SUBDIRECCIN GENERAL DE INSPECCIN Y CONTROL DE MEDICAMENTOS

GUA SOBRE EL CONTENIDO DE LA MEMORIA TCNICA DE FABRICANTES E IMPORTADORES DE MEDICAMENTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS
Versin Histrico del documento Fecha 01 Se publica el documento inicial basado en el PE-008 Explanatory Julio 2008 notes for Industry on the preparation of a site master file de noviembre de 2002 y sus posteriores modificaciones. 02 Se revisa el documento gua tras la entrada en vigor de la versin 4 del Abril 2011 PE-008 de enero 2011.

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INTRODUCCIN

Los laboratorios farmacuticos (fabricantes e importadores), tal y como establece el artculo 7 del Real Decreto 824/2010 de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigacin; los fabricantes o importadores de principios activos estriles o de origen biolgico, segn artculo 23 del mismo real decreto; as como los laboratorios titulares de la autorizacin de comercializacin y representantes locales del titular de autorizacin de comercializacin para el almacenamiento de medicamentos en Espaa, segn artculo 38 del citado real decreto, han de disponer de una memoria tcnica de conformidad con la presente gua.

Esta gua tiene como objetivo orientar a los laboratorios farmacuticos a la hora de elaborar la memoria tcnica de cara a la autoridad reguladora que planifica y realiza las inspecciones de Normas de Correcta Fabricacin (en adelante NCF) y est basada en el documento de la PIC/S Explanatory notes for Industry on the preparation of a site master file PE-008, de noviembre de 2002 y sus posteriores modificaciones.

La gua es aplicable para todos los tipos de operaciones de fabricacin, tales como produccin, acondicionamiento y etiquetado, anlisis, reetiquetados y reacondicionados, etc, de todos los tipos de medicamentos. Los epgrafes de la misma podran usarse tambin en la preparacin de la memoria tcnica de establecimientos de sangre y tejidos, o de un fabricante de principios activos farmacuticos.

El contenido de la memoria tcnica debe reflejar tanto la poltica del sistema de calidad y las actividades de garanta de calidad de la empresa como las operaciones de fabricacin y/o control que se realizan en las plantas; en el caso de que estas operaciones sean parciales, la memoria tcnica deber describir nicamente la parte que corresponda, indicando para el resto, segn proceda, no aplicable. Los laboratorios farmacuticos titulares de autorizacin de comercializacin que dispongan de instalaciones de almacenamiento autorizadas debern elaborar la memoria tcnica describiendo las operaciones que correspondan al almacenamiento. Tambin se debe reflejar en la memoria tcnica cualquier otra actividad relacionada con las NCF que se realice en edificios adyacentes.

La memoria tcnica debe proporcionar informacin clara y concisa sobre las actividades relacionadas con las NCF de los laboratorios farmacuticos, ya que es la herramienta que emplean las autoridades para la planificacin y la realizacin de las inspecciones de NCF. Por ello, la memoria tcnica debe ser lo ms detallada posible, aunque se recomienda que no contenga ms de 25-30 pginas en tamao DIN-A4 (sin contar con los anexos). Siempre que sea posible, se emplearn planos o esquemas (en DIN-A4) en vez de redacciones.

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La memoria tcnica debe formar parte de la documentacin del sistema de calidad del laboratorio y, por lo tanto, se debe mantener actualizada. Deber incluirse un nmero de edicin, la fecha en la que se hace efectiva y la fecha en la cual se ha revisado. Debe revisarse regularmente para asegurarse que est actualizada y que describe las actividades actuales. Cada anexo puede llevar una fecha de efectividad individual, para permitir una actualizacin independiente.

El formato y los encabezados de la memoria tcnica deben ser los establecidos en este documento.

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CONTENIDO DE LA MEMORIA TCNICA 1. INFORMACIN GENERAL DE LA COMPAA 1.1 Informacin de contacto de la empresa - Nombre y sede social de la empresa. Nombre y direccin de la instalacin, edificios y unidades productivas localizadas en la planta. Informacin de contacto de la empresa (incluir el telfono de contacto 24 horas de la persona responsable para la gestin de defectos de calidad o retirada de productos, as como correo electrnico de contacto). Identificacin numrica de la instalacin como por ejemplo, coordenadas GPS, D-U-N-S (Data Universal Numbering System1), nmero de la instalacin (nmero identificativos nico proporcionado por Dun y Bradstreet) o cualquier otro sistema de localizacin geogrfica.

