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TRATAMIENTO

Tratamiento de la hepatitis B
Rolando Ortega Quiroz, MD,1 Martn Alonso Garzn O, MD.2

INTRODUCCIN Actualmente, siete medicamentos estn disponibles para el tratamiento de la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B (VHB): interfern alfa-2b, lamivudina, adefovir, entecavir, peginterfern alfa-2a, telbivudina y tenofovir. Hasta el momento, el peginterfern (PEG-IFN) alfa-2a, el entecavir y el tenofovir son los frmacos de eleccin debido a su mayor ecacia, tolerabilidad y perl de resistencia favorable en pacientes con hepatitis B crnica (HBC), HBeAg-positivo y HBeAg-negativo. El interfern estndar alfa-2b ha sido ampliamente reemplazado por el peginterfern alfa-2a en la prctica diaria. La lamivudina ha sido desplazada de la lista de medicamentos de primera lnea debido a su alta tasa de resistencia y a la evidencia de los estudios que muestran la superioridad del entecavir y de la telbivudina. El tenofovir entra a reemplazar al adefovir como opcin de primera lnea en los pacientes no tratados previamente (naive) con HBC HBeAg positivo y HBeAg negativo, con base en los resultados de estudios de fase III donde se evidencia la superioridad del tenofovir sobre el adefovir. Adems, el tenofovir ha demostrado una potente actividad antiviral contra el VHB en los pacientes coinfectados con el virus de inmunodeciencia humana (VIH). Aunque la telbivudina muestra ecacia superior sobre la lamivudina y el adefovir en los estudios
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clnicos, est asociada con un grado intermedio de resistencia comparada con estos agentes. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO El principal objetivo del tratamiento en pacientes con HBC es mejorar la calidad de vida y la sobrevida al prevenir la progresin de la enfermedad hacia la cirrosis, la descompensacin, el hepatocarcinoma y la muerte. Debido a que la infeccin por el VHB no puede ser completamente erradicada, la supresin viral sostenida se acompaa de una mejora en la bioqumica, la histologa y de esa forma disminuye la progresin hacia la cirrosis y hepatocarcinoma.

END POINT DEL TRATAMIENTO


El principal end point del tratamiento de la HBC es producir una supresin sostenida de la replicacin viral a niveles indetectables con las pruebas actuales de biologa molecular (TR-PCR < 10-15 UI). De esta manera se conseguira evitar la progresin de la enfermedad y la aparicin de resistencia, especialmente por los anlogos nuclesido/nucletidos. En pacientes HBeAg positivo y negativo, la prdida del HBsAg y la seroconversin hacia anti HBs se asocian con remisin completa y denitiva de la actividad, pero esto pocas veces se alcanza. De tal forma que en pacientes HBeAg positivo, la seroconversin hacia anti HBe sera un end point adecuado, debido a que
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Internista, Gastroenterlogo y Hepatlogo clnico. Instituto de Investigaciones Biomdicas (IDIBAM). Facultad de Ciencias de la Salud-Universidad de San Buenaventura. Cartagena de Indias, Colombia.

Internista, Gastroenterlogo. Servicio de Gastroenterologa del Hospital Universitario La Samaritana. Bogot, Colombia.

2009 Asociaciones Colombianas de Gastroenterologa, Endoscopia digestiva, Coloproctologa y Hepatologa 21s

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se asocia con mejora en el pronstico. En pacientes HBeAg negativo, la supresin sostenida del DNA sera el end point a alcanzar. DEFINICIONES DE RESPUESTA Dos tipos de medicamentos se emplean en la actualidad en el tratamiento de los pacientes con HBC: los interferones y los anlogos nuclesido/nucletidos. Tratamiento con interfern: existen tres tipos de respuesta: a. No respuesta primaria que se dene como la disminucin de menos de 1 log del nivel basal de DNA en los primeros 3 meses de tratamiento. b. Respuesta virolgica denida como un nivel de DNA menor de 2000 UI a la semana 24 de tratamiento. c. Respuesta serolgica que se dene por la seroconversin hacia anti HBe en pacientes con HBC HBeAg positivo. Tratamiento con anlogos: existen 5 tipos de respuesta: a. No respuesta primaria denida como una disminucin menor de 1 log en el DNA basal en los primeros 3 meses de terapia. b. Respuesta virolgica que se dene como un DNA indetectable con TR-PCR a las 48 semanas de tratamiento. c. Respuesta virolgica parcial que se dene como una reduccin del DNA > de 1 log pero detectable con TR-PCR. Debe ser evaluada a las 24 semanas cuando se utilizan antivirales con moderada potencia y baja barrera gentica para resistencia (lamivudina y telbivudina) y a las 48 semanas con antivirales ms potentes y baja tasa de resistencia (entecavir, adefovir y tenofovir). d. Recada virolgica (breakthrough) que se dene por un aumento del DNA en un log comparado con el menor nivel alcanzado previamente y que se asocia con una elevacin de las aminotransferasas y puede ser el resultado de poca adherencia al tratamiento o a la aparicin de mutantes resistentes.
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e. Resistencia que se caracteriza por una seleccin de mutantes que disminuyen la respuesta a los antivirales y puede ocasionar un fallo primario al tratamiento o una recada (breaktrough). INDICACIONES DE TRATAMIENTO El tratamiento en pacientes con HBC est indicado cuando existen evidencias de un rpido deterioro de la funcin heptica y en pacientes con cirrosis descompensada caracterizada por la presencia de ascitis, encefalopata y sangrado variceal. Los pacientes con cirrosis compensada tienen un riesgo elevado de desarrollar complicaciones importantes y en ellos existen claras evidencias, al menos en un estudio controlado y aleatorizado, de que el tratamiento con anlogos mejora el estadio (puntaje de itro) y reduce la incidencia de hepatocarcinoma. Es importante, para tomar una decisin teraputica, que se realicen tres pruebas: DNA viral, aminotransferasas e histologa. Deben considerarse candidatos a tratamiento los pacientes con DNA > de 2000 UI (10.000 copias/ml), con ALT en el lmite superior o elevada y en quienes la biopsia (o marcadores no invasivos) revelen la presencia de inamacin moderada a severa y brosis (A2 y F2 Metavir). Los pacientes en fase de inmunotolerancia y los pacientes con hepatitis leve no requieren tratamiento. Los pacientes con cirrosis compensada y DNA detectable, aun menor de 2000 UI y ALT normal y todos los pacientes con cirrosis descompensada, especialmente si estn en lista de espera para trasplante, necesitan una rpida y profunda supresin de la actividad viral. ANTIVIRALES DISPONIBLES A continuacin se mencionarn los antivirales disponibles en el tratamiento de los pacientes con HBC, haciendo nfasis en la respuesta segn HBeAg (positivo o negativo), dosis, resistencia, predictores de respuesta y eventos adversos. Comenzaremos con los interferones, continuando con los anlogos nuclesido/nucletidos y nalizando con los anlogos nucletidos.

