones de laboratorio revelaron hemoglobina 9,9 g/%; hematocrito 32,2%; glbulos blancos 5.500/mm cbico; segmentados 41%; linfocitos 41%; eosinfilos 18%; glucosa 63 mg/dL; rea 11 mg/dL; creatinina 0,3 mg/dL; TGO 25 U/l; TGP 12 U/l; BT 0,2 mg/dL; pH 7,39; pCO2 29 mm.Hg; pO2 58 mm.Hg; HCO3 19,8 mmol/l; tO2 18,2 mmol/L; EB -6,8 mmol/L; sat O2 90,6%. Fue tratada con difenilhidantona 300 mg/da. Treinta y seis horas despus del ingreso tuvo una nueva crisis convulsiva generalizada y al tercer da, crisis sucesivas por diez minutos que requiri difenilhidantona 600 mg IV. Durante el resto del perodo de hospitalizacin sufri crisis convulsivas en varias oportunidades, a pesar de recibir tratamiento con fenobarbital 100 mg/da, difenilhidantona 300 mg/da y carbamazepina 400 mg/da. A los diez das del ingreso, fue egresada sin que se hubiera podido realizar una tomografa axial computarizada de crneo, que se solicit. La paciente fue ingresada otra vez, en la semana 34, por convulsiones repetidas, de difcil control, aunque no en estado epilptico, y en la semana 36 se practic cesrea segmentaria por desprendimiento prematuro de placenta. Se obtuvo un nio de 2.700 gr. de peso, 47 cm. de talla, con asfixia severa que requiri ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivo Neonatales, de donde egres en buenas condiciones una semana despus. La madre fue admitida a la Unidad de Cuidados Intensivos en el postoperatorio inmediato por trombo embolismo pulmonar. Egres en condiciones satisfactorias.

Discusin Es difcil predecir el curso de las epilepsias durante el embarazo, aunque algunos han relacionado la existencia de ms de dos crisis por mes antes del embarazo como elemento relacionado con mayor riesgo de empeorar durante la gestacin. Numerosos estudios reflejan que la mayora de las pacientes no tienen cambios en la frecuencia habitual de crisis, algunas empeoran y hay incluso quienes mejoran(9-13). El EE, la complicacin ms grave de las epilepsias, tiene en el embarazo un impacto adicional, con incremento de la mortalidad materna, fetal y peri natal(14-16). Aunque no se ha podido determinar una causa precipitante clara, la interrupcin o la ingesta irregular del tratamiento se ha relacionado con la aparicin del EE. As sucedi en este caso, y se ha sealado en otros informes(16-19). La discusin sobre el tratamiento del EE en el embarazo se ha aclarado. Luego de una etapa en la cual algunos proclamaban la induccin del parto o la cesrea como indicacin para proteger la vida de la madre(20-22) hoy se asume que debe indicarse tratamiento agresivo, incluido el coma barbitrico cuando fallan otras medidas, y permitir que el embarazo siga su curso, a pesar de los temores sobre los posibles efectos teratognicos de altas dosis de anticonvulsivos; as se hizo en los casos presentados aqu(18,19,24-26). Nuestra paciente, aparte de los dos episodios de EE descritos arriba, haba sufrido otro, dos aos antes, durante su tercer embarazo. Esto podra indicarnos la influencia de alguna predisposicin especfica en ciertas pacientes para sufrir de EE en el embarazo, hiptesis que no podemos evaluar ahora. Referencias 1. Commision on Classification and Terminology of International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489-501. 2. Working Group on Status Epilepticus. Treatment of convulsive status epilepticus. Recommendations of the Eplepsy Foundation of Americas. JAMA 1993;270:854-859. 3. Lederman R. Status epilepticus. Cleve Clin Q 1985;51:261-266. 4. Celesia G, Messert B, Nurphy M. Status epilepticus of late adult onset. Neurolog y 1972;22:1047-1055.

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Captulo 11 Posibles efectos del embarazo sobre el metabolismo de los anticonvulsivos. Correlacin del cambio en los niveles sricos con el control de las crisis

Las mltiples modificaciones metablicas del embarazo, aparte de otros factores, ejercen importante influencia en el comportamiento farmacocintico de los anticonvulsivos. En numerosas publicaciones se ha informado sobre la medicin de las concentraciones de anticonvulsivos en el embarazo. Un grupo midi los niveles de difenilhidantona y de fenobarbital en once epilpticas embarazadas. Diez tomaron difenilhidantona regularmente. Al final, nueve de ellas tuvieron niveles sricos menores que al comienzo y antes de la gestacin, en proporciones estadsticamente significativas; en siete de las nueve, los niveles aumentaron en el posparto, aunque reciban la misma dosis previa. Tambin en las cinco que recibieron fenobarbital, metil fenobarbital o primidona hubo disminucin, mientras recibieron las mismas dosis, para elevarse despus del parto, en cuatro mujeres(1). Otros estudiaron a cinco epilpticas embarazadas que haban recibido difenilhidantona por largo tiempo. Cuatro permanecieron bien controladas y el tratamiento no se modific. Se determinaron los niveles del anticonvulsivo en la sangre y la orina, as como de su principal metabolito, 5-(p-hidroxifenil)-fenil hidantona (HPPH). En las cuatro pacientes cuyo tratamiento no se modific, los niveles de difenilhidantona disminuyeron hasta en un 40% y permanecieron bajos por varias semanas despus del parto. La excrecin en orina de 24 horas fue poca, menos del 1% de la dosis administrada diariamente. El HPPH en orina de 24 horas represent el 38% de la dosis administrada, sin encontrarse cambios importantes durante la gestacin(2). El clearance tambin ha sido foco de anlisis. En una evaluacin se encontr el clearance plasmtico de difenilhidantona aumentado durante el embarazo(3). El clearance refleja la relacin entre la dosis del medicamento y la concentracin srica que se alcanza, de modo que cuando el clearance aumenta significa que para una determinada dosis la concentracin alcanzada es menor, puesto que la concentracin es el divisor en la fraccin dosis/concentracin, por eso, mientras menor sea la

concentracin manteniendo igual dosis, mayor ser el clearance. Esto nos permite apreciar de manera indirecta la velocidad con que un medicamento es metabolizado. En un estudio se sigui a cinco pacientes durante el embarazo y el puerperio, todas recibieron difenilhidantona y cido flico. Se midi la concentracin del anticonvulsivo en sangre y orina, as como del metabolito 4-hidroxi-difenilhidantona (4-OH-DPH). En cuatro de las cinco mujeres, los niveles de difenilhidantona disminuyeron, y en tres de ellas se presentaron convulsiones que coincidieron con niveles bajos. En el posparto, los niveles subieron, a pesar de haberse mantenido la misma dosis. Con el avance del embarazo la excrecin de 4-OH-DPH disminuy, lo que est en contra de la teora de una aceleracin metablica como explicacin, por lo menos en esta va oxidativa(4). En un grupo de 34 embarazos en 30 epilpticas que tomaron difenilhidantona, carbamazepina, fenobarbital, metil fenobarbital y etosuximida, solas o en combinacin, se hizo un seguimiento. En todas, las dosis requeridas para mantener niveles teraputicos aumentaron, as como el clearance de los medicamentos, el cual lleg a su mximo pico durante el tercer trimestre, para alcanzar niveles previos al embarazo tres meses despus del parto. El aumento del clearance fue mayor para la difenilhidantona y mucho menor para la carbamazepina y el fenobarbital, en ese orden(5). En un estudio prospectivo, en Miln, se incluyeron a treinta pacientes que tomaban adecuadamente los medicamentos, tenan mono terapia con fenobarbital, difenilhidantona, carbamazepina, primidona y dosis constantes de anticonvulsivos asociados. Se determin la concentracin de los medicamentos cada cuatro semanas, al igual que el clearance plasmtico aparente (relacin entre la dosis diaria en miligramos y la concentracin srica en microgramos por mililitro). Seis pacientes tuvieron dosis constantes de fenobarbital y se not una tendencia a la disminucin de la concentracin plasmtica en cuatro de ellas durante el embarazo, y un incremento despus del parto. En una paciente que recibi dosis constantes de difenilhidantona, tambin disminuy la concentracin. En otras dos, se conoci la concentracin anterior al embarazo y hubo descenso en las primeras semanas de la gestacin, lo cual seala que las causas que influyen en la disminucin de los niveles sricos actan desde el inicio mismo de la preez. La concentracin de carbamazepina permaneci estable hasta el final, cuando disminuy. La primidona tambin permaneci estable hasta el final, cuando disminuy, pero el

