NEUROPSICOBIOLOGA DEL AUTISMO

Authors: Marianela Moreno de Ibarra

Universidad Simn Bolvar E-mail: mmoreno@ucab.edu.ve Clnica El Avila - Consultorio 904 6 Av. Con 6 Transversal - Altamira Caracas - Venezuela

Abstract
The neuropsychobiology of autism structured the acquired knowledge in several levels of the neuroscience with and comprehensive and transdisciplinare approach. The development of neurologic assessment techniques (evoked potentials, positron emission tomography, brain mapping) and neurochemistry, genetic and inmunologic research has supported a better understanding about the brain functional organization; complex forms of high nervous activity; several clinical conditions and developmental disorders on autism. The clinical characteristics with structural compromise of the Central Nervous System are described in addition to the more important results in brain imaging, anatomopathology, electrophysiology, neurochemistry, pharmacology, genetic and inmunologic international research. Venezuelan studies are presented considering that the autistic characteristics are the result of a complex and dynamic interaction between the nervous system integrity (bio), emotions and cognition (psycho) and, the familiar, educative and community environment of the person with autism in which several risk factors could act (in a madurative, anatomic and biochemistry levels) upon the Nervous System, depending of its genetic-structural-functional integrity. Clinical subgroups must be detected in autism looking for their neuropsychobiological integrity and the nature of the underlying cerebral disorder that explain the peculiar and characteristic way in which people with autism affront the world. Specific intervention strategies (medical, psychological and, educative), more rational and effective, must be design. Taking into account the actual neuropsychobiological tendencies, it must be investigated no traditional alternatives of therapeutic intervention (genetic therapy, molecular pharmacology, and so on) in order to improve the quality of life of the autistic population.

Resumen
La neuropsicobiologa del autismo organiza e integra el conocimiento adquirido en diversos niveles explicativos de las neurociencias desde un abordaje integral y transdisciplinario. La comprensin sobre la organizacin funcional del cerebro; formas complejas de la actividad nerviosa superior; diversas entidades clnicas y desviaciones en el desarrollo en el autismo se ha incrementado por el desarrollo de tcnicas de exploracin neurolgica (potenciales evocados, tomografa por emisin positrnica, mapeo cerebral) e investigaciones neuroqumicas, genticas e inmunolgicas. Se describen caractersticas clnicas con inferencias al compromiso estructural del Sistema Nervioso Central y hallazgos resaltantes de estudios por imgenes, anatoma patolgica, electrofisiolgicos, neuroqumicos, farmacolgicos, genticos e inmunolgicos a nivel internacional. Se presentan estudios venezolanos considerando que, las caractersticas que presenta una persona con autismo, son el producto de la interaccin compleja y dinmica entre la integridad del sistema nervioso (bio), las emociones y cogniciones (psico) y el medio familiar, educativo y comunitario (social) donde diversos factores de riesgo pueden influir (a nivel madurativo, anatmico, bioqumico) sobre el Sistema Nervioso, dependiendo de la integridad gentica-estructural-funcional del mismo.

Sub-gupos clnicos en el autismo deben identificarse determinando su integridad neuropsicobiolgica y la naturaleza del dficit cerebral subyacente que harn, en las personas con autismo, peculiar y caracterstica la forma de enfrentar al mundo. Se deben disear estrategias de intervencin especficas (mdicas, psicolgicas y educativas) ms racionales y efectivas e investigar, en base a las tendencias neuropsicobiolgicas actuales, alternativas no tradicionales de intervencin teraputica (terapia gnica, farmacologa molecular) a fin de mejorar la calidad de vida de esta poblacin.

INTRODUCCIN
Expuesta en 1990 como perspectiva, hoy se consolida una concepcin neuropsicobiolgica del autismo, organizndose e integrndose conocimiento y experiencia de diversos niveles explicativos mediante un abordaje integral y transdisciplinario. Considerando la definicin de autismo propuesta por Negrn e Ibarra (1991) y la actual definicin de la Autism Society of America (ASA) la cual no slo considera al autismo sino a las personas con autismo implicando un cambio conceptual de notable trascendencia (ASA,1997), Ibarra, Hernndez y Torrealba (1997) definen al autismo de la forma siguiente:

"El autismo es una condicin de origen neurolgico y de aparicin temprana (generalmente durante los tres primeros aos) que puede estar asociado o no a otros cuadros. Las personas con autismo presentan como caractersticas, dentro de un continuo, desviaciones en la velocidad y secuencia del desarrollo, desviaciones en la relacin social, desviaciones en el lenguaje y la comunicacin, adems de problemas sensoperceptivos y cognitivos que ocasionan rutinas, estereotipias, resistencia al cambio e intereses restringidos, todo lo cual interfiere en su interaccin con las otras personas y con el ambiente." Se plantea que integridad y compromiso estructural del SNC se infieren de las caractersticas clnicas que presenta una persona con autismo respondiendo al impacto que ejercen factores de riesgo a nivel madurativo, anatmico, bioqumico sobre el SNC (considerando su integridad gentica, estructural y funcional) y a la interaccin compleja y dinmica de ste con las emociones y cogniciones del individuo y con el medio familiar, educativo y comunitario en el cual est inmerso. Si el sistema nervioso del individuo con autismo est afectado y, por ende, funciona de manera diferente, esta persona tendr una forma particular de enfrentarse y aprender del medio que lo rodea. En este sentido, se deben determinar no slo sus deficiencias sino sus potencialidades, pues es , a travs de lo que se mantiene ntegro en el SNC que la persona con autismo logra, con sus estrategias cognitivas, particulares compensar sus dficit. Otro aspecto importante a considerar es que, an cuando el autismo se considera un trastorno del desarrollo, se mantiene durante toda la vida, por lo cual, cabe adoptar una perspectiva longitudinal en cuanto al diseo de planes y programas de intervencin. En esta dcada del cerebro han avanzado tanto las neurociencias que permiten una mayor comprensin del gran rompecabezas que ha significado el autismo a lo largo de la historia. Se pretende por medio de la presentacin de diversas investigaciones venezolanas y un meta-anlisis de estudios internacionales, realizados desde diversas disciplinas del quehacer cientfico, integrar el conocimiento aportado en un todo coherente.