INTERFERONES Los interferones son protenas naturales que tienen dos mecanismos de accin: un efecto antiviral directo al inhibir la sntesis de DNA y activar enzimas antivirales y adicionalmente aumenta la respuesta inmune celular (HLA-1, linfocitos T-ayudadores y linfocitos N-K) contra los hepatocitos infectados con el virus de hepatitis B. Dos tipos de interferones han sido aprobados para el tratamiento de la hepatitis B y han sido ensayados en monoterapia y terapia de combinacin con otros agentes antivirales. Interfern Alfa 2b Esta molcula ha sido utilizada en el tratamiento de la hepatitis B desde hace ms de 15 aos y se han informado mltiples estudios controlados y dos metanlisis que muestran una respuesta virolgica en 23 a 37% vs. 17%, con una prdida de HBeAg de 25 a 33% vs. 12% y prdida del HBsAg de 6 a 8% vs. 2% comparado con placebo. Las dosis recomendadas son de 10 millones de unidades 5 millones por metro cuadrado tres veces por semana durante 4 a 6 meses, combinando tolerancia y ecacia en forma satisfactoria. Los principales predictores de respuesta son bajos niveles de DNA y elevaciones de la ALT > de 5 veces. Los pacientes con infeccin adquirida por va perinatal son malos respondedores y los pacientes HBeAg negativos presentan una elevada tasa de recidivas, que puede reducirse con terapias prolongadas a 24 meses. No se ha descrito resistencia a este medicamento y la mayor parte de los pacientes mantienen una respuesta sostenida, pero su administracin subcutnea y su perl de efectos adversos constituyen desventajas frente a los nuevos antivirales. Interfern pegilado alfa La pegilacin es el resultado de unir una cadena de polietilenglicol de 12 40 kD al interfern, dando origen a los interferones pegilados (PEG-IFN) alfa 2b y alfa 2a. Estos tienen una vida media ms prolongada comparada con las formas de interfern estndar y pueden ser administrados una vez a la semana,

con una concentracin plasmtica ms estable. En un estudio de fase II (Cooksley, et al) con interfern pegilado (PEG-IFN) alfa 2a, que incluy 194 pacientes HBeAg positivos, el tratamiento durante 6 meses logr tasas de respuesta virolgica, prdida de HBeAg y seroconversin hacia anti HBe superiores (28% vs. 12%)) en relacin con la forma estndar de interfern. El nico aprobado hasta el momento por la FDA en el tratamiento de la HBC es el PEG-IFN alfa 2a. Pacientes HBC HBeAg positivo: recientemente, un estudio (Lau, et al) en 814 pacientes con hepatitis B crnica HBeAg positivo, se utiliz interfern pegilado alfa 2a monoterapia, combinado con lamivudina vs. lamivudina durante 48 semanas, observndose que la monoterapia con PEG-INF alfa 2a es superior a la monoterapia con lamivudina, con una tasa de seroconversin hacia antiHBe de 32% vs. 19%, negativizacin del DNA viral (< de 400 copias/ml) de 14% vs. 5% y prdida del HBeAg en el 3%. El tratamiento combinado mostr una mayor supresin viral y menor resistencia a lamivudina (27% monoterapia lamivudina vs. 4% en terapia de combinacin), pero este resultado no se traslad a una mayor ecacia. Dos estudios han evaluado el PEG-IFN alfa 2b en pacientes con hepatitis B crnica HBeAg positivos, incluyendo pacientes europeos (Janssen, et al) y asiticos (Chan, et al). El primero compar tres grupos de pacientes que recibieron PEG-IFN alfa 2b en monoterapia, PEG-IFN alfa 2 b combinado con lamivudina y lamivudina monoterapia. Al igual que el estudio con PRG-IFN alfa 2a, la respuesta con PEG-IFN alfa 2b fue superior a lamivudina y similar a la combinacin. El segundo estudio, comparando terapia combinada PEG-IFN alfa 2b y lamivudina vs. lamivudina monoterapia, mostr una mejor respuesta en el grupo de tratamiento combinado, con una seroconversin cercana al 36%. Pacientes con HBC HBeAg negativo: un estudio con PEG-IFN alfa 2a ha evaluado la respuesta en este grupo e incluy 552 pacientes que recibieron monoterapia con PEG-IFN alfa 2a, terapia combinada con lamivudina vs. lamivudina sola durante 48 semanas. Similar a los pacientes HBeAg posi-

