TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO

Contribucin del cerebelo a los procesos cognitivos

S. Hernndez-Muela, F. Mulas, L. Mattos
THE CONTRIBUTION OF THE CEREBELLUM TO COGNITIVE PROCESSES Summary. Introduction. Apart from its functions involving control over movement, the cerebellum is also related to learning motor sequences and, according to the experimental and clinical evidence we will examine, to cognitive and learning processes that do not exclusively involve motor activity. Development. The cerebrocerebellar connections act as a vehicle for the afferent information from the sensory-motor cortex, prefrontal cortex, the frontal regions responsible for (expressive) language, parietal cortex, superior colliculus and superior temporal cortex, returning efferences to similar areas that are responsible for attention, visuospatial perception, memory and the regulation of executive and emotional functions. It plays a role in the preparation and anticipation of motor responses, according to sequences experienced previously depending on the information received from the surroundings, thus anticipating the physiological state for carrying out perceptual motor or cognitive tasks. A number of experimental neuroimaging studies, as well as the discovery of a new cell in the neuronal population of the cerebellum, relate the cerebellum to cognitive processing. Conclusions. Clinical observation of patients with cerebellar lesion or dysfunction, which are related to a deficit in the cognitive functions, suggests a model with which to understand these mechanisms. Long-lasting depression is considered to be the learning mechanism in the cerebellum and is intimately related to the mechanisms involved in neuronal plasticity and in memory. [REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S57-64] Key words. Attention. Cerebellum. Cognition. Language. Learning. Long-term depression. Memory. Motor sequences. Neuroimaging. Sequential learning.

INTRODUCCIN Desde un punto de vista clsico estudiamos el cerebelo como un centro de coordinacin, ajuste y correccin de la respuesta motora generada en el crtex motor, en este sentido recibe informacin que centraliza y procesa a travs de las aferencias vestibulocerebelosas, espinocerebelosas y cerebrocerebelares, as como del crtex cingulado, hipotlamo posterior y ncleos de la base, confiriendo sustrato anatomofisiolgico a funciones como el equilibrio y el control de movimientos, control en la ejecucin de movimientos de los miembros, mantenimiento de la postura y tono muscular. Adems ha sido relacionado con el aprendizaje de patrones o secuencias motoras, considerando inicialmente su implicacin nicamente en la fase inicial del aprendizaje, perdiendo relevancia su papel conforme, a travs de la experiencia, se automatiza la respuesta. Sin embargo, la tendencia en la ltima dcada es relacionarlo con procesos cognitivos y de aprendizaje no exclusivamente motor, en base a la evidencia experimental aportada por las tcnicas de neuroimagen, y clnica, por el estudio del efecto de lesiones cerebelosas focales o patologa predominantemente cerebelosa sobre los procesos cognitivos y que posteriormente analizaremos. Esta visin viene apoyada por evidencias anatomofisiolgicas como la extraordinaria densidad de poblacin neuronal del cerebelo, que representa ms de la mitad de la poblacin neuronal total del cerebro, por otra parte la riqueza, extensin y naturaleza de las conexiones eferentes del cerebelo y por ltimo la evolucin del tamao del ncleo dentado cerebeloso de forma paralela al de la corteza cerebral en los homnidos, es decir en relacin con la adquisicin de patrones de funcionamiento complejos en relacin con la actividad cognitiva.
Aceptado: 30.01.05. Instituto Valenciano de Neurologa Peditrica (INVANEP). Valencia, Espaa. Correspondencia: Dra. Sara Hernndez. Instituto Valenciano de Neurologa Peditrica (INVANEP). Artes Grficas, 23, bajo. E-46010 Valencia. E-mail: sarahmuela@hotmail.com 2005, REVISTA DE NEUROLOGA

As pues, considerarlo un mero controlador de la produccin motora del crtex es sin duda minimizar su potencial. Analizaremos los principales estudios de investigacin que en la ltima dcada han sugerido un papel del cerebelo en los procesos cognitivos, y posteriormente haremos inferencia sobre el mismo a partir de las observaciones realizadas en pacientes con patologa focal o predominantemente cerebelosa. SUSTRATO ANATOMOFISIOLGICO PARA EL ROL COGNITIVO DEL CEREBELO Conocemos el importante volumen de poblacin neuronal y el extraordinario alcance de las conexiones cerebelares. Teniendo en cuenta que si desdoblamos el crtex cerebelar obtenemos una superficie similar al crtex cerebral, no en vano podemos sospechar que su papel es mucho ms amplio que el control de la esfera motora. Si consideramos las aferencias al cerebelo (Fig. 1), la va cerebrocerebelar parece ser la candidata para vehiculizar la informacin en relacin a la funcin cognitiva. En este sentido el cerebelo recibe aferencias de crtex sensoriomotor, de la corteza prefrontal dorsolateral y medial, de las regiones frontales encargadas del lenguaje (expresivo), de las regiones corticales parietales superior, inferior y posterior, del colculo superior y del crtex temporal superior. Posteriormente y a travs del tlamo devuelve eferencias a similares reas (Fig. 2). Si traducimos funcionalmente estas conexiones, el cerebelo se comporta como un centro de procesamiento de informacin que llega a travs de conexiones bidireccionales desde regiones encargadas de la atencin, la percepcin visuoespacial, la memoria y de la regulacin de funciones ejecutivas y emocionales. Esta extensa conexin entre crtex y cerebelo sobretodo en regiones prefrontales dorsolaterales, avala su papel en relacin con el mantenimiento de la memoria de trabajo, la resolucin de problemas y las funciones ejecutivas y no puede ser casual puesto que el mantenimiento de estas sinapsis se potencia por uso. Estos datos anatmicos tienen sus limitaciones, porque no est definido exactamente el enlace entre las eferencias cerebe-

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Figura 1. Esquema de las principales aferencias al cerebelo.