METODOLOGA Se sistematiz la informacin proveniente de ms de 15 aos de experiencia clnica y de investigacin en el campo del autismo sobre una poblacin detectada sobre ms de 1300 familias, con al menos un miembro con la condicin de autismo, incorporndose resultados de estudios a nivel internacional, especialmente en aquellas cuyas tecnologas de avanzada no han sido an desarrolladas en el pas. Se inicia con los datos epidemiolgicos en cuanto a prevalencia e incidencia y cuadros asociados, se describen caractersticas de la poblacin con autismo a travs de las cuales se puede inferir el compromiso de diversas estructuras del SNC presentndose entonces los hallazgos de los estudios por imgenes. Luego se presentan los resultados de los estudios de anatoma patolgica, electrofisiolgicos, bioqumicos, farmacolgicos, genticos e inmunolgicos, integrndose en una concepcin neuropsicobiolgica de la condicin de autismo que puede servir de modelo para el estudio de otros cuadros. RESULTADOS Y ANLISIS Aspectos Epidemiolgicos A nivel internacional se estima que hay de 10 a 15 personas con autismo por cada 10.000 nacimientos, sin embargo, la ASA (1997) plantea que el autismo hoy en da en base a una mayor precisin en cuanto a los criterios de diagnstico es tres veces ms frecuente que el Sindrome de Down (Coleman y Gillberg, 1985; Asa, 1999). En un trabajo realizado por Negrn e Ibarra (1994) en Venezuela sobre una muestra de 1000 personas con sospecha de autismo se encontr que el 914 (93.74%) sujetos cumplan los criterios para confirmar la presencia de la entidad clnica (Coleman y Gillberg, 1985). Se encontr una proporcin 3:1 en cuanto al sexo siendo 668 (73.09%) varones y 246 (26.91%) hembras. La edad media en la cual se estableci el diagnstico fue de 6 aos 7 meses. Se logr llenar 404 (41.44%) Listas de Chequeo Diagnstico Formas E-2 (Rimland, 1971) encontrndose: 9 (2.23%) casos Tpicos Kanner y 395 (97.77%) Tipo Autista, con diversos grados de autismo en cada grupo determinados por la Escala de Evaluacin para Autismo Infantil (CARS Schopler, Reichler, DeVellis y Daly, 1980). Se encontr dao orgnico cerebral comprobado, no inferido, por una evaluacin neurolgica y/o diversos exmenes complementarios (Electroencefalograma, Resonancia Magntica Nuclear, Tomografa Axial Computada, entre otros) en 374 (40.92%) casos. Los cuadros asociados al autismo ms frecuentes fueron: Retardo Mental en un 72,54% (663 casos), Sndrome Epilptico (7%), Hipoacusia de diferentes grados (6%), Hiperactividad (6%), Retardo Global del Desarrollo (2%) y 3.17% de Trastornos Visuales Severos (cataratas congnitas, disminucin de la agudeza visual, fibroplasia retrolental y otros). Hubo 10 casos (1.10%) de autismo familiar, 7 (0.77%) con autismo celaco y 1 (0.11%) pirvico. Entre los sndromes asociados se encontraron: Rett (2.08%); West (0.88%); X-Frgil (0.33%); La Tourette (0.22%); Moebius, Cornelia-Lange, Sotos, Lawrence-MoonBield, Praeder-Willys, Russell-Silver, Marfan, Kiga-Fadt y Lesch-Nyhan (0.11%). Otros cuadros asociados fueron: Encefalopatas diversas (1.42%); Hidrocefalia (0.88%), Espasmos Infantiles, Atrofia Central y Cerebral y Parlisis Hipotrfica (0.77%); Hipotrofia (66%); Disfasia, Mutismo Selectivo e Hipoacusia (0.55%); Hipotiroidismo, Hipotona, Microcefalia, Enfermedades Degenerativas y

Mucopolisacaridosis (San Filipo y Tipo III) (0.33%); Esclerosis Tuberosa, Neurofibromatosis, Leucodistrofia, Vitiligo, Quiste Poroenceflico y Retardo del Crecimiento (0.22%) y Distrofia Muscular (0.11%). Hubo diversos trastornos metablicos encontrados en un 1%: Fenilcetonuria, Acidosis Lctica y Pirvica, trastornos metablicos del Ca++, Mg++, Zn++, Cu++, Hipocalcemia, Hipocalciuria, Hipercalcemia, Fosfouria. Infecciones por: Candidiasis (1.42%), Toxoplasmosis (0.44%), Citomegalovirus (0.22%), Encefalopata Herptica (0.11%).