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tivo, la terapia con PEG-IFN mostr ser superior a lamivudina (supresin del DNA 43 vs. 29%), pero igual al tratamiento combinado con ambos agentes (supresin del DNA 43 vs. 44%), a pesar de una supresin viral inicial ms profunda en este grupo. La prdida del HBsAg rara vez se alcanza en estos pacientes, pero este estudio mostr 4%, 3% vs. 0% en PEG-IFN monoterapia o combinado vs. lamivudina. Una supresin completa < de 400 copias/ml se logr en 19%, 20% y 7% en cada uno de los respectivos grupos. La resistencia a lamivudina fue menor en el grupo de tratamiento combinado conrmando resultados de estudios previos. Dosis: los resultados de estos estudios indican que la administracin de PEG-IFN alfa 2b a dosis de 1,5 mcg/k y PEG-IFN alfa 2, a dosis de 180 mcg, en pacientes con HBC durante 48 semanas representa una buena opcin teraputica, particularmente en pacientes HBeAg positivos. Eventos adversos: los PEG-IFNs no han mostrado resistencia y su perl de seguridad es similar a los IFN estndar. Resulta interesante que la depresin es menor en pacientes con HBC comparados con pacientes infectados por hepatitis C (4% vs. 20%). No debe emplearse interferones en pacientes con cirrosis heptica por el riesgo de complicaciones relacionadas con una descompensacin y la mayor incidencia de sepsis que aumenta la mortalidad y retrasa las posibilidades de un trasplante. Predictores de respuesta: anlisis de los estudios muestran que diferentes factores son predictivos de respuesta a tratamiento, tales como los genotipos A (respuesta 60%), B (respuesta 42%), C (respuesta 32%) y D (respuesta 28%), los valores elevados de aminotransferasas pretratamiento y una baja carga viral (< de 9 log copias/ml) mejoran la tasa de seroconversin hacia anti HBe, al igual que el sexo femenino y la edad joven al momento de adquirir la infeccin. Un estudio reciente con PEG-IFN alfa 2b realizado en 266 pacientes con HBC HBeAg positiva, mostr la prdida del Hbe Ag en 37% y del HBsAg en 11% siendo sostenida en todos ellos. La terapia combinada con lamivudina no fue superior a la monoterapia con PEG-IFN alfa 2b.

LAMIVUDINA La lamivudina es un anlogo nuclesido/nucletido cclico (enantimero de 2-3 dideoxy-3-thiacitidina). La incorporacin del trifosfato activo (3TC-TP) dentro de las cadenas crecientes de DNA resulta en una terminacin prematura de la cadena inhibiendo por lo tanto la sntesis del DNA del VHB. Ha sido aprobada en todo el mundo desde 1998. Es efectiva como monoterapia para suprimir la replicacin viral y mejorar la enfermedad heptica con normalizacin de la alaninoaminotransferasa (ALT) y mejora histolgica. Hepatitis B crnica HBeAg-positivo: un ao de terapia con lamivudina resulta en mejora histolgica, seroconversin del HBeAg, supresin del DNA del VHB y normalizacin de la ALT. Tres estudios clnicos que incluan un total de 731 pacientes naive, que recibieron lamivudina por un ao reportaron tasas de seroconversin del HBeAg de 16% a 18% comparado con 4% a 6% en los controles no tratados. Si la terapia es detenida antes de la seroconversin del HBeAg la replicacin viral retorna, de all que un tratamiento a largo plazo es requerido en la mayora de pacientes. La seroconversin del HBeAg aumenta con la duracin del tratamiento de 17% a un ao a 27%, 40%, 47% y 50% a los 2, 3, 4 y 5 aos respectivamente. La seroconversin del HBeAg se correlaciona con los niveles de ALT pretratamiento: 64% (vs. 14% con placebo) pacientes con ALT > 5 x LSN, 26% (vs. 5%) en pacientes con ALT 2-5 x LSN y solamente 5% (vs. 2%) en aquellos con ALT < 2 x LSN al nal de un ao de terapia con lamivudina 100 mg/da. Esto indica que los pacientes con una respuesta inmune ms vigorosa al VHB responden mejor al efecto antiviral directo de la lamivudina. As mismo, se ha demostrado que los pacientes asiticos responden similarmente a la lamivudina que los pacientes caucsicos. Hepatitis B crnica HBeAg-negativo: la lamivudina ha demostrado ser benca en este grupo de pacientes. En general, aproximadamente dos terceras partes de los pacientes (60% a 70%) tienen una respuesta bioqumica y virolgica despus de 6-12 meses de terapia con lamivudina. Sin embargo, la mayora recae cuando el tratamiento es detenido y

