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1130-6343/2004/28/6/440 FARMACIA HOSPITALARIA Copyright 2004 ARN EDICIONES, S. L.

FARM HOSP (Madrid) Vol. 28. N. 6, pp. 440-444, 2004 REVISIONES

Posible validez de medicamentos termolbiles fuera de las condiciones de conservacin recomendadas por el fabricante
M. CUERVAS-MONS VENDRELL, M. FERNNDEZ PRIETO, M. T. SNCHEZ SNCHEZ, M. A. MAESTRE FULLANA1, E. ABAD LECHA, A. SALVADOR PALACIOS, A. DE FRUTOS SOTO
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Servicio de Farmacia. Hospital Clnico Universitario de Valladolid. Servicio de Farmacia. Fundacin Hospital de Manacor. Palma de Mallorca

Resumen El farmacutico de hospital, segn Ley 25/1990, de 20 de diciembre del Medicamento, debe garantizar la correcta conservacin de los medicamentos tanto en el servicio de farmacia como en los stocks del hospital. El almacenado y conservacin de los medicamentos termolbiles en las condiciones establecidas por el fabricante, garantiza la estabilidad y condiciones ptimas de utilizacin hasta la fecha de caducidad. La rotura de la cadena de fro puede condicionar significativamente la actividad y toxicidad de estos medicamentos. El farmacutico debe tomar decisiones rpidas en situaciones donde se haya producido alguna eventualidad en la cadena del fro, de ah la importancia de disponer de datos actualizados de su estabilidad a temperaturas distintas a las recomendadas. Se ha realizado una revisin de la informacin disponible sobre estabilidad de los medicamentos que requieren conservacin en frigorfico de uso ms frecuente en el medio hospitalario. Palabras clave: Medicamentos termolbiles. Estabilidad. Temperatura ambiente. Caducidad.

Key words: Thermolabile drugs. Stability. Room temperature. Expiry.

INTRODUCCIN El farmacutico entre sus funciones prioritarias tiene asignada la de garantizar la correcta conservacin de los medicamentos. Esta responsabilidad ha quedado reflejada en la Ley, 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento y posteriormente reiterada en las respectivas leyes de ordenacin farmacutica de las comunidades autnomas (1,2). El almacenado y conservacin de los medicamentos termolbiles en las condiciones establecidas por el fabricante, garantiza la estabilidad y condiciones ptimas de utilizacin hasta la fecha de caducidad. Fuera de estas condiciones de conservacin el medicamento puede sufrir reduccin de la potencia, disminucin de la vida til del medicamento (se acorta el periodo de caducidad) y/o cambios en la seguridad por toxicidad de productos de degradacin (3,4). En la prctica clnica diaria y por distintos motivos como: transporte inadecuado, etiquetado incorrecto, avera de las cmaras frigorficas o error en las condiciones de conservacin, etc., se puede romper la cadena del fro, tanto en el servicio de farmacia como en las unidades de enfermera. Ante estas eventualidades, el farmacutico debe decidir qu hacer con los medicamentos, garantizando la mxima calidad al menor coste en destruccin de los mismos (5,6). El fabricante garantiza la calidad del producto slo si se respetan sus normas de conservacin. Fuera de estas condiciones, los datos disponibles sobre estabilidad son limitados. Este hecho, nos ha llevado a recabar informacin sobre la estabilidad y limitaciones de uso de los medicamentos en condiciones de conservacin diferentes a las recomendadas por el proveedor, lo que permitir tomar decisiones rpidas y correctas, basadas en la bibliografa.

Summary Hospital pharmacists, according to the Ley del Medicamento 25/1990 of 20th December, should ensure appropriate drug preservation within the Pharmacy Department and in hospital stocks. The storage and preservation of thermolabile drugs according to manufacturer recommendations guarantees stability and optimal use conditions until the expiry date. Cold chain disruption may significantly affect the activity and toxicity of these drugs. Pharmacists should make quick decisions in case of cold chain-related events, hence the relevance of up-to-date information on stability under temperatures differing from those recommended. A review of the information available on the stability of drugs commonly used in the hospital setting that require a fridge for storage has been carried out.