Figura 2. reas funcionales de las cuales procede la informacin que vehiculizan las conexiones cerebrocerebelares.

lo-tlamo-reas corticales especficamente dedicadas a funciones cognitivas. Sin embargo en un intento de demostrar la existencia de estas conexiones, los doctores Frank Middleton y Peter Strick, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Estatal de Nueva York, en Syracuse, realizaron un experimento para demostrar la existencia de las eferencias de los ncleos basales hacia zonas netamente cognoscitivas de la corteza cerebral. Para ello inyectaron virus de herpes simple tipo 1 en el rea 46 de la corteza prefrontal de primates. Se eligi esta zona por ser netamente cognoscitiva, asociada con los procesos de memoria espacial, evocaciones transitorias y planeacin de comportamiento, y por no poseer funciones motoras conocidas. Gracias a la facilidad del virus para transportarse en forma retrgrada por los axones, pudieron determinar de dnde reciba aferencias la zona cortical estudiada. Lo que observaron Middleton y Strick fue que el virus se encontraba en la zona ventral del ncleo dentado cerebeloso contralateral y en el rea medial del globo plido ipsilateral y era posible identificar una trayectoria que haca escala en el tlamo. El hallazgo es consistente con la observacin clnica de alteraciones cognoscitivas en pacientes con enfermedades que comprometen tales estructuras. As, a diferencia de lo que comnmente podra creerse, queda demostrado que no slo el neocrtex interviene en los procesos cognoscitivos. Para ello es necesario que estructuras antiguas del cerebro se encuentren indemnes [1]. Se sabe que el ncleo dentado participa en la adquisicin y discriminacin sensorial, no en el movimiento por s mismo, lo que explica su mayor activacin durante la manipulacin activa de objetos, que durante la manipulacin automtica de los mismos. Se postula que el cerebelo enlaza o liga el contexto sensorial y propioceptivo a las respuestas motoras ejerciendo un control sobre las mismas, en base al manejo de informacin sensorial de alta calidad. La teora es que esto mismo fuese lo que hiciera en el contexto del aprendizaje con respuestas cognitivas. Del mismo modo que tiene un papel en la preparacin y anticipacin de respuestas motoras, segn secuencias motoras experimentadas con anterioridad en funcin de la informacin recibida del medio, as es capaz de identificar secuencias, predecir el subsiguiente comportamiento y preparar el estado fisiolgico para la realizacin de tareas perceptivomotoras o cognitivas (Figs. 3 y 4). La experiencia a travs de la memoria induce en el

Figura 3. Esquema del modelo de respuesta interna de funcionamiento cerebeloso aplicado a funciones del dominio motor.

Figura 4. Esquema del modelo de respuesta interna de funcionamiento cerebeloso aplicado a funciones cognitivas.

cerebelo la creacin de un modelo interno de respuesta, concepto sobre el que volveremos ms adelante y acerca del cual se postula una localizacin en regiones cercanas a la cisura posterior y superior de forma bilateral. Estudios histolgicos apoyan la existencia de un sustrato anatomofisiolgico para las funciones cognitivas del cerebelo. Recientemente ha sido aislada en el cerebelo un nuevo y exclusivo tipo celular, la clula en cepillo o brush cell [2] que se ha

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Figura 5. Esquema funcional de la citoarquitectura cerebelosa.

descrito como posible responsable del papel del cerebelo en funciones como el aprendizaje, la memoria y en general su actividad cognitiva. Se encuentran en mayor densidad en el vermis en la capa granular por debajo de las clulas de Purkinje. Se caracterizan por tener una nica dendrita con apndices a modo de cepillo que le dan el nombre y porque dan lugar a llamativas formaciones sinpticas con las fibras musgosas, clulas de Golgi y clulas en grano. Las aferencias excitatorias provienen de ncleos vestibulares y ganglio vestibular a travs de las fibras musgosas glutaminrgicas en mayor medida y en menor porcentaje colinrgicas, mientras que las aferencias inhibitorias provienen de las clulas de Golgi. Las eferencias de las clulas en cepillo son fundamentalmente a los ncleos vestibulares, en los que puede hacer sinapsis de forma directa. Este descubrimiento adems de otras implicaciones, en opinin de los autores puede suponer la aceptacin de la existencia de nuevos modelos de circuitos cerebelosos, siendo la corteza cerebelosa ejemplo de convergencia y divergencia de estmulos, donde se amplifica y expande el impulso transmitido por una neurona a miles de ellas. Por otra parte supone la confirmacin de la existencia de mdulos funcionales en el cerebelo controlados por estas neuronas, demostrables por tecnicas inmunohistoqumicas e imprescindibles para la cada vez ms amplia gama de funciones cognitivas que se asignan al cerebelo (Fig. 5). Si analizamos la unidad morfofuncional cerebelosa simplificada en el esquema 5 y nos hacemos una composicin de cmo a lo largo de a extensin de la corteza cerebelosa, se van secuencialmente activando las protagonistas de cada unidad funcional (clula de Purkinje), y que la respuesta elaborada y emitida con variaciones y ajustes en funcin del tiempo, tanto en cuanto a monitorizacin de la ejecucin a cargo de la corteza motora como en control, regulacin y anticipacin en tareas cognitivas, entendemos la capacidad del cerebelo para otorgar temporalidad a las acciones y las tareas cognitivas, como ms adelante desarrollaremos. EVIDENCIAS ACERCA DE LA FUNCIN COGNITIVA DEL CEREBELO Resumen de estudios de neuroimagen que han servido de evidencia Los datos de la resonancia magntica funcional (RMf) han venido proporcionando pruebas de la activacin del cerebelo lateral en actividades cognitivas. Strick et al ya demostraron en 1983 que la resolucin de un rompecabezas implica una activa-

