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Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias fisiolgicas Ctedra de Farmacologa. Dr.

Javier De La Hera Junio 2011

NEUROLPTICOS O ANTIPSICTICOS Se denominan as las drogas que se utilizan para tratar los trastornos psiquitricos o mdicos que incluyen la mana y las psicosis como manifestacin clnica. Si bien son capaces de inducir mejora de los trastornos afectivos, del pensamiento y de la conducta, por otro lado pueden provocar efectos colaterales extrapiramidales por lo que se denominan neurolpticos. En el tratamiento sintomtico de los trastornos psiquitricos se utilizan para tratar la esquizofrenia, la fase manaca del trastorno bipolar y otras enfermedades psicticas agudas Mecanismo de accin general: Bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2, muscarnicos, -adrenrgicos, H1 y 5HT2

FRMACOS ANTIPSICTICOS O NEUROLPTICOS FENOTIACINAS: Con radical aliftico:

Clorpromacina (Largactil) Triflupromacina Levomepromacina (Sinogan) Prometacina (Fenergan) Antihistamnico. Tioridacina (Meleril) Flufenacina (Moditen) Trifluoperacina (Stelazine) Tioproperacina (Majeptil) Tiotixeno. Haloperidol (Haldol) Droperidol (Thalamonal)

Piperidina: Piperazina:

TIOXANTENOS: BUTIROFENONAS:

2 DIFENILBUTILPIPERIDINAS : INDOL: Pimocida (Orap) Molindona

ANTIPSICTICOS ATPICOS DIBENZEPINAS: DIBENZOXACEPINAS: Loxapina

DIBENZODIACEPINAS: Clozapina (Leponex) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel)

HETEROCCLICOS: BENZISOXAZOL: OTROS:

Risperidona (Risperdal)

Ziprasidona (Geodn) Aripiprazol

Propiedades farmacolgicas: Efecto sedante y ansioltico: Muchos de estos frmacos, principalmente las fenotiazinas de baja potencia, tienen un importante efecto sedante, al que se desarrolla tolerancia. Aunque tienen efecto ansioltico, no se utilizan con dicha finalidad por el riesgo asociado de efectos adversos neurolgicos y autonmicos. Sndrome neurolptico: Reducen la iniciativa y el inters por el medio ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el afecto A dosis elevadas: Supresin de los movimientos espontneos y de las conductas complejas, conservndose los reflejos raqudeos y las conductas de evitacin nociceptivas no condicionadas. Este efecto est propiamente descrito para animales de experimentacin. Efectos psicofisiolgicos y conductuales: En animales de experimentacin reducen la actividad motora espontnea, disminuyen la conducta exploratoria, e inhiben selectivamente las conductas condicionadas de evitacin. Efectos en el sueo: Tienden a normalizar los trastornos del sueo caractersticos de muchas psicosis. Umbral convulsivo: Tienden a disminuir el umbral convulsivo, especialmente las fenotiazinas alifticas (Clorpromazina). Las fenotiazinas del grupo piperazina,