Relacin entre Caractersticas y Estructuras del SNC posiblemente implicadas En funcin de las caractersticas que presentan las personas con autismo, desde un enfoque neuropsicolgico, se han propuesto diversas estructuras del SNC que pudieran estar ms comprometidas en esta condicin. Por los problemas en la prosodia del lenguaje y la dificultad para el procesamiento emocional hay autores que plantean el compromiso del hemisferio derecho, otros por la falta de lateralizacin observada en los registro electroencefalogrficos y las habilidades musicales, artsticas y visoespaciales en contraste con las grandes dificultades en el lenguaje y la comprensin han involucrado al hemisferio izquierdo. Sin embargo, cada da cobra ms fuerza el compromiso de estructuras intermedias como el lbulo temporal medial, debido al papel que ejerce sobre la funcin motora del lenguaje, la modulacin de la estimulacin sensorial, la emociones, el movimiento voluntario y los centros de procesamiento auditivo los cuales estn alterados en las personas con autismo. As mismo, se ha involucrado al lbulo frontal medial, rico en dopamina (la cual se ha encontrado alterada en los autistas) bsicamente por las amplias interconexiones hemisfricas y sus funciones en cuanto a la planificacin, secuencia y control, adems de sus conexiones con el Tlamo, el Caudado y el Tallo Cerebral. Con respecto al Tlamo, como centro de integracin sensorial, control de la conducta estereotipada, memoria reciente y exploracin conductual explicara las alteraciones observadas en las personas con autismo en estas competencias; el Neo-Estriado podra explicar las alteraciones observadas en las conductas relacionadas con el sistema motor extrapiramidal, las alteraciones del tono muscular y la marcha en punta de pies observada en algunos autistas lo cual se ha correlacionado con niveles bajos de dopamina. Con respecto al Tallo Cerebral explicara mucha de las caractersticas observadas en las personas con autismo debido al papel que juega en la modulacin de la informacin sensorial adems de que por l pasan las principales vas de neurotransmisin las cuales tambin se consideran involucradas en la condicin.

Estudios por Imgenes En el estudio de Negrn e Ibarra (1994), anteriormente sealado, algunos hallazgos en Tomografa Axial Computarizada (TAC) y Resonancia Magntica Nuclear (RMN) fueron: Dilatacin ventricular ms prominente hacia hemisferio izquierdo (1.10%),

atrofia y/o agenesia del cuerpo calloso y/o del cerebelo (0.77%), otras atrofias cerebrales (1.%). En la Figura 1 aparecen varias imgenes por Resonancia Magntica Nuclear (RMN) de los sujetos estudiados. Se pueden contrastar las imgenes de los cortes coronales de las Figuras 1 A y 1B evidencindose mayor integridad estructural en la primera y evidente dilatacin ventricular y signos de atrofia en la segunda, observndose claramente la dilatacin ventricular y atrofia bitemporal en el corte horizontal de la Figura 1C. Tambin contrastan los cortes sagitales de las Figuras 1D y 1 E, observndose mayor integridad en la primera que en la segunda en la cual se report adems del mayor dimetro de la fosa posterior e hipoplasia cerebelosa. Cabe destacar que el hallazgo ms consistente ha sido la alteracin estructural del Cerebelo lo cual cobra importancia a la luz su redescubrimiento en cuanto a las funciones cognitivas y de regulacin conductual (Lenguaje, aprendizaje-habituacin, condicionamiento-adquisicin y ejecucin de operaciones cognitivas y motoras prcticas). En sus relaciones con el Tallo Cerebral y el Tlamo tendra un papel en el desarrollo y funcionamiento de sistemas de atencin, modulacin cortical y sensorial, regulacin de la actividad autonmica, as como de la iniciacin conductual y motora. Por otro lado, en sus conexiones con el Hipocampo, Septum y rea Amigdalohipocmpica se relacionara con la memoria, conducta emocional y de motivacin compleja. Se plantea que la alteracin estara primariamente en el cerebelo ya que estructuras como el hipocampo no se observan alteradas (Saitoh, Courchesne, Egaas, Lincoln, Schreibman, 1995; Piven, Bailey, Ranson y Arndt, 1998). En la Tomografa por Emisin Positrnica se ha encontrado en nios con autismo y espasmo infantil un hipometabolismo bilateral en los Lbulos Temporales y en Autistas de Alto Nivel de funcionamiento alteraciones en la corteza medial PreFrontal Izquierda, dato ste ltimo que correlaciona con las dificultades que presenta este subgrupo clnico de la poblacin con autismo en su capacidad para atribuir estados mentales a otros (Teora de la Mente) (Ibarra, 1999). En cuanto a la Espectroscopa se han encontrado alteraciones en la energa cerebral y el metabolismo fosfolipdico en la corteza prefrontal dorsal lo cual se ha correlacionado con los dficit neuropsicolgicos y del lenguaje observados (Pettegrew y Minshew, 1992; Minshew, Goldstein, Dombrowski, Panchalingan y Pettegrew, 1993). En la proporcin de N-AcetilAspartato/Colina la proporcin es mayor en nios con autismo comparados con nios con retardo mental lo que sera un nuevo indicador para el diagnstico diferencial. Por otro lado, con espectroscopa de flujo se ha encontrado disminuido el flujo sanguneo regional cerebral frontal as como en los lbulos temporal y parietal izquierdo con alteraciones mayores hacia el hemisferio izquierdo (Mountz, Tolbert, Lill, Katholi y Liu, 1995). Los estudios por imgenes pueden identificar aquellas estructuras del Sistema Nervioso que estn comprometidas en determinados casos y correlacionando los mismos con una evaluacin neuropsicolgica y neurofisiolgica completa, que incluya potenciales evocados y mapeo cerebral, adems de tener uan visin ms claras de las raes con mayor integridad y de aquellas ms comprometidas, se pueden disear, en consecuencia, estrategias de intervencin especficas dentro de

la

diversidad

etiolgica

de

la

condicin

de

autismo.

