DEDICATORIA

www.elcomercio.com.pe Viernes, 27 de Julio 2008

Fue en 1825 cuando los congresistas Jos Gregorio Paredes y Francisco Javier Corts idearon un nuevo escudo. En este incluyeron a la quina, la planta que salv a la humanidad.

Compuestos Naturales como Frmacos, Modelos y Materiales de partida

Arturo San Feliciano

Departamento de Qumica Farmacutica Facultad de Farmacia. CIETUS Universidad de Salamanca

www.servindi.org
CONGRESO IBEROAMERICANO DE QUMICA XXIV CONGRESO PERUANO DE QUMICA CUSCO, PER, 13 al 17 de Octubre, 2008

AFP, 21 Septiembre 2008

El rbol de la quina fue seleccionado en 1825 para formar parte del escudo peruano como smbolo de la abundancia vegetal y de las propiedades curativas conocidas desde tiempos ancestrales. Tambin integran el escudo la cornucopia dorada y la vicua, representando el reino mineral y el animal.

Introduccin evolucin y actualidad de los compuestos naturales, en relacin con su utilidad como agentes teraputicos. Estudios fitoqumicos Identificacin de componentes aislados de varias especies iberoamericanas Quimiododulacin de bioactividad: mejora de los lderes naturales mediante manipulacin qumica Quimioinduccin de bioactividad: generacin de nuevos tipos de actividades

Cual es el panorama actual del uso de los Productos Naturales en la Teraputica? Producto Natural
Uso directo o semidirecto >>> fitofrmaco fitomedicamento Compuesto Natural sus derivados y anlogos Compuestos puros
>>>

frmaco medicamento

NATURAL COMPOUNDS USED IN THERAPEUTICS

COMPUESTOS NATURALES EN USO TERAPEUTICO DIRECTO SUSTANCIA TIPO ESTRUCT.

Alc. indlico Sesquiterpenoide Alc. tropnico Alc. aporfnico Ac. qunico Alc. fenantrnico Fenilpropanoide Glicoesteroide Alc. indol.-pept. Glucocumarina Alc. indlico

ACTIVIDAD
antiarrtmica antihelmnt. anticolinrg. diurtica

FUENTE
Rauwolfia serpentina Inula helenium Atropa belladona Peumus boldus

quinina
podofilotoxina morfina

Ajmalina Alantolactona Atropina Boldina Cinarina atropina Codena Colchicina Digoxina

colag., hipolip. Cynara scolymus analg. antitus. antigotosa cardiotnica Antiadrenrg. vasoprotect. colinrgica Papaver somniferum Colchicum autumnale Digitalis lanata Claviceps purpurea Aesculus hippocas. Physostigma venen. ....../....

colchicina
HO O HO O OH HO O O O O

OH OH

Ergometrina
O

Esculina
O

Fisostigmina

digoxina

..../.... Kelina Morfina Noscapina Furocromano Alc. fenantrnico Alc. isoquinolico vasodilat. analgsica antitusiva citotxica astringente antipaldica antihipertens. hepatoprotec. Ammi visnaga Papaver somniferum Papaver somniferum Podophyllum peltatum Rhododend. cinnabar. Cinchona officinalis Rauwolfia serpentina Sylibum marianum

COMPUESTOS NATURALES Y RELACIONADOS INTRODUCIDOS EN TERAPEUTICA RECIENTEMENTE

Podofilotoxina Lignano Quercetina QUININA Reserpina Silimarina Tubocurarina Vincristina Yohimbina Flavonoide Alc. quinolnico Alc. indlico Flavolignano Alc. bisisoquin. Alc. bisindlico Alc. indlico

Durante la dcada de los noventa, una parte importante de los nuevos frmacos comercializados en el mundo, fueron Compuestos Naturales, derivados o anlogos de ellos. Los tipos principales fueron: - Betalactamas, macrolidas, tetraciclinas, aminoglicsidos, oligopptidos, (semisntesis). - Esteroides, prostanoides, purinas, nuclesidos, pterinas, (semisntesis, sntesis). - Alcaloides, terpenoides, lignanos, cumarinas, ... (metabolitos secundarios, semisntesis, sntesis). Algunos ejemplos.

