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Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias fisiológicas Cátedra de Farmacología. Dr.

Javier De La Hera Junio 2011

NEUROLÉPTICOS O ANTIPSICÓTICOS Se denominan así las drogas que se utilizan para tratar los trastornos psiquiátricos o médicos que incluyen la manía y las psicosis como manifestación clínica. Si bien son capaces de inducir mejoría de los trastornos afectivos, del pensamiento y de la conducta, por otro lado pueden provocar efectos colaterales extrapiramidales por lo que se denominan neurolépticos. En el tratamiento sintomático de los trastornos psiquiátricos se utilizan para tratar la esquizofrenia, la fase maníaca del trastorno bipolar y otras enfermedades psicóticas agudas Mecanismo de acción general: Bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2, muscarínicos, -adrenérgicos, H1 y 5HT2

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS O NEUROLÉPTICOS FENOTIACINAS: Con radical alifático:

Clorpromacina (Largactil®) Triflupromacina Levomepromacina (Sinogan®) Prometacina (Fenergan®) Antihistamínico. Tioridacina (Meleril®) Flufenacina (Moditen®) Trifluoperacina (Stelazine®) Tioproperacina (Majeptil®) Tiotixeno. Haloperidol (Haldol®) Droperidol (Thalamonal®)

Piperidina: Piperazina:

TIOXANTENOS: BUTIROFENONAS:

2 DIFENILBUTILPIPERIDINAS : INDOL: Pimocida (Orap®) Molindona

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS DIBENZEPINAS: DIBENZOXACEPINAS: Loxapina

DIBENZODIACEPINAS: Clozapina (Leponex®) Olanzapina (Zyprexa®) Quetiapina (Seroquel®)

HETEROCÍCLICOS: BENZISOXAZOL: OTROS:

Risperidona (Risperdal®)

Ziprasidona (Geodón®) Aripiprazol

Propiedades farmacológicas: Efecto sedante y ansiolítico: Muchos de estos fármacos, principalmente las fenotiazinas de baja potencia, tienen un importante efecto sedante, al que se desarrolla tolerancia. Aunque tienen efecto ansiolítico, no se utilizan con dicha finalidad por el riesgo asociado de efectos adversos neurológicos y autonómicos. Síndrome neuroléptico: Reducen la iniciativa y el interés por el medio ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el afecto A dosis elevadas: Supresión de los movimientos espontáneos y de las conductas complejas, conservándose los reflejos raquídeos y las conductas de evitación nociceptivas no condicionadas. Este efecto está propiamente descrito para animales de experimentación. Efectos psicofisiológicos y conductuales: En animales de experimentación reducen la actividad motora espontánea, disminuyen la conducta exploratoria, e inhiben selectivamente las conductas condicionadas de evitación. Efectos en el sueño: Tienden a normalizar los trastornos del sueño característicos de muchas psicosis. Umbral convulsivo: Tienden a disminuir el umbral convulsivo, especialmente las fenotiazinas alifáticas (Clorpromazina). Las fenotiazinas del grupo piperazina,

3 como Flufenazina y los tioxantenos como Tiotixeno, tienden menos a producir este efecto. La Clozapina tiene un riesgo claro de inducir, de acuerdo a la dosis, convulsiones aún en pacientes no epilépticos. Efecto antipsicótico: Gradualmente, al cabo de semanas de tratamiento, se observa mejoría de los síntomas, probablemente como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminérgicos de la familia D2 (D2 D3 y D4) en los sistemas mesolímbico y mesocortical. En general se obtiene mayor efecto sobre los denominados síntomas “positivos” (pensamiento psicótico, delirios, alucinaciones) que sobre los “negativos” (apatía, aislamiento emocional, falta de interacción social). La mayoría de los antipsicóticos tienen gran afinidad por los receptores D 2. Butirofenonas y benzamidas experimentales como racloprida y remoxiprida tienen mayor selectividad por D2 y D3 Los llamados antipsicóticos atípicos tienen baja afinidad por los receptores D2 (por lo que son menos proclives a producir efectos extrapiramidales adversos) Sin embargo muchos como Clozapina son antagonistas alfa uno, lo que puede contribuir a los efectos sedantes e hipotensivos y/o contribuir al efecto psicotrópico. Muchos antipsicóticos son antagonistas de Serotonina en los receptores 5HT2, como los atípicos Clozapina, Risperidona, Ziprasidona y otros antagonistas D2/5HT2 en investigación. Efecto antiemético: Por antagonismo de los receptores D2 de la zona quimiorreceptora de gatillo (Centro del vomito). Se produce aún a dosis bajas. No provocan fármaco dependencia y tienen un elevado índice terapéutico Efectos extrapiramidales: El bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal se correlaciona con los efectos colaterales extrapiramidales inducidos por los neurolépticos. Son seis los síndromes neurológicos característicos de los fármacos antipsicóticos: Cuatro de ellos (Distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y síndrome neuroléptico maligno) se presentan durante el tratamiento y en general responden a la administración de drogas antiparkinsonianas; mientras que la discinesia tardía y el temblor peribucal se presentan meses o inclusive años después de iniciado el tratamiento, siendo su tratamiento totalmente insatisfactorio Distonías agudas: Movimientos incoordinados por espasmos musculares y posturas anormales de las extremidades; Se presentan principalmente en hombres jóvenes. Los sitios más comunes de presentación son en la boca (trismos, apertura involuntaria, protrusión y torsión lingual), ojos o nuca (tortícolis, crisis oculogiras) y tronco. También pueden presentarse espasmo laríngofaríngeo con disfagia, disfonía y disnea. Estos síntomas aparecen en los primeros 4-7 días o con dosis iniciales elevadas o aumentos súbitos de la medicación o por una