Estudios Anatomopatolgicos Se han encontrado un nmero menor de clulas de Purkinje en el Neocerebelo y la Oliva Inferior con clulas plidas y pequeas que indican un proceso de cromatlisis temprano, as mismo en los ncleos propios del cerebelo (globoso, emboliforme y fastigado) tambin se han encontrado un nmero de menor de clulas y tambin con menor tamao, (Bauman y Kemper, 1985) correlacionando estos hallazgos con aquellos descritos en los estudios por imgenes y con las alteraciones cognitivas, sensoriales, autonmicas y motoras descritas. En el Hipocampo se han encontrado tambin menor nmero de clulas y neuronas CA4 ms pequeas y menores ramificaciones dendrticas en clulas CA4 y CA1 lo cual implica restricciones en la maduracin. La falta de flexibilidad para una asociacin multidimensional de los estmulos sensoriales, memoria y estados motivacionales podra en parte ser explicados por estas alteraciones hipocmpica ya que esta estructura se ha implicado en esta funcin de procesamiento central (DeLong, 1992; Raymond, Bauman y Kemper, 1996).

Estudios Electrofisiolgicos En los registros electroencefalogrficos, en general, no se ha encontrado un patrn nico sino que en algunos casos se observa inmadurez de los ritmos cerebrales y las alteraciones se correlacionan con el cuadro asociado pudiendo presentarse anormalidades paroxstica focales o multifocales. Se ha encontrado una falta de lateralizacin cerebral. Todo lo anterior parece indicar que el autismo no est relacionado con una clara encefalopata congnita o adquirida. En sujetos con autismo y con epilepsia parcial benigna de la infancia se han evidenciado puntas centro-temporales poco controlables con medicacin anticonvulsiva y no relacionadas con antecedentes orgnicos pre, peri y postnatales lo que implica la posibilidad de que factores genticos sean responsables tanto del Autismo como de la Epilepsia. Estudios realizados ms recientemente en Japn han encontrado un Patrn Paroxstico Frontal que han sealado como caracterstico de los autistas relacionando el hallazgo con el hecho de que la epilepsia, que se desarrolla en mayora de las personas con autismo en la adolescencia, es de origen frontal. Este hallazgo lo correlacionan con la conducta estereotipada y la violencia sbita observada algunas veces en estas personas como el resultado de la activacin de un foco epilptico en esta regin cerebral, sin embargo, esto requiere de un mayor estudio (Kawasaki, Yokota, Shinomiya, Shimizu y Shin-ichi, 1997). En general, los estudios con Potenciales Evocados de Latencia Corta no reflejan alteraciones salvo en aquellos casos asociados con hipoacusia. Los Potenciales Evocados de Latencia Media han sido poco estudiados, se ha encontrado comparando estos potenciales entre sujetos autistas y normales que el componente Pa es igual para ambos grupos pero que en los autistas el componente P1 es significativamente menor en los rangos bajos de estimulacin mantenindose igual al incrementar la estimulacin a diferencia de las personas normales. Esto se ha

relacionado con una alteracin de los componentes colinrgicos del Sistema Reticular Activador Ascendente y de las clulas talmicas post-sinpticas. En los estudios con Potenciales Evocados Cognitivos o Relacionados a Eventos (PRE) se han encontrado hallazgos de importancia entre los que cuenta un patrn de lateralizacin atpico de la actividad del PRE. La P3 demuestra un procesamiento de informacin caracterstico y propio y conjuntamente con las alteraciones de otros componentes positivos se plantea un dficit en la inhibicin selectiva y los mecanismos de atencin selectiva. Ibarra (1992) estudi el componente P300 comparando una muestra de nios con autismo, normales y nios con retardo mental a travs de siete condiciones experimentales, cuatro auditivas y tres visuales encontrando que stas diferenciaron mejor entre los grupos al analizar estadsticamente la latencia, amplitud y rea del componente P300. Segn la condicin experimental existieron diferencias variables en el procesamiento de informacin entre los tres grupos estudiados. Variabilidad relacionada tanto con la relevancia que cada una de las condiciones sealadas tuvo para los grupos comparados como con los problemas de atencin y procesamiento de informacin especficos. Se observ un dficit selectivo en el procesamiento de la informacin segn la relevancia o exigencia de la tarea en sujetos autistas y retardados, pero con caractersticas propias y diferenciales a cada uno de estos cuadros. Las condiciones auditivas con omisin del estmulo tambin produjeron, entre los grupos, diferencias estadsticamente significativas. Los autistas presentaron mayoresproblemas para procesar la informacin omitida, realizaron un procesamiento ms rpido pero la menor amplitud y rea en estas condiciones reflejan una cantidad menor de procesamiento y un procesamiento de la informacin contextual que no es igual a la de los otros dos grupos. Esto representa una diferencia importante con los sujetos retardados (Donchin, 1991). Tambin se podra interpretar como un problema de almacenamiento de la informacin (Novick, Kurztberg y Vaughan, 1979; Courchesne, 1987) o un trastorno atencional donde hay dificultades para mantener la atencin sobre un hecho no tangible (memoria auditiva inmediata). El apego a lo concreto observado en los autistas estudiados les dificulta clasificar como relevante la informacin omitida una vez que previamente han clasificado como relevante estmulos presentes mostrando as problemas en la reorganizacin del contexto y fallas en su atencin selectiva. Generan un modelo inalterable sobre el evento focal realizando comparaciones mecnicas y fijas acerca de lo que ocurre en el ambiente. Los sujetos autistas estudiados evidenciaron un procesamiento de informacin peculiar y caracterstico que no presentaron los sujetos normales ni los sujetos con retardo representado por los valores negativos (ondas en espejo en relacin a los sujetos normales) en amplitud y rea. Se refleja el uso de estrategias cognitivas diferentes para actualizar la informacin nueva dentro de sus esquemas informativos existentes en el hecho de que solamente ellos presentaron valores negativos en amplitud y reas en cuatro (4) de las siete (7) condiciones experimentales lo que concuerda con lo encontrado por otros autores (Courchesne, 1987; Courchesne, Lincoln, Yeung-Courchesne, Elmasian y Grilln, 1989). Estas estrategias son inherentes al sndrome autista, independientes del nivel intelectual y

