I CAPTULO

CLASE I. 1. Relacin entre Gentica y Medicina.

La Gentica intenta explicar cmo se heredan y se modifican las caractersticas de los seres vivos, que pueden ser de forma (la altura de una planta, el color de sus semillas, etc.), fisiolgicas (la constitucin de determinada protena que lleva a cabo una funcin especfica dentro del cuerpo de un animal) e incluso de comportamiento (en la forma de cortejos antes del apareamiento en ciertos grupos de aves o la forma de aparearse de los mamferos, etc.). De esta forma, la gentica trata de estudiar cmo estas caractersticas pasan de padres a hijos, a nietos, etc., y por qu, a su vez, varan generacin tras generacin. Por otro lado, como sabemos la Medicina se ha servido y servir de diferentes ramas cientficas para poder dar soluciones a las diferentes adversidades que presentan las enfermedades, para prevenirlas o para estudiarlas o comprenderlas ms a fondo; por ello, la Gentica no tiene porqu apartarse de ellas, ms an cuando es tan importante, elemental en todos los procesos vitales, pues es a partir de los genes y la informacin que codifiquen que se construir la vida del ser humano y a la vez ste transmitir a otro ser humano, su descendencia. La Medicina ha encontrado en la Gentica el anhelado solucionador para prevenir y/o tratar enfermedades, en especial mediante la Ingeniera Gentica, la cual maneja el cdigo gentico con fines de correccin y modificacin, que antes se mostraban como irremediables. Al conocer con mayor detalle las caractersticas e informacin gentica del ser humano, el hombre puede localizar ciertas fallas genticas que producen enfermedades genticas tan serias como el Sndrome de Down, de Alzheimer, etc. As, la Medicina y la Gentica se han vuelto dos ciencias interdependientes que van en busca de las soluciones esperadas por la humanidad ante las enfermedades (que tambin emergen cada vez ms) y que si son bien utilizadas podrn conseguir el objetivo trazado para el bien de la humanidad.

2. Enfermedades Hereditarias.
Las enfermedades hereditarias son un conjunto de enfermedades caracterizadas por transmitirse de generacin en generacin, decir de padres a hijos, en la descendencia y que se puede o no manifestar en algn momento de sus vidas. Se clasifican en:

Enfermedades monognicas. Son enfermedades hereditarias monognicas las producidas por la mutacin o alteracin en la secuencia de ADN de un solo gen. Tambin se llaman enfermedades hereditarias mendelianas, por transmitirse en la descendencia segn las leyes de Mendel. Se conocen ms de 6000 enfermedades hereditarias monognicas, con una prevalencia de un caso por cada 200 nacimientos. Ejemplos de enfermedades monognicas son:

Anemia falciforme (Cromosoma 11) Fibrosis qustica (Crom.7, bsicamente) Enfermedad de Batten (Crom.16) Enfermedad de Huntington (Crom.4). Enfermedad de Marfan (Crom.15, bsicamente) Hemocromatosis (Crom.6 la forma clsica).

Deficiencia de alfa-1 antitripsina (Crom.14) Distrofia muscular de Duchenne (Crom. X) Sndrome de cromosoma X frgil (Crom. X) Hemofilia (A) (cromosoma X) Fenilcetonuria (cromosoma 12, bsicamente)

Las enfermedades monognicas se transmiten segn los patrones hereditarios mendelianos como:

Enfermedad autosmica recesiva. Para que la enfermedad se manifieste, se necesitan dos copias del gen mutado en el genoma de la persona afectada, cuyos padres normalmente no padecen la enfermedad, pero portan cada uno una sola copia del gen mutado, por lo que pueden transmitirlo a la descendencia. La probabilidad de tener un hijo afectado por una enfermedad autosmica recesiva entre dos personas portadoras de una sola copia del gen mutado (que no manifiestan la enfermedad) es de un 25%. Enfermedad autosmica dominante. Slo se necesita una copia mutada del gen para que la persona est afectada por una enfermedad autosmica dominante. Normalmente uno de los dos progenitores de una persona afectada padece la enfermedad y estos progenitores tienen un 50% de probabilidad de transmitir el gen mutado a su descendencia, que padecer la enfermedad. Enfermedad ligada al cromosoma X. El gen mutado se localiza en el cromosoma X. Estas enfermedades pueden transmitirse a su vez de forma dominante o recesiva.