fenobarbital derivado de la primidona, disminuy notablemente durante todo el embarazo y aument despus del parto(6). La informacin de los resultados de un estudio prospectivo en Helsinki, incluy a 140 epilpticas, entre 1975 y 1979. Se calcul el clearance plasmtico aparente. En once pacientes que tomaron difenilhidantona, el clearance aument 20% o ms en relacin con los valores previos al embarazo, especialmente el da del parto. Ya sabemos que el aumento del clearance revela una disminucin de la concentracin plasmtica, con dosis estables del medicamento. El comportamiento del fenobarbital fue menos homogneo. Entre las 23 pacientes que lo usaron, en doce el clearance aument, en una disminuy y en las diez restantes vari entre aumento y disminucin, o permaneci sin cambios. La primidona, usada en diez pacientes, tuvo comportamiento similar: el clearance aument en dos pacientes, disminuy en dos y en las otras aument y disminuy en distintos momentos. En el caso de la carbamazepina hubo aumento del clearance en diecisis pacientes, aunque sin significacin estadstica, disminucin en nueve y en el resto no hubo cambios u oscilaron entre disminucin y aumento en diferentes momentos(7). Tambin de manera prospectiva, se siguieron los niveles de anticonvulsivos durante 48 embarazos de 41 epilpticas. En la mitad de ellas, se analizaron adems los niveles antes del embarazo y en el puerperio. El clearance plasmtico aparente aument significativamente en catorce de quince embarazos, tanto al comienzo como al final. Los valores variaron entre 25% y 90% de los previos. En el 45,5% de las pacientes que experimentaron disminucin en la relacin nivel plasmtico/dosis, la frecuencia de crisis aument con respecto a los nueve meses previos(8). La farmacocintica de primidona, fenobarbital y sus metabolitos en epilpticas embarazadas que recibieron primidona fue evaluada, de manera prospectiva, en un grupo de catorce pacientes que tomaban primidona sola o en combinacin. Los niveles de fenobarbital y sus metabolitos disminuyeron en relacin con las epilpticas no embarazadas. Igual, para el caso de carbamazepina se siguieron de manera prospectiva a cinco embarazadas epilpticas, tratadas con este medicamento. Determinaron droga libre y total, as como los metabolitos epxido y dihidrodiol, mensualmente, desde el primer trimestre hasta ocho semanas despus del parto. El clearance de droga libre no cambi y la relacin epxido/droga

aument, lo cual se atribuy a inhibicin de la biotransformacin del epxido(10). Este hallazgo, por cierto, fue relacionado con la asociacin de carbamazepina a malformaciones congnitas, cuando se usa en combinacin con otros anticonvulsivos que inhibiran el proceso metablico del epxido, cuya acumulacin actuara como txico para el embrin(11). El aumento del clearance aparente de difenilhidantona, primidona, fenobarbital derivado de primidona y cido valproico, fue documentado en 125 casos estudiados de forma prospectiva(12). En otro seguimiento se evalu la evolucin de una paciente controlada, antes del embarazo, con 600 miligramos de difenilhidantona diarios, quien requiri que se aumentara a 1.300 miligramos diarios durante la gestacin. La rata de metabolismo aument en proporcin al aumento del requerimiento de la droga, mientras la bio disponibilidad del medicamento fue superior al 90%. En menos de doce horas despus del parto, sin embargo, el requerimiento de difenilhidantona disminuy de 1.300 a 650 miligramos diarios( 13). Nosotros estudiamos las concentraciones sricas y el clearance aparente de varios anticonvulsivos, en diez pacientes. Encontramos disminucin del 56% en la concentracin de difenilhidantona y del 45,5% para el caso de fenobarbital. El clearance plasmtico aparente disminuy en seis de las ocho pacientes en quienes fue calculado. En tres pacientes a quienes se les determin concentraciones de difenilhidantona y fenobarbital entre seis y catorce semanas despus del parto, se encontr incremento del 100% y del 220% para difenilhidantona, y del 152% para fenobarbital, aunque todas reciban la misma dosis de medicamentos que recibieron durante la fase final del embarazo, cuando se hizo la determinacin que sirvi para la comparacin(14). Los estudios se han extendido a la excrecin urinaria de carbamazepina y varios de sus metabolitos (10,11-epxido; 10,11-trans-diol 9-hidroxycridn; 2 y 3 hidroxi carbamazepina) en diferentes momentos del embarazo y el perodo postnatal. Se tomaron los datos en diez pacientes entre las cuales seis no tomaban otro medicamento inductor enzimtico, mientras cuatro s tomaban medicamentos asociados. El clearance plasmtico aparente de carbamazepina se increment, pero slo en las mujeres que reciban anticonvulsivos asociados(15). Fue consistente el deterioro de la conversin del epxido 10,11 de carbamazepina en el

derivado 10,11 transdiol, lo cual podra relacionarse con el efecto teratognico, por un mecanismo parecido al caso de fenitona, tambin metabolizada a travs de una va oxidativa, con un epxido intermedio cuya acumulacin depende del nivel microsomal, y/o de la actividad de la enzima epxido hidroxilasa(16). Estas evidencias se suman a los resultados de los estudios farmacocinticas de los nuevos anticonvulsivos (lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, levetiracetn) que se describen en el captulo 6 al cual remitimos, y que contienen evidencias de la disminucin marcada de los niveles sricos y el aumento del clearance durante el embarazo para todos ellos. As, hay suficientes soportes para sealar que la concentracin plasmtica de los anticonvulsivos disminuye durante el embarazo, tanto si se calcula con base en la dosis diaria, como si se toma en cuenta la correlac in entre miligramos administrados en 24 horas y la concentracin srica. En el caso de los anticonvulsivos de primera y segunda generacin, la disminucin es mayor para difenilhidantona, menor para fenobarbital y no significativa para primidona y carbamazepina(7). Correlaciones clnicas La repercusin clnica de las variaciones comentadas es variable, y las informaciones al respecto son contradictorias. Si nos referimos a la asociacin entre la concentracin plasmtica y la aparicin de malformaciones congnitas, varios autores la han negado(17-19), mientras otros han encontrado correlacin significativa entre los niveles plasmticos de difenilhidanton a en la madre y el riesgo de malformaciones en los hijos(8). Tambin se ha encontrado correlacin entre dosis y malformaciones para los casos de valproato y de lamotrigina, como han mostrado varios au tores(20-23) . En cuanto al control de las crisis, resulta evidente que en un grupo importante de pacientes se ha encontrado relacin temporal entre la disminucin de las concentraciones sricas y la aparicin de crisis; sin embargo muchas pacientes no sufren crisis cuando disminuyen los niveles, aunque cabe sealar que la disminucin puede no ser suficiente para la total desproteccin farmacolgica y lo realmente peligroso es aquel rango en el que la paciente ha presentado crisis previamente. En verdad, la disminucin del nivel plasmtico por debajo del rango teraputico no

siempre se asocia con crisis, como se ha demostrado previamente. En un estudio, en el 51% entre 84 pacientes, las crisis se controlaron con rangos distintos a los tenidos como teraputicos, por encina o por debajo(24) lo que ha permitido sealar una considerable variacin interindividual en la relacin entre el control de crisis y la concentracin srica del medicamento(25). En todo caso, el conocimiento de la concentracin del medicamento circulante en la sangre es til slo cuando se considera en el contexto de los signos y sntomas de un paciente en particular, de modo que al ordenar la determinacin debemos hacerlo para contestar una pregunta especfica. Aparte, en muchos casos, la solicitud es inapropiada, bien porque no se ha permitido que se alcance el steady state correspondiente a cada droga despus de que se ha comenzado el tratamiento o se ha modificado la dosis seis das para fenitona; tres das para cido valproico y carbamazepina; veinte das para fenobarbital ; bien porque no hay relacin estndar entre la toma de la muestra y la ingesta de la dosis del medicamento(25). Posibles explicaciones para la disminucin de las concentraciones Sistematizaremos las posibles explicaciones que han tratado de aclarar las causas de la cada de los niveles de anticonvulsivos durante el embarazo. Modificacionesenlafuncinhepticayotroscambiosmetablicos. Entre las modificaciones fisiolgicas del embarazo, los cambios hormonales son relevantes. Se conoce del progresivo aumento de progesterona( 26) y esta hormona ha sido investigada como inductora de la funcin heptica(27). Sin embargo, tal efecto depender del equilibrio con los estrgenos, que pueden inhibir la funcin enzimtica microsomal heptica. De otro lado, la excrecin del cido D-glucurnico, una medida indirecta de la actividad microsomal en el hgado, se ha encontrado incrementada en embarazadas normales. La evidencia surgi al estudiar a 142 mujeres sanas en diferentes momentos del embarazo; se vio un incremento progresivo en la excrecin del cido D-glucurnico desde la semana doce del embarazo hasta la semana seis despus del parto(28). Los resultados han llevado a tener por cierta la premisa que afirma la existencia de

un lo en el

incremento en la actividad metablica heptica durante la gestacin, cual, en el caso de las pacientes que toman anticonvulsivos metabolizados el hgado, influira en la disminucin de los niveles sricos al incrementar clearance, y con esto las dosis requeridas diariamente.