3 como Flufenazina y los tioxantenos como Tiotixeno, tienden menos a producir este efecto. La Clozapina tiene un riesgo claro de inducir, de acuerdo a la dosis, convulsiones an en pacientes no epilpticos. Efecto antipsictico: Gradualmente, al cabo de semanas de tratamiento, se observa mejora de los sntomas, probablemente como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la familia D2 (D2 D3 y D4) en los sistemas mesolmbico y mesocortical. En general se obtiene mayor efecto sobre los denominados sntomas positivos (pensamiento psictico, delirios, alucinaciones) que sobre los negativos (apata, aislamiento emocional, falta de interaccin social). La mayora de los antipsicticos tienen gran afinidad por los receptores D 2. Butirofenonas y benzamidas experimentales como racloprida y remoxiprida tienen mayor selectividad por D2 y D3 Los llamados antipsicticos atpicos tienen baja afinidad por los receptores D2 (por lo que son menos proclives a producir efectos extrapiramidales adversos) Sin embargo muchos como Clozapina son antagonistas alfa uno, lo que puede contribuir a los efectos sedantes e hipotensivos y/o contribuir al efecto psicotrpico. Muchos antipsicticos son antagonistas de Serotonina en los receptores 5HT2, como los atpicos Clozapina, Risperidona, Ziprasidona y otros antagonistas D2/5HT2 en investigacin. Efecto antiemtico: Por antagonismo de los receptores D2 de la zona quimiorreceptora de gatillo (Centro del vomito). Se produce an a dosis bajas. No provocan frmaco dependencia y tienen un elevado ndice teraputico Efectos extrapiramidales: El bloqueo de los receptores D2 en la va nigroestriatal se correlaciona con los efectos colaterales extrapiramidales inducidos por los neurolpticos. Son seis los sndromes neurolgicos caractersticos de los frmacos antipsicticos: Cuatro de ellos (Distona aguda, acatisia, parkinsonismo y sndrome neurolptico maligno) se presentan durante el tratamiento y en general responden a la administracin de drogas antiparkinsonianas; mientras que la discinesia tarda y el temblor peribucal se presentan meses o inclusive aos despus de iniciado el tratamiento, siendo su tratamiento totalmente insatisfactorio Distonas agudas: Movimientos incoordinados por espasmos musculares y posturas anormales de las extremidades; Se presentan principalmente en hombres jvenes. Los sitios ms comunes de presentacin son en la boca (trismos, apertura involuntaria, protrusin y torsin lingual), ojos o nuca (tortcolis, crisis oculogiras) y tronco. Tambin pueden presentarse espasmo larngofarngeo con disfagia, disfona y disnea. Estos sntomas aparecen en los primeros 4-7 das o con dosis iniciales elevadas o aumentos sbitos de la medicacin o por una

4 reduccin de la medicacin usada para tratar prevenir los sntomas agudos extrapiramidales (Agentes anticolinrgicos) Acatisia: Agitacin e inquietud motora de miembros inferiores con dificultad para permanecer sentado. Aparece entre 5 a 60 das del inicio del tratamiento. Parkinsonismo: Se presenta despus de la segunda a cuarta semana de tratamiento y se caracteriza por rigidez muscular (en rueda dentada o continua), fascies en mscara, salivacin, micrografa, habla montona, fatiga y temblor de reposo (A un ritmo de 3 a 6 ciclos / seg.) Sndrome Neurolptico Maligno: Trastorno de aparicin rpida (horas a das) por la administracin de altas dosis de antipsicticos de alta potencia, por ascensos rpidos en la dosificacin en pacientes jvenes (< 40 aos) o por la administracin concomitante de Litio o Antidepresivos tricclicos en pacientes con diagnstico de trastornos afectivos. Se manifiesta con hipertermia, disfuncin autonmica, hipertona muscular y delirio (sntomas cardinales); adicionalmente, disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, hipertensin arterial, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma. Se debe a un bloqueo de receptores dopaminrgicos en el cuerpo estriado, hipotlamo y mdula espinal que resulta en alteraciones en la termognesis regulada por la contraccin muscular, en la disipacin del calor y en la disautonoma, respectivamente. Discinesias tardas: Consiste en movimientos coreiformes, atetsicos o rtmicos (estereotipados), de carcter involuntario y Tics orales (sndrome buco-linguomasticador), de inicio insidioso y que llevan a trastornos en la deglucin y el habla, problemas respiratorios, anomalas en la marcha, posturas anormales, disminucin de peso (por hiperactividad), fracturas, ansiedad, depresin y hasta suicidio. Se presenta principalmente en mujeres de edad avanzada (mayores de 50 aos) o en pacientes con trastornos vasculocerebrales o de los ncleos basales, o en pacientes con trastornos afectivos que se tratan con antipsicticos, o en aquellos con historia de extrapiramidalismo temprano y en tratamientos prolongados. Aparentemente se deben a una regulacin en ms de los receptores D2 Tenemos entonces que los llamados antipsicticos o neurolpticos, reciben esta ltima denominacin, porque entraan el riesgo de inducir efectos colaterales extrapiramidales. Dentro de las fenotiacinas, las que poseen un radical aliftico como sustituyente, son menos potentes en su accin antipsictica y capacidad de inducir sndromes extrapiramidales (Menor potencia en bloqueo dopaminrgico) que las fenotiacinas piperidino o piperazino sustituidas, pero con mayor efecto sedante. Las butirofenonas como el Haloperidol se caracterizan por su gran potencia antipsictica (10 veces ms potentes que Clorpromazina), lo que se correlaciona con potente bloqueo dopaminrgico y riesgo elevado de inducir reacciones extrapiramidales adversas, aunque menos efectos colaterales autonmicos por menor accin bloqueante muscarnica y alfa adrenrgica.