no atribuibles a un posible retardo en los autistas ya que los retardados no presentaron ondas negativas y en el grupo de los autistas las presentaron los sujetos con retardo asociado y sin l. Este procesamiento diferencial de los autistas estara altamente ligado a la atencin y almacenamiento de la informacin y podra afectar el aprendizaje, de ah que tiene que ser tomado en cuenta al disear estrategias de intervencin.

Estudios Bioqumicos Con respecto a las Catecolaminas en diversos estudios se han encontrado niveles altos de Dopamina, cido Homovanlico y de la DOPAC (3-4 dihidroxifenilactico) y disminucin de la Dopamino-Beta-Hidroxilasa (Negrn e Ibarra, 1986). Un estudio interesante seala que se encontraron modificaciones significativas de los metabolitos de las Catecolaminas relacionados con los genes de los receptores dopaminrginos en el Cromosoma 11 (Martineau, Herault, Petit, Guerin, Hameury, Perrot, Sauvage, Lelord y Mundy, 1994). Sin embargo, el hallazgo ms consistente ha sido incrementos en la Serotonina: aumento de la concentracin srica de la 5-HT determinado por cromatografa lquida de alta presin con determinacin electroqumica (Naffah, Rosenberg, Fernandes, Draque, Sivestrini, Calderazzo y Cavalheiro, 1994); hiperserotoninemia vinculada con disminucin de la densidad de los receptores 5-HT2 en los sitios de unin o con una mayor recaptacin de serotonina (Cook, Arora, Abderson, Berry, Yan, Yeoh, Sklena, Chark y Leventhal (1994). Aunado lo anterior a anormalidades inmunolgicas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad que evidencian autorreactividad contra los tejidos del SNC presuponen un mecanismo autoinmune (Warren y Singh, 1996). Los opioides endgenos actan en la funcin extrapiramidal, percepcin del dolor, regulacin de la funcin hipotalmica-hipofisiaria, integracin de funciones hipotalmicas, lmbicas y de tallo cerebral y en el control de funciones superiores tales como la atencin y la emocin. El sistema beta-endorfnico medial-basalhipotalmico acta sobre el aprendizaje, la memoria y la regulacin conductual. Se ha relacionado la novedad inherente a cada aprendizaje con cambios en los niveles de beta-endorfinas. Se infiere que, al menos para algunos sub-grupos clnicos, una disfuncin de los opioides endgenos podra estar modulando muchas de las caractersticas que se observan en las personas con autismo, tales como: los trastornos de la sensibilidad al dolor, la reduccin de la conducta exploratoria, desarrollo del lenguaje, del propsito comunicativo y el aislamiento, las estereotipias y/o algunos trastornos motores y la respuesta inadecuada al estmulo novedoso. Uno de los primeros estudios realizados sobre las endorfinas evidenci un incremento de la Fraccin II en LCR relacionado con mayor sintomatologa en autistas autoagresivos, ms recientemente se encontraron niveles plasmticos de BEndorfina correlacionados con la alta severidad de las estereotipias. A pesar de que existen estudios con antagonistas opioides, como se describir ms adelante, en los cuales un 30% de los sujetos estudiados han respondido farmacolgica y conductualmente, nuevos estudios sobre niveles de B-Endorfina en LCR no han mostrado incremento plantendose que no existe relacin entre un disfuncin en este sistema qumico y el autismo (Nagamitsu, Matsuishi, Kisa, Komori, Miyazaki, Hashimoto, Yamashita, Ohtaki y Kato, 1997).