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una vez se desarrolla resistencia a la lamivudina. La duracin del tratamiento a largo plazo puede mantener los niveles normales de ALT y el DNA del VHB indetectable, pero la recada bioqumica y virolgica ocurre como resultado de la emergencia de mutantes YMDD de la DNA polimerasa del VHB resistentes a la lamivudina. La extensin de la duracin del tratamiento resulta en una progresivamente ms baja tasa de respuesta debido a la seleccin de estos mutantes resistentes a la lamivudina. Solamente cerca del 40% de los pacientes mantienen la ALT normal y los niveles indetectables de DNA del VHB a ms de 30 meses. En un estudio de 201 pacientes, la remisin virolgica disminuy de 73% en 12 meses a 34% en 48 meses, mientras que la remisin bioqumica disminuy de 84% a 36%. El surgimiento de mutantes del YMDD en esta poblacin de pacientes puede estar asociado con hepatitis clnicamente signicativa, lo cual limita de manera importante el papel de la lamivudina en el tratamiento de la infeccin crnica del VHB HBeAg negativo. No respondedores a tratamiento con interfern (IFN) alfa-2b: un estudio multicntrico de no respondedores a interfern alfa-2b encontr que los pacientes tuvieron una tasa de seroconversin similar del HBeAg con lamivudina sola (18%), con la combinacin de lamivudina e IFN-alfa (12%) o placebo (13%) indicando que la respuesta de los no respondedores al IFN alfa a la lamivudina es similar a la de los pacientes naive y que la combinacin del IFN-alfa con la lamivudina no conere ningn benecio adicional comparado con el retratamiento con lamivudina sola. Durabilidad de la respuesta: un estudio de seguimiento en pacientes no asiticos encontr que 77% de los pacientes con seroconversin del HBeAg tena respuesta duradera despus de un promedio de seguimiento de 37 meses y 20% tuvo seroconversin del HBsAg. Los estudios de Asia reportan tasas ms bajas de durabilidad (50%-60%) lo cual puede estar relacionado, en parte, con una duracin ms corta del tratamiento (promedio de 8-9 meses). La durabilidad de la respuesta es particularmente baja en los pacientes con genotipo C del VHB, en

pacientes mayores y si el tratamiento es mantenido por menos de 4-8 meses despus de la seroconversin del HBeAg. Resistencia a la lamivudina: la seleccin de mutaciones resistentes a la lamivudina es el problema principal del tratamiento. La mutacin ms comn compromete la substitucin de metionina en el motif tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) del DNA, del VHB por valina o isoleucina rtM204V/I con o sin rtL180M. La resistencia genotpica puede ser detectada en 14% a 32% despus de un ao de tratamiento con lamivudina y aumenta con la duracin del tratamiento a 60%-70% despus de 5 aos. Los factores asociados con un aumento en la tasa de resistencia a la lamivudina incluyen la duracin prolongada del tratamiento, los altos niveles del DNA del VHB pretratamiento y un alto nivel residual de virus despus del inicio del tratamiento. El desarrollo de resistencia est asociado con prdida de la respuesta inicial con rebote del DNA del VHB, seguido por aumento en la ALT, reversin eventual de la mejora histolgica y en algunos casos enfermedad heptica progresiva asociada con exacerbaciones severas y raramente, descompensacin heptica y muerte. La resistencia a la lamivudina ha sido descrita en todos los grupos de pacientes. Dosis: la dosis recomendada de lamivudina para adultos con funcin renal normal (depuracin de creatinina > 50 ml/min) y sin coinfeccin con el VIH es de 100 mg/da. Ajuste de dosis es necesario para pacientes con insuciencia renal. La bioqumica heptica debe ser monitoreada c/3 meses y los niveles de DNA del VHB c/ 3-6 meses mientras se est en tratamiento y los niveles de HBeAg y anti HBeAg deben ser evaluados al nal del ao de tratamiento y luego c/ 3-6 meses. El tratamiento puede ser descontinuado en los pacientes que tienen seroconversin conrmada del HBeAg (prdida del HBeAg y deteccin de anti HBeAg en 2 ocasiones con 1-3 meses de diferencia) y hayan completado al menos 6 meses de terapia de consolidacin despus de la aparicin del anti HBeAg. La durabilidad de la respuesta despus de la suspensin del tratamiento se espera que sea del 70% al 90%. Recada viral y exacerbaciones