5 Trastornos endocrinos: El bloqueo de los receptores D2 hipofisarios, da lugar a hiperprolactinemia, que ocurre inclusive con dosis ms bajas que las necesarias para generar los efectos antipsicticos y adems sin que prcticamente se desarrolle tolerancia a dicho efecto. La hiperprolactinemia provoca inhibicin de la secrecin de gonadotropinas hipofisarias y por ende de la normal sntesis y liberacin de las hormonas gonadales respectivas, por lo que ocasionan galactorrea y trastornos menstruales en las mujeres y disfuncin sexual, esterilidad, ginecomastia y atrofia testicular en los hombres as como osteoporosis en ambos sexos. Otros trastornos endocrinos: Disminucin de la secrecin de hormona del crecimiento y ACTH. Aumento del apetito y de peso, aparentemente relacionado con bloqueo de los receptores 5HT2C. Cardiotoxicidad: Clorpromazina y otras fenotiacinas de baja potencia, pueden tener efecto inotrpico negativo y efecto tipo Quinidina. Tioridacina produce una alta incidencia de cambios en las ondas Q-T y T pudiendo ocasionalmente provocar arritmias ventriculares y muerte sbita. De los antipsicticos atpicos Sertindol es el que ms se ha relacionado con prolongacin del intervalo Q-T y posibles arritmias ventriculares. Efectos autonmicos: Bloqueo adrenrgico que puede dar lugar a hipotensin ortosttica, disfuncin sexual en los varones, congestin nasal, etc. Bloqueo muscarnico que puede dar lugar a midriasis, cicloplejia, boca seca, taquicardia, retencin urinaria, etc. Efecto poiquilotrmico de Clorpromazina: Variacin de la temperatura corporal interna de acuerdo a la temperatura ambiente. Interacciones con otros frmacos: Clorpromazina potencia los depresores del S.N.C. como sedantes, anestsicos, alcohol, analgsicos opiodes. Tioridazina puede anular parcialmente el efecto inotrpico de los digitlicos. Fenitoina, Carbamazepina y Fenobarbital inducen las enzimas microsomales metabolizadoras de algunos de estos frmacos, o a la inversa, drogas como Fluoxetina compiten por las oxidasas hepticas, pudiendo aumentar las concentraciones circulantes de estos agentes.

