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Mecanismos de Accin Hormonal

Existe un mecanismo de transduccin de seales que consiste en transformar una seal hormonal en una seal qumica que desencadenara una respuesta biolgica Ejemplos de respuestas biolgicas 1.- Divisin de la clula 2.- Aumento de volumen etc. La respuesta depende de 1.- La hormona 2.-De los mecanismos de transduccin que hay . Similitud entre seal nerviosa y endocrina 1.- Los mecanismos de transduccin 2.- Las hormonas que tambin pueden ser neurotransmisores y los neurotransmisores que tambin pueden ser hormonas 3.-Receptores similares. A diferencia del sistema nervioso en el sistema endocrino existe comunicacin entre dos clulas, pero sta es a distancia. Es decir, va a ver una clula que secretar una hormona, esta viajar por un lquido que generalmente es sangre, a todo el organismo, pudiendo salir al intersticio y alcanzar otras clulas.

Clasificacin de Hormonas Las hormonas pueden ser de varios tipos desde el punto de vista qumico 1. Peptdicas , que pueden ser pptidos o protenas. 2. Aminocidos o derivados de aminocidos que son compuestos orgnicos pequeos, como el GABA ( acido gama amino butrico) la Glicina y las Hormonas tiroideas. Tanto GABA como Glicina adems de ser hormonas son neurotransmisores. 3. Aminas biolgicas, como por ejemplo las catecolaminas (Adrenalina noradrenalina y dopamina ), y las indolaminas (serotonina y melatonina ). 4. Hormonas esteroidales , que provienen del colesterol .

Tanto GABA como Serotonina : Son Neurotransmisores inhibitorios. Hormonas tiroideas 1.- T4 : Tetrayodotironina o tiroxina 2.-T3 : Triyodotironina Los aminocidos tirosinas son yodadas en un lugar (monoyodotirosina) o en dos (diyodotirosina) y se acoplan para formar las hormonas activas: diyodotirosina + diyodotirosina (r) --> tetrayodotironina [tiroxina, T4]. diyodotirosina + monoyodotirosina( r) --> triyodotironina [T3]. Monoaminas o Aminas biogenas Presentan un grupo amino y existen dos tipos 1.- Catecolaminas : Derivadas de tirosina 2.- Indolaminas : Derivadas de triptfano

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Dependiendo de su naturaleza , la sntesis de las hormonas ser distinta

Receptores Generalidades Dependen de la naturaleza qumica de las hormonas Ej : Las aminas biolgicas (cargadas) y los polipptidos no logran pasar la membrana por lo tanto poseen receptores de membrana en cambio T3 y esteroides poseen receptores intracelulares . Los receptores pueden ser de dos tipos : (Ambos poseen sistemas de transduccin distintos) 1. Receptores de membrana: Este receptor activa o inactiva por lo general sistemas enzimticos 2. Receptores Intracelulares : Tiene su funcin a nivel de la expresin gnica

Caractersticas de los receptores Hay caractersticas biofsicas comunes a ambos receptor pero son ms estudiados en receptores de membrana que son : -La unin hormona receptor es una reaccin de tipo reversible. -Existir una k1 (constante de asociacin) y una K2 (constante de disociacin ).

- Si tengo en un tubo de ensao y mido la formacin del complejo en el tiempo tendr una curva de tipo formacin del complejo versus tiempo en esta curva llegar un momento en el que la reaccin se saturara logrndose un equilibrio de tipo dinmico es decir existir el mismo nmero de complejo formndose y disocindose ( el equilibrio dinmico ocurre cuando se alcanza la v . mxima ) - La formacin del complejo es tiempo dependiente .

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Si agrego concentraciones crecientes de la hormona llegara un momento en que por ms que hormona se agregue no se formara ms complejo ( esto se ve cuando la curva se aplana ) La cantidad de ligando que necesito para formar el 50 % de complejos HR se llama Kd Kd : es igual a K2 / K1 es decir es una constante y esto me da una idea de la afinidad del receptor para la hormona . La Kd vara entre10 -11 M, (0,01 nm) y 10-8 M (10 nm ) . Lo que hay que entender ac es que el rango no vara mucho. Los rangos de afinidades son bajos es decir necesito poca hormona para activar el 50 % de receptores. Uno puede comparar hormonas segn su kd

Tengo una hormona marcada y otra no marcada . Agrego cantidades crecientes de la marcada y esto har que disminuya el complejo HR no marcado . Este mecanismo me sirve para medir receptores

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En el siguiente grafico en el eje Y est el complejo / Hormona Libre En el eje X pongo la hormona Si aumento la hormona la relacin Hr / F ( Hormona receptor / hormona libre ) va a disminuir , ya que no existir receptor para que se una la hormona por ende la razn Hr / F se har cada vez ms pequea . Sin embargo el complejo HR se mantendr constante .