cin mayor del ncleo dentado en cerebelo lateral, que la tarea simple de mover fichas sobre la mesa, aumento de activacin que representa por tanto el proceso cognitivo de programacin y reconstruccin visuoespacial, ms all del mero acontecimiento motor [3]. Otra de las primeras evidencias de la activacin cerebelosa en procesos puramente cognitivos la presentaron Petersen et al en 1989 [4], estudiando mediante PET la activacin metablica cerebelosa durante la generacin y expresin en voz alta de los verbos que evocaban estmulos visuales o auditivos frente a la tarea de repetir verbos o leerlos de forma automtica. La tarea cognitiva de generar verbos produca la activacin del cerebelo en regin lateral derecha, a diferencia de la activacin en zonas ms mediales producida por ambas tareas que compartan nicamente la ejecucin motora del lenguaje. La intervencin del cerebelo en el output motor del habla ya era conocida, pero estos hallazgos experimentales demuestran su participacin en procesos de articulacin encubierta y en la generacin de palabras. Mediante estudios de neuroimagen funcional, Jueptner et al describieron la activacin de los ncleos profundos del cerebelo en relacin con la realizacin de tareas no motoras, de reconocimiento tctil y discriminacin [5]. Es ms, otros investigadores han mostrado la implicacin del cerebelo en la imaginacin motora, utilizando la rotacin mental de figuras para emparejar objetos, algunos de los cuales estaban rotados y otros no. La rotacin mental, como demostraron, se puede separar de la codificacin, comparacin y juicio y produce un incremento en la actividad metablica evidenciada por PET en el cerebelo de forma ms llamativa que en cualquier otra regin del crtex. Esta se localiz en vermis superior, ncleos profundos y reas laterales de ambos hemisferios de forma ms intensa en hemisferio cerebeloso derecho. [6] En cuanto a los procesos mnsicos, ya se tena conocimiento de la participacin del cerebelo en la memoria implcita, por ejemplo en el condicionamiento clsico de tareas simples (reflejo palpebral, reflejo vestibuloocular), en las cuales se implica tanto el cerebelo como los ncleos cerebelosos profundos ncleo interpositus y flculo [7]. Tambin se ha descrito su activacin durante el procesamiento del lenguaje en ausencia de desarrollo de su componente motor (habla) [8]. En este trabajo se demuestra la intervencin del cerebelo en tareas que implican la utilizacin de memoria operativa verbal, como el reconocimiento de palabras y aprendizaje de lista de palabras, durante las cuales se evidencia un aumento de actividad en rea motora suplementaria, en oprculo frontal izquierdo y en el cerebelo para tareas de memoria operativa verbal, y no visual o espacial, salvo cuando el estmulo es verbalizable (reconocimiento de caras por ejemplo) por lo que se considera a estos circuitos como sustrato neural de la articulacin encubierta, lo que denominan circuito de habla interior. Desmond et al, en 1997 [6], describieron la activacin de vermis y hemisferios cerebelosos adems de extensas reas corticales en el aprendizaje de una lista de palabras, de forma ms intensa a ms palabras a memorizar. Estos investigadores demostraron la activacin cerebelosa selectiva durante la resolucin de problemas y la ejecucin de tareas con memoria de trabajo [9] permitiendo una aproximacin localizadora de funcin diferente para tareas motoras y cognitivas. La distribucin lobular de la activacin funcional del cerebelo fue registrada por RMf durante la realizacin de tareas de memoria de trabajo verbal y comparativamente con la de movimiento de dedos. El movimiento de dedos en la mano de-

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recha produjo una activacin ipsilateral intensa en zonas mediales. Para las tareas de memoria de trabajo, los sujetos deban memorizar letras presentadas visualmente. Para valorar los aspectos motores verbales del ensayo en ausencia de memoria de trabajo, se les pidi a los sujetos que leyeran repetidamente las letras a una velocidad similar a la produccin interna de las mismas. Para ambas tareas se activaron regiones superiores de los hemisferios cerebelares de forma bilateral y zonas posteriores del vermis y sta activacin fue ms intensa a mayor nmero de letras memorizadas. En contraste, el hemisferio cerebelar derecho en su regin inferior, mostr activacin nicamente durante la tarea de memoria de trabajo. En cuanto a memoria no verbal, Kim et al [10] demuestran un aumento en la activacin cerebelosa en tareas de reconocimiento en general no dependiente del estmulo, ya sean palabras o caras. Ms all de la evidencia de que interviene en procesos cognitivos, estas y otras investigaciones, sugieren una localizacin de esta actividad, al menos de forma somera, dentro de cerebelo. Previamente a lo descrito por Desmond en 1997 en relacin a la localizacin de las tareas de memoria de trabajo frente a tareas motoras puras anteriormente citado, en 1994 Kim et al [11] realizan un estudio con RMf durante la realizacin de dos tareas; la primera de ellas, visuomotora pura, consista en traspasar una serie de clavijas de unos agujeros a otros situados al otro lado de un tablero; la segunda de ellas consiste en igualmente trasladar las clavijas e insertarlas pero sustituyendo otras de diferente color que ocupan los agujeros, siguiendo unas reglas preestablecidas. Los investigadores evidencian que durante la realizacin tanto de la tarea visuomotora simple, como durante la tarea visuomotora que requiere planificacin y monitoreo, se activa una zona del ncleo dentado, pero de forma bilateral y mucho ms intensa (tres o cuatro veces superior), en el caso de la segunda tarea dependiente de procesamiento cognitivo. Esta zona del ncleo dentado es diferente de la implicada en el control del movimiento ocular y de extremidades, como posteriormente tambin describieron Imamizu et al [12]. Estos investigadores demostraron mediante RMf, la implicacin del cerebelo en el aprendizaje de las tareas cognitivas y motoras, dando importancia al cerebelo en trminos de memoria, lo que dio paso a la teora acerca de la existencia de modelos internos de respuesta. Existan previamente estudios que demostraban un aumento en el flujo sanguneo en cerebelo y por tanto en la actividad del mismo, durante la fase inicial del aprendizaje tanto de tareas motoras como cognitivas [13]. Esto inicialmente llev a pensar que el cerebelo estaba implicado nicamente en la fase inicial del aprendizaje de tareas sin intervenir en forma alguna de memoria. Sin embargo, Imamizu et al, mediante RMf, analizan la imagen generada por dos tipos de tareas la manipulacin de un ratn de ordenador convencional cuya respuesta en la pantalla tenemos automatizada en relacin al movimiento manual, y un ratn modificado que genera otro tipo de movimiento del cursor en pantalla y por tanto debe aprenderse por entrenamiento. Los investigadores alternan las sesiones de manejo del ratn convencional y las sesiones en las que se produce un aprendizaje sobre el funcionamiento del nuevo ratn. Si sustraemos la actividad motora de ambas tareas, que es la misma, lo que resta es la actividad cognitiva de aprendizaje, representacin, procesamiento visuoespacial, etc. Logran demostrar que inicialmente se activan regiones extensas cercanas a la fisura posterior superior de for-