CUADRO COMPARATIVO DE LOS NEUROLPTICOS

Nombre Potencia Sedacin genrico Clorpromacina + +++ Prometacina o ++++ Tioridacina ++ +++ Flufenacina +++ ++ Trifluoperacina +++ +++ Tiotixeno +++ + Haloperidol +++ + Clozapina ++ ++ Olanzapina +++ + Quetiapina ++ + Risperidona +++ ++ Sulpiride + + Metoclopramida o +

Efectos extrapiramidales ++ O + ++++ +++ +++ +++ O + + + + +

Efectos adversos autonmicos +++ + +++ + + + + +++ + ++ ++ + o

NEUROLEPTICOS ATPICOS: La Loxapina fue el primer neurolptico con el que se logr separar efectivamente el efecto antipsictico del riesgo de inducir efectos extrapiramidales. Aunque desafortunadamente su uso acarrea la posibilidad de inducir toxicidad de mdula sea, seal el camino en la bsqueda de frmacos eficaces en el tratamiento de las psicosis, con mnimo o nulo riesgo de inducir los efectos neurolgicos adversos, los denominados antipsicticos atpicos. La separacin de eficacia clnica de la neurotoxicidad es lo que distingue a los antipsicticos atpicos de los convencionales como Haloperidol y Clorpromazina, pero adems estos frmacos parecen poseer mayor efectividad en el tratamiento de los llamados sntomas negativos de la esquizofrenia y de otras manifestaciones como violencia, conducta descontrolada, depresin y perturbaciones neurocognocitivas. Una ventaja adicional de los nuevos agentes como Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sertindol y Ziprasidona es que no elevan los niveles de prolactina en la misma magnitud que los neurolpticos de primera generacin, siendo la excepcin Risperidona en altas dosis.

Se caracterizan pues los antisicticos atpicos por su escasa propensin a provocar reacciones extrapiramidales, incluida la Discinesia tarda, nulos o leves incrementos de los niveles de prolactina y mayor eficacia, sobre todo en el control de los sntomas negativos de la esquizofrenia. Actualmente se considera que un antisictico atpico debe exhibir las siguientes propiedades: 1) disminuir los sntomas psicticos, 2) disminuir los sntomas negativos, 3) disminuir los dficit neuro-cognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de Discinesia Tarda, 7) sin efectos en los niveles de prolactina. Perfiles riesgo/beneficio: Aunque muchos de los agentes atpicos se han asociado con incremento de peso, Clozapina y Olanzapina inducen la mayor ganancia de peso, un 10% del peso corporal. Estas mismas drogas son las que tienen el mayor riesgo de inducir desarrollo del denominado Sndrome Metablico. Por otro lado tenemos que los antisicticos en general se asocian con alta frecuencia de diabetes, quizs por interferir con las protenas trasportadoras de glucosa, pudiendo ocurrir hiperglicemia an sin aumento de peso. Nuevamente Clozapina y Olanzapina se consideran las de mayor riesgo. En cuanto a la hiperprolactinemia, Risperidona es el antisictico atpico ms cercanamente relacionado con incrementos de prolactina en sangre, lo cual puede resultar en una variedad de efectos colaterales como: Disminucin de la libido, hirsutismo, galactorrea, ginecomastia, alteracin del ciclo ovrico e infertilidad. Los hombres pueden experimentar una variedad de problemas sexuales tales como disfuncin erctil, problemas eyaculatorios y espermatognesis disminuida. Osteoporosis es tambin consecuencia de hiperprolactinemia de larga data Clozapina y Olanzapina tambin son las ms relacionadas con alteraciones del perfil lipdico, tales como incremento de los triglicridos y colesterol sricos. Zisapridona se relaciona con segmento QT prolongado en el ECG, sobre todo en uso concomitante con el antidepresivo Bupropion. Finalmente en cuanto a efectos extrapiramidales, los antisicticos atpicos tienen mucha menor tendencia a inducir este tipo de fenmenos. Quetiapina y principalmente Risperidona tienen dentro de este grupo son las de mayor riesgo. Aripiprazol es un nuevo frmaco, que no induce parkinsonismo, aunque se asocia con acatisia en el corto plazo. Clozapina (Leponex): Es el prototipo de los antipsicticos atpicos. Claramente se separan su eficacia antipsictica de su neurotoxicidad. Aunque es el antisictico ms eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, su uso general se ve limitado por el riesgo de agranulocitosis. Tambin es de utilidad como antimanaco en el desorden bipolar y los trastornos esquizoafectivos. As mismo es eficaz en el control de la psicosis en la Enfermedad de Parkinson Tiene dbil accin antagonista a nivel de los receptores D 1 y D2 de dopamina, presentando mayor afinidad por los receptores D4, los receptores de serotonina