Con este grafico puedo obtener la siguiente informacin: Si hay ms de un sitio de unin La V mxima La Kd

La unin receptor , hormona es una unin de tipo : Saturable , Tiempo dependiente , Reversible

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Receptores Intracelulares Receptores intracelulares de localizacin citoplasmtica El ejemplo clsico es el receptor de estrgeno , estos receptores que son uno de los ms conocidos tiene un receptor intracelular que se localiza en el citoplasma y est anclado a el por las HST heat shock proteins ( 90 , 50 , 70 ) estas protenas cumplen la funcin de unirse a los receptores . A las HST se les denomina protenas de de estrs trmico ya que aumenta en cantidad con el aumento de la temperatura de la clula. El aumento de las HSP en clulas de cultivo donde se ha aumentado la temperatura , tiene relacin con la funcin de eliminar las protenas que se denaturan . Cuando el receptor se une al estrgeno se libera la HST ya que el estrgeno tiene mayor afinidad. El complejo receptor - HST no puede entrar al ncleo ya que es muy grande no puede pasar el sistema de las cortinas , adems las HST tapan la secuencia de unin al DNA , sin embargo el complejo receptor estrgeno si lo puede hacer . En el ncleo el complejo lo que hace es unirse como dmero a una zona regulatoria de genes llamadas SRE (elemento de respuesta de estrgeno) este receptor esta alrededor de - 100 a -200 pares de base rio arriba en la secuencia de DNA . Ahora este receptor adems interacta con la RNA polimerasa II ubicada en -32 en la TATA Box. El complejo del receptor de estrgeno lo que hace es activar a la RNA polimerasa II El RNA mensajero sintetiza una protena en el citoplasma, esta protena puede ser una enzima o puede ser un factor de transcripcin como los genes de respuesta temprana.

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Genes de respuesta Temprana : -Son Protooncogenes . -C-fos , C-jun , C , mic . -Los virus tienen esos genes pero sin zonas regulatorias . como en la celula . - Fueron descubiertos primero en los virus .

Protooncogen : Son genes cuyos producto promueven el crecimiento y la divisin celular. Codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes , que codifican molecular regulan el ciclo celular Genes de respuesta Temprana : A los pocos minuto de la elevacin del estrgeno , se eleva su expresin Corticoides : Glucocorticoides, andrgenos , progestgeno , estrgeno . Estos receptores estn en estado inactivo y viajan junto a chaperonas en el citosol . Los glucocorticoides pertenecen a la familia de los esteroide

Estos genes de respuesta temprana codifican para factores de transcripcin que se unen a zonas regulatorias de otros genes ( luego de dimerizar ) y regulan la expresin de otros genes como genes que codifican para protenas del ciclo celular ( como las ciclinas ). Por eso se dice que el estrgeno es una hormona proliferartiva La primera parte del ciclo menstrual es proliferara porque el estrgeno estimula a la clula para que prolifere.

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Receptor de este mismo tipo son los de glucocorticoides , mineralocorticoides ( aldosterona ) , estrgeno , andrgenos ( testosterona ) .

Receptores de accin y localizacin nuclear Receptores de T3 , vitamina D , de acido retinoico ( derivado de vitamina A ) homodimerizan y heterodimerizan . Estos estn libres no unidos a chaperona y cuando se une la hormona dime rizan . T3 puede hetero dimerizan con el de vitamina D o con el acido retinoico . Estos receptores tambin pueden estar unidos al DNA, bloqueando la transcripcin

Caractersticas de los receptores nucleares Estos receptores son unas protenas bastante grandes de alrededor 100 mil Dalton que tiene : - Una zona AB que posee una zona de activacin de la transcripcin llamada Taf1 - Una zona C que de une a el DNA - Una zona D es solo una zona bisagra - Una zona E une las heat shock proteins , pose las NLS ( zonas de localizacin nuclear ) y posee zona que une la hormona . Cuando se une el estrgeno se exponen las seales de localizacin nuclear y el complejo se dirige al ncleo

Receptores Nucleares Hay varios tipos de receptores de membrana. Receptores con un solo dominio transmembrana 1. Receptores Tirosina Quinasa intrnseca Ejemplos: - Receptor del factor de crecimiento epidrmico (DEGF) (esta en muchas otras clulas adems de la epidermis) Receptor del factor de crecimiento nervioso.