Sin embargo, algunos investigadores no han encontrado evidencias de aumento en la excrecin urinaria del principal metabolito de la difenilhidantona ( 4). En una evaluacin, se sigui de manera prospectiva la concentracin de la droga y del 4-OH-fenil-5-fenilhidantona (HPPH) en cinco embarazadas epilpticas y se encontr disminucin de los niveles de difenilhidantona en cuatro, tres de las cuales presentaron crisis con niveles bajos. Luego del parto, se increment la concentracin srica. Contrariamente a lo esperado, con el avance del embarazo disminuy el porcentaje de la dosis del medicamento que se excret en forma de HPPH, lo cual hace dudar de la aceleracin del metabolismo, por lo menos en esta va aunque no se descart en una va metablica alterna. La funcin enzimtica microsomal heptica se ha explorado con una prueba ms especfica, la utilizacin de antipirina, una droga totalmente metabolizada en el microsoma, sin influencia de la unin a protenas. Un grupo de investigadores seleccionaron a cuatro epilpticas con crisis generalizada s; tres de ellas tomaban difenilhidantona, fenobarbital y cido valproico. Determinaron las concentraciones plasmticas de los anticonvulsivos y utilizaron dos grupos de control, uno de mujeres embarazadas sanas y otro de epilpticas no embarazadas; a todas, les suministraron una dosis de antipirina cuya concentracin plasmtica se determin a intervalos preestablecidos, en las 24 horas siguientes. Observaron disminucin de la concentracin de los tres anticonvulsivos y el clearance plasmtico de antipirina disminuy significativamente durante el tercer trimestre, sin cambio evidente en el volumen de distribucin, lo cual seala una disminucin en la actividad enzimtica microsomal, que los autores propusieron explicar por reduccin de la actividad del citocromo P 450(29). Esta evidencia contradice la opinin generalizada que afirma el incremento de la actividad metablica heptica durante el embarazo. Participacin delaunidad fetoplacenta. La participacin de la placenta y el feto en el metabolismo de los medicamentos no parece tener gran impacto, pues la recuperacin de los

niveles sanguneos previos requiere de hasta tres meses despus del par to(4,29) . Modificacionesenel volumendedistribucinyprotenasligadoras. Se conoce del incremento en el volumen extracelular de hasta el 50% durante el embarazo, pero a este elemento se le ha restado importancia(30). La concentracin de protenas plasmticas disminuye durante la preez y la capacidad de las protenas para unirse a drogas tambin disminuye. Este aspecto, sin embargo, ha generado controversias. En un estudio in vitro se evalu la unin de difenilhidantona a protenas plasmticas en 97 voluntarias, incluidas mujeres gestantes, y se encontr que la capacidad de las protenas para unirse a la droga no vari significativamente en las ltimas, comparadas con mujeres sanas no embarazadas(31). Por el contrario, en otro estudio in vitro se evalu la unin de protenas plasmticas a difenilhidantona, comparando mujeres no embarazadas sin medicamentos; mujeres que tomaban anticonceptivos orales; y embarazadas en el primero y el tercer trimestres. En el tercer trimestre se increment considerablemente la fraccin libre de la droga, lo cual no se vio en el primero. Los autores atribuyeron el resultado a la disminucin de la albmina, aunque asomaron la posibilidad de que existan inhibidores endgenos de la unin(32). Estos datos impondran una reorientacin en la interpretacin de los niveles de anticonvulsivos en sangre pues al disminuir la unin a protenas aumenta la droga libre, farmacolgicamente activa; de modo que una concentracin baja, determinada por mtodos convencionales que no detectan la fraccin libre, puede no representar desproteccin farmacolgica(33). El incremento de la fraccin libre de difenilhidantona fue documentado en otro estudio con once pacientes seguidas desde el primer trimestre, entre quienes los valores retornaron a los niveles previos entre dos y ocho semanas despus del parto(34). Se ha evaluado la hiptesis que vincula la disminucin de la concentracin srica con los cambios en las protenas plasmticas ligadoras. En una investigacin prospectiva se midieron las concentraciones de carbamazepina, fenitona y fenobarbital y se encontr que disminuan, a medida que el embarazo avanzaba, para incrementase en el posparto. En conjunto, la fraccin libre de todos los anticonvulsivos estudiados aument significativamente en la gestacin, lo que atribuyeron los

investigadores a una marcada disminucin de las protenas ligadoras, hecho que influira en la disminucin de la concentracin de los anticonvulsivos. El hallazgo llev a los autores a recomendar que durante el embarazo la atencin se ponga en la fraccin libre y no en la concentracin total del anticonvulsivo, que se mide en funcin de la porcin de droga que se une a protenas, lo cual explica que al disminuir la unin, la concentracin detectable disminuye, mientras la fraccin libre aumenta. Es, tambin, una explicacin para los casos en que la concentracin disminuye pero las pacientes se mantienen libres de convulsiones, pues si ha aumentado la fraccin libre, farmacolgicamente activa, habr proteccin anticonvulsiva aunque la concentracin, que no incluye a la fraccin libre, se encuentre disminuida(35). Modificaciones enlabiodisponibilidaddelosanticonvulsivos. Las modificaciones de la funcin gastrointestinal podran introducir cambios en la absorcin de los medicamentos(30) y, por lo menos en un caso, esto se ha documentado para la difenilhidantona(36). Se trat de una paciente, en el tercer trimestre del embarazo, con status epilepticus asociado a la mala absorcin intestinal: el 56% de la dosis administrada diariamente, se recuper en las heces sin modificaciones, situacin que cambi despus del parto. Otros autores, sin embargo, han encontrado buena disponibilidad de los anticonvulsivos. En un estudio se determin la bio disponibilidad de dosis orales de difenilhidantona, comparada con la de dosis equivalentes por va intravenosa, en cinco pacientes epilpticas embarazadas. La bio disponibilidad de las dosis orales fue del 90% de la dosis intravenosa, por lo cual dirigieron la atencin a factores metablicos, como el aumento del clearance plasmtico, como causa del aumento en el requerimiento de la droga, ms que hacia modificaciones de la bio disponibilidad(37). Aunque el dficit en la absorcin, de nuevo, fue sealado como factor importante por otros autores(33). factoresexternos:administracinde acido flico. Resulta interesante revisar la discusin sobre la interaccin entre anticonvulsivos y cido flico, pues es prctica rutinaria administrar el cofactor en el embarazo, cuando los requerimientos aumentan, lo cual se suma a la interferencia que sobre el cido flico ejercen estos medicamentos(38).

La interaccin no es unvoca. Varios investigadores han sealado que el cido flico interfiere con la actividad de los antiepilpticos. En una investigacin se suministr cido flico a 26 epilpticas, con deficiencia de cido flico asociada al uso de anticonvulsivos, y se les sigui por perodos de entre uno y tres aos. La frecuencia o severidad de los ataques se increment en trece de las pacientes (50%), mientras que doce no tuvieron cambios y una mejor. No todos concuerdan con esta observacin. Un equipo realiz un estudio doble ciego para comparar dos grupos de pacientes, similares en el tipo de epilepsia y frecuencia de ataques: a uno lo trataron con cido flico y al otro con placebo. En el grupo tratado con cido flico, el porcentaje de los que tuvieron aumento y de los que tuvieron disminucin del nmero de crisis en las primeras 26 semanas del estudio fue similar y, aunque en el grupo con placebo fueron menos los que tuvieron aumento de las crisis, la diferencia no fue estadsticamente significativa(39). En otro estudio doble ciego, se suministr cido flico a pacientes con deficiencia, sin encontrar cambios en la frecuencia de ataques. En este estudio se seal, por primera vez, la disminucin en los niveles de difenilhidantona asociada al uso del cofactor, aunque los autores no le dieron mucha importancia al hallazgo(40). Un total de 39 pacientes que tomaban anticonvulsivos fue dividido en tres grupos, segn que el nivel de folato fuera normal, limtrofe o deficiente. Durante tres meses los pacientes recibieron placebo y en los tres meses siguientes, quince miligramos diarios de folato. No hubo cambios significativos en la frecuencia de ataques en los dos perodos, cuando se compar al grupo limtrofe con el deficiente(41). Resultados obtenidos por otros investigadores complican aun ms la interpretacin de estas observaciones. En un estudio doble ciego se compar el efecto de cido flico contra un placebo en epilpticos con concentraciones sricas teraputicas de sus medicamentos. En los primeros seis meses, les administraron slo anticonvulsivos y en los seis meses siguientes, quince miligramos diarios de cido flico a un grupo y un placebo al otro grupo. Se encontr una disminucin del nmero de crisis durante la segunda etapa, comparada con la primera, entre los pacientes que recibieron cido flico(42). Aparte de las consideraciones sobre el presunto efecto facilitador de convulsiones atribuido al cido flico, se desarroll una controversia en