Cabe destacar que las vas de neurotransmisin y de neuromodulacin son interdependientes y que una alteracin primaria en alguna de ellas podra ocasionar alteraciones secundarias en las otras. Otro elemento importante a considerar en estos estudios es la caracterizacin de la muestra a estudiar ya que estudios aparentemente contradictorios se pueden estar refiriendo a sub-grupos clnicos diferentes dentro del propio autismo que es una condicin heterognea y compleja. Examinando las bases moleculares de nios con autismo y con retardo mental comparados con sujetos normales se encontr una mutacin en un sitio especfico de laAdenilSuccinato Sintetasa no observada en los Ss normales, substitucin que produce inestabilidad estructural de la enzima disminuyndola en los Linfocitos,afectando, por ende, la respuesta inmunolgica y jugando un papel importante en la etiopatogenia del autismo (Stone, Aimi, Barshop, Jaeken, Van-denBerghe, Zalkin y Dixon, 1993). Sugiriendo un incremento de la actividad sinptica en las personas con autismo se encontr un incremento en el LCR de los cuatro principales Ganglisidoscerebrales, GM1, GD1a, GD1b y GT1b, marcadores bioqumicos de las membranas neuronales (Lekman, Skjeldal, Sponheim, Svennerholm, 1997).

Estudios Farmacolgicos Moreno e Ibarra (1999) plantean que, desde el punto de vista farmacolgico, generalmente el tratamiento ha sido sintomtico a fin de controlar convulsiones, crisis de ansiedad o de pnico, alteraciones del sueo, conductas compulsivas, entre otras caractersticas conductuales. Considerando las alteraciones neuroqumicas se han utilizado bsicamente antagonistas dopaminrgicos como el haloperidol, antagonistas serotoninrgicos como la fenfluoramina y antagonistas opioides como la naltrexona. Desde 1986, Ibarra y Negrn han estado buscando respuestas a la conducta autoagresiva y han sostenido que una disfuncin de los opioides endgenos, especialmente del sistema beta-endorfnico medial basal hipotalmico podra explicar, al menos parcialmente, las caractersticas conductuales observadas en un grupo importante de sujetos autistas. En estudios realizados para evaluar el efecto conductual de la naltrexona en personas con autismo medido a travs de The Childrens Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impressions, Abnormal Involuntary Movement Scale, Inpatient Global Rating Scale y Child Behavior Rating Scale en un diseo intrasujeto antes-despus se han encontrado diferencias significativas con una "t" para grupos correlacionados (a = 0.05) en la direccin predicha en todas las conductas evaluadas. Disminuyeron las inapropiadas y se incrementaron las adaptativas (Grficos 1 al 8). El efecto fue mayor en los problemas de atencin, resistencia al aprendizaje (menor negativismo y mayor tiempo en la tarea), aislamiento y autoagresin con disminucin notable en la hiperactividad, la conducta explosiva, la labilidad afectiva, el afecto vaco, los berrinches y el llanto. Las estereotipias mostraron una conducta variable. Se concluye que los antagonistas opioides representan una alternativa teraputica segura, con pocos efectos secundarios a la vez que apoya el planteamiento de un

compromiso del sistema beta-endorfnico en muchas de las caractersticas evidenciadas en el autismo, al menos para un sub-grupo clnico de sujetos diagnosticados con autismo (Ibarra, Garca, Parra y Negrn, 1994; Moreno e Ibarra, 1999) Pareciera existir una relacin entre los hallazgos encontrados en los potenciales evocados cognitivos de los autistas (mayor dificultad en el procesamiento de la informacin novedosa que les acarrea problemas para enfrentarse con el proceso de aprendizaje) y la respuesta teraputica a la intervencin farmacolgica con antagonistas opioides (mejora de la atencin, mayor aprovechamiento de las tareas a aprender, disminucin de conductas autoagresivas, entre otros) que sealara un trastorno neuroqumico que especficamente se ha relacionado con la novedad inherente a cada aprendizaje. Se plantea que, probablemente por factores de riesgo que acten a nivel pre o perinatal, en las personas con autismo, el sistema endorfnico cerebral pueda verse afectado ocasionando alteraciones a nivel de las conexiones dendrticas tempranas lo que traera como consecuencia la alteracin de su capacidad individual para aprender en funcin de la interaccin con el medio. Esto a su vez, afectara los mecanismos de adaptacin en los cuales se requiere almacenar experiencias, recuperar la informacin almacenada y responder apropiadamente segn la experiencia. El sulpiride se ha utilizado para actuar sobre el sistema de neurotransmisin dopaminrgica, serotoninrgica y opicea y la conducta autoagresiva. La fluvoxamina se ha utilizado como inhibidor de la recaptacin selectiva de la serotonina a fin de controlar la conexin de los sntomas repetitivos en el autismo con el trastorno obsesivo-compulsivo. Para los movimientos estereotipados y las compulsiones se ha utilizado tambin la clormipramina (Moreno, 1999). Se ha iniciado tambin el uso de larisperidona, un neurolptico no convencional, que acta como antagonista combinado tanto para los receptores de la dopamina como aquellos de la serotonina, evidencindose menores efectos colaterales extrapiramidales disminuyendo la disquinesia tarda que ocurre con otros neurolpticos. Pareciera que puede intervenir en el control de la agresin y de la conducta impulsiva, as mismo mejora la responsividad al medio y las funciones cognitivas haciendo que los sujetos sean ms manejables y capaces de atender a las funciones sociales y de participar en programas educativos (Khan, 1997). La intervencin farmacolgica en el manejo del autismo busca mejorar los sntomas conductuales que interfieren con la capacidad de la persona con autismo para participar en los sistemas familiar, educativo y socio-laboral, es decir, busca mejorar la calidad de vida de la persona con autismo y de sus familias.