relaj. muscular Chondoden. toment. antineoplsica Catharantus roseus antiadrenrg. Corynanthe yohimbe

Catlogo de Especialidades Farmacuticas (Espaa, 2006) ~ 110 sustancias

...Algunos (DIGOXINA, MORFINA, VINCRISTINA, ) muy importantes

COMPUESTOS NATURALES INTRODUCIDOS EN LA TERAPEUTICA DURANTE LOS 90

OH HO OH HO
O
O O O

Ejemplos DE DERIVADOS:
OR O O O RO O RO OR OR OH O O RO OR

OMe

MASOPROCOL Larrea tridentata Prevencin melanoma 1992, USA

O(R)

R = SO3[Al2(OH)5]

DOSMALFATO, Diosmina, Antiulceroso, 2000, Espaa O2SO Na+

O N NH N O N H

O O

OH

ARGLABINA Artemisia glabella anticanceroso 1999, Rusia

ARTEMISININA Artemisia annua antipaldico 2000, India

ECABET SDICO COOH cido deshidroabitico antiulceroso, reparador 1993, Japn

O O N X N

CABERGOLINA cido lisrgico Inhibidor de prolactina 1993, Blgica

NH

N OH

O SO2NH 2 O O
OH OH

HO

OH
N

GRANISETRONA,TROPISETRONA (X = N, R = Me) (X = CH, R = H) Antiemticos Atropina, 1991, GB 1992, Suiza

NALMEFENO morfina dependencia opioides 1995, USA

ATRACURIO BESILATO

O O

O
OH OH

CH3O N

+ X 2Y-

TOPIRAMATO deriv. fructosa, antiepilptico 1995, USA

MIGLITOL
deriv. desoxinojirimicina, antidiabtico 1998, Alemania

CH3O CH3O

X = -(CH ) COO-(CH ) OOC(CH ) 22 25 22 Y = PhSO - , R1 R 2 = H , 3 laudanosina relajante muscular 1995, GB DOXACURIO CLORURO X = -OOC-(CH2 )2 -COO-, Y = Cl, R1, R2 = -OCH3 1991, GB MIVACURIO CLORURO X = -OOC-CH2 CH=CHCH2-COO-, Y = Cl, R1= H, R2 = -OCH 3 1992, GB

R1

CH3O R2

USO DE LOS COMPUESTOS NATURALES INACTIVOS

MATERIAS DE PARTIDA EN LA QUIMIOINDUCCIN DE BIOACTIVIDAD

y Qu sucede en el siglo XXI?

se puede constatar que, tambin hoy, y ciertamente ms que en tiempos pasados,

ACIDO GLICO (taninos), inactivo

Algunos frmacos derivados:

Amoproxam, butobendina, cido capobnico, (arritmias), cinepazet (angina), cinepazida, dilazep (vasodilatadores), decimemida (anticonvulsiva), dimetofrina (hipertensora).. ...... tricetamida, trimetozina (sedantes), trimazosina (antihipertensora), trimebutina (antiespasmdica), trimetobenzamida (antiemtica), trimetoprima (antibacteriana), trimetrexato (antineoplsico), tritiozina (antiulcerosa).

los Compuestos Naturales tienen gran relevancia y participacin, en el descubrimiento y desarrollo de nuevos frmacos !!

Frmacos Autorizados en el Mundo (perodo 2001 - 2006)

2001 Compuestos Naturales Anlogos y derivados Productos (naturales) Biotecnolgicos Otros 2002 2003 2004 2005 2006 Total (%) 60 (39%) 29 (13%) 66 (48%)

Ensayos Clnicos con Compuestos Naturales y Derivados (perodo 2001 - 2004)

Ao
2001 2001 2001 2001 2002 2002 2002 2002 2002 2003 2003 2003 2003 2003 2004

Nombre (comercial)
ertapenem (Invanz) caspofungin (Cancidas) telithromycin (Ketek) pimecrolimus (Elidel) galantamine (Reminyl) micafungin (Funguard) amrubicin HCl (Calsed) biapenem (Omegacin) nitisinone (Orfadin) miglustat (Zavesca) mycophenolate sodium (Myfortic) rosuvastatin (Crestor) pitavastatin (Livalo) daptomycin (Cubicin) everolimus (Certican)