torno a la induccin de la disminucin de los niveles sricos. En un estudio entre pacientes con epilepsia, hospitalizados y con deficiencia de la vitamina, se les suministr la coenzima y se midieron las concentraciones sricas de los medicamentos indicados para controlar sus crisis. Se encontr una disminucin significativa, aunque no siempre asociada con un incremento en el nmero de crisis. Los autores concluyeron en que cuando el nmero de los ataques aumenta es porque la cada de los niveles resulta suficiente para que se coloquen por debajo del rango teraputico, cosa que no ocurrira en todos los pacientes. Esto explicara porqu al administrar cido flico unos pacientes empeoran y otros no(43). Otros estudios han incluido la evaluacin en el lquido cefalorraqudeo. En una prueba doble ciego, durante seis meses se les suministr cido flico o placebo a pacientes con disminucin de folatos en sangre y en lquido cefalorraqudeo. Los niveles de fenobarbital y difenilhidantona disminuyeron, tanto en el suero como en el lquido cefalorraqudeo, en los pacientes que recibieron cido flico, y no en los que recibieron placebo(44). En una evaluacin adicional, dos epilpticas embarazadas, bien controladas previamente con difenilhidantona, empeoraron luego de iniciarse tratamiento con cido flico, efecto que se atribuy al antagonismo de ste con el anticonvulsivo(45). En la bsqueda de una explicacin, se midi la concentracin total y libre de difenilhidantona en sangre y orina, as como la de los metabolitos urinarios (para-hidroxifenil fenitona y meta-hidroxifenil fenitona), antes y despus de administrar cido flico a cinco sujetos normales. Se encontr que la difenilhidantona en sangre disminuy en 15%, mientras la excrecin urinaria de la droga sin modificar aument a 38% y slo el metabolito meta se increment en orina, por lo cual se plante que la disminucin de la difenilhidantona ocurri a expensas de un aumento en la produccin y excrecin de difenilhidantona no modificada(46). Estudios posteriores han ratificado evidencias de la interdependencia entre folatos y anticonvulsivos, especficamente en el caso de difenilhidantona(47). Las explicaciones propuestas son mltiples. En una investigacin se determin la vida media de la difenilhidantona antes y despus de administrar grandes dosis de cido flico, en un intento por probar una caida, inducida por la vitamina. Se determin disminucin de la radioactividad en sangre, despus de suministrar 100 miligramos de difenilhidantona con 20 micro cures de 14C. Las mediciones se hicieron antes

de suministrar el cido flico y despus de dos, cuatro y ocho semanas de haberlo suministrado. No se encontr cambio en la vida media, por lo que se puso en duda una aceleracin o induccin metablica que cause la disminucin en la concentracin del anticonvulsivo en sangre(48). El efecto de un miligramo diario de cido flico sobre el steady state de fenitona, fue evaluado en cuatro pacientes epilpticos, flico deficientes. Se midieron tanto la velocidad mxima de disolucin del complejo enzima-sustrato (Vmax), como la constante de Michaelis Menten (Km), adems de la concentracin de fenitona, y de sus metabolitos, en sangre y orina. Despus de administrar cido flico, la concentracin del anticonvulsivo disminuy entre 7,5% y 47,6% en tres de los cuatro pacientes, y el cambio se correlacion con modificaciones en Km, que los autores atribuyeron a aumento del metabolismo oxidativo(49). Este resultado fue atribuido por otro investigador a disminucin en la bio disponibilidad del anticonvulsivo(50), no obstante que no se ha comprobado disminucin en la absorcin de difenilhidantona en presencia de cido flico(51). Tambin se ha sealado, aunque en un anlisis retrospectivo, que el factor farmacocintico que se modifica no es Km, sino Vmax(52). En fin, el efecto del cido flico en la farmacocintica de la difenilhidantona no est claro pues lo nico conocido es que los niveles de la droga disminuyen en algunos pacientes(53). El empeoramiento de las crisis se producira en aquellos en quienes dichos niveles caigan por debajo del rango teraputico para el paciente en particular. factoresadicionales. Algunos factores adicionales se han invocado, para explicar la disminucin de los niveles sricos de antiepilpticos durante el embarazo: el incumplimiento del tratamiento, por temor a efectos sobre el feto; modificacione s de la funcin renal; captacin en la unidad feto-placenta. Pareciera, en todo caso, que no se puede aislar un factor nico sino una multiplicidad de ellos, en acciones simultneas. RefeRencias 1. Lander C, Edwards V, Eadie M, Tyrer J. Plasma anticonvulsant concentrations during pregnancy. Neurology (Minneap) 1977; 128-131.

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Desde haca dos aos reciba 300 miligramos diarios de difenilhidantona y 100 miligramos diarios de fenobarbital, con lo cual se mantena sin crisis. A partir de la semana catorce del embarazo, se suspendi la difenilhidanton a y se aument el fenobarbital a 150 miligramos diarios, dosis con la cual lleg a nuestra consulta. En la semana 20, el nivel srico de fenobarbital era de 10,73 microgramos /mililitro. En la semana 25 comenz a ingerir 10 miligramos diarios de cido flico. En la semana 36, cuando reciba la misma dosis de anticonvulsivo, la concentracin srica lleg a 5,65 microgramos/mililitro y continu sin convulsiones. caso2 Una paciente de 21 aos, atendida en consulta externa desde la semana 20 de su primer embarazo, con epilepsia generalizada desde los 18 aos. El EEG realizado fue anormal, paroxstico inespecfico, con brotes delta, rtmicos, fronto centrales. Hasta comenzar el control con nosotros, no recibi tratamiento a pesar de haber tenido una crisis en la semana 19 y otra en la 20. Se indic 300 miligramos diarios de difenilhidantona. Una semana despus tuvo una nueva crisis. En la semana 25, la concentracin srica de la droga fue 14,9 microgramos/mililitro. A partir de entonces comenz a recibir una combinacin de sulfato ferroso y cido flico, con 350 miligramos de ste, tres veces al da. En las semanas 28 y 31 tuvo sendas crisis y en la semana 32 la difenilhidantona se aument a 400 miligramos diarios, pero en la semana 33 el laboratorio report no detectar la droga en sangre, lo que coincidi con otra convulsin. El informe se repiti a la semana 34. Finalmente, la paciente pari un nio normal, luego de mantenerse desde la semana 32 hasta el final del embarazo sin convulsiones. Seis semanas despus del parto, segua con la misma dosis de difenilhidantona y la concentracin srica fue 5,8 microgramos/mililitro. caso3 Una paciente de 19 aos, atendida en consulta externa desde la semana 16 de su primer embarazo, epilptica, con crisis generalizadas desde los 15 aos. El EEG realizado fue anormal, paroxstico, generalizado especfico. Antes de venir a control con nosotros, tuvo una crisis y fue hospitalizada en la semana 15, cuando comenz a recibir fenobarbital 200

miligramos diarios; una semana ms tarde, aadimos 200 miligramos diarios de difenilhidantona que se aument a 300 miligramos diarios en la semana 18, mientras el fenobarbital fue disminuido hasta eliminarlo. En la semana 19 la concentracin srica de difenilhidantona era 16,6 microgramos/mililitro y en la semana 22 la dosis se aument a 400 miligramos diarios por haberse presentado de nuevo las convulsiones. En la semana 23, la paciente comenz a recibir 10 miligramos diarios de cido flico. Para las semanas 23 y 24 de nuevo se presentaron convulsiones y el laboratorio no detect la droga en sangre; la dosis se subi a 500 miligramos diarios. En la semana 28 el nivel srico fue de 5,3 microgramos/ mililitro; se suspendi el cido flico y cuatro semanas ms tarde una nueva determinacin revel concentracin de 3,1 miligramos/mililitro. El embarazo culmin con un parto normal, de un nio con bajo peso al nacer. Concentracin srica de anticonvulsivos durante el embarazo Este trabajo fue publicado en: Gac Md Caracas 1987;95:241-253. introduccin El objeto del presente trabajo es investigar las variaciones en las concentracio nes plasmticas de los anticonvulsivos a medida que avanza el embarazo y tratar de establecer correlaciones clnicas entre esa variacin y el curso de la enfermedad. Pacientesymtodos Se estudian veinte pacientes embarazadas, referidas a la Maternidad Concepcin Palacios (MCP) entre julio de 1985 y octubre de 1986 por crisis convulsivas, y en quienes se hizo el diagnstico de epilepsia, de acuerdo con el Diccionario de Epilepsia de la OMS, sin otra enfermedad crnica, retardo mental ni psicosis asociadas(1). A todas se les elabor una historia diseada a propsito de la investigacin, que contena informacin sobre el nmero y tipo de crisis, los aos de evolucin, el tratamiento recibido, las convulsiones durante el embarazo, los antecedentes familiares y personales relevantes. Todas las pacientes fueron referidas a realizarse un electroencefalograma (EEG). Recibieron tratamiento