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de la hepatitis pueden ocurrir despus de la descontinuacin del tratamiento. As, todos los pacientes deben ser estrechamente monitoreados despus de la suspensin del tratamiento c/ 1-3 meses por 6 meses y luego c/3-6 meses. El reinicio del tratamiento con lamivudina es usualmente efectivo en los pacientes que no han desarrollado resistencia. El tratamiento puede ser continuado en aquellos que no desarrollan seroconversin del HBeAg y no tienen evidencia de ruptura virolgica ya que la seroconversin puede ocurrir con el tratamiento continuado. Sin embargo, el benecio del tratamiento continuado debe ser balanceado contra el riesgo de mutantes resistentes. Con la disponibilidad de nuevas terapias con bajo riesgo de resistencia, el paso a un tratamiento alternativo puede ser considerado especialmente en quienes han recibido lamivudina por ms de 2 aos. En los pacientes con ruptura virolgica se deben realizar pruebas para mutantes resistentes cuando sea posible. La gran mayora de pacientes con resistencia conrmada a la lamivudina deben recibir terapia de rescate con agentes antivirales efectivos contra mutantes del VHB resistentes a la lamivudina. En una minora se puede considerar suspender el tratamiento, particularmente si tienen ALT normal o si la biopsia pretratamiento muestra inamacin leve y ausencia o mnima brosis. Eventos adversos: la lamivudina es segura y bien tolerada con pocos eventos adversos serios aun en pacientes con cirrosis descompensada. ENTECAVIR El entecavir es un potente anlogo nuclesido/ nucletido de la deoxiguanosina con actividad antiviral especca para hepadnavirus y es el ms nuevo agente antiviral oral contra el VHB. El entecavir trifosfato, que es la forma intracelular activa del entecavir inhibe el DNA polimerasa del VHB ms efectivamente que la lamivudina o el adefovir. El entecavir inhibe la replicacin del DNA del VHB en 3 pasos diferentes: inhibe la transcriptasa reversa de la hebra negativa del DNA del VHB del RNA men-

sajero pregenmico, la sntesis de la hebra positiva del DNA del VHB y el priming del DNA polimerasa del VHB, un paso comprometido en la unin covalente con el trifosfato de guanosina. Estudios in vitro demostraron que el entecavir es 30 veces ms potente que la lamivudina en suprimir la replicacin viral, ms potente que el adefovir y es efectivo contra los mutantes del VHB resistentes a lamivudina, aunque la actividad es ms baja comparado con el VHB salvaje. En estudios preclnicos fase I y II, el entecavir demostr una potente actividad antiviral dosis dependiente en los pacientes con hepatitis B crnica HBeAg positivo y HBeAg negativo, as como tambin en los pacientes refractarios a la lamivudina. Esos hallazgos preliminares han sido recientemente conrmados en grandes estudios de fase III, comparando entecavir y lamivudina en pacientes con hepatitis B crnica (HBC) quienes fueron naive-nuclesido/nucletido o refractarios a lamivudina. En esos estudios, el entecavir fue superior a la lamivudina en mejorar la histologa heptica, normalizar los niveles de ALT y reducir los niveles de DNA del VHB en pacientes naive-nuclesido/nucletido HBeAg positivo y HBeAg negativo y en pacientes HBeAg positivo refractarios a lamivudina. Pacientes con HBC HBeAg-positivo: en un estudio clnico de fase III, 715 pacientes con enfermedad heptica compensada fueron aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o lamivudina 100 mg diariamente, administrados por 52 semanas. A la semana 48, el entecavir result signicativamente en tasas ms altas de respuesta histolgica (72% vs. 62%), virolgica [DNA del VHB indetectable] (67% vs. 36%) y bioqumica (68% vs. 60%) comparado con la lamivudina. Sin embargo, las tasas de seroconversin del HBeAg fueron similares en los 2 grupos (21% vs. 18%). Los datos de ecacia a largo plazo indican que las respuestas virolgica y bioqumica logradas con el entecavir a la semana 48 son sostenidas con el tratamiento continuo hasta la semana 96. Durante el segundo ao de tratamiento, los niveles indetectables del DNA del VHB por PCR fueron de

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81% en los pacientes tratados con entecavir vs. 39% en los tratados con lamivudina y la normalizacin de la ALT fue de 87% vs. 79% respectivamente a travs de las 96 semanas. La tasa acumulativa de seroconversin del HBeAg fue de 31% vs. 26%. La actividad antiviral del entecavir es mayor que la del adefovir en los pacientes con HBC HBeAg positivo naive-tratamiento. Los resultados del estudio EARLY, un estudio aleatorizado, abierto, que compar entecavir 0,5 mg/da con adefovir 10 mg en tales pacientes, mostr una signicativa mayor reduccin en la carga viral entre los pacientes tratados con entecavir que con adefovir despus de 12 semanas de terapia. La diferencia en el cambio del DNA del VHB fue mucho ms alta para el entecavir tan temprano como al da 10 y esta diferencia se mantuvo a travs de las 96 semanas. A la semana 48, una ms alta proporcin de pacientes tratados con entecavir que con adefovir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL (58% vs. 19%). A la semana 96, 79% de los pacientes tratados con entecavir y 50% de los tratados con adefovir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Las tasas de normalizacin de la ALT (97% vs. 85%) y seroconversin del HBeAg (24% vs. 25%) fueron similares para ambos grupos de tratamiento. Pacientes con HBC HBeAg negativo: en otro estudio, los efectos antivirales del entecavir fueron comparados con los de la lamivudina en 648 pacientes naivenuclesido/nucletido con HBC HBeAg negativo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg/da o lamivudina 100 mg/da por ms de 96 semanas. A la semana 48, el entecavir result en tasas ms altas de respuesta histolgica (70% vs. 61%), virolgica (90% vs. 72%) y bioqumica (78% vs. 71%) comparado con la lamivudina. No hubo evidencia de resistencia al entecavir. Los datos de este estudio conrman los datos preliminares de los estudios de fase II, en que el entecavir es superior a la lamivudina en el tratamiento de los pacientes con HBC HBeAg negativo. Otro estudio compar la terapia a largo plazo con entecavir y lamivudina en pacientes HBeAg nega-