4 reducción de la medicación usada para tratar prevenir los síntomas agudos extrapiramidales (Agentes anticolinérgicos) Acatisia: Agitación e inquietud motora de miembros inferiores con dificultad para permanecer sentado. Aparece entre 5 a 60 días del inicio del tratamiento. Parkinsonismo: Se presenta después de la segunda a cuarta semana de tratamiento y se caracteriza por rigidez muscular (en rueda dentada o continua), fascies en máscara, salivación, micrografía, habla monótona, fatiga y temblor de reposo (A un ritmo de 3 a 6 ciclos / seg.) Síndrome Neuroléptico Maligno: Trastorno de aparición rápida (horas a días) por la administración de altas dosis de antipsicóticos de alta potencia, por ascensos rápidos en la dosificación en pacientes jóvenes (< 40 años) o por la administración concomitante de Litio o Antidepresivos tricíclicos en pacientes con diagnóstico de trastornos afectivos. Se manifiesta con hipertermia, disfunción autonómica, hipertonía muscular y delirio (síntomas cardinales); adicionalmente, disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, hipertensión arterial, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma. Se debe a un bloqueo de receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado, hipotálamo y médula espinal que resulta en alteraciones en la termogénesis regulada por la contracción muscular, en la disipación del calor y en la disautonomía, respectivamente. Discinesias tardías: Consiste en movimientos coreiformes, atetósicos o rítmicos (estereotipados), de carácter involuntario y Tics orales (síndrome buco-linguomasticador), de inicio insidioso y que llevan a trastornos en la deglución y el habla, problemas respiratorios, anomalías en la marcha, posturas anormales, disminución de peso (por hiperactividad), fracturas, ansiedad, depresión y hasta suicidio. Se presenta principalmente en mujeres de edad avanzada (mayores de 50 años) o en pacientes con trastornos vasculocerebrales o de los núcleos basales, o en pacientes con trastornos afectivos que se tratan con antipsicóticos, o en aquellos con historia de extrapiramidalismo temprano y en tratamientos prolongados. Aparentemente se deben a una regulación en más de los receptores D2 Tenemos entonces que los llamados antipsicóticos o neurolépticos, reciben esta última denominación, porque entrañan el riesgo de inducir efectos colaterales extrapiramidales. Dentro de las fenotiacinas, las que poseen un radical alifático como sustituyente, son menos potentes en su acción antipsicótica y capacidad de inducir síndromes extrapiramidales (Menor potencia en bloqueo dopaminérgico) que las fenotiacinas piperidino o piperazino sustituidas, pero con mayor efecto sedante. Las butirofenonas como el Haloperidol se caracterizan por su gran potencia antipsicótica (10 veces más potentes que Clorpromazina), lo que se correlaciona con potente bloqueo dopaminérgico y riesgo elevado de inducir reacciones extrapiramidales adversas, aunque menos efectos colaterales autonómicos por menor acción bloqueante muscarínica y alfa adrenérgica.