anticonvulsivo segn sus necesidades, con ajustes de acuerdo con el criterio clnico o evidencia electroencefalogrfica. Una vez que se estabiliz la dosis de los anticonvulsios, se esper un lapso suficiente para que cada droga en particular alcanzara su steady-state, segn las recomendaciones de Pippenger y Lesser(2) y, pasado el tiempo adecuado en relacin con la vida media de cada medicamento, cada paciente fue enviada al laboratorio para realizar una primera determinacin del nivel srico de los antocinvulsivos, por radio inmuno ensayo (EMIT). La muestra de sangre se obtuvo doce horas despus de la ltima ingesta del medicamento. En un lapso de entre ocho y veinte semanas, la medicin de la concentracin de anticonvulsivo se repiti en el mismo laboratorio, con el mismo mtodo y con las mismas instrucciones para la paciente. Al analizar los resultados, se comparan los niveles de la determinacin inicial con los posteriores. Resultado De las veinte pacientes iniciales, se analizaron los datos obtenidos en diez. Las restantes fueron excluidas por diferentes causas: una, por toxemia gravdica y mortinato; tres, porque no cumplieron con la segunda determinacin del nivel srico; cinco, porque no tomaban regularmente las dosis recomendadas y una, porque la segunda determinacin no se realiz a las doce horas de la ltima ingesta del medicamento sino en un intervalo mucho menor. De las diez pacientes cuyos datos se consideraron aptos para la evaluacin, seis eran primigestas; cinco sufran epilepsia parcial (focal) con generalizacin secundaria. La edad promedio del grupo fue 25,4 aos, con extremos de 17 y 34. Haban sufrido convulsiones, en promedio, por 9,6 aos, con extremos de 3 meses y 22 aos. Al momento de iniciar el control tenan un promedio de 17,8 semanas de embarazo, con extremos de 13 y 23 semanas. Durante el perodo de estudio, cinco pacientes recibieron difenilhidantona; una, fenobarbital; tres, difenilhidantona asociada a fenobarbital; una, fenobarbital asociado a valproato de sodio. Las dosis variaron entre 50 y 150 miligramos diarios de fenobarbital; 200 y 500 miligramos diarios de difenilhidantona y 1.200 miligramos diarios de valproato de sodio. Adicionalmente, recibieron suplemento con hierro y cido flico. A todas se les realiz un EEG durante el embarazo; en una fue normal y en las nueve restantes anormales: generalizados en cinco y focales temporales en cuatro.

concentracionesde anticonvulsivos Al analizar los datos globalmente, se encontr una concentracin inicial promedio de 16,65 microgramos/mililitro para difenilhidantona; 22,6 microgramos/mililitro para fenobarbital y 26 microgramos /mililitro para valproato. En la segunda determinacin, los niveles promedios obtenidos fueron 7,26 microgramos/mililitro para difenilhidantona; 6,61 microgramos/mililitro para fenobarbital y 32 microgramos/mililitro para valproato, lo cual representa disminuciones de 56,4% y 45,54% respectivamen te para el primero y el segundo, y un incremento de 23% para el valproato. Los extremos de variacin de la difenilhidantona fueron 39,7% y 100%, mientras para fenobarbital fueron 29,41% y 52,83%. De cinco pacientes que tenan un nivel srico inicial dentro del rango teraputico, todas tuvieron niveles por debajo de ese rango en la segunda determinacin. Una sexta tuvo una disminucin de 39,87% de la concentracin inicial, pero el nivel permaneci dentro del rango teraputico y fue la nica que tom difenilhidantona y se mantuvo sin crisis durante el perodo de estudio. Dos pacientes con niveles iniciales de fenobarbital dentro del rango teraputico, estuvieron por debajo en la segunda determinacin. La disminucin tambin se evidenci en las tres que tenan niveles iniciales de difenilhidantona y fenobarbital por debajo del rango teraputico. Tambin se registr la cada en las pacientes que requirieron aumento de las dosis de anticonvulsivos entre la primera y la segunda determinacin. En tres pacientes en quienes determinamos el nivel srico de madecamentos entre seis y catorce semanas despus del parto, con las mismas dosis que tenan al momento de la determinacin previa en el embarazo, hubo incremento de 100% y 220% para difenilhidantona y 152% para fenobarbital. Todas las pacientes, excepto dos, tuvieron crisis durante el embarazo y el tipo de crisis no influy en los resultados. clearanceplasmticoaparente Para corregir la variacin de la concentracin en funcin del peso corporal, se calcul la relacin entre las dosis diarias, en miligramos por kilo de peso, dividido entre la concentracin en microgramos por mililitro

(clearance aparente = dosis en miligramos por kilo de peso/concentracin plasmtica). La fraccin correlaciona los miligramos administrados por cada kilo de peso y la concentracin plasmtica obtenida con ellos. Aumenta cuando disminuye la concentracin lograda, una vez corregida la dosis para el peso correspondiente, lo cual indica que a pesar de administrar dosis equivalentes para el peso corporal, la concentracin alcanzada es menor. Cuando se calcul el clearance plasmtico aparente en ocho pacientes, se encontr un incremento importante en la segunda determinacin en seis de ellas, mientras que en dos hubo una disminucin. Discusin El trabajo no incluye un grupo de control distinto a las embarazadas tratadas, por considerar que las pacientes actuaron como su propio control. El hecho de encontrar niveles teraputicos de anticonvulsivos en la primera determinacin, indica que se cumpla adecuadamente el rgimen teraputico, por lo cual el factor de incumplimiento queda descartado como probable explicacin para los hallazgos. A pesar de haberse presentado convulsiones durante el perodo de estudio en ocho de las diez pacientes analizadas, el diseo no permiti establecer correlacin entre el momento de ocurrir las crisis y un determinado nivel srico de anticonvulsivos. Sin embargo, es interesante que la nica paciente que tom difenilhidantona y estuvo sin crisis durante el estudio, fue la que mantuvo niveles sricos de la droga dentro del rango teraputico en las dos determinaciones. Otros autores han encontrado resultados similares en las concentraciones de anticonvulsivos durante el embarazo y han propuesto varias explicaciones y posibles correlaciones clnicas. Lander y colaboradores indicaron que cuando las epilpticas empeoran en el embarazo es debido a la disminucin de los niveles de anticonvulsivos, previamente efectivos( 3). Kochenour y colaboradores encontraron que la aparicin de crisis se relacion con la disminucin de los niveles de anticonvulsivos(4). Dansky y colaboradores tambin encontraron aumento del nmero de crisis en las embarazadas cuyos niveles de anticonvulsivos disminuyeron, sobre todo cuando la disminucin afect la relacin nivel plasmtico/ dosis(5). Sin embargo, no es sencillo establecer correlacin directa entre disminucin del nivel plasmtico y aparicin de crisis, pues como lo

demostraron Schmidt y colaboradores un nivel plasmtico teraputico es slo una orientacin y muchos pacientes se controlan con niveles fuera de ese rango(6). Por otra parte, si durante el embarazo aumenta la fraccin libre de los anticonvulsivos, como lo mostraron Ruprah y colaboradores y ms recientemente Knott y colaboradores, una medicin que no determine esa fraccin no es totalmente confiable como nico parmetro de evaluacin(7,8). Una paciente, as, podra mantenerse controlada a pesar de tener niveles sricos bajos. Resulta llamativo el hallazgo de la disminucin de los niveles sricos de difenilhidantona y fenobarbital, a medida que avanz el embarazo, aun en las pacientes que vieron aumentada la dosis del medicamento. Destac el caso de una con nivel teraputico de difenilhidantona en la primera determinacin, quien reciba 500 miligramos del medicamento al da, a pesar de lo cual presentaba crisis, y el laboratorio inform, en dos oportunidades, no poder detectar la droga en sangre. Situacin similar ha sido encontrada por otros autores en el caso de fenobarbital(9). En dos pacientes en quienes se disminuy la dosis de fenobarbital, la cada de los niveles podra explicarse por esa razn, pero en una de ellas se registr la concentracin srica siete semanas despus del parto y se encontr que haba pasado de 8,12 microgramos/ mililitro en la semana 33 del embarazo (una semana despus de disminuir la ingesta diaria de 150 miligramos a 100 miligramos) a 20,7 microgramos/mililitro en la semana siete del posparto, mientras recibi la misma dosis de 100 miligramos diarios, lo que indica que la disminucin del nivel en el embarazo no se debi exclusivamente a la disminucin de la dosis sino que intervinieron otros factores, probablemente inherentes a la gestacin misma. Nuestros resultados concuerdan con los de otros investigadores( 4,8,10-13). Pero resulta difcil con el diseo utilizado establecer las causas de la variacin observada. La ingesta irregular de los medicamentos podra invocarse en un grupo de pacientes, pero todas aquellas de quienes tuvimos dudas, o que en alguna oportunidad informaron del incumplimiento, fueron excluidas del anlisis. La influencia de factores metablicos que aumentan la depuracin de los medicamentos (clearance aparente) puede presumirse al observar que la relacin dosis en miligramos por kilo de peso/concentracin aument, lo que indica disminucin del numerador y la imposibilidad de alcanzar niveles comparables aun recibiendo dosis equivalentes segn el peso. Sin embargo, no fue posible