ma ms llamativa en los trenes de aprendizaje y claramente diferente de la generada por el movimiento de ojos y manos cuando el aprendizaje ya ha tenido lugar. Todos estos estudios afianzan la idea sugerida por estudios neurofisiolgicos realizados en primates, acerca de la activacin de reas diferentes en relacin a tareas diferentes. Las regiones cercanas a la fisura reciben aferencias de fibras paralelas desde el crtex premotor y de asociacin, su activacin predominantemente unilateral en paleocerebelo est en relacin con la actividad motora del lado ipsilateral. Sin embargo, la activacin bilateral, como ocurre en la tarea que estamos analizando en este caso, puede indicar que las regiones activadas son relevantes en el aprendizaje de nuevas secuencias motoras o de procesamiento cognitivo que se activan de forma ms intensa en la fase de adquisicin del aprendizaje, pero que siguen activadas una vez entrenado el sujeto cuando vuelve a realizar la secuencia, expresin de la memoria en la que participa el cerebelo mediante la creacin de modelos internos de respuesta para funcin cognitiva, independientes de la activacin uni e ipsilateral del cerebelo en relacin al dominio motor (modelo interno de respuesta motora). Otra gran contribucin de la evidencia experimental a dilucidar el papel cognitivo del cerebelo es la relacin con la atencin que establecieron el grupo de Allen et al en 1997 [14] y el intento de localizar esta funcin en determinada regin del mismo. Estudiaron la imagen generada en RMf durante la realizacin de tres tipos de tareas: la primera, de atencin visual durante la cual el individuo contaba interiormente las veces que apareca el estmulo predeterminado como target por caractersticas de forma y color. La segunda tarea era exclusivamente motora (movimientos repetitivos de mano derecha); y en tercer lugar una tarea de asociacin de estmulo visual a un determinado movimiento con la mano. Los resultados arrojaron luz sobre la organizacin morfofuncional cerebelosa. Para la atencin visual se activaron regiones posteriores del crtex cerebelar, la activacin motora se localiz en zonas ms anteriores. En relacin a la organizacin morfofuncional y a pesar de las limitaciones de la investigacin en este campo por el momento, s sabemos que el cerebelo no es una estructura homognea. Existe evidencia experimental de diferente activacin en el cerebelo segn la tarea, la actuacin a nivel motor estara localizada en el paleocerebelo anterior (parte filogenticamente ms antigua), mientras que la actividad atencional no motora y las tareas cognitivas se encontraran reguladas por el neocerebelo lateral, propio y de aparicin filogentica posterior, de los primates superiores y humanos [15] (Tabla I). Modelos patolgicos de disfuncin cerebelosa y trastorno cognitivo La observacin clnica nos permite estudiar a pacientes con lesiones cerebelosas que sorprenden por presentar dficit no motores en dominios como el lenguaje y la deteccin de errores, no esperados a priori. El patrn de dficit de los pacientes con lesin cerebelosa es suficientemente caracterstico como para conformar un sndrome al que se ha denominado Cognitive-Affective syndrome (CCA syndrome). Se define por la existencia de trastorno en las funciones ejecutivas, la cognicin espacial, el lenguaje y la regulacin emocional del comportamiento. Aparecen cambios bruscos de humor, pasividad, frialdad afectiva, conducta inapropiada y a nivel cognitivo dificultades en la planificacin de tareas, impo-

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Tabla I. Conocimientos actuales en cuanto a distribucin topogrfica de las funciones cognitivas del cerebelo en base a las diferentes investigaciones basadas en activacin de reas durante la realizacin de tareas, evidenciada por neuroimagen funcional. Regiones cercanas a fisura posterosuperior a nivel lateral Regin lateral derecha Hemisferio cerebelar derecho, regin inferior Ncleo dentado Fisura posterior superior bilateral Regiones posteriores Creacin de modelos internos de respuesta Procesamiento lingstico y generacin de palabras Memoria de trabajo Procesamiento cognitivo (planificacin y monitorizaacin) Aprendizaje Atencin visual