Recibido: 12-03-2004 Aceptado: 22-04-2004 Correspondencia: Mara Teresa Snchez Snchez. Servicio de Farmacia. Hospital Clnico Universitario de Valladolid. Avda. Ramn y Cajal, s/n. 47005 Valladolid. e-mail: msanchezs@hcuv.sacyl.es

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POSIBLE VALIDEZ DE MEDICAMENTOS TERMOLBILES FUERA DE LAS CONDICIONES DE CONSERVACIN RECOMENDADAS POR EL FABRICANTE

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MATERIAL Y MTODOS Se ha realizado una revisin de la informacin disponible sobre estabilidad, de medicamentos termolbiles de uso ms frecuente en el mbito hospitalario, en condiciones de conservacin diferentes a las recomendadas en ficha tcnica. Se buscaron datos de estabilidad de 119 principios activos, correspondientes a 129 especialidades farmacuticas de 44 laboratorios diferentes. La primera fuente consultada fue la ficha tcnica del producto. Si no disponamos de esa informacin, se contactaba por telfono con el laboratorio fabricante de la especialidad far-

macutica. La informacin proporcionada por los directores tcnicos de los laboratorios, corresponde a: Datos de estudios internos del fabricante comunicados por telfono (sin autorizacin para confirmar por escrito). Se recogen y se identifican en la tabla I de resultados con un icono de telfono. Datos de estudios publicados del fabricante con resultados comunicados por escrito (fax). Se recogen y se identifican en la tabla I de resultados con un icono de fax. Si aun as, se careca de datos, se ha realizado una bsqueda bibliogrfica ms extensa (3-8).Con los datos recopilados se ha elaborado la tabla I, en la que se recoge para

RESULTADOS
Tabla I. Laboratorio Lilly Aventis Pharma Genzyme Instituto Grifols Chiron Ibrica Pfizer Boehringer Ingelheim Amgen Bristol Myers Squibb Elan Farma Glaxo Smithkline Instituto Grifols Aventis Pharma Ferring Glaxo Wellcome Novartis Farmacutica Almirall Prodesfarma Almirall Prodesfarma Prasfarma MSD Smithkline Beecham Combino Pharm Janssen-Cilag Glaxo Wellcome Amgen Ferring

Principio activo Abciximab Acetato de glatiramero Agalsidasa beta Albmina Aldesleukina Alprostadilo Alteplasa (rt-PA) Anakinra Anfotericina B Anfotericina B complejo lipdico Antgeno hepatitis A Antitrombina III Asparraginasa Atosiban Atracurio Basiliximab Bleomicina Calcitonina de salmn Carmustina (BCNU) Caspofungina Cefonicid Cefonicid Cladribina Clorambucilo Darbepoetina alfa Desmopresina

Especialidad Reopro vial 10 mg/5 ml Copaxone vial 20 mg

Estabilidad : 72 horas (incluyendo el tiempo de infusin) a T < 30 C , (FT/03): 7 das a TA : 6 meses a 23-27 C : 3 meses a 40 2 C. En el proceso de fabricacin el producto se calienta a 60 C durante 10 horas (3): 24 horas a TA : (3): 4 meses a 25 C : a T 25 C estable hasta fecha caducidad FT (02): nico periodo de 12 horas a T 25 C (8): 2 semanas - 1 mes a TA : a 25 C la degradacin es 9,6 veces superior que a 5 C. Cada da a 25 C equivale a 9 das a 5 C : 1 semana a 37 C o 2 semanas a 21 C : 12 meses a 40 2 C (7): 48 h entre 15-30 C : 24 horas a 25 C : 1 mes a 30 C (prdida de potencia del 8%) : 4 das a T 25 C : 28 das a TA : 4 aos a T < 22 C. La actividad tiene una relacin inversa con el tiempo de permanencia fuera de la nevera : 3% de degradacin a los 36 das a TA, a T > 27 C se produce la licuacin (3): 1 mes a 25 C : 48 horas a 25 C : 18 meses a TA : 1 mes a T 25 C : 3 meses a 25 C; 24 meses entre -20 C y -2 C : 1 ao a 15-30 C FT (03): 7 das a T 25 C : 24 horas a 25 C. AT < -6 C no estable
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Fabrazyme vial 35 mg

