BA-10 (2006-07) -1

TEMA 10.- FACTORES QUE AFECTAN A LAS BIOTRANSFORMACIONES: Factores endógenos: especies, individuos, edad, género, estado hormonal, embarazo, enfermedad, ciclos biológicos. Factores exógenos: químicos y ambientales. INTRODUCCION El hombre, al igual que otros seres vivos, está continuamente expuesto y se contamina de un número creciente de productos químicos tales como plaguicidas, aditivos en los alimentos, agentes industriales, fármacos, drogas, etc. Estos xenobióticos suelen ser eliminados del cuerpo, y para ello las reacciones de biotransformación juegan un importante papel. La velocidad de metabolización de un compuesto y la ruta por la que este compuesto vaya a ser transformado dentro de un organismo depende de muchos factores, unos propios de él (endógenos) y otros ambientales (exógenos). Algunas variaciones en las reacciones de biotransformación, pueden estar asociadas a las propiedades de los sistemas enzimáticos actuantes, con amplias diferencias entre los distintos organismos, por eso estudiaremos la influencia de factores endógenos (genéticos y fisiológicos). Por otra parte, los múltiples factores exógenos (químicos y ambientales) también afectan a los procesos de biotransformación de XBs. Las diferencias que son observadas en la biotransformación de un XB entre especies, entre individuos de una especie y dentro de un individuo en diferentes situaciones ambientales, dificultan la extrapolación precisa de datos de unas especies a otras y en las diferentes situaciones posibles, lo que hace que se puedan estudiar algunas variaciones influyentes enlas biotransformaciones: Variaciones inter-específicas: (factores genéticos). Variaciones inter-individuales: entre individuos de una especie (fenotipo, edad, sexo, factores ambientales). Variaciones intra-individuales: para un mismo individuo (enfermedad, desarrollo o edad, factores ambientales. Puede haber variaciones significativas inter-individuales en la capacidad de metabolizar xenobióticos. La tasa metabólica de un individuo particular está determinada primariamente por sus factores genéticos, pero también depende de la edad, sexo y factores ambientales (tales como dieta, tabaco, drogas, etc.). Adicionalmente, otros muchos factores ambientales pueden provocar variaciones intra-individuales en la biotransformación de XBs. Los animales terrestres tienden a tener bien desarrollados los sistemas de biotransformación. La influencia de la dieta sobre la actividad de estos sistemas es importante: los animales hervíboros ingieren una mayor variedad de alimentos y de xenobióticos que los carnívoros. En animales carnívoros con dieta desequilibrada (monotemática) se encuentra una menor actividad en las enzimas de biotransformación; en cierto sentido su presa ha hecho ya parte del trabajo. Si se comparan peces con aves o con mamíferos, la actividad de sus enzimas biotransformadoras aumenta peces < aves < mamíferos, ya que ellos pueden eliminar mas fácilmente las sustancias, incluso las lipofílicas, a causa del extensivo intercambio con su ambiente. Los microorganismos también tienen una gran capacidad de biotransformación de XBs. 1.- Factores endógenos

1.1. DIFERENCIAS ENTRE ESPECIES Se han demostrado diferencias significativas entre distintas especies en las reacciones de fase I y en las de fase II. La diferencia puede ser cuantitativa ( idénticas reacciones metabólicas a diferentes tasas) o cualitativa (reacciones metabólicas diferentes), diferentes enzimas y diferente distribución isoenzimática. Tal variación hace que la extrapolación de datos desde un ensayo con animales hacia el hombre sea muy difícil. Cuando estudiamos los efectos tóxicos de los XBs, es importante que los estudios de toxicidad sean desarrollados en animales de laboratorio que sean, desde el punto de vista metabólico (por su capacidad biotransformadora), similares a los humanos, tanto cualitativamente (tipos de rutas de biotransformación) como cuantitativamente (extensión en la biotransformación de un xenobiótico). Estas consideraciones pueden ser importantes cuando se están identificando los efectos de un compuesto en ciertas áreas científicas (toxicología, incluyendo patología, hematología, carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y toxicología celular).