tivo. Aquellos HBeAg negativo que lograron una respuesta (bioqumica y virolgica) a la semana 48 y descontinuaron la terapia fueron seguidos por un perodo adicional de 24 semanas. Ms pacientes tratados con entecavir que con lamivudina mantuvieron los niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL y niveles de ALT < 1 LSN durante las 24 semanas del perodo de seguimiento. Para aquellos que experimentaron rebote viral al suspender el tratamiento, el retratamiento con entecavir por 12 semanas result en una profunda supresin viral. A la semana 48, 90% de los pacientes, quienes reiniciaron la terapia con entecavir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Una baja tasa de resistencia (1,2%) ha sido observada en los pacientes HBeAg negativo naive-nuclesido/nucletido tratados con entecavir por ms de 5 aos. VHB resistente-lamivudina: un estudio multicntrico fase III, compar el entecavir con la lamivudina en pacientes resistentes a la lamivudina con HBC HBeAg positivo. En este estudio, 286 pacientes con HBC HBeAg positivo que fueron refractarios a la terapia con lamivudina fueron aleatorizados a cambiar a entecavir 1 mg diariamente o continuar con lamivudina 100 mg al da por un mnimo de 52 semanas. A la semana 48, el entecavir mostr signicativamente tasas ms altas de respuesta histolgica (55% vs. 28%), virolgica (21% vs. 1%) y bioqumica (75% vs. 23%) comparado con la lamivudina. El perl de seguridad del entecavir fue comparable a la lamivudina con pocos ares de ALT en el tratamiento. Resistencia al entecavir: la ruptura virolgica fue rara en los pacientes naive-nuclesido/nucletido y fue observada en solo 3% de los pacientes a la semana 96 de tratamiento en 2 estudios clnicos de fase III. Sin embargo, la ruptura virolgica fue detectada en 7% de los pacientes despus de 48 semanas y en 16% despus de 96 semanas de tratamiento en el estudio clnico de fase III de pacientes refractarios a la lamivudina. La resistencia al entecavir parece ocurrir a travs de dos mecanismos con la seleccin inicial de la mutacin M204V/I seguida por la substitucin de los aminocidos en rtI169, rtT184, rtS202

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rtM250. La lamivudina debe ser descontinuada cuando los pacientes son cambiados a entecavir para disminuir el riesgo de resistencia al entecavir. Dosis: la dosis aprobada para el entecavir en los pacientes sin tratamiento previo con nuclesido/ nucletidos es de 0,5 mg al da y para los pacientes resistentes/refractarios a la lamivudina es de 1,0 mg al da. Los dosis deben ser ajustadas para los pacientes con depuracin de creatinina < 50 ml/min. Predictores de respuesta: el entecavir parece ser igualmente efectivo en disminuir los niveles sricos del DNA del VHB e inducir mejora histolgica en pacientes asiticos y caucsicos y a travs de los genotipos del VHB A-D y en un amplio rango de niveles de DNA del VHB y de ALT. Sin embargo, las tasas de seroconversin del HBeAg fueron ms bajas en los pacientes con ALT normal, siendo de 12%, 23% y 39% en aquellos con ALT pretratamiento <2, 2-5 y > 5 veces el control normal respectivamente. Eventos adversos: el entecavir tiene un perl de seguridad similar a la lamivudina en los estudios clnicos. En general, los estudios anotados demuestran que despus de 48 semanas de tratamiento, el entecavir es superior a la lamivudina en su habilidad para reducir el DNA del VHB a niveles indetectables, normalizar la ALT y mejorar la histologa heptica en los pacientes HBeAg positivo, HBeAg negativo sin tratamiento nuclesido/nucletido previo y en los pacientes con HBeAg positivo refractarios a la lamivudina. La ecacia virolgica y bioqumica del entecavir es mantenida con el tratamiento prolongado por ms de 96 semanas. Adicionalmente, el reinicio del entecavir efectivamente suprime la replicacin viral en los pacientes HBeAg negativo quienes haban logrado una respuesta y subsecuentemente experimentaron rebote viral al suspender la terapia. TELBIVUDINA La telbivudina es un anlogo nuclesido de deoxitimidina que tiene un potente efecto antiviral contra el virus B. Su uso ha sido aprobado por la EMEA y la FDA en el 2007. En un reciente estudio (GLOBE), en el que participaron un importante nmero de