descartar problemas de absorcin, como los sealados por Ramsey y colaboradores, aunque este elemento no parece ser universal, a juzgar por las evidencias de la alta bio disponibilidad sealadas por Lander y colaboradores y por Freed y colaboradores para la difenilhidantona(14-16). La influencia de la administracin de cido flico, comentada por varios autores, resulta difcil de evaluar pues aunque se ha encontrado empeoramiento de las crisis, aparentemente asociado en el tiempo con el uso de cido flico, bien podra tratarse de una coincidencia(17-20). Una paciente que tuvo incremento del 152% del nivel de fenobarbital entre la semana 33 del embarazo y la semana 7 del posparto estuvo recibiendo dosis iguales tanto de fenobarbital como de un complemento vitamnico con cido flico. En fin, probablemente se trata de mltiples factores implicados, que interactan en forma independiente y modifican el comportamiento farmacocintico y farmacodinmico de los anticonvulsivos durante el embarazo. conclusiones La embrazada epilptica es una paciente de alto riesgo y debe ser cuidada como tal. Los niveles plasmticos de los anticonvulsivos tienden a caer durante el embarazo, lo que puede aumentar sus requerimientos en ese perodo. La determinacin rutinaria de la concentracin srica de los anticonvulsivos constituye una ayuda til con la cual deber contarse en toda consulta de pacientes epilpticos, aunque su interpretacin debe estar ntimamente relacionada con la observacin clnica. A la luz de las informaciones disponibles, es aconsejable suministrar a la embarazada epilptica medicacin anticonvulsiva, a dosis adecuadas, de preferencia mono terapia, pues no est comprobado en forma irrebatible un efecto daino atribuible exclusivamente a los frmacos y que haga recomendable prescindir de sus beneficios. De acuerdo con la informacin actual, parece prudente vigilar los niveles sricos de los anticonvulsvivos durante el puerperio pues en las pacientes que requirieron aumento de las dosis en el embarazo, los niveles pueden incrementarse aun por encima del rango teraputico, con riesgo de toxicidad.

A pesar de las interferencias sealadas, que podran implicar al cido flico en la disminucin de los niveles sricos de anticonvulsivos, resulta aconsejable suministrarlo, pues su requerimiento aumenta, aparte del efecto contra malformaciones que algunos han sealado. Resulta difcil reunir grandes series que permitan anlisis estadsticos esclarecedores cuando se trabaja en un solo centro. Es aconsejable, por tanto, realizar esfuerzos conjuntos interinstitucionales para mejor comprensin del problema. Resumen Se estudiaron en forma prospectiva veinte pacientes embarazadas, epilpticas, controladas en la consulta de psiquiatra de la Maternidad Concepcin Palacios , de Caracas, entre julio de 1985 y octubre de 1986. Se midieron las concentraciones plasmticas de los anticonvulsivos que recibieron en dos momentos del embarazo, a intervalos de entre ocho y doce semanas. Se determin tambin la relacin entre la dosis diaria en miligramos por kilo de peso y la concentracin plasmtica, (clearance aparente). Se analizaron los datos de diez pacientes pues las restantes no llenaron los requisitos del proyecto. Cinco pacientes recibieron difenilhidantona; una, fenobarbital; tres, difenilhidantona asociada a fenobarbital; una, fenobarbital asociado a valproato de sodio. La concentracin de difenilhidantona disminuy de 16,65 microgramos/mililitro en promedio a 7,26 microgramos/mililitro, esto es, en un 56,4%, con extremos de variacin de 39,7% y 100%. La concentracin de fenobarbital disminuy de 22,6 microgramos/mililitro en promedio a 9,61 microgramos/mililitro, esto es, en un 45,54% con extremos de 29,44% y 52,83%. Todas las pacientes que tuvieron concentraciones iniciales dentro del rango teraputico la vieron reducida por debajo de ese rango, aun cuando se aument la dosis en el intervalo de las dos mediciones. Cuando se calcul la relacin dosis en miligramos por kilo de peso y concentracin plasmtica en ocho pacientes, hubo un importante aumento en seis, a expensas de la disminucin en el divisor de la fraccin, en la segunda determinacin, lo que indica que la droga administrada desapareci ms rpidamente de la sangre. El tipo de crisis no influy en el resultado. Se concluye en que durante el embarazo los

requerimientos de anticonvulsivos aumentan y este hecho podra relacionarse con el incremento de las crisis. Referencias 1. Gastaut H. Diccionario de epilepsia. Organizacin Mundial de la Salud. Ginebra, 1973. 2. Pippenger C. Lesser R. An overview of therapeutic drug monitoring principles. Cleve Clin Q 1984;51:241-254. 3. Lander C, Edwards V, Eadie M, Tyrer J. Plasma anticonvulsant concentrations during pregnancy. Neurology (Minneap) 1979;27:128-131. 4. Kochenour N, Emery M, Sawchuk R. Phenytoin metabolism in pregnancy. Obstet Gynecol 1980;56:577-582. 5. Dansky L, Andermann E, Sherwin A, Andermann F. Plasma level of phenytoin during pregnancy and the puerperium. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epielpsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;155-161. 6. Schmidt D, Haenel F. Therapeutic plasma levels of phenytoin, phenboarbital, and carbamazepine: individual variations in relation to seizure frequency and type. Neurology (Minneap) 1984;34:1252-1255. 7. Ruprah M, Peruca E, Richens A. Decreased serum protein binding of phenytoin in late pregnancy. Lancet 1980;2:316-317. 8. Knott C. Williams C, Reynolds F. Phenytoin kinetics during pregnancy and the puerperium. Br J Obstet Gynaec 1986;83:1030-1037. 9. Battino D, Binelli S, Como M, Croci D, Cusi C, Avanzini G. Changes in primidone/ phenobarbitone ratio during pregnancy and the puerperium. Clin Pharmacokin 1984;9:252-260. 10. Mygind K, Dam M, Christiansen J. Phenytoin and phenobarbitone plasma clearance during pregnancy. Acta Neurol Scand 1976;54:160-166. 11. Battino D, Avanzini G, Bossi L, Canger R, Como M, Croci D, Spina S. Monitori ng of antiepileptic drugs plasma levels during pregnancy and pueperium. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epielpsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;147-154. 12. Landon M, Kirkley M. Metabolism of dyphenylhydantoin (phenytoin) during pregnancy. Br J Obstet Gynaec 1979;86:125-132. 13. Bardy A, Terramo K, Hiilesma V. Aparent plasma clearance of phenytoin, phenobarbitone, and carbamazepine during pregnancy: results of the prospective Helsinki study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;141-145.

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Captulo 12 gua prctica

El cuidado de la paciente epilptica en edad reproductiva no comienza en el embarazo. Expertos y grupos especializados han sealado orientaciones tiles que debemos tener presentes, antes, durante y despus de la gestacin(1-10). Antes del embarazo Educacin en salud. Dirigida a explicar las interacciones de los anticonvulsivos con los anticonceptivos hormonales y a tomar en cuenta el riesgo de convulsiones por la asociacin, debido a que puede acelerarse el metabolismo. Por eso, si bien no hay contraindicaciones para el uso de mtodos anticonceptivos no hormonales(9), para el uso de anticoncepcin hormonal deben tenerse en cuenta algunas precauciones(11). Un grupo de anticonvulsivos (fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona) son inductores de la actividad del sistema de citocromo P 450 heptico. Por esta razn, incrementan el metabolismo tanto del estrgeno como de la progesterona, y disminuyen sus concentraciones sanguneas hasta en ms del 50%(12). El topiramato disminuye los niveles de etinylestradiol, hasta en un 30%, por una va metablica distinta(13). Otro grupo (valproato, clobazn, clonazepn, vigabatrina, lamotrigina, gabapentina, tiogabina, levetiracetn, pregabalina) no afectan la actividad enzimtica heptica(11). Si una mujer toma inductores de la actividad enzimtica y se indica un anticonceptivo hormonal combinado (estrgeno y progesterona), la pldora debe contener, al menos, cincuenta microgramos de estrgeno, lo que conlleva a incrementar la dosis de progesterona; pero las dosis mayores no necesariamente aaden mas riesgo a los habituales asociados al uso de anticonceptivos hormonales, dada la aceleracin metablica y disminucin de las concentraciones inducidas por los anticonvulsivos. Debe advertirse que las fallas en el efecto anticonceptivo de los preparados hormonales combinados aumentan al doble, cuando se asocian con anticonvulsivos inductores de la actividad