EJEMPLO de diferencia CUALITATIVA La situación es aun mas compleja si reacciones de ambas fases pueden tener lugar simultáneamente, como ocurre en la biotransformación dentro de un organismo, por ejemplo para la ANFETAMINA. Rata: se produce la hidroxilación aromática, seguida de conjugación del fenol resultante. Conejo: la desaminación oxidativa es la principal ruta, entonces la cetona se reduce y se excreta el alcohol resultante una vez conjugado.

Fenol conjugado

BA-10 (2006-07) -2 Biotransformación de anfetamina por diferentes especies Diferencias CUANTITATIVAS: El fenol se transforma mediante reacciones de fase II a derivados de glucurónido y sulfato. En la mayoría de los paises europeos. estos son lo metabolizadores extensivos y otro grupo muy escaso (alguna población del Caucaso). la formación de 2-hidroxi-metabolito.26 2. Fenacetina a acetaminofen y 2-hidroxifenetidina Conjugados fenoles Es importante conocer si hay polimorfismo genético en los patrones de biotransformación de xenobióticos que son administrados a humanos. parece que un solo gen regularía el metabolismo oxidativo. Isoniacida (tratamiento de la tuberculosis) puede causar efectos neurotóxicos en los acetiladores lentos.02 0. Una seria complicación de este tratamiento es el lupus eritromatoso. (en Asia el 80 % y el 96 % los esquimales. Para la hidralacina. Un metabolizador lento puede experimentar un efecto fuerte con una dosis que no tenga efecto en un metabolizador rápido o extensivo. sigue una ruta secundaria de transformación.03 0.2 1. Ejemplo: El analgésico fenacetina (AcetilO-aminofen) normalmente sufre O-dealquilación a acetaminofeno (reaccion fase I). si una ruta de oxidación esta ausente.5 0.38 1. . Se administró a dos gemelos monozigóticos que mostraron la misma velocidad de eliminación y a dos gemelos dizigóticos que mostraron velocidad distinta. como se demostró para la hidroxilación de la debrisoquina (antidepresivo). a continuación por reacciones de fase II. que a su vez puede incrementar la formación de metaHb (Fe3+) afectando al transporte de O2. Para las reacciones tipo fase II también se encuentran distribuciones bimodales. que además se usa como un modelo de sustrato para estudios metabólicos. La cantidad relativa de cada metabolito depende de la especie. También. Estas variaciones se basan en el polimorfismo genético El polimorfismo genético ha demostrado que no todas las oxidaciones radican en el mismo gen. el compuesto puede ser convertido por otras reacciones de biotransformación. la dosis efectiva para reducir la hipertensión es menor para los acetiladores lentos que para los rápidos. DIFERENCIAS GENETICAS Las diferencias no se producen solo entre especies sino también entre cepas o familias de una misma especie.2. La antipirina es un antipirético y analgésico. no muestra hidroxilación. estos son los metabolizadores pobres. Diferencias específicas en las reacciones de conjugación del FENOL y de hidroxilación de XBs Especie Gato Hombre Rata Conejo Cerdo Ratón Mono Conjugación glucurónico Conjugación sulfato 0 23 25 46 100 87 71 68 45 0 Hidroxilación de benzo-a-pireno hÍgado riñón pulmón 5. El fenotipo de acetilación puede ayudar a determinar los efectos tóxicos colaterales de un compuesto. el metabolito se glucuronida o se sulfata y se excreta fácilmente. el 40 % de la población son acetiladores rápidos.37 0. pero daños hepáticos en los acetiladores rápidos. acetilador rápido y acetilador lento.8 0. Tales cambios en los tipos de conversion metabólica pueden algunas veces acabar en la formación de metabolitos altamente tóxicos. El % de los metabolizadores pobres varía entre los diferentes grupos étnicos. En organismos metabolizadores pobres. un grupo mayoritario de personas produce el metabolito hidroxilado en C-4. Hay dos fenotipos. La acetilación de xenobióticos es un ejemplo de polimorfismo genético. enfermadad autoinmune.13 11. El fenotipo de acetilación puede ser fácilmente establecido usando algún compuesto que sufra acetilación y después cuantificar el N-acetil-metabolito en la orina. En otros caso existen dos fenotipos. que en condiciones normales solo serían minoritarias. que es mas común en los acetiladores lentos que en los rápidos. Hace tiempo que se conocen las influencias genéticas sobre la biotransformación de xenobióticos en hombre.