sibilidad para cambiar las caractersticas de la actividad (rigidez), disminucin de razonamiento abstracto, fallo en la memoria de trabajo y disminucin en la capacidad de aprendizaje de procesos o tareas asociativas. Al considerar este sndrome, estamos atribuyendo al cerebelo un papel relevante en proporcionar medios o vas de aprendizaje de respuestas motoras y cognitivas especficas o dependientes de contexto y que adems en ambos casos tenderan a automatizarse con la experiencia [16]. El grupo de trabajo de Drepper et al analiza un grupo de 9 pacientes con ataxia cerebelar idioptica y lo compara con un grupo control de 10 sujetos sanos contrastados por edad, inteligencia, memoria visual, sexo y nivel educacional. Los sujetos desarrollan unos test neuropsicolgicos buscando estudiar el papel del cerebelo en el aprendizaje cognitivo en tareas de asociacin y encuentran un dficit especfico en esta rea. Concretamente se les instaba aprender la asociacin entre seis parejas de colores y nmeros, mediante ensayo-error [17]. Otros autores con anterioridad [18] haban demostrado el trastorno en el aprendizaje de tareas asociativas entre un estmulo visual y la realizacin de uno u otro movimiento, pero en este caso se trata de un problema cognitivo puro, sin traduccin motora o con mnima traduccin motora (pulsar un botn u otro situados muy cerca). Como conclusin, segn se desprende de todos estos estudios podemos decir que la lesin o disfuncin aislada del cerebelo conlleva un dficit neurocognitivo consistente en la dificultad para el aprendizaje de tareas asociativas por fallo en el establecimiento del enlace entre dos partes de la informacin o fallo en la preparacin del input sensorial para futuros procesos asociativos. Adems de la lesin cerebelar pura y aislada, que ofrece un modelo nico para el estudio de las implicaciones cognitivas del cerebelo, existen algunas patologas en las que de algn modo est afectado el cerebelo y presentan trastornos neurocognitivos, que a pesar de en muchas ocasiones no responder a una disfuncin exclusivamente cerebelar, s inducen a sospechar el papel que el cerebelo puede estar desarrollando en relacin con la cognicin, el aprendizaje no motor, el lenguaje, la memoria y la regulacin del comportamiento y las emociones. Por ejemplo en el dficit de cinc est descrito un patrn caracterstico de disfuncin cerebelosa. El cinc es un importante elemento traza en cerebelo y en general importante para el desarrollo neurolgico. Est implicado en el mantenimiento de la estabilidad del ADN y el ARN y su dficit origina trastornos de memoria, trastornos cognitivos, de comportamiento y de respuesta emocional, se-

cundarios a una defectuosa replicacin de las clulas granulares y un retraso en la arborizacin de las dendritas. En el sndrome de Williams tambin se ha descrito la asociacin con displasias cerebelosas como la malformacin de ArnoldChiari 1, que puede ser sintomtica con siringomielia. La anomala del desarrollo se caracteriza microscpicamente por un aumento en la densidad celular, pero con parmetros de neurodisponibilidad reducidos a tenor de los hallazgos en RM con espectroscopia de niveles de N-acetil-aspartato disminuidos. [19] Sin embargo no analizaremos este tipo de patologas que engloban el cerebelo por la dificultad en separar la afectacin cerebelosa de la del resto del encfalo. Por su especial inters comentaremos tres patologas, excluyendo encefalopatas degenerativas globales por la dificultad para atribuir los sntomas observados nicamente al cerebelo (sndrome de Down, sndrome X frgil, encefalopata alcohlica, enfermedades neurodegenerativas, Duchenne...) y observando las limitaciones que en el momento actual tenemos en cuanto a su conocimiento a pesar de los avances en las investigaciones en neurociencias. Por tanto, sin dogmatizar al respecto, intentaremos analizar algunos datos que relacionan el trastorno del espectro autista, el trastorno por dficit de atencin e hiperactividad con el cerebelo, adems de las repercusiones cognitivas de las lesiones cerebelosas aisladas. Trastorno del espectro autista (TEA) Las anomalas descritas en el nio autista son que el cerebelo la amgdala y el hipocampo que inicialmente tiene una morfologa normal, permanecen con un patrn infantil sin evolucionar al modelo adulto con sus conexiones y vas cerebelosas. Se trata de una anomala del neurodesarrollo de forma que existe una disminucin en las clulas de Purkinje y en menor grado de las clulas ganglionares, y anomalas de la oliva bulbar y de los ncleos cerebelosos, que resultan en una persistencia del circuito arcaico olivodentado que normalmente desaparecera a las 30 semanas de gestacin. Estas alteraciones son constantes en los cerebros estudiados de pacientes con autismo primario, sin causas inflamatorias, degenerativas o destructivas implicadas. El tamao cerebelar no es por s mismo caracterstico, ya que se ha descrito tanto un aumento del mismo como disminucin del volumen de algunos lbulos cerebelosos, ms bien estara en relacin con el grado de retraso mental concomitante [19]. El neocerebelo juega un papel fundamental en la coordinacin de la atencin y el estado de alerta. Courchesne et al [20,21], en estudios realizados en 1994 en una poblacin de nios autistas, concluyeron que el desarrollo anmalo del cerebelo en los nios autistas hace que el nio sea incapaz de ajustar el foco de atencin para seguir los cambios rpidos de las seales verbales, gestuales y posturales en las que se fundamenta la comunicacin a nivel social. Estudiaron un grupo de pacientes autistas, nios y adultos, y los contrastaron con un grupo de pacientes con lesiones cerebelosas focales. Ambos grupos de sujetos mostraron una alteracin en la capacidad de realizar cambios voluntarios rpidos y precisos en el foco atencional, con lo que perdan la secuencia, pareciendo quedar enganchados en cualquiera de los estmulos intermedios. Sin embargo realizaban bien la tarea si se les daba el tiempo suficiente. Podemos entender que si el nio autista no puede controlar ni dirigir especficamente de forma precisa y rpida su foco atencional e ir varindolo en adecuacin al contexto, ne-