enzimtica heptica(14). Cuando se usan anticonceptivos con progesterona solamente, se recomienda una dosis equivalente al doble de la habitual; y, de utilizarse implante con progestogen y etonogestrel (Implann) se recomienda una pldora adicional diariamente(15). Abordar los posibles efectos de la enfermedad y su tratamiento en la descendencia, y la probabilidad de transmisin hereditaria de la epilepsia. Esto requiere de consejo gentico concienzudo. En general, si la madre sufre de crisis focales, consecuencia de una lesin cerebral adquirida, no hay riesgo importante de que la descendencia sufra epilepsia. Si se trata de epilepsia idioptica generalizada y la paciente ha sufrido crisis antes de los 20 aos, excluidas convulsiones febriles, el riesgo llega al 5%, frente a 0,5% en la poblacin general. La existencia de algn hermano con epilepsia antes de los 10 aos de edad, incrementa el riesgo al 6%. La combinacin de epilepsia en ambos padres, la epilepsia en uno de los padres y en un pariente en primer grado del otro, eleva el riesgo a 15%(16). La mayora de las pacientes con epilepsia deben ser tratadas con anticonvulsivos. La eventual decisin de suspenderlos requiere de una evaluacin muy detallada y, en general, no se tomar por la inminencia de un embarazo que se haya planificado, ni siquiera porque la paciente ya est embarazada, sino de acuerdo a los criterios aplicables para suspender las drogas en cualquier paciente con epilepsia, decisin que debe quedar en manos especializadas(5, 6,10). La suspensin de la medicacin podra considerarse si la paciente tiene un solo tipo de crisis; ha permanecido entre dos y cinco aos anictal y las evaluaciones neurolgicas y electroencefalogrficas son normales(17). Si no se cumplen las condiciones apropiadas para suspender el tratamiento, la decisin no debe precipitarse porque la paciente planifique un embarazo, o el embarazo ya est en curso. Sin embargo, para la mayora de las pacientes epilpticas la suspensin del tratamiento antes del embarazo, como medida preventiva, no es una alternativa realista(6). La recomendacin ms aceptada sigue siendo continuar con el medicamento que ha resultado ms eficaz para controlar las crisis de la paciente. Cuando el control se ha logrado con valproato, una de las drogas que aade mayor riesgo segn informes recientes, de no ser posible recomendable el cambio, debe utilizarse la menor dosis que permita el control, preferiblemente por debajo de un gramo al da(18) .

Las dosis totales diarias deben fraccionarse para evitar picos con altas concentraciones sricas; tambin se pueden utilizar presentaciones de liberacin controlada(5,6,11). Cualquier cambio debemos decidirlo antes del embarazo, nunca despus de que la paciente est embarazada, a menos que situaciones clnicas especficas lo impongan(7). Como regla, debe preferirse la mono terapia, pero cuando sea indispensable utilizar ms de una droga, debe evitarse la combinacin de cido valproico con lamotrigina. Siempre habr que tener presente que cualquier decisin, ms all de las orientaciones generales, se ha de basar en la particularidad de cada paciente y su situacin clnica personal. Si es viable, se aconseja sustituir el cido valproico por otra droga. Estas observaciones se evaluarn con criterio de realidad. En la prctica, cuando la paciente embarazada llega a consulta ya ha transcurrido el tiempo de mayor susceptibilidad fetal para los efectos teratognicos de los anticonvulsivos; hecho mucho ms relevante en nuestro medio, donde una proporcin altsima de embarazos no son planificados, un grupo importante de mujeres no acuden a control pre natal y frecuentemente, cuando lo hacen, es tardo. La tentacin de recomendar un anticonvulsivo en particular como el ms apropiado para ser usado en el embarazo, es especialmente atractiva. Sin embargo, tal aspiracin puede llevar a confusiones. Incluso, la advertencia que limita el uso del cido valproico debe leerse de acuerdo a la realidad clnica especfica que tenemos en frente. Qu hacer, si ha resultado la droga eficaz para controlar las crisis de nuestra paciente? Sobre todo qu hacer si cuando la paciente llega a nuestra consulta tiene unas cuantas semanas embarazada, como es frecuente? Las dudas se han complicado por la actividad de las empresas farmacuticas que dirigen una agresiva campaa de comercializacin, basada en la presunta disminucin del riesgo con el uso de sus productos en el embarazo, frente a la menor seguridad de otros. Esto, en parte, ms que aclarar, a veces contribuye a confundir y propicia la difusin de mensajes desbalanceados que pueden aumentar la presin sobre la paciente y su mdico, empujando, incluso, a la abrupta suspensin del tratamiento sin considerar adecuadamente la evaluacin del peligro frente al beneficio de mantener el control de las crisis(5,7). Decir que los nios expuestos in tero a anticonvulsivos tienen

probabilidades de sufrir malformaciones que son el doble que en la poblacin general, es una cosa. Decir que de cada cien nios expuestos a anticonvulsivos durante el embarazo, noventa y cinco, muy probablemente, nacern sanos, es otra. Aunque ambas afirmaciones se basan en los mismos datos. No se trata de ocultar los riesgos reales, sino de lidiar con ellos y tomar la decisin ms balanceada que, a la larga, resultar la ms beneficiosa tanto para las madres como para sus hijos. Utilizar cido flico, en dosis de 1-2 mg/da, si los niveles sricos son bajos. Aunque algunos insisten en recomendar la administracin de cido flico en el perodo pre concepcional, lo ms frecuente en nuestro medio es que la paciente acuda a control cuando ya transcurri el perodo de ms susceptibilidad para la aparicin de defectos del tubo neural, malformacin que se pretende prevenir con el uso de cido flico. Durante el embarazo, la administracin de cido flico es una indicacin generalizada, y necesaria, aunque las dosis recomendadas varen. La mayora de los expertos recomiendan utilizar 4 5 miligramos diarios de cido flico. Durante el embarazo Monitoreo fetal y medicin de las concentraciones sricas de anticonvulsivos y cido flico. Se recomienda medir los niveles de anticonvulsivos no unidos a protenas plasmticas, que reflejan mejor la disponibilidad de las drogas en el sistema nervioso central, aunque esta determinacin no est disponible habitualmente para uso clnico(17-21). Se advierte que las concentraciones de drogas unidas a protenas pueden no ser tiles durante el embarazo, especialmente para los anticonvulsivos con alta afinidad por las protenas, como carbamazepina, fenitona y valproato. Las decisiones teraputicas, sin embargo, no deben estar atadas a las concentraciones de los anticonvulsivos en sangre pues se sabe que un grupo importante de pacientes se controlan con niveles distintos a los tenidos como rango teraputico , sobre todo cuando las mediciones determinan slo la droga unida a protenas, advertencia ms valedera en el embarazo cuando la fraccin libre del medicamento puede aumentar, por efecto de la disminucin en la concentracin de protenas plasmticas. No se debera incrementar las dosis de anticonvulsivos, a menos que las crisis no se puedan controlar a pesar de que la paciente

cumple adecuadamente el tratamiento. En general, se plantea que la determinacin de los niveles sricos de los anticonvulsivos es til segn las situaciones clnicas especficas. Por ejemplo, para establecer una concentracin teraputica individual, en un paciente que ha alcanzado control adecuado de las crisis, de modo que se pueda usar como referencia en caso de cambio en la respuesta a la droga. Como ayuda en el diagnstico de toxicidad. Para guiar el ajuste de dosis en condiciones de variabilidad farmacocintica incrementada, o cuando potencialmente se pueden anticipar importantes cambios farmacocinticas, como en el embarazo(22). El ecosonograma, que permite seguir la evolucin del embrin y del feto, debe repetirse en varios momentos del embarazo. Cuando se utilizan cido valproico o carbamazepina, podra pensarse en la determinacin de alfa feto protenas en la semana 16. La indicacin de una amniocentesis, para estudiar niveles de alfa feto protenas en lquido amnitico o sangre del cordn, no es una decisin de rutina y, para tomarla, deben tenerse en cuenta tanto los riesgos del procedimiento mismo como la utilidad prctica de la informacin que podramos obtener. Una determinacin de alfa feto protena se puede hacer en sangre materna. Frecuentemente, cuando nuestras pacientes llegan a la consulta prenatal ya ha transcurrido por lo menos el primer trimestre. Esta es una limitacin prctica importante. Lo ideal sera que antes del embarazo se pudieran programar las decisiones, como indicar un solo anticonvulsivo a la menor dosis posible. Si la paciente tiene un solo tipo de convulsiones, ha permanecido por un perodo de entre dos y cinco aos sin crisis, y las evaluaciones neurolgicas y electroencefalogrficas son normales, puede considerarse la suspensin de los anticonvulsivos antes del embarazo. No es recomendable reducir las dosis o cambiar los anticonvulsivos cuando ya la paciente est embarazada porque esto no parece reducir el riesgo de malformaciones, sobre todo cuando ya ha transcurrido el primer trimestre, y se puede deteriorar el control de las crisis(17). Siempre ser oportuno repetir la recomendacin central: utilizar, si es posible, un solo medicamento, a la menor dosis que permita controlar las crisis. Si se requiere de ms de un anticonvulsivo, debemos tener presente que la combinacin de cido valproico con lamotrigina