Estudios Genticos Para Coleman y Gillberg (1985) la mayor frecuencia del autismo en varones que en nias es un indicio con respecto a la posible participacin de factores genticos en la etiopatogenia del mismo. Se describe una relacin de 4:1 especficamente en aquellos autistas tpicos de Kanner y con un Coeficiente Intelectual (C.I.) por encima

de 50. En Venezuela se encontr una relacin de varones-hembras 3:1 (Negrn e Ibarra, 1994), esta proporcin fue la misma que encontraron Smalley, Asarnow y Spence (1988) y podra explicarse por la heterogeneidad gentica del trastorno. Los factores genticos y ambientales purden interactuar con el sexo de un individuo en muchas vas diferentes, de manera tal que el resultado global es esta mayor incidencia de autismo en varones que en hembras (Lord y Schopler, 1987). Los estudios de agregacin familiar sealan que hay cierto porcentaje variable de hermanos autistas lo cual indica que el riesgo a desarrollar autismo en los hermanos de stos es mayor que en la poblacin en general. En uno de los primeros estudios Coleman y Rimland (1976) encontraron en una muestra clnica de 78 sujetos autistas un 8% de autismo familiar tan solo en aquellos autistas tpicos de Kanner que representaban para aquel entonces un 10% del total de los autistas y 1.6% en 4200 familias que voluntariamente enviaron los Cuestionarios Forma E-2 de Rimland. Posteriormente Gillberg (1984) obtuvo un 8%. En el estudio de Negrn e Ibarra (1994) en Venezuela se encontr un 1.10% de Autismo familiar aproximadamente entre hermanos y gemelos. Cabra estudiar los datos de la familia extendida y los trastornos cognitivos y de lenguaje presentados por la misma para evaluar la agregacin familiar de estos trastornos conceptualmente relacionados al autismo (Folstein y Piven, 1991) para los cuales sera indispensable una evaluacin neuropsicolgica completa. La heterogeneidad gentica en el autismo se hace evidente a travs del anlisis de diversos estudios. Por un lado, se ha asociado con trastornos de etiologa gentica conocida tales como el Sndrome de Down y el Sndrome de LaurenceMoon-Bield. El autismo se encuentra asociado en una proporcin muy importante con retardo mental y ya se conoce que la tercera causa de retardo mental de causa gentica es el X Frgil que se ha asociado con autismo (Brown, Jenkins, Friedman, Brooks, Wisniewski, Raguthu y French, 1982; Meryash, Szymanski y Gerald, 1982; Blomquist, Bohman, Edvinsson, Gillberg, Gustanson, Holmgren y Wahlstrm 1985). Si bien ciertos casos de autismo, como el subgrupo asociado a X-Frgil, podran estar ligados al sexo, pareciera ms probable en otros casos la herencia autosmica recesiva. El autismo tambin se ha asociado con epilepsia especialmente del tipo parcial compleja y con los espasmos infantiles (Sndrome de West). Los espasmos infantiles estn, a su vez, asociados con la esclerosis tuberosa, la cual tambin se ha asociado con autismo. Por la asociacin con la esclerosis tuberosa y la neurofibromatosis tambin se ha propuesto un patrn de herencia autosmica dominante (Moreno, 1999). Smalley, Asarnow y Spence (1988) sealan que en el autismo la heterogeneidad gentica es pronunciada con sub-grupos genticos potenciales incluyendo herencia recesiva autosmica, herencia ligada al cromosoma X y anomalas cromosmicas espordicas. Segn estos autores, en el autismo, los estudios de ligadura y citogenticos apuntan a dos regiones cromosmicas como marcadores genticos putativos: 9(q24) y X(q27). Los estudios de familia apoyan como marcador bioqumico putativo los niveles plasmticos bajos de DBH y un marcador putativo intelectual, por ejemplo, el funcionamiento visoespacial normal pero el verbal bajo. Plantean adems que la frecuencia de anomalas fsicas menores y la presencia o ausencia de retardo mental son dos dimensiones del

fenotipo fsico y conductual que podra demarcar sub-grupos etiolgicamente diferentes. Tambin se han encontrado anomalas en el Cromosoma 15 sin asociacin con el Sndrome Praeder-Willi, tales como: Isocroma 15 (q12) y Duplicacin 15q11-13 (duplicacin de genes GABRA5 y GABRB3) (Bundey, Hardy, Vickers, Kilpatrick y Corbett, 1994); Deleccin del Cromosoma 17 y Translocacin del Cromosoma 5 (Vostanis, Harrington, Prendergast y Farndon, 1994); Mosaicismo en Anillo del Cromosoma 18 (Fryns y Kleczkowska, 1992). Se piensa que los mecanismos genticos van ms all de la herencia mendeliana encontrndose alteraciones en casi todos los cromosomas a excepcin de los Cromosomas 14 y 20, plantendose un modelo de herencia de locus mltiple (Szatmari, Jones, Zwaigenbaum y MacLean, 1998; Gillberg, 1998). Debido a la heterogeneidad etiopatolgica del autismo parece entonces ms plausible plantear un patrn de herencia polignico multifactorial. Ahora bien, las tcnica convencionales slo dan una respuesta parcial. En este sentido, cabra utilizar estudios de alta resolucin y las tcnicas moleculares recientemente desarrolladas como el mapeo multipuntual, la bsqueda simultnea, el ADN recombinante y el uso de sondas moleculares, todo lo cual abre un nuevo camino en la investigacin de la asociacin gentica, el patrn de herencia, las fallas estructurales especficas y la relacin con la fisiopatologa de lo transmitido a efectos de prevencin y/o tratamiento de esta compleja condicin.