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cesariamente va a fracasar en el desarrollo de sus habilidades sociales y de comunicacin pues no pueden seguir ni adaptarse a la velocidad con la que percibimos, entendemos y respondemos a una multitud de seales sociales (miradas, posturas, gestos, palabras...). El nio autista quedar, por su inhabilidad, enganchado en alguno de estos estmulos en funcin de su intensidad o por la propia rigidez del nio, sin percibir su significado, el lugar que ocupa en la secuencia de estmulos ofrecidos y el contexto global que le permitiran comunicarse y sociabilizarse. No capta la importancia relativa de los estmulos para construir un marco con significado, su lento procesamiento slo le permite quedarse retenido, con la atencin bloqueada en algn estmulo que para el resto de personas carece absolutamente de valor en el marco de comunicacin que est teniendo lugar. Trastorno por dficit de atencin e hiperactividad (TDAH) Otra evidencia del papel que desempea el cerebelo en los mecanismos de control atencional, la encontramos en el TDAH. Se ha descrito la implicacin de la zona prefrontal, del cerebelo y de los ncleos de la base, y ha podido confirmarse por mtodos neuropsicolgicos, que sealan a estas estructuras en relacin con los procesos de regularizacin de la atencin y el control de las respuestas automticas (impulsos). Mediante neuroimagen se ha descrito un menor tamao del vermis cerebeloso (lbulos 8, 9 y 10) con conservacin del volumen promedio del resto del rgano. Se interpreta como una involucin retrgrada a partir de la disfuncin de los circuitos cerebelo-tlamo prefrontales (Fig. 6), lo que relaciona el vermis como coprocesador que potencia en rapidez y eficiencia la atencin y las funciones ejecutivas, por su accin moduladora sobre sistemas superiores [22]. Lesiones cerebelosas aisladas El anlisis de las dificultades cognitivas que presentan los paciente que sufren lesiones cerebelosas aisladas, constituye un buen modelo para entender la implicacin funcional del cerebelo. Los pacientes con lesin cerebelosa fracasan en el intento de realizar movimientos regulares por falta de ritmo, regularidad en la fuerza y duracin de las diferentes fases del movimiento. El fallo se encuentra tanto en anomalas en la ejecucin misma, como en la programacin y planificacin de movimientos o tareas seriadas y temporalmente secuenciadas. Contribuyen a ello varias circunstancias, como la dificultad para percibir el tiempo transcurrido y, para hacerse una representacin de la velocidad, que son expresin de la incapacidad para el ajuste temporal que no se limita a tareas motoras. Como ya podemos afirmar tras todo lo analizado con anterioridad, esta ltima funcin queda alterada cuando la lesin tiene lugar en el cerebelo a nivel lateral, mientras que los problemas meramente ejecutivos en la respuesta motora derivan de lesiones ms mediales. Prats et al [19] presentaron dos casos clnicos en los que haba una afectacin exclusivamente cerebelar (meduloblastoma y agenesia completa) que desarrollaron un perfil similar de disminucin de rendimiento escolar y capacidad intelectual junto con un fracaso ms llamativo en la realizacin de rompecabezas, historietas y cubos. Estas observaciones coinciden con lo descrito a nivel experimental y que hemos analizado, puesto que el trastorno cognitivo ms representativo es el que concierne a la planificacin, ejecucin y monitorizacin de tareas secuenciales y aquellas de tipo asociativo.

Figura 6. Esquema de las conexiones del cerebelo con la corteza prefrontal, circuito que sirve de sustrato neuroanatmico para entender la disfuncin en el trastorno por dficit de atencin e hiperactividad (TDAH).

APRENDIZAJE EN EL CEREBELO Y FENMENO DE DEPRESIN A LARGO PLAZO (LTD) A pesar de que an son desconocidos los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y de la memoria, se acepta que estos procesos se relacionan en alto grado con fenmenos de plasticidad neuronal. Sabemos que la estructura de las neuronas y del sistema nervioso estn determinados genticamente y que, adems, su desarrollo puede ser modificado por otros factores distintos, epigenticos, como es la influencia de otras clulas y sus conexiones y por requerimientos ambientales. Decimos que el sistema nervioso es plstico ya que, en efecto, puede modificar su estructura y acciones. Uno de los niveles funcionales donde la plasticidad se muestra en forma indiscutida, es el sinptico. Dos fenmenos son considerados expresin importante de la plasticidad sinptica: la potenciacin duradera o a largo plazo LTP (long term potentiation) y la depresin duradera o a largo plazo LTD (long term depression). La LTP se expresa como un aumento persistente de la respuesta sinptica, reforzada por la repeticin o el uso a travs de las sinapsis glutaminrgcas que en ltima instancia promueve cambios estructurales. El estudio de la LTP ha despertado especial inters no slo como una de las principales expresiones de plasticidad, sino que tambin por su relacin, abordable experimentalmente, con el aprendizaje y la memoria [23]. La LTD tambin es un fenmeno sinptico que se describi primero en el hipocampo y despus en otras regiones del sistema nervioso. La LTD es considerada como el mecanismo de aprendizaje en el cerebelo y, como un proceso de inversin de la LTP, en el hipocampo y en la corteza cerebral, donde ejerce as un control retrgrado. Las clulas de Purkinje presentan dos tipos de potenciales de accin: espigas simples, producidas por las fibras paralelas, y espigas complejas producidas por las fibras trepadoras. Tras una espiga compleja disminuye la eficacia de las sinapsis de las fibras paralelas, y se reduce la frecuencia de las espigas simples. Este fenmeno se denomina depresin a largo plazo (LTD) y parece representar la base del aprendizaje motor. Las clulas de Purkinje tienen conexiones inhibidoras gabrgicas sobre los ncleos profundos. Mientras se est aprendiendo un movimiento nuevo se producen frecuentes espigas complejas en las clulas de Purkinje. Esto produce depresin a largo plazo (LTD), por lo que una vez que el movimiento se ha