de evolución con la edad. 2. debido a las diferentes etapas del desarrollo por las que pasan los organismos. El patrón de desarrollo de la glucuronidación se muestra en la Fig. las diferencias sexuales en la biotransformación de xenobióticos proceden de una combinación de diversos factores.3. Según la curva b. describe el desarrollo de la glucuronidación para compuestos endógenos.4 DIFERENCIAS CON EL SEXO La dependencia del sexo para la biotransformación en los organismos se corresponde con una forma de control genético. de diferentes enzimas metabolizantes o transformadoras de XBs. Los . muestra baja actividad hasta el nacimiento seguida por un rápido aumento. probablemente a causa del importante papel de la sulfatación en las conjugaciones de esteroides endógenos. La salida de este factor es controlada por el hipotálamo. las diferencias en las biotransformaciones son evidentes entre animales muy jóvenes y adultos. La edad es también un factor que afecta a los procesos de biotransformación. manifestado bajo vía hormonal.BA-10 (2006-07) -3 1. incluyendo las diferencias en la concentración y actividad de las enzimas y los cambios en el ambiente lipídico de las enzimas asociadas a membranas. De acuerdo con la curva c (un rápido incremento en la actividad inmediatamente después del nacimiento. la curva a describe la glucuronidación de xenobióticos. Las isoenzimas del Cit P-450 en alguna medida también son dependientes del sexo. Evolución de la glucuronidación con la edad: a) XBs y b) endógenos Actividad enzimática (% adulto) destete adulto nacimiento años En la Fig. La pituitaria en el cerebro lanza los llamados factores femineizantes que provocan en el hígado de las hembras una forma de actuar especial. que se observa durante el estado fetal. seguido por una rápida caida en el estado adulto) y con la curva d. como la curva a. un aumento en la actividad desde el nacimiento al destete y entonces un descenso hasta el estado adulto. 1 se comparan los patrones. es el caso del patron para muchas hidroxilaciones aromáticas y alifáticas en rata. Otras reacciones de la fase II (acetilación. después del estado fetal. La curva b. DIFERENCIAS CON LA EDAD. que muestra un aumento en la actividad hasta el nacimiento seguido de un descenso hasta la etapa adulta. Deficiencias nutricionales Reducción en la capacidad de ligar compuestos a las proteínas plasmáticas Alta proporción de grasas Mayor vida media de drogas en el plasma Reducción en la eliminación renal Disminución de la absorción gastrointestinal 1. En varones esta función del hipotálamo es inhibida por hormonas masculinas y la pituitaria no lanza factores femineizantes. Una excepción es la actividad sulfotransferasa. un aumento en la actividad desde el periodo de lactancia hasta el estado se produce para algunas Ndemetilaciones. La mayoría de las isoenzimas de la UDP-glucuroniltransferasa se encuentran en bajos niveles en los periodos fetales y neonatales y aumentan tras el nacimiento. Características en los Niños pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estómago Reducción en la capacidad renal Aumento en la absorción percutánea Mayor proporción de agua corporal Menor capacidad de formar ligandos con proteínas Menor glucuronidación y actividad microsomal hepática Cambios Fisiológicos en los Ancianos Múltiples enfermedades. Desde un punto de vista bioquímico. conjugación de AA y conjugación con glutation) también se desarrollan en la etapa perinatal. La actividad puede aumentar linealmente desde el nacimiento a la edad adulta.