8 (5-HT2A, 5HT2C y 5HT3), noradrenalina (alfa1 y alfa2), histamina (H1) y acetilcolina (M1). Dado que la densidad de receptores D4 es alta en la corteza pre frontal y la amgdala y baja el los ganglios basales, se explica la mayor selectividad por bloqueo dopaminrgico del sistema mesolmbico que por el nigroestriado, lo que explica su escasa o nula tendencia a provocar reacciones extrapiramidales Su afinidad por los receptores D2 es poca en comparacin con los neurolpticos convencionales, por lo que eleva poco o nada los niveles plasmticos de prolactina. Es ms efectiva que los neurolpticos tpicos sobre los denominados sntomas negativos y es eficaz an en psicosis refractarias a la terapia convencional (Mejoran hasta el 60% de los pacientes que no responden a los neurolpticos tpicos) Cintica: Buena y rpida absorcin oral. Extenso metabolismo pre-sistmico (5075% de la dosis) Se elimina por metabolismo heptico, prolongndose su vida media en los ancianos. Los niveles plasmticos en equilibrio son 40-50% mayores en mujeres que en hombres, por lo que requieren menores dosis en las pacientes. Efectos adversos: Sedacin es el efecto colateral ms frecuente (Bloqueo H1 y alfa adrenrgico). Otros efectos adversos frecuentes son: Sialorrea, taquicardia por bloqueo vagal, hipotensin ortosttica, aumento de peso, dislipidemia, resistencia a la insulina constipacin y a veces incontinencia vesical o enuresis. De mayor cuidado es la agranulocitosis, reversible al suspender el tratamiento, en menos del 1% de los pacientes tratados, por lo que se recomienda monitoreo semanal de la cuenta blanca, durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento. En el 80% de los casos ocurre en los tres primeros meses. Convulsiones se presentan en 5% -10% de los pacientes tratados con dosis superiores a 500 mg (Dosis usual 400-700mg), lo que no impide que se contine el uso del frmaco, disminuyendo la dosis y aadiendo un anticonvulsivante como cido valproico. Contraindicaciones: Pacientes con trastornos mieloproliferativos, historia de agranulocitosis txica o idiosincrsica, enfermedad o insuficiencia heptica, epilepsia no controlada, depresin del SNC y alergia a la Clozapina Dosis: Hasta 400-700mg por da. Se comienza con una dosis de 12,5mg dos veces al da (BID), incrementando 50mg cada 2 das, para evitar excesiva sedacin y/o hipotensin ortosttica Olanzapina (Zyprexa): Es un anlogo de Clozapina, pero ms potente, con elevada afinidad por los receptores serotonrgicos (5HT2a 5HT2C y 5HT3) y con menor potencia en su bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 y D4, as como alfa adrenrgicos y muscarnicos. Tiene una vida media de 31 horas y es metabolizada principalmente por glucuronidacin, con un menor metabolismo por el sistema enzimtico de la citocromo P450, por lo que interacciones medicamentosas son poco probables.