Lder
tienamicina pneumocandina B eritromycina ascomicina galantamina FR901379 doxorrubicina tienamicina leptospermona desoxinojirimicin mycofenlico a. mevastatina mevastatina daptomycina sirolimus

Tipo
deriv. semisint. semisint. semisint. PNat semisint. deriv. deriv. deriv. semisint. PNat deriv. deriv. PNat semisint

Patologa
antibact. antifung. antibact. dermatit. Alzheimer antifung. cncer antibact. tirosinemia Enf. Gaucher inmunosup. dislipemia dislipemia antibact. inmunosup.

12 6 7

14 1 18

12 9 6

8 2 9

7 6 11

7 5 15

Total

25

33

27

19

24

27

155

M.S. Butler, Nat. Prod. Rep., 2005, 22, 162-195

Ensayos Clnicos con Compuestos Naturales y Derivados (perodo 2005 - 2007)

Ao
2005 2005 2005 2005 2005 2005 2006 2006 2007 2007 2007 2007 2007

los Compuestos Naturales proporcionan: -Agentes teraputicos directos.

algunos totalmente imprescindibles

Nombre (comercial)
dronabinol + cannabidol (Sativex) fumagillin (Flisint) doripenem (Finibax) tigecycline (Tygacil) ziconotide (Prialt) zotarolimus (Endeavor) anidulafungin (Eraxis) exenatide (Byetta) lisdexamfetamine (Vyvanse) retapamulin (Altabax) temsirolimus (Torisel) trabectedin (Yondelis) ixabepilone (Ixempra)

Lder
dronabinol + cannabidol fumagillin thienamycina tetracyclina ziconotide sirolimus echinocandina B exenatide-4 amphetamina pleuromutilina sirolimus trabectedina epothilona B

Tipo
PNats PNat deriv. semisint. PNat semisint. semisint PNat deriv. semisint. semisint. PNat semisint.

Patologa
dolor antiparasit. antibact. antibact. dolor cirug.cardiov. antifung. diabetes ADHD antibact.top. cncer cncer cncer

- Modelos y material de partida

para preparar derivados y anlogos que mejoren las cualidades de los bioactvos naturales.

incluso los aparentemente intiles, si son abundantes, pueden servir como

- Material de partida
para sintetizar nuevos lderes bioactivos y frmacos.

M.S. Butler, Nat. Prod. Rep., 2008, 25, 475516

Papel de la Qumica en el mbito de la Bioactividad ?

SEMISNTESIS y SNTESIS de sustancias bioactivas - Preparacin del Compuesto Natural bioactivo - Transformacin de Productos Naturales bioactivos, y - Sntesis de series de anlogos tratando de mejorar sus propiedades farmacolgicas.

Introduccin evolucin y actualidad de los compuestos naturales, en relacin con su utilidad como agentes teraputicos. Estudios fitoqumicos Identificacin de componentes aislados de dos especies iberoamericanas Quimiododulacin de bioactividad: mejora de los lderes naturales mediante manipulacin qumica Quimioinduccin de bioactividad: generacin de nuevos tipos de actividades

QUIMIOMODULACION DE LA BIOACTIVIDAD

- Transformacin de Productos Naturales INACTIVOS en moleculas bioactivas.

QUIMIOINDUCCION DE BIOACTIVIDAD

Estudios fitoqumicos
Identificacin de componentes aislados de dos especies iberoamericanas
Plumeria pudica

Plumeria pudica Jacquin. Apocynaceae

Colombia, Venezuela, Curaao

Sin antecedentes Fitoqumicos

Notholaena nivea. nivea Cuti-Cuti
Otras especies del Gnero contienen: Iridoides, lignanoides, flavonoides.