Albmina Humana 20% vial 50 ml Proleukin vial 18 mill UI Alprostadil amp 500 cg/1 ml Actilyse vial 50 mg/50 ml

Kineret jer 100 mg Fungizona vial 50 mg Abelcet vial 5 mg/ml

Havrix jer Anbin vial 500 UI/10 ml

Kidrolase vial 10.000 UI Tractocile vial 0,9 y 5 ml Tracrium amp 50 mg/5 ml Simulect vial 20 mg/5 ml

Bleomicina vial 15 UI

Calcitonina amp 100 UI/1 ml Nitrourean vial 100 mg Cancidas vial 50 y 70 mg Monocid vial 1 g IV/IM

Cefonicid vial 1 g IV/IM Leustatin vial 10 mg/10 ml

Leukeran comp 2 y 5 mg Aranesp jeringas Minurin amp 4 cg/1 ml

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Principio activo Desmopresina Dinoprostona (congelador) Dinoprostona Dornasa alfa Doxiciclina Doxorrubicina Doxorubicina Doxorubicina liposomal Drotrecogina alfa activada Eptifibatida Epoetina alfa humana Epoetina beta humana Estreptoquinasa Estretodornasa-estreptoquinasa Etanercept Factor VII Factor VII activado Factor VIII+ factor de von Willebrand humano Factor VIII Factor IX Factor IX Fenilefrina Fibrina (congelador) Filgrastim Fluoresceina + oxibuprocana Glucagn Haemophilus influenzae tipo B Hidrocortisona + miconazol Imiglucerasa Infliximab Inmunoglobulina antihepatitis B Inmunoglobulina antirrbica Inmunoglobulina antitimoctica Inmunoglobulina antivaricela Inmunoglobulina inespecfica Inmunoglobulina inespecfica Inmunoglobulina inespecfica Insulina isofnica humana Insulina glargina Insulina lispro Insulina regular Insulina regular

Especialidad Minurin gts 10 cg/0,1 ml Propess Prepidil gel vag 0,5 mg

Tabla I. (continuacin) Laboratorio Estabilidad Ferring Ferring Pfizer Roche Farma Pfizer Pharmacia Upjohn Ferrer Farma Schering-Plough Lilly Schering-Plough Novartis Farmacutica Janssen-Cilag Roche Aventis Behring Wyeth Wyeth Farma Baxter Novo Nordisk Pharma Aventis Behring Instituto Grifols Baxter Aventis Behring Alcon Cusi Baxter Amgen Alcon Cusi Novo Nordisk Pharma Glaxo Smithkline Esteve Genzyme Schering-Plough Berna Instituto Pfizer Madaus Cerafar Instituto Grifols Baxter Berna Instituto Novo Nordisk Pharma Aventis Pharma Lilly Novo Nordisk Pharma Lilly

: 4 semanas a 25 C. AT < -6 C no estable : 24 horas a T 25 C : 30 das a 25 C : 1 da a 30 C. 2 das a -20 C : 1 semana a TA , (3): 48 horas a 25 C : conservar entre 2-8 C : conservar entre 2-8 C : 72 horas entre -20 C y 30 C (7): 2 meses a 25 C : 1 da a T < 25 C : 60 minutos entre 0 C y 25 C : 3 das (jeringa) o 5 das (vial) a 25 C , (FT/01): a T 25 C estable hasta fecha caducidad : 1 ao a 25 C : 24 horas a 25 C : el laboratorio valorar individualmente cada caso : 4 das a 15 C o 24 horas entre 15-25 C : a < 0 C el producto liofilizado no se altera FT (00): 6 meses a T 25 C : 6 meses a 40 2 C. En el proceso de fabricacin se calienta a 80 C 72 horas : el laboratorio valorar individualmente cada caso : periodo nico de un mes a T 25 C : 3-4 semanas a TA FT (03): 48 horas a T 25 C. Uso inmediato, no volver a congelar o refrigerar : 7 das a T < 30 C. La congelacin no afecta a la estabilidad : 3-4 semanas a TA : 24 horas a TA : 1 semana a 37 C o 2 semanas a 21 C : 1 mes a T 25 C : 7 das a 23-27 C : 24 horas a TA : 1 mes a 35 2 C (4): 7 das a 25 C (F. Eur) , (3): 24 horas a 25 C : 7 das a T 25 C : 6 meses a 40 2 C (3): 2 aos a 25 2 C : 4 semanas a T < 25 C (3): 1 ao a TA : 4 semanas a 37 C : 24 horas a TA. En uso 28 das a TA (FT/03): 28 das a TA : 48 horas a 25 C. 24 horas a 30 C. En uso 28 das a TA : 24 horas a TA. En uso 28 das a TA : 48 horas a 25 C. 24 horas a 30 C. En uso 28 das a TA
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Pulmozyme amp 2,5 mg/2,5 ml