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Tabla II. Resumen de las funciones cognitivas atribuidas actualmente al cerebelo a travs de diversas investigaciones. Se presentan en orden cronolgico en relacin con los investigadores que las describieron. Programacin y reconstruccin visuoespacial Generacin de verbos Procesamiento del lenguaje Memoria operativa verbal Atencin Memoria de trabajo Reconocimiento tctil y discriminacin Memoria no verbal Aprendizaje de tareas asociativas Creacin de modelos internos de respuesta Strick 1983 Petersen 1989 Fiez 1997 Fiez 1997 Allen 1997 Desmond 1997 Jueptner 1998 Kim 1999 Drepper 1999 Imamizu 2000

aprendido disminuye la frecuencia de las espigas simples. Puesto que las clulas de Purkinje inhiben a los ncleos profundos, la disminucin de las espigas simples produce una mayor actividad de los ncleos profundos y de las vas motoras es decir una facilitacin de circuitos ya establecidos por aprendizaje y que ahora se someten a menor grado de control cerebeloso. QU SABEMOS Y QU NOS FALTA POR SABER En base a lo comentado podemos considerar que el cerebelo cumple una funcin reguladora del tono y los movimientos, con importantes implicaciones en el aprendizaje de tareas motoras y no motoras, interviniendo activamente en procesos complejos de orden cognitivo como el lenguaje, la memoria de trabajo, el razonamiento visuoespacial y la atencin selectiva, de forma que actuara como procesador capaz de adecuar las respuestas de diversa naturaleza a la informacin del ambiente, anticipar la respuesta y el estado cerebral interno, para adaptar las respuestas y dar fluidez a los complejos procesos cognitivos (Tabla II). El cerebelo lateral es especialmente importante para el aprendizaje de tareas tanto motoras como cognitivas en las que se desarrollan respuestas hbiles en base a su repeticin. El ncleo dentado desempea un papel relevante en la adquisicin y procesamiento de la informacin sensitiva para tareas que requieren juicios espaciales y temporales complejos, imprescindibles para la programacin de acciones motoras complejas y tareas secuenciales. En cuanto a su papel en la esfera del lenguaje, tomando en

su conjunto los datos procedentes de la observacin clnica del dficit en este rea, de pacientes con lesiones cerebelosas, junto con los datos anatmicos y de neuroimagen, se ha propuesto un rol modulador del cerebelo en varios procesos lingsticos no motores como son la memoria de trabajo, la recuperacin lxica, la sintaxis y la asociacin semntica. Su intervencin como director y regulador del foco atencional en relacin con la variable tiempo, lo hace un protagonista indiscutible en patologas del neurodesarrollo como el TEA y el TDAH. Probablemente en los prximos aos asistamos a nuevos descubrimientos que al respecto, nos ayudarn a entender y a manejar mejor estas patologas complejas del desarrollo neuropsicolgico. Finalmente, el cerebelo es el temporizador que tanto a nivel motor como cognitivo, ordena temporalmente las acciones para construir secuencias, y esto es particularmente importante en la programacin, planificacin, ejecucin y monitoreo de procesos cognitivos como la resolucin de problemas, tareas de asociacin, etc. El cerebelo est relacionando con los procesos de temporalizacin interna tanto a nivel motor (capacidad de controlar y regular los patrones temporales de movimiento), como a nivel cognitivoperceptivo (habilidad para juzgar la velocidad de un estmulo en movimiento, programacin de tareas secuenciales o prediccin/estimacin de la duracin de los propias metas o proyectos). Este temporalizador interno estara localizado en los hemisferios laterales, en contraste con la estructura clave para el dominio motor en el que interviene el cerebelo y que se encuentran en zonas mediales cercanas al vermis. Quedan por resolver sin embargo cuestiones como qu rol desempea con exactitud a nivel cognitivo, si ste es un papel unitario o interviene en mltiples operaciones cognitivas a nivel global. En cuanto a la localizacin morfofuncional a pesar de las aproximaciones que se han hecho, no sabemos con certeza si podemos localizar y en tal caso dnde localizar las denominadas unidades morfofuncionales en el cerebelo. Los resultados obtenidos con neuroimagen funcional durante la realizacin de tareas que comprenden un componente de procesamiento cognitivo y componente motor, se basan en la hipottica capacidad de obtener, por sustraccin de lo motor, la representacin del proceso cognitivo puro y esta metodologa tiene sus limitaciones. La localizacin de dichas unidades morfofuncionales en el cerebelo, facilitara la tarea de encontrar una relacin entre una patologa circunscrita a una zona del mismo y un determinado dficit cognitivo. El cerebelo est tomando progresivamente mayor relevancia en cuanto a su contribucin a los procesos neurocognitivos y probablemente en un futuro cercano las lneas de investigacin permitan comprender ms y mejor sobre el funcionamiento de los mismos y su contribucin al procesamiento cerebral global.

BIBLIOGRAFA 1. Middleton FA, Strick PL. Anatomical evidence for cerebellar and basal ganglio involvement in higher cognitive function. Science 1994; 266: 458-61. 2. lvarez-Vicente MI, Llorens-Martn M, Lacruz-Pelea C, Toledano-Gasca A. Nueva clula en cepillo (brush cell) o clula monopolar del cerebelo. Caracterstica y posible funcin. Rev Neurol 2004; 38: 339-46. 3. Strick PL. The influence of motor preparation on the response of cerebellar neurons to limb displacements. J Neurosci 1983; 3: 2007-20. 4. Petersen SE, Fox PT, Posner MI, Mintun M, Raichle ME. Positron emission tomographic studies of the processing of singles words. J Cogn Neurosci 1989; 1: 153-70. 5. Jueptner M, Weiller C. A review of differences between basal ganglia and cerebellar control of movements as revealed by functional imaging studies. Brain 1998; 121: 1437. 6. Nieto-Barco A, Wollman-Engeby T, Barroso-Ribal J. Cerebelo y procesos cognitivos. Anales de Psicologa 2004; 20: 205-21. 7. Kandel E, Kupfermann I, Iversen S. Aprendizaje y memoria. In Kandel E, Schwartz J, Jessell TM, eds. Principios de Neurociencia. 4 ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2001. 8. Fiez JA, Raichle ME. Linguistic processing. In Schmahmann JD, ed. The cerebellum and cognition. San Diego: Academic Press; 1997. p. 233-54. 9. Desmond JE, Gabrieli JD, Wagner AD, Ginier BL, Glover GH. Lobular patterns of cerebellar activation in verbal working-memory and finger-tapping tasks as revealed by functional MRI . J Neurosci 1997; 17: 9675-85. 10. Kim JJ, Andreasen NC, OLeary DS, Wiser AK, Boles-Ponto LL, Watkings GL, et al. Direct comparison of the neural substrates of recognition memory for words and faces. Brain 1999; 122: 1069-83.