Sin antecedentes de uso medicinal o de bioactividad

P. rubra, P. alba, P. Phagedaenica y P. sucuba se usan como antiverrucosas

Estudios fitoqumicos
bioguiados por la citotoxicidad antineoplsica y por el estudio espectroscpico de los extractos de varias especie venezolanas

LIGNANOIDES de Plumeria pudica IRIDOIDES

O H O H OH O H 3C H OCH3 O H O H O OH O H 3C H H O OCH3 O H O HO OH O OH OH O CH3 H O OCH3 O H OCH3

pinorresinoles
O
9 7
OH

OCH3 OH HO H H
7 9 5 1 2

OCH3 OH O
9 7 9

OCH3 OH O
7

O O

H O O

HO

OH OH OH HO O O OH OH

H
1 5 2 4 7 9

H O H3CO
5 2

H
7 1 9

H O

OH H 3C H

OH

OH

O HO

5a

5b

HO

allamcidinas FLAVONOIDES

plumierida

OCH3

1
OH

HO

OCH3

2
OH

OCH3

ciclolignanos
OH OH OH O OH HO O O OH O OH HO O O O OH OH O OH HO O OH O HO OH OH CH3 OH OH

O O O O H3CO OCH3 OCH3

O O O O H3CO OCH3 OCH3

OCH3 HO O OH OH O OH O HO

podofilotoxina

10

HO

11

metil-canferol

quercetina

-arabinosil-canferol

rutinosil-quercetina

4a

TRITERPENOIDES
30 30 20 25 1 11 13 18 15 10 6 24 8 27 22 28 29 29

Notholaena nivea. nivea

Fam. polypodiaceae Subfam.: gymnogramnoidae Helecho endmico Andino (500 - 4000 msnm)
CO2H HO

26

CO2H

HO
23

12

13

Sin antecedentes fitoqumicos de la variedad

Otras variedades de la especie contienen: Triterpenoides, estilbenoides, flavonoides.

OTROS COMPONENTES
CO2CH3 CO2CH3 CO2CH3

Uso medicinal como antidiabtica Estudios fitoqumicos

bioguiados por la actividad antidiabtica

OH OCH3 14 15

OH OH 16

COMPONENTES AISLADOS: FENOLICOS

Notholaena nivea
Estudio Fitoqumico Bioguiado
Componentes ACTIVOS identificados: 5-hidroxi-7,4-dimetoxiflavona (6) quercetina (11)

Flavonoides
OR2 CH3O O

R1 H H CH3

R2 H CH3 CH3 R2 H CH3 CH3 8 9 10

OH

5 6 6 7 CH2N2

OR1

OR2

R1 H H CH3

R1O

OH

O
HO O

OH OH O

11 11

COMPONENTES AISLADOS: FENOLICOS

COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES

Estilbenoides
OCH3 RO R1 OCH3
2

R1

R2

Cicloartanos
1 2 3
R1 R2 R
3

R1
OH

R2
H

R3

R1

R2
=O

R3

COOH H H

H H CH3

=O

OH =O

H =O

OH =O

H =O

OCH3 CH3O H3CO 4 H3CO 5

OCH3
COOH

OCH3

OCH3

HO

cido mangiferlico

COMPONENTES AISLADOS: TRITERPENOIDES

Oleananos
R2
12 18

Quimiododulacin de bioactividad:
mejora de los lderes naturales
R1
12

R2
H OH
R1 O

OH H

Sntesis y bioactividad de dmeros y pseudodmeros de podofilotoxinas

R1

18

Hopanos
R1

OH
R
1

R1

di-nor-hopano

PODOFILOTOXINA
OH O O O O

Antineoplsica Txico Antivirus Condiloma acuminado

Epipodofilotoxinas en Fases Clnicas

Inhibidor muy potente de la polimerizacion de tubulina en el sitio de la colchicina
N O O O CH3 O
O O

O O HO

O N

CH3 N CH3
O O H N

NO2

H3CO OCH3

OCH3

O O O O O

H3C O

O HO

O OH O O O O

etopsido (R=H) etopofs (R=PO3H2) tenipsido (2-tienilo)

Inhibidores de la Topoisomerasa II de ADN

H3CO OR

OCH3

Neoplasmas: Linfomas Leucemias Carcinomas Sarcomas Adversos mielosupresin resistencias baja biodisponibilidad

H3CO OH

OCH3

H3CO OH

OCH3

H3CO OH

OCH3

TOP53
Neoplasmas resistentes

GL331
Carcinoma Gstrico

NK631
Va oral

Superan la resistencia de algunas lneas neoplsicas

Damayanthi, and Low, J. W. Curr. Med. Chem. 1998, 5, 205-252. Xiao, Z. et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5140-5148.