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Estos receptores generalmente actan como dmeros. Presentan actividad Tirosina Quinasa intrnseca o sea tienen la capacidad de autofosforilarse. En su extremo carboxiterminal (citoplasmtica) hay una gran cantidad de tirosina que cuando se une la hormona, esta extremo se autofosforila, y se fosforila un receptor con otro lo que se llama transfosforilacin (un receptor fosforila a otro). Cuando se fosforilan estos receptores unen una serie de protenas, y activan la va de las MAPK, estas MAPK a su vez activan factores de transcripcin en el ncleo, y al activar factores de transcripcin en el ncleo, transcriben genes que tienen que ver con proliferacin.

Receptor de Insulina El receptor de insulina es un tetrmero que tambin presenta un dominio transmembrana (tiene un solo dominio pero tiene 4 subunidades), tambin se fosforila y tiene actividad Tirosina Quinasa Intrnseca. Este tipo de receptores estimula una protena que se llama Insulin Response Sustrate (SRI). Este entre otras cosas lo que hace es que, finalmente estimula a GLUT 4 para que se vaya a la superficie celular, GLUT 4 transporta glucosa aumentando la entrada de glucosa en la clula.

Receptores con 7 dominios transmembrana Receptores acoplados a protenas G Hay receptores que son de 7 dominios transmembrana, estn acoplados a protenas G que es un heterotrmero osea tiene tres subunidades distintas , , y .

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Receptores acoplados a protenas Gs Activan a enzimas que estn en la membrana como la Adenilato Ciclasa, esta enzima transforma el AMP en AMPc, es decir transforman el AMP lineal en AMPc. Ejemplos: - Adrenrgico 1- 2 Vasopresina V2

Receptores acoplados a protenas GI Inhiben Adenilil Ciclasa, por lo tanto en este caso va disminuye el AMPc. Entonces GS y GI regulan el AMPc uno lo aumenta el otro lo dismunye. Ejemplos: - Adrenrgico 2

Receptores acoplados a protenas GT Activan una Fosfodiesterasa (PDE). La fosfodiesterasa rompe enlaces fosfodiester y transforma el AMPc o GMPc, en AMP lineal o GMP lineal. Fue descubierto acoplado primero a rodopsina, y se le llamo GT por transducina (protenas que participan en la visin). Lo que hace la fosfodiesterasa, es que con la luz, el retinal cambia de conformacin y al cambiar de conformacin activa al receptor y ah se activa la fosfodiesterasa y aqu en este caso disminuye el GMPc. Ejemplo: - Rodopsina Receptores acoplados a protenas GQ Activan una enzima de membrana que se llama Fosfolipasa C (PLC), esta a partir de PIP2 produce IP3 y Diacilglicerol. - El IP3 se une a receptores en el REL y produce la salida de calcio al citoplasma, esta involucrado en la contraccin celular.

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El Diacilglicerol activa la PKC. La PKC a su vez activa al complejo calcio calmodulina encargado del movimiento del citoesqueleto Ejemplos: - Adrenrgico 1 - Angiotensina T1 - Vasopresina V1 2.5.- Receptores acoplados a protenas GO No activan una enzima sino que actan directamente sobre canales inicos. Por ejemplo, pueden abrir un canal de K+, si abren un canal de K+ la membrana se hiperpolariza, ya que estn saliendo cargas positivas, ese es el efecto justamente en el musculo cardiaco que tiene acetilcolina, y lo tiene a travs de un receptor que es un muscarnico M2. Muscarnico porque hay nicotnicos, pero los nicotnicos son receptores que activan directamente canales inicos de sodio (estn en la placa muscular entre otras partes). Ejemplo: - Muscarnico La acetilcolina tiene dos tipos de receptores el muscarnico M2 (porque hay varios tipos de muscarnicos ) y el nicotnico. El nicotnico no es un receptor transmembrana sino que es un canal de Na+, est en la placa motora, cuando sale acetilcolina, se une a este receptor, se abre el canal, entra sodio y se despolariza la membrana. En cambio el muscarnico es un receptor de 7 dominios transmembrana (metabotrpico) , que regula entre otras cosas el canal de potasio (lo abre), en el musculo cardiaco hiperpolarizando la membrana, tiene un efecto inotrpico negativo, porque disminuye la frecuencia de contraccin y la fuerza de contraccin, porque al aumentar la diferencia de potencial, se hace mas refractaria la despolarizacin, entonces el marcapasos va siendo ms lento porque necesita ms tiempo para la despolarizacin, entonces regula la frecuencia cardiaca a travs de este receptor muscarnico acoplado a una protena GO y que abre un canal de K. En el mecanismo de transduccin el efecto final va a depender de varios factores: 1.- De las hormonas 2.- De los receptores -