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S. HERNNDEZ-MUELA, ET AL

11. Kim SG, Ugurbil K, Strick PL. Activation of cerebellar outputs nucleus during cognitive processing. Science 1994; 265: 949-51. 12. Imamizu H, Myauchi S, Tamada T, Sasaki Y, Takino R, Ptz B, et al Human cerebellar activity reflecting an acquired internal model of a new tool. Nature 2000; 403: 13. 13. Flament D. Ellermann JM, Kim SG, Ugurbil K, Ebner T. Functional magnetic resonance imaging of cerebellar activation during the learning of a visuomotor dissociation task. Hum Brain Mapp 1996; 4: 210-26. 14. Allen G, Buston RB, Wong EC, Courchesne E. Attentional activation of the cerebellum independent of motor involvement. Science 1997; 275: 1940-3. 15. Mller RA, Courchesne E, Allen G. The cerebellum; so much more. Science 1998; 282: 879-80. 16. Schmhmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive-affective syndrome. Brain 1998; 121: 561-79. 17. Drepper J, Timmann D, Kolb FP, Diener HC. Non motor associative

learning in patients with isolated degenerative cerebellar disease. Brain 1999; 122: 87-97. 18. Canavan AG, Sprengelmeyer R, Diener HC, Hmberg V. Conditional associative learning is impaired in cerebellar disease in humans. Behav Neurosci 1993; 107: 748-56. 19. Prats JM, Velasco F, Garca-Nieto ML. Cerebelo y cognicin. Rev Neurol Clin 2000; 1: 62-7. 20. Courchesne E, Townsend J, Akshoomoff NA, Saitoh O, Yeung-Courchesne R, Lincoln AJ, et al. Impairment in shifting attention in autistic and cerebellar patients. Behav Neurosci 1994; 108: 848-65. 21. Courchesne E, Townsend J, Saitoh O. The brain in infantile autism: posterior fossa structures are abnormal. Neurology 1994; 44: 214-23. 22. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hambrger SD, Krain BA, Rapoport JL, et al. Cerebellum in attention: deficit hyperactivity disorder; a worphometric MRI study. Neurology 1998; 50; 1087-93. 23. Hernndez S, Mulas F, Mattos L. Plasticidad neuronal funcional. Rev Neurol 2004; 38 (Supl 1): S58-68.

CONTRIBUCIN DEL CEREBELO A LOS PROCESOS COGNITIVOS Resumen. Introduccin. El cerebelo, ms all de las funciones de control del movimiento, est relacionado con el aprendizaje de secuencias motoras, y segn la evidencia experimental y clnica que analizaremos, con procesos cognitivos y de aprendizaje no exclusivamente motor. Desarrollo. Las conexiones cerebrocerebelares vehiculizan la informacin aferente desde el crtex sensoriomotor, corteza prefrontal, regiones frontales encargadas del lenguaje (expresivo), corteza parietal, colculo superior y crtex temporal superior, devolviendo eferencias a similares reas, encargadas de la atencin, la percepcin visuoespacial, la memoria y la regulacin de funciones ejecutivas y emocionales. Tiene un papel en la preparacin y anticipacin de respuestas motoras, segn secuencias experimentadas con anterioridad en funcin de la informacin recibida del medio, anticipando el estado fisiolgico para la realizacin de tareas perceptivomotoras o cognitivas. Numerosos estudios experimentales, de neuroimagen, as como el hallazgo de una nueva clula en la poblacin neuronal cerebelosa, relacionan el cerebelo con el procesamiento cognitivo. Conclusiones. La observacin clnica de pacientes con lesin o disfuncin cerebelosa, relacionados con dficit en funciones cognitivas, proponen un modelo para comprender estos mecanismos. La depresin duradera es considerada como el mecanismo de aprendizaje en el cerebelo, ntimamente relacionado con los mecanismos de plasticidad neuronal y la memoria. [REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S-57-64] Palabras clave. Aprendizaje. Aprendizaje secuencial. Atencin. Cerebelo. Cognicin. Depresin a largo plazo. Lenguaje. Memoria. Neuroimagen. Secuencias motoras.

CONTRIBUIO DO CEREBELO PARA OS PROCESSOS COGNITIVOS Resumo. Introduo. O cerebelo, para alm funes de controlo do movimento, est relacionado com a aprendizagem de sequncias motoras, e segundo a evidncia experimental e clnica que analisaremos, com processos cognitivos e de aprendizagem no exclusivamente motora. Desenvolvimento. As conexes cerebrocerebelosas veiculam a informao aferente desde o crtex sensrio-motor, crtex pr-frontal, regies frontais encarregues da linguagem (expressiva), crtex parietal, colculo superior e crtex temporal superior, devolvendo eferncias s reas similares, encarregues da ateno, da percepo visuo-espacial, da memria e da regulao de funes executivas e emocionais. Tem um papel na preparao e antecipao de respostas motoras, segundo sequncias experimentadas anteriormente em funo da informao recebida do meio, antecipando o estado fisiolgico para a realizao de tarefas perceptivo-motoras ou cognitivas. Numerosos estudos experimentais, de imagem neurolgica, assim como a descoberta de uma nova clula na populao neuronal cerebelosa, relacionam o cerebelo com o processamento cognitivo. Concluses. A observao clnica de doentes com leso ou disfuno cerebelosa, relacionadas com dfice nas funes cognitivas, propem um modelo para compreender estes mecanismos. A depresso duradoura considerada como o mecanismo de aprendizagem no cerebelo, intimamente relacionado com os mecanismos de plasticidade neuronal e a memria. [REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S-57-64] Palavras chave. Aprendizagem. Aprendizagem sequencial. Ateno. Cerebelo. Conhecimento. Depresso a longo prazo. Imagens neurolgicas. Linguagem. Memria. Sequncias motoras.

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