Vibravenosa amp 100 mg/5 ml Farmiblastina vial 10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml

Doxorubicina vial 10, 50 mg Caelyx vial 20 mg

Xigris vial 5 y 20 mg

Integrilin vial 0,75 mg/ml Eprex jer y vial

Ergotamina+cafena+belladona+... Cafergot PB sup. Neorecormon jer y vial Streptase vial 250.000 UI, 750.000 UI

Varidasa tpica vial

Enbrel vial 25 mg Concentrado de factor VII 500 UI Novoseven vial 4,8; 2,4; 1,2 mg

Haemate P 250, 500, 1.000 UI Fanhdi vial 500 UI Immunine Stim plus vial 600 UI, 1.200 UI Mononine 250, 500, 1.000 UI Colircusi fenilefrina Tissucol Duo 1, 2, 5 ml Neupogen jer y vial Colircursi fluotest 3 ml Glucagon-gen hipokit vial 1 mg/1 ml Hiberix jer Brentan crema Cerezyme vial 200 U Remicade vial 100 mg Lyssuman vial 300 UI/2 ml, 1.500 UI/10 ml Atgam amp 250 mg/5 ml Varitec amp 5, 10, 50 ml

Gamma-antihepatitis B amp 600 UI, 1.000 UI Instituto Grifols

Flebogamma LP vial 2,5 g, 5 y 10 g Gammagard vial 2,5 y 5 g Globuman vial 320 mg/ 2 ml Insulatard NPH vial 100 UI/ml Lantus 100 UI/ml Humalog vial 100 UI/ml Actrapid vial 100 UI/ml Humulina vial 100 UI/ml

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POSIBLE VALIDEZ DE MEDICAMENTOS TERMOLBILES FUERA DE LAS CONDICIONES DE CONSERVACIN RECOMENDADAS POR EL FABRICANTE

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Principio activo Insulina regular+isofnica Interfern alfa 2a Interfern alfa 2b Interfern beta 1a Interfern beta 1b Isoprenalina Levosimendan Lopinavir/ritonavir Melfalan Metilergometrina Moroctocog alfa Muromonab CD3 Nonacog alfa Octafluoropropano (microesferas de albmina) Octretido Octocog alfa Palivizumab Pancuronio Pegfilgrastim Peginterfern alfa-2b Peginterfern alfa-2a Polivitamnico Protamina Protrombina complejo (factores II,VII, IX, X ) Rasburicasa Risperidona Ritonavir Rituximab Rocuronio Saquinavir Sirolimus Solucion cardiopljica Somatotropina Streptococcus pneumoniae Suero antiofdico Surfactante pulmonar bovino Suxametonio etracosactido Tetracosactido Tiotepa Tirotropina alfa Tobramicina inhalada Toxina botulnica tipo B Toxina botulnica tipo A

Especialidad Mixtard HM 30:70 Roferon-A jeringa precargada Intron A Rebif jer 44 g Betaferon jer 9,6 mill UI Aleudrina amp 0,2 mg Simdax vial 2,5 mg Kaletra cps. Melfalan comp 2 mg y 5 mg Methergin amp 0,2 mg/ml Refacto vial 250, 500, 1.000, 2.000 UI Orthoclone OKT-3 amp Benefix 1.000 UI Optison vial 3 ml Sandostatin amp 0,05 y 0,1 mg/1 ml Helixate Nexgen 1.000 UI