pases, se incluyeron 1.367 pacientes con HBC (921 HBeAg positivo y 446 HBeAg negativo) y fueron aleatorizados a recibir telbivudina o lamivudina durante 2 aos. Pacientes con HBC HBeAg positivos: al nal del primer ao de tratamiento, la telbivudina demostr ser superior a la lamivudina con una mayor supresin del DNA (6,5 log vs. 5,5 log) y una mayor proporcin de pacientes con DNA indetectable (60 vs. 40%). Sin embargo, la tasa de seroconversin fue similar (23% vs. 22%). A los 2 aos telbivudina contina siendo superior a lamivudina con una mayor supresin viral (5,7 log vs. 4,4 log) y mayor tasa con DNA indetectable (56% vs. 36%). No hubo diferencias en la prdida y seroconversin del HbeAg ni en la normalizacin de la ALT. Pacientes con HBC HBeAg negativo: al ao de tratamiento, la telbivudina mostr ser superior a lamivudina alcanzando mayor supresin del DNA (5,2 log vs. 4,4 log) y una mayor proporcin de pacientes con DNA indetectable (88% vs. 71%). Estas diferencias en la respuesta se mantuvieron al nal del segundo ao de tratamiento, con mayor supresin del DNA (5,7 log vs. 4,4 log) y DNA indetectable (82% vs. 57%). Pacientes resistentes a lamivudina: debido a que la telbivudina y la lamivudina son anlogos nuclesido/ nucletidos, existe una resistencia cruzada con mutantes YMDD comunes, por lo que no se recomienda en pacientes con resistencia a la lamivudina. Resistencia: se ha encontrado una resistencia fenotpica a un ao de 6% en pacientes HBeAg positivo y 3,5% en pacientes HBeAg negativo. A los dos aos, la resistencia alcanza un 22% en pacientes HBeAg positivo y 9% en pacientes HBeAg negativo. Dosis: la dosis recomendada de telbivudina en pacientes mayores de 16 aos con aclaramiento de creatinina > de 60 ml/min es de 600 mg/da. Predictores de respuesta: la supresin del DNA a los 6 meses es el mejor predictor de respuesta al tratamiento. Si el DNA es negativo a este tiempo, los pacientes con HBC HBeAg positivo tienen una

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seroconversin del 46% a un ao y 95% tiene DNA negativo a un ao y 83% a dos aos. En pacientes HBeAg negativo, 88% de los que alcanzan supresin viral a 6 meses tienen DNA negativo a dos aos. As mismo, los pacientes con supresin viral a 6 meses tienen una resistencia de 4% en HBC HBeAg positiva y 2% en HBC HBeAg positiva a dos aos. Debido a lo anterior, se propone que los pacientes tratados con telbivudine tengan una carga viral a los 6 meses de tratamiento. Si esta es negativa, el medicamento puede ser continuado, pero si es positiva, > de 10000 copias (2000 UI) los pacientes deben ser cambiados de medicacin. EMTRICITABINA La emtricitabina es un anlogo nuclesido/nucletido de la 2-deoxycitadina5-trifosfato que es estructuralmente similar a la lamivudina y posee actividad contra el VHB y el VIH. Actualmente est aprobada en los Estados Unidos para su uso en combinacin con otros agentes antirretrovirales para el manejo de la infeccin por el VIH en adultos mayores de 18 aos. Debido a su similitud estructural con la lamivudina, el tratamiento con emtricitabina selecciona los mismos mutantes resistentes. Dos estudios aleatorizados de fase II han evaluado la emtricitabina en pacientes con HBC HBeAg positivo o negativo. En un estudio doble ciego, con grupo paralelo, Gish y cols evaluaron la ecacia a largo plazo y la actividad antiviral de la emtricitabina en pacientes HBeAg positivo sin tratamiento nuclesido/nucletido previo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir emtricitabina 25, 100 200 mg al da por 48 semanas. Al nal del tratamiento los pacientes continuaron recibiendo emtricitabina 200 mg/da, por 48 semanas adicionales. Despus de 2 aos, 53% de los pacientes tuvo niveles sricos de DNA del VHB menores a 4,7 x 10 copias/ml, 33% seroconvirt el HBeAg y 85% tuvo normalizacin de la ALT. La incidencia de resistencia fue de 18% para los pacientes recibiendo emtricitabina 200 mg/ da durante 2 aos. Un segundo estudio compar la ecacia y seguridad de la emtricitabina con placebo en pacientes