Enfermedades cromosmicas. Son debidas a alteraciones en la estructura de los cromosomas, como prdida o delecin cromosmica, aumento del nmero de cromosomas o translocaciones cromosmicas. La trisoma 21 o sndrome de Down es un trastorno frecuente que sucede cuando una persona tiene tres copias del cromosoma 21 (entre un 3 y un 4% de los casos son hereditarios; el resto son congnitos).

Enfermedades mitocondriales. Este tipo de enfermedad hereditaria es relativamente infrecuente y es causada por mutaciones en el ADN mitocondrial, no cromosmico. Dado que las mitocondrias provienen slo del vulo son heredadas exclusivamente de la madre. Una persona con un trastorno mitocondrial puede presentar patrones de herencia materna (solo los individuos relacionados por un pariente materno estn en riesgo). Los hombres no transmiten la enfermedad a sus hijos.

3. Enfermedades Genticas.
Una enfermedad gentica (o trastorno gentico) es una condicin patolgica establecida por el efecto biolgico consecuente a una alteracin del genoma. Entre las causas posibles tenemos que puede estar causada por una mutacin, como muchos cnceres. Tambin hay desrdenes genticos causados por duplicacin de cromosomas, como en el sndrome de Down, o duplicacin repetida de una parte del cromosoma, como en el sndrome de cromosoma X frgil. As como hay desrdenes genticos causados por la delecin de una regin de un cromosoma, como en el sndrome delecin 22q13, en que el extremo del brazo largo del cromosoma 22 est ausente. Adems el defecto en los genes puede ser heredado de los padres. En este caso el desorden gentico se llama enfermedad hereditaria. Trastornos cromosmicos, en los que los cromosomas completos o amplios fragmentos de los mismos se pierden, se duplican o se alteran de algn otro modo. Aqu tenemos al Sndrome de Down y Turner. Trastornos monognicos o de genes simples, en los que se altera un nico gen (a menudo denominado mendeliano).Como ejemplo podemos nombrar la fibrosis qustica, la drepanocitosis y la hemofilia. Trastornos multifactoriales, debidos a una combinacin de mltiples causas genticas y ambientales. A este grupo pertenecen numerosos defectos congnitos, como el labio leporino o el paladar hendido, as como un gran nmero de enfermedades del adulto, incluidas las cardiacas y la diabetes. Trastornos genticos somticos adquiridos, son aquellos que se producen por un error en la divisin celular, dando alteraciones cromosmicas, o mutaciones a nivel de genes simples. Estos pueden acumularse y ser la causa de mltiples procesos tumorales.

4. Impacto de las enfermedades genticas.

Como resultado de la mejora en la higiene y en el cuidado de la salud en el siglo XX, ha disminuido la contribucin de los factores ambientales en el origen de las enfermedades que afectan a la poblacin general. Esta disminucin de enfermedades debidas a infecciones y a carencias nutricionales ha centrado la atencin en las alteraciones genticas. Por tanto, aunque no hay evidencia de que sean ms frecuentes en la actualidad, su contribucin relativa a la mortalidad y morbilidad s se ha incrementado. A continuacin, se indican algunas observaciones que permiten estimar el impacto total de las enfermedades genticas: ABORTOS ESPONTNEOS Al menos el 50% de todos los abortos espontneos que ocurren durante el primer trimestre portan alguna alteracin cromosmica. PERODO NEONATAL Entre el 2%-3% de todos los neonatos tienen al menos una alteracin congnita importante. INFANCIA Las alteraciones genticas son responsables del 50% de todas las cegueras en la infancia, del 50% de las sorderas y del 50% de los casos de retraso mental severo. VIDA ADULTA Aproximadamente el 1% de todos los procesos tumorales est causado directamente por factores genticos, y el 10% de los cnceres ms comunes, como el de mama, colon y ovario, tienen un fuerte componente gentico.

CLASE II. 1. Mutaciones. Clases.