9 De administracin oral, la dosis usual va de 5 a 20mgs diarios. Los efectos colaterales ms frecuentes son: Aumento de peso, resistencia a la insulina, dislipidemias, sedacin leve y mareos. Solo produce leve y transitoria elevacin de los niveles sricos de prolactina. Con dosis que exceden los 25mgs son ms frecuentes efectos colaterales como mayor sedacin, acatisia, hepatotxicidad y notorio incremento de peso. Quetiapina (Seroquel): Es un anlogo estructural de Clozapina, de baja potencia, que esencialmente carece de efectos extrapiramidales, con un perfil de afinidad a los receptores diferente a los otros antipsicticos atpicos y con menor impacto sobre los sntomas negativos. Quetiapina tiene una relativa baja afinidad por los receptores 1, 2, D1 y D2. Muestra mayor afinidad por los receptores cerebrales de serotonina, que por los dopaminrgicos y ninguna afinidad por los colinrgicos muscarnicos, por lo que provoca pocas reacciones extrapiramidales y carece de efectos anticolinrgicos. Se administra por va oral, tiene una vida media de 7 horas y es metabolizada por el sistema de isoenzimas CYP3A/4 a sulfxido de quetiapina, lo que sugiere posibles interacciones medicamentosas con benzodiacepinas, antidepresivos y otros antipsicticos. Efectos adversos: Sedacin, mareos, agitacin, cefalea, insomnio, boca seca, aumento de peso e hipotensin ortosttica. No provoca hiperprolactinemia. Dosis usual 300-600mgs diarios Risperidona (Risperdal): Es el ms potente antagonista de receptores de serotonina/dopamina disponible actualmente. Tambin exhibe alta afinidad por los receptores alfa1 y H1, con poca afinidad por receptores beta adrenrgicos o muscarnicos. Es efectiva en el tratamiento de los sntomas psicticos negativos. Se administra por va oral siendo las dosis usuales de 2, 6, 10 y 16 mgs. De 10 mgs. en adelante tiene un perfil de efectos colaterales similar al de haloperidol. Es metabolizada por el sistema enzimtico CYP2D6, por lo que son probables interacciones con medicamentos como fluoxetina y otros antidepresivos. Su semivida de eliminacin es de 3,6 horas, pero la de su metabolito activo, 9hidroxirisperidona, alcanza las 20 horas. Dicho metabolito se elimina por aclaramiento renal, por lo que conviene disminuir la dosis en pacientes ancianos y/o con insuficiencia renal. Efectos adversos: Extrapiramidales relacionados con la dosis (Mnimos o nulos con dosis de 2 a 6 mgs.) Hipotensin ortosttica y taquicardia refleja por su bloqueo alfa adrenrgico. Sedacin, aumento de peso, disfuncin erctil en el hombre y disminucin de la libido. Da lugar a hiperprolactinemia que conduce a

10 galactorrea y trastornos menstruales en algunas mujeres y disfuncin sexual, ginecomastia y atrofia testicular en hombres. Se ha reportado tambin, prolongacin del intervalo Q-Tc Ziprasidona (Geodon): Antisictico atpico con potente antagonismo 5HT2A y moderado antagonismo D2. (Antagonista dopaminrgico-serotonrgico) El bloqueo del receptor 5HT2A parece moderar la inhibicin de la transmisin dopaminrgica, causada por el bloqueo D2 lo que ayuda a crear un balance que promueve el efecto antisictico y limita los efectos extrapiramidales Adems de bloquear el receptor 5HT2A antagoniza los receptores 5-HT1D y 5-HT2C y tiene accin agonista 5HT1A, adems de moderada inhibicin de la recaptacin de serotonina y norepinefrina lo que explica su eficacia en la mejora de sntomas depresivos y los denominados sntomas negativos de la esquizofrenia Tiene moderada afinidad alfa1 y H1 lo que se asocia a hipotensin y sedacin por bloqueo de dichos receptores. El efecto adverso ms frecuente es somnolencia. Puede presentarse acatisia en 9% de los pacientes tratados con dosis elevadas (80 mgs. B.I.D.) Solo incrementa levemente los niveles sricos de prolactina. Puede prolongar el intervalo QTc del electrocardiograma, lo cual si es muy acentuado puede conducir a sincope, la arritmia ventricular Torsades de pointes y muerte sbita. Por lo tanto se recomienda no administrar este frmaco si concurren varios factores de riesgo como son: Administracin concomitante de drogas que prolongan el intervalo QTc como bloqueadores de canales de calcio, hipokalemia (terapia con diurticos), hipomagnesemia (alcoholismo), bradicardia (terapia con digoxina o beta bloqueadores) Cintica: La administracin con los alimentos maximiza su biodisponibilidad oral. Metabolismo heptico es su principal ruta de eliminacin. El rango de dosis usual es de 20-80mgs BID. Cuadro comparativo de los efectos adversos de los antipsicticos:
Reaccin adversa Efectos anticolinrgicos HLP CZP RSP OZP QTP ZPR 0 +++ +/+++ +++ +++ 0 0 ++ + ++ + ++ ++ + ++ +++ + + 0 +/++ ++ + 0 0 + ++ +/+ +