1.2 Actividades de fabricacin autorizadas - Copia de la autorizacin en vigor (adjuntar como anexo 1) emitida por la autoridad competente. o cuando proceda, referencia a la base de datos de EudraGMP. Si la autoridad competente no emite autorizaciones, esto se debe indicar. Breve descripcin de las actividades de fabricacin, importacin, exportacin, distribucin y cualquier otra actividad autorizadas por la autoridad competente incluyendo actividades / formas farmacuticas autorizadas. Se describirn igualmente aquellas que no estn cubiertas por la autorizacin pero autorizadas por autoridades extranjeras. Detallar las formas farmacuticas segn los trminos estndares de la Farmacopea Europea. Listado de los productos de cada instalacin, clasificados por formas farmacuticas, incluyendo las DOE de los principios activos farmacuticos empleados. Incluir como anexo 2, siempre y cuando no est cubierto con el anexo 1 o por la EudraGMP. Informacin sobre las sustancias txicas o peligrosas manejadas en la instalacin. Listado de las inspecciones de NCF de la instalacin en los ltimos 5 aos, incluyendo las fechas y el nombre/pas de la autoridad competente que realiz la inspeccin. Se adjuntar como anexo 3 una copia del certificado de NCF en vigor o referencia a la base de datos de EudraGMP, si est disponible.

1.3 Otras actividades realizadas in situ - Descripcin de otras actividades no farmacuticas realizadas in situ, si procede.
Se requiere una referencia D-U-N-S para las memorias tcnicas de compaas localizadas fuera de la UE/EEE remitidas a las autoridades de la UE/EEE.
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2. SISTEMA DE GESTIN DE CALIDAD DE LA EMPRESA 2.1 Descripcin del sistema de calidad de la empresa - Informacin de los sistemas de calidad implantados en la empresa y referencias a los estndares pertinentes. Responsabilidades relacionadas con el mantenimiento del sistema de calidad, incluyendo a la gerencia. Informacin sobre las actividades para las cuales la empresa est acreditada y certificada, incluyendo las fechas y el contenido de las acreditaciones, as como el nombre del ente acreditador.

2.2 Procedimiento de liberacin de productos terminados - Descripcin detallada de los requerimientos de cualificacin (formacin y experiencia laboral) de la persona autorizada/Director Tcnico/Persona Cualificada responsable de la certificacin y liberacin de los productos al mercado. Descripcin general del procedimiento de certificacin y liberacin de lotes. Papel desempeado por la persona autorizada/Director Tcnico/Persona Cualificada en relacin con la cuarentena y la liberacin de productos terminados y en la evaluacin del cumplimiento con la autorizacin de comercializacin. Acuerdos entre personas autorizadas/Directores Cualificadas cuando hay varias implicadas. Tcnicos/Personas

Declaracin sobre si la estrategia de control emplea Tecnologa Analtica de Procesos (PAT, Process Analytical Technology) y/o Liberacin en tiempo real o Liberacin paramtrica.

2.3 Gestin de proveedores y terceros contratados - Breve resumen sobre el establecimiento/conocimiento de la cadena de suministro y el programa externo de auditoras. Breve descripcin de la poltica de cualificacin de los terceros contratados, los fabricantes de principios activos farmacuticos, y otros proveedores de materiales crticos. Medidas tomadas para asegurar que los productos fabricados cumplen con las guas de Encefalopata Espongiforme Transmisible. Medidas que se adoptan al sospecharse o identificarse productos falsificados, productos a granel (por ejemplo, comprimidos no acondicionados), principios activos farmacuticos o excipientes. Empleo de asistencia externa cientfica, analtica o tcnica para la fabricacin o el anlisis.
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Listado de fabricantes o laboratorios contratados, incluyendo la direccin y la informacin de contacto y los diagramas de flujo de las cadenas de suministro para las actividades de fabricacin y control de calidad subcontratadas; por ejemplo, esterilizacin del material de acondicionamiento primario por proceso asptico, anlisis de materias primas, etc. Listado de proveedores de principios activos farmacuticos y materiales crticos. Debern presentarse como anexo 4. Breve resumen de las responsabilidades compartidas entre el contratante y el contratado con respecto al cumplimiento de la autorizacin de comercializacin (si no se ha incluido ya en el punto 2.2).