Las mutaciones son cambios en la informacin hereditaria como consecuencias de alteraciones en el material gentico: ADN, genes, cromosomas, cariotipo. Una mutacin es un cambio heredable en el material gentico de una clula. En la naturaleza las mutaciones se originan al azar y, aunque las causas siguen siendo inciertas, se conocen bastantes agentes externos, mutgenos, que pueden producir mutaciones. Una mutacin en una clula somtica, puede provocar alteraciones en el organismo en el que se presente; pero desaparece en el momento en que muere el individuo en que se origin. Sin embargo, las mutaciones en las clulas sexuales, vulos y espermatozoides, pueden transmitirse como rasgos hereditarios diferenciadores a los descendientes del organismo en los que tuvo lugar la mutacin. Se distinguen varios tipos de mutaciones en funcin de los cambios que sufre el material gentico: Mutaciones cromosmicas: Este tipo de mutaciones provoca cambios en la estructura de los cromosomas. Pueden ser: Delecin: Implica la prdida de una parte de cromosoma. Duplicacin: En este caso existe un trozo de cromosoma repetido. Inversiones: Cuando un segmento cromosmico se encuentra en posicin invertida. Translocaciones: Cuando un segmento cromosmico se encuentra situado en otro cromosoma. Inserciones: Cuando se encuentra en un cromosoma un segmento cromosmico perteneciente a otro. Mutaciones genmicas: Este tipo de mutaciones afecta a la dotacin cromosmica de un individuo, es decir, los individuos que las presentan tienen en sus clulas un nmero distinto de cromosomas al que es propio de su especie. No son mutaciones propiamente dichas, porque no hay cambio de material gentico, sino una aberracin, la cual suele ser el resultado de una separacin anormal de los cromosomas durante la meiosis, con lo que podemos encontrarnos individuos triploides (3n), tetraploides (4n), etc. Mutaciones gnicas: Son las verdaderas mutaciones, porque se produce un cambio en la estructura del ADN. A pesar de todos los sistemas destinados a prevenir y corregir los posibles errores, de vez en cuando se produce alguno en la rplica, bien por colocarse una citosina (C) en lugar de una timina (T), o una adenina (A) en lugar de una guanina (G). O se unen dos bases de timina, formando un dmero. Al transcribirse la mutacin, al menos un triplete del ARNm, se encuentra modificado y su traduccin da lugar a que se incorpore un aminocido distinto del normal en la cadena polipeptdica. Es un cambio que aunque la mayora de las veces va a ser perjudicial, en contadas ocasiones puede provocar que mejore un gen y gracias a esta caracterstica se sintetice una protena distinta que tenga propiedades distintas o participe en la formacin de estructuras ms eficaces.

2. Cdigo Gentico.
El cdigo gentico es la forma en que la clula lee las cuatro letras bsicas (A, C, G, T), las convierte en palabras o codones e interpreta esos codones para elaborar las protenas especficas. Es la regla de correspondencia entre un codn (o triplete) y el aminocido al que codifica. Se dice que este cdigo es degenerado ya que varios codones pueden codificar a un mismo aminocido (existen 20 aminocidos y 64 codones). Es un cdigo sin superposicin o sin solapamientos, esto es, dos aminocidos sucesivos no comparten nucletidos de sus tripletes. La lectura del ARN mensajero es continua, sin interrupciones, cualquier prdida o ganancia de un slo ribonucletido produce a partir de ese punto una modificacin de la pauta de lectura, cambiando todos los aminocidos desde el lugar de la alteracin. Es universal (esto se dice no incluyendo al cdigo gentico mitocondrial) ya que los mismos aminocidos son codificados por los mismos codones. El triplete de iniciacin suele ser AUG que codifica para Metionina; tambin pueden actuar como tripletes de iniciacin GUG (Val) y UGG (Leu) aunque con menor eficacia. De los 64 codones, 61 codifican protenas y los otros 3 (UAA, UAG y UGA) son utilizados como seales de terminacin.

3. Mecanismos de control gentico.

a. Genes Reguladores. Es la unidad gentica que regula o suprime la actividad de uno o ms genes estructurales. Es aquel que controla el gen operador, determina la sntesis de un represor, que inhibe al gen operador. Ejercen un control negativo sobre la sntesis de protena al codificar represores, molculas protenicas especficas que actan a travs del citoplasma en la represin de la sntesis de protenas especficas o de grupos de protenas emparentadas. Todas las clulas presentan mecanismos para regular la expresin de los genes. De esta manera, las clulas procariotas y eucariotas, sintetizan en cada momento solamente aquellos elementos que necesitan. b. Genes operadores. Es la unidad gentica que regula la transcripcin de los genes estructurales en su opern. Es una serie relativamente corta de nucletidos. No se considera un gen completo, sino como un punto centro de un gen o de un complejo de genes. Sin embargo, los operadores no estn libres de sufrir mutacin. El opern es el segmento de ADN formado por un gen operador y uno o ms genes estructurales con funciones relacionadas, controlado por el gen operador junto con un gen regulador. Al contrario de los genes reguladores, el gen operador afecta slo a los genes de su propio opern, pero en los del cromosoma homlogo. En cada opern se diferencian dos clases de genes: Los genes estructurales (E1, E2, E3...), que codifican protenas, participantes en un determinado proceso bioqumico. Un gen regulador (R), que codifica a una protena represora (PR) que puede encontrarse en la forma activa o inactiva y es el agente que controla materialmente la expresin. Existen adems dos regiones que intervienen en la regulacin: El promotor (P), es una zona donde se une la ARN-polimerasa y decide el inicio de la transcripcin. El operador (O), que posee una secuencia reconocida por la protena represora activa: cuando se bloquea el operador con la protena represora, impide el avance de la ARN-polimerasa y la transcripcin se interrumpe, con lo que se origina el proceso conocido como represin gnica.