Efectos extrapiramidales +++ Sedacin Aumento de peso Hipotensin ortosttica Elevacin de Prolactina + +/+/+++

HLP = Haloperidol; CZP = Clozapina; RSP = Risperidona; OZP = Olanzapina; QTP = Quetiapina; ZPR = Ziprasidona. 0 = ninguna; +/- = mnima; + = leve ++ = moderada; +++ = severa.

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Aripiprazol (Abilify): Nuevo antisictico (Aprobado por la FDA, con alta afinidad por los receptores dopaminrgicos D2, D3 y autoreceptores dopaminrgicos, sobre los que se comporta como agonista parcial. Adems es agonista parcial de los receptores 5HT1A y antagonista 5HT2A. De utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, con pocos efectos extrapiramidales y sin provocar hiperprolactinemia, lo que se atribuye justamente al hecho de comportarse como un agonista parcial de los receptores dopaminrgicos D2. Se postula que Aripiprazol exhibe entonces una accin reguladora de la actividad dopaminrgica, incrementndola si existe hipoactividad, ya que tiene acciones agonistas (aunque menores que las del agonista completo Dopamina) y reduciendo la sobreactividad, al comportarse como antagonista ya que nunca alcanza el efecto mximo de Dopamina por ser un agonista parcial. Tiene propiedades ansiolticas que se explican por ser agonista parcial de los receptores 5HT1A, como Buspirona y su efecto favorable sobre los sntomas negativos se atribuye al bloqueo de los receptores 5HT2A. Aripiprazol tiende a disminuir ms que incrementar las concentraciones de prolactina por sus acciones agonistas sobre el receptor dopaminrgico D2. Por otro su menor tendencia a provocar discinesia tarda se atribuye a no inducir regulacin en ms de los receptores D2 ya que no provoca un bloqueo completo y constante de los receptores dopaminrgicos. Presenta moderada afinidad por los receptores adrenrgicos y H1 y ninguna por los muscarnicos, por lo que no presenta efectos colaterales anticolinrgicos. A diferencia de Olanzapina, no produce incremento de peso, habiendose observado incluso disminucin de peso al cambiar de otros antisicticos atpicos a Aripiprazol. Tampoco se relaciona con trastornos lipdicos o del metabolismo de la glucosa. Cintica: Buena biodisponibilidad por va oral (87%) que no es alterada por los alimentos. Metabolizado por las enzimas microsomales hepticas CYP3A4 y CYP2D6, da lugar en un 40% al metabolito activo dehidro-aripiprazol que tiene una vida media de 94 horas, mayor que la droga madre que es de 75 horas. La dosis inicial es de 10-15mg con ajustes a intervalos no menores de dos semanas, hasta llegar a un mximo de 30mg diarios. Efectos adversos: Bastante bien tolerado. Puede provocar hipotensin ortosttica por bloqueo alfa adrenrgico. Somnolencia. Hipertensin. Taquicardia. Anorexia. Hostilidad. Ideacin suicida. Reaccin manaca. Sndrome neurolptico maligno (Dos casos reportados) Interacciones: Potencia el efecto de las drogas antihipertensivas. Valproato incrementa su disponibilidad

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