HIPTESIS
PODOFILOTOXINA
Epimerizacin OH

SE PUEDE CONSEGUIR LA DUALIDAD DE MECANISMO? -hidroxilignanos antitubulina? -hidroxilignanos antiTOPO II?

.... mediante la incorporacin de agrupaciones de diferente tamao y naturaleza en C-7, con disposiciones alfa y beta
8

O O
Inhibicin de la topoisomerasa II

O
Epimerizacin

R O

OH O

O
Disminucin de la actividad
O O

O
OH O

O
O

R
O

OH O O

H3CO

OCH3

H3CO OR

OCH3

Desmetilacin OCH3
H 3CO OCH 3 OCH 3

enlace C - C 7-OH beta 7-OH alfa

H3CO OCH3 OCH3

serie podo
Jordan, A. et al, Med. Res. Rev. 1998, 18, 259-296. Meresse, P. et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2443-66. Hande, K. R. European Journal of Cancer. 1998, 34, 1514-1521 You, Y. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 1695-717

serie epipodo

Topo II subunit

podofilotoxina

H2N

ETOPOSIDO
H2N OO OH O

Topo II subunit

DNA strand E. Eich et al. Planta Med. 1991 57, A7

DIMERO PODOFILOTOXINA

Obtencin de Derivados
REACCIN DE ACOPLAMIENTO DE McMURRY
R2 protocolo 1 TiCl4/Zn/THF 24 h/60 C O O O Ar MX O R1

ETOPODOSIDO PSEUDODIMERO NORBORNIL PODOFILOTOXINA

O

R2 H2/Pd-C O

R1 H O

O Ar MXR O

PODOFILOTOXINA

O O + O Ar O R2

O R1
protocolo 2 TiCl4/Zn/THF 4 h/-10 C O O Ar MXE O
6

R2 HO
7

R1 OH O O + O

R2 HO

R1 OH O Ar MXP O

epipodo

podo

Rendimiento: 85-98% epipodo/podo: 7/3

Derivados de Olefinacin e Hidrogenacin

H
O O O Ar O

Derivados Pinacolnicos
H
O O
H
O O

OH OH

OH OH

Ph Ph

O O O Ar O

HO

OH HO
OCH3

OH

OH Ph OH Ph

OH OH

M3

M3R
H

H3CO

H
OH OH

OH OH

HO
O

O O O Ar O
Ph O O O Ar O

H O O O Ar O

OH

HO

OH

HO

OH

OCH3 H3CO
OH OH

O O
O

M7

M7R
Ph O O O Ar O

Ar
OH OH

OH OH

OH OH
HO OH

M9

M11
Ph

OH OH HO

OH

OH OH

OH OH

OH

HO

OH

HO

OH

OH

HO

OH

Evaluacin de citotoxicidad GI50 = M

O
O

Comparacin de potencias "in vitro"

H3C O O HO
O

OH OH O O O Ar O

OH OH O O O Ar O
O O O Ar O
O Ar O

O OH O O O O

HO

OH
O

HO

OH

OH OH O O O O
O O O O OH

SK-BR3 A549 HT29

0,20 0,20 0,20

0,40 2,00 0,80

0,03 0,03 = 30 nM 0,03

9,00 8,00 20,00

H3CO OCH3 M15E

OH OH O O O Ar O

OCH3

H3CO OCH3

OCH3

H3CO OR

OCH3

podofilotoxina

etopsido (R=H)

H O

O O
O

H O
O O

A549
O O

6 nM

12 nM

600 nM

O O Ar O
Ar

O
O

Ar

GI50
GB P0514685.7 (19/07/05); PCT 0517685.7 WO 2007/010307 A1

A549

0,006 = 6 nM

6,00

4,00

0,08

Quimioinduccin de bioactividad
OCH3 HO

UPAO UNMSM PUCP

diabetes

Red X.A Proyectos X.5, X.7, X.8, X.11

USAL

Quimica Farmac.