5 Trastornos endocrinos: El bloqueo de los receptores D2 hipofisarios, da lugar a hiperprolactinemia, que ocurre inclusive con dosis más bajas que las necesarias para generar los efectos antipsicóticos y además sin que prácticamente se desarrolle tolerancia a dicho efecto. La hiperprolactinemia provoca inhibición de la secreción de gonadotropinas hipofisarias y por ende de la normal síntesis y liberación de las hormonas gonadales respectivas, por lo que ocasionan galactorrea y trastornos menstruales en las mujeres y disfunción sexual, esterilidad, ginecomastia y atrofia testicular en los hombres así como osteoporosis en ambos sexos. Otros trastornos endocrinos: Disminución de la secreción de hormona del crecimiento y ACTH. Aumento del apetito y de peso, aparentemente relacionado con bloqueo de los receptores 5HT2C. Cardiotoxicidad: Clorpromazina y otras fenotiacinas de baja potencia, pueden tener efecto inotrópico negativo y efecto tipo Quinidina. Tioridacina produce una alta incidencia de cambios en las ondas Q-T y T pudiendo ocasionalmente provocar arritmias ventriculares y muerte súbita. De los antipsicóticos atípicos Sertindol es el que más se ha relacionado con prolongación del intervalo Q-T y posibles arritmias ventriculares. Efectos autonómicos: Bloqueo  adrenérgico que puede dar lugar a hipotensión ortostática, disfunción sexual en los varones, congestión nasal, etc. Bloqueo muscarínico que puede dar lugar a midriasis, cicloplejia, boca seca, taquicardia, retención urinaria, etc. Efecto poiquilotérmico de Clorpromazina: Variación de la temperatura corporal interna de acuerdo a la temperatura ambiente. Interacciones con otros fármacos: Clorpromazina potencia los depresores del S.N.C. como sedantes, anestésicos, alcohol, analgésicos opiodes. Tioridazina puede anular parcialmente el efecto inotrópico de los digitálicos. Fenitoina, Carbamazepina y Fenobarbital inducen las enzimas microsomales metabolizadoras de algunos de estos fármacos, o a la inversa, drogas como Fluoxetina compiten por las oxidasas hepáticas, pudiendo aumentar las concentraciones circulantes de estos agentes.

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CUADRO COMPARATIVO DE LOS NEUROLÉPTICOS

Nombre Potencia Sedación genérico Clorpromacina + +++ Prometacina o ++++ Tioridacina ++ +++ Flufenacina +++ ++ Trifluoperacina +++ +++ Tiotixeno +++ + Haloperidol +++ + Clozapina ++ ++ Olanzapina +++ + Quetiapina ++ + Risperidona +++ ++ Sulpiride + + Metoclopramida o +

Efectos extrapiramidales ++ O + ++++ +++ +++ +++ O + + + + +

Efectos adversos autonómicos +++ + +++ + + + + +++ + ++ ++ + o

NEUROLEPTICOS ATÍPICOS: La Loxapina fue el primer neuroléptico con el que se logró separar efectivamente el efecto antipsicótico del riesgo de inducir efectos extrapiramidales. Aunque desafortunadamente su uso acarrea la posibilidad de inducir toxicidad de médula ósea, señaló el camino en la búsqueda de fármacos eficaces en el tratamiento de las psicosis, con mínimo o nulo riesgo de inducir los efectos neurológicos adversos, los denominados antipsicóticos atípicos. La separación de eficacia clínica de la neurotoxicidad es lo que distingue a los antipsicóticos atípicos de los convencionales como Haloperidol y Clorpromazina, pero además estos fármacos parecen poseer mayor efectividad en el tratamiento de los llamados síntomas negativos de la esquizofrenia y de otras manifestaciones como violencia, conducta descontrolada, depresión y perturbaciones neurocognocitivas. Una ventaja adicional de los nuevos agentes como Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sertindol y Ziprasidona es que no elevan los niveles de prolactina en la misma magnitud que los neurolépticos de primera generación, siendo la excepción Risperidona en altas dosis.