Las variaciones entre individuos.. al menos en parte. etc. luz. la flora intestinal. Esta isoenzima esta implicada en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos. lo cual se puede relacionar con la época de puesta y por lo tanto de mayor actividad sexual y hormonal. lo que puede estar relacionado con una disminución de conjugaciones con glucurónico.4. Tabla. Factores que afectan a la velocidad de síntesis de las enzimas y a la de su degradación Genes Xenobioticos ACTH Glucocorticoides T3 y T4 Embarazo Hormona crecimiento mRNA piridina acetona xenobioticos otros Proteínas xenobióticos adrenalina glucagon insulina Aminoácidos En algunas aves se han demostrado variaciones estacionales. que son principalmente formados por la degradación de AA tales como el TRP o compuestos semejantes a los benzo-pirenos. Muchos órganos tiene capacidad biotransformadora. altitud. EFECTOS QUE SE DERIVAN DE LA INTERVENCION DE VARIOS FACTORES . alcohol. Los plaguicidas están presentes en el medio. Algunos plaguicidas. La actividad hidroxilasa de determinadas monooxigenasas. tales como el hígado. en cierta medida. Los componentes (principalmente indoles) de ciertos tipos de repollo pueden también conducir a la inducción del CYP 448. Durante el embarazo. como la aldrín epoxidasa. y . estrés.2. Las variaciones intra-individuales son principalmente causadas por factores externos o por enfermedades. las paredes del intestino. Entre los factores ambientales se encuentra la presencia de los contaminantes: plaguicidas: insecticidas y herbicidas. e intraindividuales en el metabolismo de xenobióticos pueden ser explicadas. a factores ambientales. contienen gran cantidad de productos de pirólisis. la influencia del flujo sanguineo a través del hígado (causa un cambio en el influjo de xenobióticos) e induce a una reducción en la concentración de albúmina (hipoalbuminemia). FACTORES DE LA DIETA: Por vía oral además de los nutrientes entran otros compuestos no nutrientes: aditivos de los alimentos. por la existencia de las isoenzimas del Cit P-450. los pulmones y los riñones. Otros factores ambientales: temperatura. productos generados en la cocina: pirólisis. en el agua y en los alimentos. que pueden acabar formando metabolitos cancerígenos o mutagénicos. Algunos experimentos han descrito los efectos de los productos de la pirólisis de alimentos sobre las reacciones de biotransformación.Factores externos que influyen en la biotransformación de XBs. puede verse así modificada. edad. también pueden afectar a la biotransformación de XBs.BA-10 (2006-07) -4 efectos del sexo sobre la biotransformación son frecuentemente muy pronunciados en animales de experimentación pero escasamente significativos en humanos. induce varias enzimas que catalizan reacciones de fase I. como consecuencia los esteroides pueden producir inducción enzimática de las isoenzimas del P450. Los cambios en la fisiología de estos órganos resultantes de una enfermedad afectaran al metabolismo. entre especies. Las carnes a la brasa. radiaciones ionizantes. Mayor en machos Plomo Aflatoxina B1 Epinefrina Vapores de gasolina sin plomo Mayor en hembras Warfarina Estricnina Hexobarbital Paratión 2. en el suelo y en el aire. etc. referida como el CYP 448. el DDT por ejemplo.2. La capacidad de unión de compuestos a la albúmina de la sangre y su transporte. marihuana. Muchas diferencias inter-individuales en el metabolismo de compuestos pueden ser debidas a factores genéticos. y otros como el tabaco. se ha detectado un aumento de progesterona en circulación.. Enfermedades hepáticas causarán generalmente una reducción de la actividad enzimática en el hígado. se ha detectado con niveles mas altos en los meses de abril y mayo.B Tóxicos con susceptibilidad diferente para cada Sexo en la Rata. etc. metales pesados y contaminación industrial. porque parece que está inhibida la enzima UDP-Glucuronil-Transferasa. Estos compuestos inducen (aumentan la concentración de) una cierta isoenzima del Cit P-450.