COOH OCH3

ACIDO ISONOTHOLAENICO

UNT. Tucumn UCHI. Santiago de Chile

UMSA. La Paz

Parasitosis

Cuti Cuti Notholaena nivea

4,8% (CH2Cl2)

CIBIS, Xochitepec, Mx.: ansiolisis. Kings College, London: vasodilatacin. Universit di Pavia, Italia: antihistamnico. ISCIII, Madrid; UCrdoba: anti-VIH. FAES FARMA, Leioa, Esp. antidepresin. UNRosario, Arg.: Antifngicos.... ISCIII, Madrid; CSIC, Granada: Anti-plasmodio, ...

Bioactividad
Esperada: Antidiabtica Hallada: No hipoglucemia,
No antihiperglucemia
HO

OCH3 HO

OCH3

COOH OCH3 OCH3

COOH

ACIDO ISONOTHOLAENICO

Resultados:

ACIDO ISONOTHOLAENICO

Otros bioensayos:
- Citotoxicidad (antineoplsica)
Parentesco estructural con combretastatinas, y otros estilbenoides antimitticos y antioxidantes.

- Citotoxicidad: P388: CI50 >10 g/mL - Antiadrenrgica

34% de relajacin, a conc. 10-4 M, sobre anillos de aorta de rata estimulados con Fenilefrina (10-5 M )

- Antiadrenrgica
Antecedentes propios de efectos antiadrenrgicos de derivados fenlicos e hidroxibenzoicos

- Antiparasitaria
Antecedentes propios de actividad antileishmania in vitro e in vivo de analgos y heteroanlogos de combretastatinas

- Antiparasitaria Leishmania donovani: CI50 > 30 g/mL Trypanosoma cruzi: CI50 >100 g/mL Plasmodium falciparum: CI50 10/36 g/mL

Act. adrenrgica, antiparasitaria

HO N N Me N H

HN N N NH R HN N

Derivados del c. Isonotholanico Citotoxicidad / relajacin

HO

OCH3

Fentolamina
N MeO MeO N N NH2 N

Nafazolina
O O
Cl H N Cl N H N

Tetrahidrozolina
Cl N Cl NH NH2

Oximetazolina
Cl N Cl O H NH2 NH

CH2 N2
CH 3O O

OMe

1a

OCH 3 HO C N O HN

OCH3 HO OH CH3O O CH 3O O

OCH3

Ac2 O

AcO OH

Prazosina

Clonidina

Guanabenz

Guanfacina
CH3O

DCC

1d
O N N N CH3 O N N N HO N Cl COOEt SMe N N Cl

cido Isonotholanico (1)

H
+

1b
OCH3 HO

Cl HO N N

reflujo

5 g/ml 51,2 (% relajacin 10

-4 )

> 10 g/ml 34,0 (% relajacin 10 -4)

CH 3O

1c

Azelastina

Ftalazinonas

Mazindol

Ciclazindol

OCH 3 HO

Sntesis de Anlogos de cido Isonotholanico

Y O Y Z OR X O Y

Bioevaluaciones:
.

COOH OCH 3

Vasodilatacin Antihistamnicas Ansiolticas

Y

USAL, UDPisa, KCL UDPisa CIBIS-IMSS-Mx. FAES-FARMA, Esp. IIFB- UMSA, Bol. ISCIII, UCO, Esp. CNI-IMSS, Mx. UNR, Arg.

W N-R

Dihidroestilbenoides O

Estilbenamidas

O X O O

Antidepresivas Antiparasitarias Anti-VIH Antituberculosis Antifngicas

COOH Y X

HO O X O N-R O

Benzalftalidas

Isoindolinonas

Y HO N N

Y HO N N

X O

N N

Pirimido[2,1-a]isoindoles

Imidazo[2,1-a]isoindoles

Ftalazinonas

Bioevaluaciones:
Antineoplsicas Antiparasitarias Anti-VIH Antituberculosas Antifngicas + + + + + (in vivo) ++ + +

Bioevaluaciones:
Antineoplsicas Antiparasitarias Anti-VIH Antituberculosas Antifngicas Vasodilatacin Antihistamnicas Ansiolticas Antidepresivas + + + + + (in vivo) ++ + ++ + + + + (in vivo) ++ +++ + (in vivo)