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Se caracterizan pues los antisicóticos atípicos por su escasa propensión a provocar reacciones extrapiramidales, incluida la Discinesia tardía, nulos o leves incrementos de los niveles de prolactina y mayor eficacia, sobre todo en el control de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Actualmente se considera que un antisicótico atípico debe exhibir las siguientes propiedades: 1) disminuir los síntomas psicóticos, 2) disminuir los síntomas negativos, 3) disminuir los déficit neuro-cognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de Discinesia Tardía, 7) sin efectos en los niveles de prolactina. Perfiles riesgo/beneficio: Aunque muchos de los agentes atípicos se han asociado con incremento de peso, Clozapina y Olanzapina inducen la mayor ganancia de peso, un 10% del peso corporal. Estas mismas drogas son las que tienen el mayor riesgo de inducir desarrollo del denominado Síndrome Metabólico. Por otro lado tenemos que los antisicóticos en general se asocian con alta frecuencia de diabetes, quizás por interferir con las proteínas trasportadoras de glucosa, pudiendo ocurrir hiperglicemia aún sin aumento de peso. Nuevamente Clozapina y Olanzapina se consideran las de mayor riesgo. En cuanto a la hiperprolactinemia, Risperidona es el antisicótico atípico más cercanamente relacionado con incrementos de prolactina en sangre, lo cual puede resultar en una variedad de efectos colaterales como: Disminución de la libido, hirsutismo, galactorrea, ginecomastia, alteración del ciclo ovárico e infertilidad. Los hombres pueden experimentar una variedad de problemas sexuales tales como disfunción eréctil, problemas eyaculatorios y espermatogénesis disminuida. Osteoporosis es también consecuencia de hiperprolactinemia de larga data Clozapina y Olanzapina también son las más relacionadas con alteraciones del perfil lipídico, tales como incremento de los triglicéridos y colesterol séricos. Zisapridona se relaciona con segmento QT prolongado en el ECG, sobre todo en uso concomitante con el antidepresivo Bupropion. Finalmente en cuanto a efectos extrapiramidales, los antisicóticos atípicos tienen mucha menor tendencia a inducir este tipo de fenómenos. Quetiapina y principalmente Risperidona tienen dentro de este grupo son las de mayor riesgo. Aripiprazol es un nuevo fármaco, que no induce parkinsonismo, aunque se asocia con acatisia en el corto plazo. Clozapina (Leponex®): Es el prototipo de los antipsicóticos atípicos. Claramente se separan su eficacia antipsicótica de su neurotoxicidad. Aunque es el antisicótico más eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, su uso general se ve limitado por el riesgo de agranulocitosis. También es de utilidad como antimaníaco en el desorden bipolar y los trastornos esquizoafectivos. Así mismo es eficaz en el control de la psicosis en la Enfermedad de Parkinson Tiene débil acción antagonista a nivel de los receptores D 1 y D2 de dopamina, presentando mayor afinidad por los receptores D4, los receptores de serotonina

8 (5-HT2A, 5HT2C y 5HT3), noradrenalina (alfa1 y alfa2), histamina (H1) y acetilcolina (M1). Dado que la densidad de receptores D4 es alta en la corteza pre frontal y la amígdala y baja el los ganglios basales, se explica la mayor selectividad por bloqueo dopaminérgico del sistema mesolímbico que por el nigroestriado, lo que explica su escasa o nula tendencia a provocar reacciones extrapiramidales Su afinidad por los receptores D2 es poca en comparación con los neurolépticos convencionales, por lo que eleva poco o nada los niveles plasmáticos de prolactina. Es más efectiva que los neurolépticos típicos sobre los denominados síntomas negativos y es eficaz aún en psicosis refractarias a la terapia convencional (Mejoran hasta el 60% de los pacientes que no responden a los neurolépticos típicos) Cinética: Buena y rápida absorción oral. Extenso metabolismo pre-sistémico (5075% de la dosis) Se elimina por metabolismo hepático, prolongándose su vida media en los ancianos. Los niveles plasmáticos en equilibrio son 40-50% mayores en mujeres que en hombres, por lo que requieren menores dosis en las pacientes. Efectos adversos: Sedación es el efecto colateral más frecuente (Bloqueo H1 y alfa adrenérgico). Otros efectos adversos frecuentes son: Sialorrea, taquicardia por bloqueo vagal, hipotensión ortostática, aumento de peso, dislipidemia, resistencia a la insulina constipación y a veces incontinencia vesical o enuresis. De mayor cuidado es la agranulocitosis, reversible al suspender el tratamiento, en menos del 1% de los pacientes tratados, por lo que se recomienda monitoreo semanal de la cuenta blanca, durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento. En el 80% de los casos ocurre en los tres primeros meses. Convulsiones se presentan en 5% -10% de los pacientes tratados con dosis superiores a 500 mg (Dosis usual 400-700mg), lo que no impide que se continúe el uso del fármaco, disminuyendo la dosis y añadiendo un anticonvulsivante como Ácido valproico. Contraindicaciones: Pacientes con trastornos mieloproliferativos, historia de agranulocitosis tóxica o idiosincrásica, enfermedad o insuficiencia hepática, epilepsia no controlada, depresión del SNC y alergia a la Clozapina Dosis: Hasta 400-700mg por día. Se comienza con una dosis de 12,5mg dos veces al día (BID), incrementando 50mg cada 2 días, para evitar excesiva sedación y/o hipotensión ortostática Olanzapina (Zyprexa®): Es un análogo de Clozapina, pero más potente, con elevada afinidad por los receptores serotonérgicos (5HT2a 5HT2C y 5HT3) y con menor potencia en su bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 y D4, así como alfa adrenérgicos y muscarínicos. Tiene una vida media de 31 horas y es metabolizada principalmente por glucuronidación, con un menor metabolismo por el sistema enzimático de la citocromo P450, por lo que interacciones medicamentosas son poco probables.