2.4 Gestin de riesgos para la calidad (QRM) - Breve descripcin de la poltica de la empresa en QRM. Describir el alcance y objetivo de la QRM, incluyendo una breve descripcin de aquellas actividades que se realizan de forma corporativa y las que se realizan de forma local; mencionando si el sistema QRM evala la continuidad del suministro.

2.5. Revisiones de calidad de producto - Breve descripcin de la metodologa usada.

3. PERSONAL Organigrama, mostrando la relacin entre las posiciones de calidad, produccin y control de calidad (adjuntar como anexo 5). Incluir a la gerencia y a la persona(s) autorizada(s)/Persona(s) Cualificada(s). Nmero de empleados en las reas de calidad, produccin, control de calidad, almacenamiento y distribucin. Breve descripcin de la poltica de formacin de la empresa; programas de formacin inicial y formacin continuada, procedimiento de cualificacin del personal.

4. INSTALACIONES Y EQUIPOS 4.1 Instalaciones - Breve descripcin de la planta/instalacin; tamao de la planta/instalacin y listado de los edificios. Si la produccin para distintos mercados, por ejemplo, mercado nacional, UE, USA, etc, se realiza en distintos edificios, los edificios se listarn indicando el mercado de destino (si no se ha identificado en el punto 1.1). Plano simple o descripcin de las reas de fabricacin, indicando la escala (no se requieren planos arquitectnicos o de ingeniera).
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Diseo y flujos de proceso del rea de produccin, indicando la clasificacin de las salas, las presiones diferenciales con las reas adyacentes y las actividades de produccin que se realizan en cada sala, por ejemplo, mezcla, llenado, almacenamiento, acondicionado, etc. Adjuntar como anexo 6. Diseo de las reas de almacenamiento y almacn, con descripcin de las reas especiales para el manejo de materiales altamente txicos, peligrosos y sensibilizantes, si aplica. Breve descripcin de las condiciones especficas de almacenamiento, si aplica, y no est indicado en los planos.

4.1.1 Breve descripcin de los sistemas de climatizacin. - Principios para definir las especificaciones del suministro de aire, temperatura, humedad, presiones diferenciales y frecuencia de renovacin del aire, nivel de recirculacin (%). Diseos de los filtros y eficiencia de los mismos, sistema de alarma, lmites de ensayo y cambios. Poltica de recualificacin y mantenimiento del sistema.

4.1.2 Breve descripcin de los sistemas de agua. - Especificaciones del agua producida. Esquemas de los sistemas de produccin y distribucin de agua, adjuntar como anexo 7. Sistema de control, poltica de muestreo y frecuencia de anlisis. Mtodo y frecuencia de sanitizacin.

4.2 Equipos 4.2.1 Listado de los equipos principales empleados en produccin y en el laboratorio de control, y sus piezas crticas, adjuntar como anexo 8. Descripcin del sistema de mantenimiento preventivo, responsabilidades y registro. Breve descripcin de la poltica general de la empresa para cualificaciones, validaciones y calibraciones.

4.2.2 Limpieza y sanitizacin. - Breve descripcin de los mtodos de limpieza y sanitizacin para las superficies en contacto con el producto (por ejemplo, limpieza manual, limpieza automtica in situ, del ingls automatic clean in place, CIP, etc.)

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Poltica de validacin de la limpieza de la compaa y mtodos de evaluacin para comprobar la eficacia de la misma. Agentes de limpieza y calidad del agua empleada en la limpieza.

4.2.3 Sistemas informatizados crticos para las NCF. - Descripcin de los sistemas informatizados crticos para las NCF (excluyendo los PLCs, Programmable Logic Controllers). Poltica de validacin de los sistemas informatizados.