parece particularmente peligrosa, segn la informacin reciente dispo nible(9,10,23 26) . La eficacia de suministrar vitamina K a la madre para prevenir el efecto de los anticonvulsivos inductores de enzimas fenobarbital, fenitona, carbamazepina en el aumento de riesgo de sangramiento en el recin nacido, ha comenzado a perder soporte en evidencias recientes( 27,28,29). El mecanismo usualmente aceptado para explicar el sangramiento involucra alteraciones en el metabolismo de la vitamina K, lo cual ha justificado la indicacin de administrar la vitamina K a la madre durante el mes previo al parto(30,31). Se conoce que anticonvulsivos como fenobarbital, fenitona y carbamazepina, que cruzan fcilmente la placenta, inducen enzimas microsomales en el hgado del feto. Estas enzimas podran acelerar la degradacin de la vitamina K, lo cual produce deficiencia en el feto y riesgo de sangramiento en las primeras veinticuatro horas de vida. Se propuso prevenir este riesgo administrando vitamina K a la madre un mes antes del parto, adems de inyectarla al recin nacido en los primeros minutos de vida extrauterina. Esta prctica, de administrar vitamina K a la madre embarazada para porvenir el sangramiento en el recin nacido, se ha evaluado. Se estudiaron 667 hijos de 452 mujeres que tomaron anticonvulsivos inductores de enzimas. El 78,7% estuvieron expuestos a mono terapia; el 21,3% a poli terapia y 12,7% fueron expuestos tambin, en forma simultnea, a otros medicamentos sin efectos inductores sobre las enzimas (valproato, clonazepn, diazepn, clobazn). Entre los 667 nios, cinco tuvieron hemorragia intracraneal pero tres de estos cinco nacieron antes de la semana 34 de gestacin, y los dos restantes tuvieron complicaciones que predisponen al sangramiento intracraneal (asfixia intrauterina, sepsis, sndrome de alcohol fetal o enfermedad placentaria). Se utilizaron como control a 1.324 mujeres no epilpticas, con 1.334 hijos; ninguna recibi ni anticonvulsivos ni vitamina K durante el embarazo. En este grupo tambin cinco nios tuvieron sangramiento al nacer(32). Algunos prefieren indicar la profilaxis con vitamina K slo en caso de considerarse inminente un parto prematuro en una mujer que est tomando anticonvulsivos(27) aunque, a decir verdad, no hay evidencia de que suministrar la vitamina K a la embarazada ocasione algn riesgo adicional a la madre o a su hijo.

En el parto y el puerperio Si no hay problemas obsttricos, debe permitirse el parto vaginal. Vigilar el cumplimiento del tratamiento, que en esta fase tiende a abandonarse, con el subsiguiente riesgo de convulsiones, y hasta de status epilepticus. Administrar 1 mg de vitamina K al recin nacido, para prevenir problemas de coagulacin potencialmente inducidos por los anticonvulsivos. Ajustar las dosis de los anticonvulsivos en el puerperio, sobre todo cuando fue necesario incrementarlas en el embarazo, pues las concentraciones sricas tienden a subir hasta alcanzar, incluso, niveles txicos. Estimular la lactancia materna, a menos que las dosis altas, sobre todo de benzodiazepinas barbitricos, causen en el nio somnolencia que dificulte la succin. Se conoce suficientemente que los viejos anticonvulsivos pasan fcilmente a travs de la placenta y a la leche, pero tambin lo hacen los ms recientes, como oxcarbazepina, topiramato, zonisamide y levetiracetn( 33-34). Ms all de esta informacin, no obstante, el balance riesgo/ beneficio es lo fundamental. La lactancia materna influye en la disminucin de la mortalidad infantil, enfermedades infecciosas y desrdenes inmunolgicos como la diabetes tipo 1; incluso se ha relacionado con un mejor desarrollo cognitivo(35). Para valorar los efectos en el lactante de un medicamento ingerido por la madre, importa conocer tanto la cantidad de droga a la cual est expuesto como la velocidad con que el nio puede eliminarla. Una medida muy utilizada para apreciar el nivel de exposicin del nio es la relacin entre la concentracin en la leche y en el suero maternos, que nos indica cunto del medicamento circulante en la sangre de la madre pasa a la leche y, por ende, al lactante. Como se trata de una fraccin, en la cual el dividendo es la concentracin del medicamento en la leche y el divisor es la concentracin en el plasma de la madre, cuando el resultado se acerca o supera a 1 significa que mucho del medicamento que circula en la sangre materna pasa a la leche, y por ella al lactante. Cuando esa fraccin

es muy inferior a 1 es porque el divisor es superior al dividendo, dado que poca cantidad del medicamento pasa de la sangre a la leche. Una forma ms apropiada de evaluar el impacto de la exposicin del nio al medicamento es determinar la concentracin en la leche y multiplicarla por la cantidad de leche que el nio toma en un da, digamos, 150 cc/kg/da. Se ha establecido de manera arbitraria un punto de corte para el nivel apropiado de seguridad, cuando el valor obtenido as no supera el 10% de la dosis teraputica del medicamento para el recin nacido. Tomando en cuenta estos elementos, se recomienda precaucin al administrar a la madre fenobarbital, etosuximida o primidona durante la lactancia pues para estas drogas se ha estimado un nivel de exposicin de 100%, 50% y ms del 10% de la dosis teraputica ajustada para el peso del nio, respectivamente(33,35). En los casos de carbamazepina, fenitona y cido valproico, los niveles de exposicin varan entre 3% y 5% de la dosis teraputica corregida para el peso del nio, lo que ha permitido clasificarlas como relativamente seguras cuando se usan en la madre durante la lactancia(35) aunque se han descrito casos aislados de complicaciones, como disfuncin heptica asociada a carbamazepina; meta hemoglobinemia relacionada con el uso de fenitona y trombocitopenia ligada la administracin de cido valproico(33). Otras drogas ms recientes se han evaluado tambin. En el caso de lamotrigina, se encontr que se excreta en la leche materna aproximadamente el 10%(34) si tomamos como dosis teraputica para el nio 32-50 mg/kg/da(36). El otro elemento clave a tomar en cuenta para evaluar la exposicin, es la concentracin srica del medicamento en el suero del lactante. Independientemente de la concentracin en la leche materna, y del porcentaje que representa esa concentracin en relacin con la dosis teraputica corregida para el peso, el efecto final del medicamento en el nio depender de la concentracin que alcance en sus tejidos. Una concentracin srica baja en el lactante es el indicador ms importante de la exposicin real al medicamento, y est en conexin no slo con el tipo de medicamento, su concentracin en la leche materna o el porcentaje que sta representa de la dosis teraputica ajustada para el peso, sino tambin, y fundamentalmente, con la eficiencia de la excrecin renal, poca absorcin oral factores asociados a los sistemas enzimticos relevantes en el metabolismo del medicamento, dependientes, en mucho,

de elementos farmacogenmicos y farmacogenticos, es decir, de caractersticas genticas moduladoras de la actividad enzimtica que influyen en el metabolismo de los anticonculsivos, y que tienen amplia variabilidad individual(37-39). Cuidado de los hijos Control mdico, que incluya vigilancia del desarrollo psicomotor y fsico. RefeRencias 1. Commission on Genetics, Pregnancy, and the Child. International League Against Epilepsy. Guidelines for care of women of childbearing age with epilepsy . Epilepsia 1993;34:588-589. 2. Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynecol Obstet 1977;56:279-286. 3. Harden C, Meador K, Pennell P, Hauser W, Gronseth G, French J, et al. Practice Parameter: management issues for women with epilepsy focus on pregnancy (an evidence-based review): Teratogenesis and perinatal outcomes. Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;50:1237-1246. 4. Managing women with epilepsy. Editorial. BMJ 2000;320:3-4. 5. Shorvon S. Antiepileptic drug therapy: the neurologist s perspective. J Med Genet 2002;39:248-250. 6. Pennel P. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol Clin 2004;22:799820. 7. Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward fetal and maternal health: the challenge of treating epilepsy in pregnancy. Epilepsia 2004;45: 1171-1175. 8. Oguni M, Osawa M. Epilepsy and pregnancy. Epilepsia 2004;45(Suppl 8):3741. 9. Crowford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy. Epilepsia 2005;46(Suppl 9):117-124. 10. Sanjeev T. Management of epilepsy and pregnancy. J Postgrad Med 2006;52: 57-64. 11. O`Brien D, Gilmour-White S. Management of epilepsy in women. Postgard Med J 2005;81:278-285.

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