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Ejemplo: Adrenalina (Epinefrina) y Noradrelina (Norepinefrina) Norepinefrina y Epinefrina tienen exactamente la misma afinidad por los 1 Norepinefrina tienen muchsima mayor afinidad por el 1 Epinefrina tiene mayor afinidad por el 2. N=E 1 Aumento de la frecuencia cardaca Entonces el efecto depende de la afinidad relativa que tenga la hormona por el receptor, y este efecto a su vez va a depender de donde este localizado el receptor. EN NE 2 1 Vasodilatacin Vasoconstriccin

Entonces el beta 2 produce vasodilatacin en el musculo esqueltico por efecto de la epinefrina, pero produce vasoconstriccin por el alfa 1 por eso por ejemplo, cuando una persona est asustada se pone plida, porque se produce vasoconstriccin en toda la parte de la piel del erector del pelo, eso es por el receptor alfa 1. Pero se produce vasodilatacin en todo lo que es el msculo porque en una situacin de estrs el organismo se est preparando para una huida, entonces lo que se necesita es una irrigacin y mucha glucosa en el msculo, en el cerebro y corazn. Entonces Uds. tienen vasodilatacin coronaria, y vasoconstriccin en la piel y en las regiones plsmicas , la sangre se redistribuye, va fundamentalmente a msculos, cerebro y corazn porque es lo que se necesita. Otro ejemplo: En un susto brusco la persona se puede desmayar. Aqu hay un componente neurognico pero tambin hay un componente vascular, porque se le puede producir una vasodilatacin brusca y eso hace que disminuya la irrigacin del cerebro y la persona se desmaya. Pregunta: Cuando se libera una hormona, esta viaja por el torrente sanguneo, esta hormona actuaria en cada uno de los receptores cumpliendo todas las funciones distintas que pueda tener o solamente se va a concentrar en una funcin. Respuesta: Depende de varios factores: 1.- Que las clulas tengan receptores. No todos los organismos responden a la hormona, solamente donde hay receptores para ese tipo de hormonas.

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2.- Es el tipo de receptor que haya. Los tipos de receptores pueden ser bastantes y diversos. 3.- Los mecanismos de transduccin de clula a clula cambian un poco. Entonces la respuesta biolgica final depende de muchos factores: Depende de la hormona del receptor, del mecanismo de transduccin del tipo celular etc., es bastante compleja. Si agregamos Epinefrina a un animal o persona: 1.- La resistencia perifrica cae. Porque la epinefrina acta sobre receptores 2 y produce vasodilatacin. La resistencia perifrica est dada por los vasos sanguneos. Si hay vasoconstriccin aumenta la resistencia perifrica, si hay vasodilatacin disminuye. 2.- La presin diastlica tambin cae porque depende de la resistencia perifrica. Si cae la resistencia perifrica, cae la presin diastlica 3.- La presin sistlica aumenta porque aumenta el gasto cardaco (la presin sistlica depende del gasto cardaco) 4.- Aumenta el gasto cardaco porque la frecuencia cardaca aumenta. 5.- Aumenta la frecuencia cardaca porque est actuando sobre receptores b1 que aumentan la frecuencia cardiaca. Por lo tanto aumento frecuencia cardaca por lo tanto aumenta el gasto, si aumenta el gasto cardiaco aumenta la presin sistlica pero cae la presin diastlica porque la resistecia perifrica disminuye. Si agregamos Norepinefrina: 1.- La resistencia perifrica aumenta porque produce vasoconstriccin por los alfa 1 2.- La presin diastlica aumenta porque depende de la resistencia perifrica. 3.- La presin sistlica tambin va aumentar porque est aumentando tambin la frecuencia cardiaca, pero este aumento es un aumento inicial. Porque el aumento de ambas presiones activara a los baroreceptores que por accin refleja bajaran la frecuencia cardiaca. A pesar de que

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la Norepinefrina tiene un efecto sobre el corazn aumentando la frecuencia cardiaca, en el organismo completo, como tenemos el sistema de baroreceptores lo que hace es que, este incremento inicial de la presin sistlica haga que caiga la frecuencia cardiaca y por lo tanto el gasto cardiaco finalmente la presin sistlica cae. La presin sistlica finalmente cae porque en un principio aumento pero tiene un efecto reflejo que hace que la alza de estas dos presiones active a los baroreceptores.