5. DOCUMENTACIN Descripcin del sistema de documentacin de la empresa (electrnico, manual). Cuando los documentos o registros sean almacenados o archivados fuera de la instalacin (incluyendo la informacin de farmacovigilancia cuando aplica): listado de tipos de documentos/registros; nombre y direccin del lugar de almacenamiento y tiempo estimado de recuperacin de los documentos archivados fuera de la instalacin. Breve descripcin de los sistemas de preparacin, revisin, liberacin, distribucin, control y archivo de los documentos. Listado de procedimientos de trabajo generales y especficos (adjuntar como anexo 9)

6. PRODUCCIN (Puede hacerse referencia al anexo 1 o 2) 6.1 Tipo de productos fabricados, incluyendo una descripcin de: - Listado de formas farmacuticas de los productos de uso humano y/o veterinario fabricados en la instalacin. Listado de formas farmacuticas de medicamentos en investigacin fabricados, incluyendo de forma detallada la informacin relativa a las reas de produccin y el personal responsable de los medicamentos en investigacin en el caso de que sea diferente a la de los procesos de fabricacin comerciales. Indicar las sustancias txicas y/o peligrosas manejadas; por ejemplo: sustancias de gran actividad farmacolgica y/o con propiedades sensibilizantes. Indicar, si procede, si los productos se fabrican en instalaciones dedicadas o por campaas de produccin. Indicar si se aplica tecnologa PAT (Process Analytical Technology). Si procede, resumen general de sobre la tecnologa relevante en asociacin con los sistemas informatizados.
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6.2 Validacin de procesos - Breve descripcin de la poltica general de validacin de procesos. Poltica de reprocesado y retrabajo.

6.3 Gestin de materiales y de almacn - Procedimientos para el manejo de materiales de partida, de acondicionamiento, productos a granel y terminados, incluyendo el muestreo, la cuarentena, la liberacin y el almacenamiento. Procedimientos para el manejo de materiales y productos rechazados.

7. CONTROL DE CALIDAD Descripcin de las actividades de control de calidad realizadas en la instalacin referentes a anlisis fsicos, qumicos, microbiolgicos y biolgicos.

8. DISTRIBUCIN, RECLAMACIONES, DEFECTOS DE CALIDAD DE PRODUCTOS Y RETIRADAS 8.1 Distribucin (parte correspondiente bajo la responsabilidad del fabricante) - Tipo y localizacin (UE/EEE, USA, etc) de las compaas a las que se envan los productos desde la instalacin (distribuidores, fabricantes, etc). Descripcin del sistema que se usa para verificar que cada cliente/receptor est legalmente autorizado para recibir medicamentos desde el fabricante. Breve descripcin del sistema para asegurar durante el transporte las condiciones de conservacin apropiadas; por ejemplo, control/monitorizacin de temperatura. Procedimientos para la distribucin del producto y mtodos mediante los cuales se asegura la trazabilidad. Medidas que se toman para evitar que los productos se desven al canal ilegal de distribucin.

8.2 Reclamaciones, defectos de calidad de productos y retiradas de productos - Breve descripcin del sistema de gestin de las reclamaciones, los defectos de calidad de los productos y de las retiradas del mercado. 9. AUTOINSPECCIONES Breve descripcin del sistema de autoinspeccin, enfocado en los criterios usados para seleccionar las reas que se someten a autoinspeccin, disposiciones prcticas y actividades de seguimiento.

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Listado de anexos Anexo 1. Copia de la autorizacin en vigor. Anexo 2. Listado de formas farmacuticas fabricadas incluyendo las DOE/DCI de los principios activos empleados. Anexo 3. Copia del certificado de NCF en vigor. Anexo 4. Listado de fabricantes y laboratorios contratados, incluyendo las direcciones y la informacin de contacto, los diagramas de flujo de las cadenas de suministro de las actividades subcontratadas. Listado de proveedores de principios activos farmacuticos y materiales crticos. Anexo 5. Organigramas. Anexo 6. Diseo del rea de produccin, indicando los flujos de personal y material, la clasificacin de las salas, las presiones diferenciales con las reas adyacentes; y diagramas de flujo de cada uno de los tipos de procesos de fabricacin por forma farmacutica. Anexo 7. Diseo esquemtico de los sistemas de produccin y distribucin de agua. Anexo 8. Listado de los principales equipos empleados en produccin y en el laboratorio de control. Anexo 9. Listado de procedimientos de trabajo generales y especficos.

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