Estudios Inmunolgicos Estudios de determinacin de la Protena Acdica de la Gla Fibrosa (GFAP) conjuntamente con la Protena S-100 en LCR a travs de ELISA en nios con autismo comparados con nios normales encontraron un incremento de la GFAP mientras que los niveles de S-100 eran similares lo que indica una astrogliosis reactiva al SNC (Rosengren, Ahkseb, Belfrage, Gillberg, Haglid y Hamberger, 1993). Estudios en suero se han encontrado anticuerpos reactivos a la protena bsica de la mielina (anti-MBP) en nios con autismo comparados con nios normales, con retardo mental idioptico y Sindrome de Down (Singh, Warren, Odell, Warren y Cole (1993). Moreno (1999) seala que se ha encontrado falta de respuesta de anticuerpos a la vacunacin de la rubola lo que implica que hay nios con autismo que han estado expuestos a rubola prenatal. Por otro lado, se ha conseguido una disminucin del Antgeno HLA adems de no darse la condicin de heterogocidad lo que produce una disminucin de la proteccin fetal al sistema inmunolgico materno quedando ms expuesto a los agentes patgenos. Tambin se ha descrito inhibicin en la migracin de macrfagos que conlleva a una deficiencia de los linfocitos supresores de los linfocitos T alterndose la homestasis inmunolgica. Se ha encontrado una respuesta reducida en la blastognesis linfocitaria con menor nmero de linfocitos T y una proporcin alterada de los ayudantes a los supresores de las clulas T. En estudios de anticuerpos

monoclonales y citometra de flujo se ha encontrado una disminucin de clulas T(h) CD4+ implicando una alteracin de la subserie de clulas T supresor-inductor. Plioplys, Greaves, Kazemi y Silverman (1994) encontraron un incremento anormal del porcentaje de Linfocitos T DR+ activados que disminua con la edad, ningn sujeto present clulas receptoras + a IL-2 lo que indica una activacin incompleta como la que se presenta en las enfermedades autoinmune, siendo este proceso autoinmune ms activo en estadios tempranos. Se han encontrado anticuerpos contra los receptores 5HT1A produciendo hiperserotoninemia. En el plasma de nios autistas comparados con nios normales se ha detectado un incremento de la IL-12 y del Interfern Gamma lo que indica una estimulacin antignica de las clulas T(h) tipo 1 ligadas patolgicamente a la autoinmunidad en el autismo (Singh, 1997). Warren, Singh, Averett, Odell, Maciulis, Burger, R. Daniels y Warren (1997), relacionado con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad, encontraron un incremento del gen C4B alelo nulo en el Cromosoma 6 y un incremento de dos alelos del gen DR Beta1. Ambos genes controlan la funcin y regulacin del sistema inmune. Relacionando los estudios inmunolgicos con los farmacolgicos, se ha encontrado que la naltrexona produce un incremento de los Linfocitos T ayudantes-inductores (CD4+CD8-) y reduce los Tcitotxicos-supresores (CD4-CD8+) normalizando la proporcin CD4/CD8. As mismo, induce cambios en las clulas naturales asesinas inversamente relacionados con los niveles plasmticos de B-Endorfina. De manera que es importante establecer una relacin entre la evaluacin inmunolgica y la terapia farmacolgica.

CONCLUSIN El autismo debe ser enfocado desde un punto de vista neuropsicobiolgico que no parcele el conocimiento adquirido en las neurociencias sino que lo integre en diferentes niveles explicativos con un abordaje integral y transdisciplinario y que sirva de modelo para el estudio de otras condiciones donde la bioqumica, farmacologa, electrofisiologa y clnica: mdica, psicolgica y educativa busquen conjuntamente respuestas que permitan una intervencin ms efectiva y especfica acorde a los sub-grupos que sean detectados en el sndrome. Siendo el autismo una entidad tan compleja y heterognea deben identificarse subgrupos clnicos de personas con autismo determinando tanto su integridad neuropsicobiolgica como la naturaleza del dficit cerebral subyacente, donde la gentica y la inmunologa juegan un papel muy importante. Actualmente an existen problemas en los lmites del autismo, en su relacin con otros cuadros asociados y al grado hasta el cual, dentro de una heterogeneidad indudable, existe una condicin central cuyo concepto ha de ser extendido y subdividido. La meta es intentar identificar, con mtodos neuropsicolgicos, neurofisiolgicos, neuroqumicos y/o neuropatolgicos, la naturaleza del dficit cerebral que define esta condicin y que evidentemente har peculiar y caracterstico el proceso de aprendizaje del individuo autista dependiendo del subgrupo clnico al cual pertenezca.

Se deben disear estrategias de intervencin especficas (mdicas, psicolgicas y educativas) ms racionales y efectivas que favorezca el desarrollo cognitivodel autista de manera que pueda enfrentarse ms adecuadamente al medio que lo rodea y al proceso de aprendizaje e investigar, alternativas no tradicionales de intervencin teraputica (terapia gnica, farmacologa molecular) para mejorar la calidad de vida de esta poblacin.

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FIGURAS Y GRAFICAS