9 De administración oral, la dosis usual va de 5 a 20mgs diarios. Los efectos colaterales más frecuentes son: Aumento de peso, resistencia a la insulina, dislipidemias, sedación leve y mareos. Solo produce leve y transitoria elevación de los niveles séricos de prolactina. Con dosis que exceden los 25mgs son más frecuentes efectos colaterales como mayor sedación, acatisia, hepatotóxicidad y notorio incremento de peso. Quetiapina (Seroquel®): Es un análogo estructural de Clozapina, de baja potencia, que esencialmente carece de efectos extrapiramidales, con un perfil de afinidad a los receptores diferente a los otros antipsicóticos atípicos y con menor impacto sobre los síntomas negativos. Quetiapina tiene una relativa baja afinidad por los receptores 1, 2, D1 y D2. Muestra mayor afinidad por los receptores cerebrales de serotonina, que por los dopaminérgicos y ninguna afinidad por los colinérgicos muscarínicos, por lo que provoca pocas reacciones extrapiramidales y carece de efectos anticolinérgicos. Se administra por vía oral, tiene una vida media de 7 horas y es metabolizada por el sistema de isoenzimas CYP3A/4 a sulfóxido de quetiapina, lo que sugiere posibles interacciones medicamentosas con benzodiacepinas, antidepresivos y otros antipsicóticos. Efectos adversos: Sedación, mareos, agitación, cefalea, insomnio, boca seca, aumento de peso e hipotensión ortostática. No provoca hiperprolactinemia. Dosis usual 300-600mgs diarios Risperidona (Risperdal®): Es el más potente antagonista de receptores de serotonina/dopamina disponible actualmente. También exhibe alta afinidad por los receptores alfa1 y H1, con poca afinidad por receptores beta adrenérgicos o muscarínicos. Es efectiva en el tratamiento de los síntomas psicóticos negativos. Se administra por vía oral siendo las dosis usuales de 2, 6, 10 y 16 mgs. De 10 mgs. en adelante tiene un perfil de efectos colaterales similar al de haloperidol. Es metabolizada por el sistema enzimático CYP2D6, por lo que son probables interacciones con medicamentos como fluoxetina y otros antidepresivos. Su semivida de eliminación es de 3,6 horas, pero la de su metabolito activo, 9hidroxirisperidona, alcanza las 20 horas. Dicho metabolito se elimina por aclaramiento renal, por lo que conviene disminuir la dosis en pacientes ancianos y/o con insuficiencia renal. Efectos adversos: Extrapiramidales relacionados con la dosis (Mínimos o nulos con dosis de 2 a 6 mgs.) Hipotensión ortostática y taquicardia refleja por su bloqueo alfa adrenérgico. Sedación, aumento de peso, disfunción eréctil en el hombre y disminución de la libido. Da lugar a hiperprolactinemia que conduce a