Act. Adrenrgica

Actividad Antiadrenrgica
relajacin

PE (10-4 M)

X
0 75 50 25 100 10 -4 10 -5 10 -4 10 -5 10 -6 10 -7

concentracin

Aorta de rata

1D

Relajacin vascular inducida por ftalazinonas

Contraccin producida por NE, en presencia de F-061

120

120 100 80 60 40

% Contraccin % contraccin

100 80 60 40

20

20
0

0 -8 -7 -6 -5 -4

-9

-7

-5

-3

log [Noradrenalina (M
Control 1x10-6 3x10-6 1x10-5

log (fenilefrina) M
Control F-061 F-081 F-071 F-091

Bazo de rata

1B

Vaso deferente de rata

1A

Contraccin producida por PE en presencia de F-061

Contraccin producida por NE, en presencia de Ftalazinonas (10-6 M)

110 90 70 50 30 10

175 150 125 100 75 50 25 0 -7 -6 -5 -4 -3 -2

log [Fenilefrina (M)]

Control 1x10-6 5x10-6 1x10-5

-10 -7,5

-6,5

-5,5

-4,5

-3,5

log [Noradrenalina (M)]

control F-011 F-050 F-060 F-061

Act. anti-Histamnica
Efectos de la histamina sobre trquea de cobaya en presencia de diversas ftalazinonas (10-5 M)

Act. anti-Histamnica
Efecto contrctil de histamina en presencia de F-050
110

Control
110 90 70 50 30 10 -10 -8 -6 -4 -2
90

Control F-041 F-031 F-050 F-060 F-063 F-011 F-021 F-061

-10 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 10 50 30 70

1x10-6 3x10-6

1x10-5 3x10-5

log [Histamina (M)]

log [Histamina (M)]

NUEVOS LDERES ANTI-Leishmania

OCH3

spp.

HO N OCH3 O

L. Donovani (PP75), CI50 = 5 g/mL

Actividades Antiparasitarias

NUEVO LDER ANTI-Trypanosoma

NO2 HO N N

cruzi y T. brucei

Tripo. CI50 = 2,3 g/mL I. VG = 30 Epi. CI50 = 10 g/mL I. BENZ = 1,1

NUEVO LIDER ANTIPLASMODIO

Colaboraciones: QUIMICA USAL / PUCP

Dra. Esther del Olmo, USAL Ing. Olga Lock. PUCP, Lima, Per Dr. J. Luis Lpez-Prez. USAL Dr. Marlon Garca Armas, UPAO, Trujillo, Per Dra. M.Ins Ybarra, Tucumn, Argentina Dra. Bianca Barboza, Santiago, Chile Dr. Alejandro Zamilpa, CIBIS, Xochitepec, Mxico Dra. Ana E. Garca-Cadenas. USAL MSc. Louise D. Chiaradia. UFSC. Florianpolis,Brasil. Lic. Sobinson A. Mananandro. Madagascar Financiacin: MCYT, CICYT, JCyL, FEDER-CE FAES - FARMA Cooperacin: CYTED-SUBPROG.X; Red X.A, Proy.X.5, X.7, X.8, X.11 Becas: AECID - ICI, ALFA, ALBAN - UE USAL- B Santander

BIOACTIVIDAD

CI50

F32(S)

D2(R)

1,6 ng/mL

! 8 veces ms potente que cloroquina !

Dra. Hilda Jurupe. UNMSM. Lima, Per Dr. Alberto Gimnez, IIFB, UMSA, La Paz, Bolivia Dra. Antonieta Rojas, IICS, UNA, Asuncin, Paraguay Dr. Hernn Sagua, Univ. Antofagasta, Chile. Dr. Jaime Tortoriello, CIBIS-IMSS, Xochitepec, Mxico Dr. Albert Ferro, Kings College, London. UK Dra. Cintia Boselli, Universita degli studi di Pavia, Italia Dr. Aurelio Ojales, FAES FARMA, Leioa. Espaa Drs. Jos Alcam, ISCIII. Madrid y Eduerdo Muoz. UCOrdoba

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA 1218