con VHB sin tratamiento previo con anlogos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 200 mg/ da de emtricitabina o placebo, una vez al da por 48 semanas y tuvieron biopsia heptica pretratamiento y postratamiento. Al nal del tratamiento, ms pacientes recibiendo emtricitabina que placebo tuvieron mejora histolgica (62% vs. 25%; p <,001), niveles sricos de DNA del VHB menor a 400 copias x ml (54% vs. 2%; p <,001) y normalizacin de la ALT (65% vs. 25%; p <,001). La tasa de seroconversin del HBeAg fue de 12% en los 2 brazos. En la semana 48, mutantes resistentes fueron detectados en 13% de 159 pacientes en el grupo de emtricitabina. El perl de seguridad de la emtricitabina fue similar al placebo. Exacerbaciones postratamiento de la infeccin por el VHB se desarrollaron en 23% de los pacientes tratados con emtricitabina. Basados en esos estudios, la dosis de 200 mg al da de emtricitabina fue elegida como la dosis ptima para estudios futuros en pacientes como HBC. Aunque la emtricitabina es efectiva en suprimir la replicacin del VHB, la resistencia a la droga y la resistencia cruzada con lamivudina podran limitar su papel como monoterapia en el manejo de la VHB. Ms recientemente, Lim y cols evaluaron el efecto antiviral de la emtricitabina en combinacin con clevudina en pacientes con HBC; 163 pacientes fueron aleatorizados para recibir emtricitabina 200 mg al da ms clevudina 10 mg al da o emtricitabina 200 mg al da ms placebo por 24 semanas, con 24 semanas de seguimiento. Ms pacientes recibiendo la terapia combinada que la monoterapia, lograron niveles de DNA del VHB menores a 4700 copias x ml (74% vs. 65%), viremia indetectable (40% vs. 23%) y normalizacin de la ALT (63% vs. 42%). ADEFOVIR El adefovir dipivoxil es una prodroga que se convierte en la molcula activa adefovir, un anlogo nucletido de adenosin monofosfato. Acta inhibiendo la transcriptasa reversa en forma selectiva por una competicin con el ATP endgeno e inhibe en forma prematura la sntesis de DNA. Su aclaramiento se realiza por eliminacin renal y la farmacocintica
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resulta alterada si el aclaramiento de creatinina es menor de 50 ml/min. La nefrotoxicidad es su principal efecto colateral, principalmente sobre el tbulo proximal, aunque esto no se observa con las dosis clnicamente efectivas de 10 mg da. Pacientes HBC HBeAg positiva: el adefovir ha demostrado ecacia en pacientes con HBC comparado con el placebo con mejora histolgica (53% vs. 23%), disminucin del DNA (3,5 log vs. 0,5 log), normalizacin de la ALT (48% vs. 16%) y seroconversin hacia anti HBe (12% vs. 6%). Las dosis de 30 mg resultan ms efectivas para alcanzar la supresin viral, pero existe mayor riesgo de nefrotoxicidad. La dosis de 10 mg es ms segura pero no es ptima para una proporcin signicativa de pacientes. Las tasas de seroconversin aumentan con la duracin de la terapia alcanzando un 40% a 3 aos. Pacientes HBC HBeAg negativa: estos pacientes requieren un tratamiento ms prolongado para suprimir la viremia y a 48 semanas la respuesta es superior comparada con el placebo, con una mejora histolgica de 64% vs. 33%, una disminucin del DNA 3,91 log vs. 1,35 log, DNA indetectable 51% vs. 0% y normalizacin de la ALT 72% vs. 29%. Los resultados a largo plazo muestran que a las 144 semanas 79% de pacientes tiene DNA indetectable y a las 240 semanas un 67%. Las tasas de resistencia alcanzan un 29% a este tiempo, con elevaciones de creatinina en 3%. Resistencia: el adefovir presenta una menor resistencia comparado con lamivudina y esto es debido a diferencias estructurales que le hacen ms parecido al sustrato natural, el ATP endgeno. Adems, solo requiere dos pasos de fosforilacin a diferencia de lamivudina que requiere tres pasos. Sin embargo, se han informado mutantes de tipo N236T en el dominio D de la DNA polimerasa y que se correlacionan con un rebote de 1 log en el DNA. La incidencia acumulativa de resistencia es de 3,9% a un ao, 5,9% a 3 aos, 18% a 4 aos y 29% a 5 aos. Los niveles de DNA a la semana 48 son predictivos de resistencia, siendo esta de 4% si la concentracin es menor de 3 log y 67% si es mayor de 6 log. Las

mutantes aparecen con menor frecuencia si se da tratamiento combinado con lamivudina y son sensibles a esta y adicionalmente a emtricitabine, telbivudina y entecavir. Dosis: la dosis recomendada de adefovir es de 10 mg/da ya que la dosis de 30 mg, aunque es ms efectiva, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. Predictores de respuesta: una proporcin variable de pacientes con ndice de masa corporal elevado y con carga viral alta tienen menor respuesta al adefovir. La prolongacin del tratamiento mejora la respuesta pero tambin aumenta la posibilidad de resistencia. Pacientes resistentes a lamivudina: pueden ser tratados con adefovir y hay reportes de tratamientos exitosos especialmente en pacientes que se encuentran en lista de espera para trasplante. La adicin temprana, ms que el cambio, parece ser la mejor estrategia para manejar la resistencia a lamivudina con dosis de 10 mg da. TENOFOVIR El tenofovir disoproxil fumarato es un anlogo nucletido y la prodroga del tenofovir, con un mecanismo de accin similar al adefovir pero ms potente para reducir la carga viral. Este medicamento est aprobado desde el 2002 para el tratamiento de pacientes infectados con VIH y ms reciente en el 2008 para hepatitis B. Su actividad ha sido evaluada in vitro e in vivo en pacientes coinfectados y su administracin reduce signicativamente la carga viral en pacientes naive y en pacientes resistentes a lamivudina. Las dosis aprobadas de 300 mg tienen un mejor perl de seguridad con menos nefrotoxicidad que el adefovir. En estudios recientes a 48 semanas, 76% de 266 pacientes con HBC HBeAg positivos y 93% de 375 pacientes con HBC HBeAg negativos, tenan DNA indetectable (< de 400 copias/ml) comparados con 13% y 63% de pacientes tratados con adefovir. La tasa de seroconversin hacia anti HBe fue similar a la alcanzada con adefovir (21% vs. 18%) y ms pacientes con tenofovir alcanzaron prdida del HBsAg (3% vs. 0%). No se ha encontrado

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resistencia al tenofovir y no hay evidencia de que genere deterioro de la funcin renal, con un perl de seguridad similar al adefovir. LECTURAS RECOMENDADAS
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