10 galactorrea y trastornos menstruales en algunas mujeres y disfunción sexual, ginecomastia y atrofia testicular en hombres. Se ha reportado también, prolongación del intervalo Q-Tc Ziprasidona (Geodon®): Antisicótico atípico con potente antagonismo 5HT2A y moderado antagonismo D2. (Antagonista dopaminérgico-serotonérgico) El bloqueo del receptor 5HT2A parece moderar la inhibición de la transmisión dopaminérgica, causada por el bloqueo D2 lo que ayuda a crear un balance que promueve el efecto antisicótico y limita los efectos extrapiramidales Además de bloquear el receptor 5HT2A antagoniza los receptores 5-HT1D y 5-HT2C y tiene acción agonista 5HT1A, además de moderada inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina lo que explica su eficacia en la mejoría de síntomas depresivos y los denominados síntomas negativos de la esquizofrenia Tiene moderada afinidad alfa1 y H1 lo que se asocia a hipotensión y sedación por bloqueo de dichos receptores. El efecto adverso más frecuente es somnolencia. Puede presentarse acatisia en 9% de los pacientes tratados con dosis elevadas (80 mgs. B.I.D.) Solo incrementa levemente los niveles séricos de prolactina. Puede prolongar el intervalo QTc del electrocardiograma, lo cual si es muy acentuado puede conducir a sincope, la arritmia ventricular Torsades de pointes y muerte súbita. Por lo tanto se recomienda no administrar este fármaco si concurren varios factores de riesgo como son: Administración concomitante de drogas que prolongan el intervalo QTc como bloqueadores de canales de calcio, hipokalemia (terapia con diuréticos), hipomagnesemia (alcoholismo), bradicardia (terapia con digoxina o beta bloqueadores) Cinética: La administración con los alimentos maximiza su biodisponibilidad oral. Metabolismo hepático es su principal ruta de eliminación. El rango de dosis usual es de 20-80mgs BID. Cuadro comparativo de los efectos adversos de los antipsicóticos:
Reacción adversa Efectos anticolinérgicos HLP CZP RSP OZP QTP ZPR 0 +++ +/+++ +++ +++ 0 0 ++ + ++ + ++ ++ + ++ +++ + + 0 +/++ ++ + 0 0 + ++ +/+ +

Efectos extrapiramidales +++ Sedación Aumento de peso Hipotensión ortostática Elevación de Prolactina + +/+/+++

HLP = Haloperidol; CZP = Clozapina; RSP = Risperidona; OZP = Olanzapina; QTP = Quetiapina; ZPR = Ziprasidona. 0 = ninguna; +/- = mínima; + = leve ++ = moderada; +++ = severa.

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Aripiprazol (Abilify®): Nuevo antisicótico (Aprobado por la FDA, con alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D2, D3 y autoreceptores dopaminérgicos, sobre los que se comporta como agonista parcial. Además es agonista parcial de los receptores 5HT1A y antagonista 5HT2A. De utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, con pocos efectos extrapiramidales y sin provocar hiperprolactinemia, lo que se atribuye justamente al hecho de comportarse como un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2. Se postula que Aripiprazol exhibe entonces una acción reguladora de la actividad dopaminérgica, incrementándola si existe hipoactividad, ya que tiene acciones agonistas (aunque menores que las del agonista completo Dopamina) y reduciendo la sobreactividad, al comportarse como antagonista ya que nunca alcanza el efecto máximo de Dopamina por ser un agonista parcial. Tiene propiedades ansiolíticas que se explican por ser agonista parcial de los receptores 5HT1A, como Buspirona y su efecto favorable sobre los síntomas negativos se atribuye al bloqueo de los receptores 5HT2A. Aripiprazol tiende a disminuir más que incrementar las concentraciones de prolactina por sus acciones agonistas sobre el receptor dopaminérgico D2. Por otro su menor tendencia a provocar discinesia tardía se atribuye a no inducir regulación en más de los receptores D2 ya que no provoca un bloqueo completo y constante de los receptores dopaminérgicos. Presenta moderada afinidad por los receptores α adrenérgicos y H1 y ninguna por los muscarínicos, por lo que no presenta efectos colaterales anticolinérgicos. A diferencia de Olanzapina, no produce incremento de peso, habiendose observado incluso disminución de peso al cambiar de otros antisicóticos atípicos a Aripiprazol. Tampoco se relaciona con trastornos lipídicos o del metabolismo de la glucosa. Cinética: Buena biodisponibilidad por vía oral (87%) que no es alterada por los alimentos. Metabolizado por las enzimas microsomales hepáticas CYP3A4 y CYP2D6, da lugar en un 40% al metabolito activo dehidro-aripiprazol que tiene una vida media de 94 horas, mayor que la droga madre que es de 75 horas. La dosis inicial es de 10-15mg con ajustes a intervalos no menores de dos semanas, hasta llegar a un máximo de 30mg diarios. Efectos adversos: Bastante bien tolerado. Puede provocar hipotensión ortostática por bloqueo alfa adrenérgico. Somnolencia. Hipertensión. Taquicardia. Anorexia. Hostilidad. Ideación suicida. Reacción maníaca. Síndrome neuroléptico maligno (Dos casos reportados) Interacciones: Potencia el efecto de las drogas antihipertensivas. Valproato incrementa su disponibilidad

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