conlleva que en las muestras de tejido obtenidas después. Otro caso lo ilustra la acción del relajante muscular zoxazolamina. del XB y del S por la enzima. Los xenobióticos también pueden interaccionar con el Fe3+ del grupo hemo y así inhibir al Cit P-450.F. El tratamiento combinado de paration y un organoclorado puede dar lugar a resultados muy diversos e impredecibles. Como el citocromo P4502D6 (CYP2D6) cataliza más del 65 % de los fármacos comúnmente empleados en la práctica habitual. mientras que otros los reducen (inhibición). o si el número de alternativas terapéuticas es limitada. hidrocarburos policíclicos. ya que puede verse influenciado por muchos factores (generalmente descontrolados) y que suelen interactuar unos con otros.. mientras que los organoclorados: DDT. pero se refuerzan uno a otro en sentido positivo (sinergismo) o negativo (antagonismo). El metabolismo de xenobióticos es una materia compleja.etc. de estrecho margen de seguridad. Se determinó la razón metabólica entre las concentraciones urinarias de debrisoquina y su metabolito 4OH-debrisoquina. El malation. insecticidas. aldrín. Algunas veces los efectos no son aditivos. Se encontró que el 3. Entonces el S y el compuesto XB se unen sobre el mismo sitio en la E y habrá una competencia por la unión (inhibición competitiva). Si el Sustrato también se une en esta región es que es lipofílico. Ejemplo: El paration es un inhibidor de la monooxigenasa. La inducción del Cit P-450 no siempre conlleva la estimulación de las biotransformaciones o no siempre en la misma extensión. INHIBICION: Los inhibidores del Cit P-450 se unen a componentes del propio sistema Cit P-450: la región apoproteica o la región del hemo (porfirina o Fe2+) o a las otras proteínas que componen el Cit P-450. Tanto la inducción como la inhibición de las enzimas implicadas en la biotransformación. el pretratamiento de los animales con fenobarbital causa inducción del Cit P-450. según el caso. puesto que la enzima no puede activar al O2. Estudio del polimorfismo de debrisoquina en una muestra de la población cubana Las diferencias en la capacidad con que cada individuo metaboliza una droga por una vía determinada tiene relevancia clínica para medicamentos de amplio uso.M. La inhibición del Cit P-450 puede tener lugar también por unión covalente con la apoproteina. Citocromo P-450: inducción e inhibición. Se toma como ejemplo el Cit P-450 por ser un sistema universalmente distribuido y muy activo en la transformación de XBs. El efecto de la inducción enzimática del Cit P450 sobre metabolismo de xenobióticos se viene analizando con ejemplos desde el tema 6 y siguientes.BA-10 (2006-07) -5 Es evidente que algunos factores amplifican los procesos de biotransformación (activación-inducción).84 % de los individuos estudiados son metabolizadores lentos . dieldrín . al formar un metabolito que se une al Cit P450. si esa es la principal vía en la eliminación de la droga. por lo tanto el metabolismo del zoxazolamina es estimulado y su efecto reducido. afectarán al resultado total del proceso de biotranformación. en el retículo endoplásmico. La posibilidad de que se produzcan mecanismos combinados da lugar a efectos SINERGICOS y/o ANTAGONICOS (conceptos que se revisarán en el tema 11) La mayoría de las interacciones sinérgicas entre XBs se producen a través de la inhibición de enzimas que los metabolizan. la información farmacogenética es esencial en la terapéutica individualizada y contribuye a un uso racional de medicamentos. todos ellos con unas características comunes: son de naturaleza orgánica y de caracter lipofílico. si no fuera porque determinados organofosforados inhiben a la citada enzima. Los compuestos que se unen al sitio activo de la región apoproteica se localizan sobre una región hidrofóbica de la proteína Cit P-450. INDUCCION : Se ha demostrado que muchos compuestos de estructuras diferentes inducen las isoenzimas del Cit P450 y otras enzimas transformadoras. El pre-tratamiento con paration o con organoclorados de un animal. que tiene lugar sobre el Fe del hemo. son inductores. se propusó identificar la presencia de diferentes fenotipos metabolizadores del CYP2D6 en una muestra de 104 sujetos de la población cubana. Ejemplo: los compuestos metilen-dioxi-fenilo aumentan la toxicidad de ciertos insecticidas por inhibición del sistema monooxigenasa del insecto. etc. Estos compuestos incluyen drogas. aparezcan inhibidas o aumentadas las actividades de las enzimas O. cuantificados mediante cromatografía líquida de alta resolución. por tanto. al ser hidrolizado por una carboxilesterasa tendría baja toxicidad.

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