4. Genes del desarrollo.

a. Genes de segmentacin. Los genes segment polarity producen dos morfogenes fundamentales conocidos como hedgehog y wingless, conservados a lo largo de la evolucin. Se han identificado tres genes homlogos hedgehog en mamferos, conocidos como Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog e Iridian Hedgehog. El Sonic Hedgehog (SHH) desempea un papel fundamental en el desarrollo del tubo neural ventral con mutantes de prdida de funcin que dan lugar a malformaciones serias, a menudo letales, denominadas holoprosencefalias. El defecto primario que subyace a la holoprosencefalia reside en una fisura incompleta del cerebro anterior que se est desarrollando en hemisferios y ventrculos. b. Genes HOMEBOX (HOX). Genes conocidos como hometicos determinan la identidad de los diferentes segmentos corporales. Su mutacin causa alteraciones como el desarrollo de una pata en lugar de una antena. Los genes hometicos contienen una secuencia conservada de 180 Pb conocida como homeobox. Las protenas de los homeobox, o genes HOX, suelen ser importantes factores de transcripcin, que especifican el destino celular y establecen un eje regional.

Se han identificado cuatro grupos de genes homeobox en los seres humanos, cada grupo contiene una serie de genes estrechamente relacionados. En cada grupo HOX hay una correlacin lineal directa entre la localizacin del gen y su expresin temporal y espacial, una observacin que apunta a que estos genes desempean un papel crucial en las primeras fases de la morfognesis. Las mutaciones del gen HOXD13 originan la sindactilia. Muestra una herencia autosmica dominante. Puesto que hay 38 genes HOX en mamferos, es sorprendente que no se haya relacionado ninguna otra mutacin en tales genes con conocidos sndromes o malformaciones. Una explicacin posible es que la mayora de las mutaciones HOX sean tan devastadoras que el embrin no pueda sobrevivir. En este contexto, los genes HOX se dicen que son parlogos ya que los miembros diferentes grupos, como HOXA13 y ms similares entre s que los genes adyacentes del mismo grupo. c. Genes PAIRED-BOX (PAX). La secuencia paired-box es una secuencia de ADN muy conservada que codifica una secuencia de aproximadamente 130 aminocidos. Codifican protenas que se unen al ADN, que, casi con toda certeza, son factores de control de la transcripcin, y desempean un importante papel en el proceso de desarrollo en todo el reino animal. Nueve genes PAX en humanos las mutaciones de prdida de funcin del PAX3 y PAX6 causan el sndrome de Waardenburg de tipo I y la aniridia. d. Genes SOX. Los genes SOX muestran una homologa con SRY por que comparten un motivo de 79 aminocidos conocido como la caja HMG. Estos genes SOX son reguladores de la transcripcin y se expresan en tejidos especficos durante la embriognesis. La prdida de funcin del SOX9 del cromosoma 17 causa displasia campomlica. e. Genes T-BOX (TBX). Este gen, que tambin se conoce como Brachyury, codifica un factor de transcripcin que contiene un dominio activador y un dominio represor. Es homlogo a una serie de genes con los que comparte un dominio T, tambin nombrado caja T o T-box. Tales genes T-box o TBX se encuentran dispersos por el genoma humano, estando algunos de sus miembros localizados en pequeos grupos. Uno de estos grupos, situado en el cromosoma 12, contiene los genes TBX3 y TBX5. Estudios relativamente recientes han demostrado que ciertas mutaciones de prdida de funcin en TBX5 causan el sndrome de Holt-Oram. Esta alteracin autosmica dominante se caracteriza por anomalas cardacas congnitas, en su mayora defectos del septo auricular y reduccin de las extremidades superiores, defectos que pueden variar desde una hipoplasia moderada de los dedos hasta una ausencia casi completa de los antebrazos.