Tabla I. (continuacin) Laboratorio Estabilidad Novo Nordisk Pharma Roche Schering-Plough Serono Schering Espaa Boehringer Abbot Laboratories Abbot Laboratories Glaxo Smithkline Novartis Wyeth Janssen-Cilag Baxter Amersham Novartis Aventis Behring Abbot Laboratories Organon Espaola Amgen Schering Plough Roche Farma Fresenius Kabi Espaa Rovi Baxter Sanofi-Synthelabo Janssen-Cilag Abbot Laboratories Roche Organon Espaola Roche Pharma Wyeth Farma Imtix Sangstat Pfizer Wyeth Aventis Pasteur M.S.D. Abbot Laboratories Braun Medical Novartis Farmaceutica Novartis Prasfarma Genzyme Chiron Iberia Elan Farma Ipsen pharma : 24 horas a TA. En uso 28 das a TA : 7 das a 25 C. 7 das a -6 C : 4 semanas a 25 C el polvo; la pluma 2 das a 30 C; solucin inyectable 7 das a 25 C. No estable tras congelacin , (FT/01): 30 das a T < 25 C : 3 meses a T 25 C : 6 meses a TA, 9 meses entre 2-8 C : conservar entre 2 C y 8 C (FT/03,7): estable 2 meses a TA (3): estable a T < 25 C : 1 mes a T 25 C : 24 horas a 25 C. Estable hasta 4 C : 1 semana a 30 C si faltan 6 meses para fecha caducidad. 48 horas a 25 C si faltan 3 meses para fecha de caducidad FT (97), : nico periodo de 1 mes a T 25 C : 12 horas a T 25 C , (7,8): 14 das a 25-30 C protegido de la luz. Si T > 30 C desechar : el laboratorio valorar individualmente cada caso : conservar entre 2-8 C (3,8): 6 meses a TA : 72 horas a T 30 C, 10 das a 20 C : 18 meses a T< 25 C. Si congelacin (-20 C) descongelar en 24 horas a T 25 C : 7 das entre 20 C y 25 C : 30 meses 8-15 C. 26 meses a TA, 12 meses a 37 3 C : 48 horas a 20-25 C : el laboratorio valorar individualmente cada caso : 15 das a 25 2 C (FT,03): 7 das a T 25 C : la congelacin no afecta a la estabilidad : 1 mes a T < 25 C, a 40 C las caps. rezuman : 18 das a 30 C y 1 da a -20 C : 12 semanas a T < 30 C, protegido de la luz (FT/01): 3 meses a T < 25 C : 4 das a 30 C y 3 das a -20 C FT (01): 24 horas a T 25 C : 5 horas a TA : 6 meses a 25 C : 24 horas a T 25 C : 7 das a 25 C : 24 horas a TA : 2 das a 25 C. Se degrada 0,1% cada 24 horas : conservar entre 2-8 C : 3-4 horas TA : conservar entre 2-8 C : 24 meses a 25 C (FT/02): 28 das a T 25 C : 9 meses a 25 C (actividad media del 80% del valor terico) : 3 das a 25 C
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Synagis vial 50, 100 mg Pavulon amp. 4 mg/2 ml Neulasta jer 6 mg Pegintron vial 50, 80, 100, 120 mg

Pegasys jer 135 y 180 mg Soluvit vial Protamina vial 50 mg/5 ml

Prothromplex Immuno Tim4 vial 600 UI Fasturtec vial 1,5 mg Risperdal Consta jeringa 25, 50, 75 mg

Norvir caps. blandas 100 mg Mabthera vial 500 mg/50 ml, 100 mg/10 ml Esmeron amp. 50 mg/5 ml Fortovase caps. blandas 200 mg

Rapamune solucin, sobres Celsior sol 1L Genotonorm miniquick Prevenar vial 0,5 ml. Viperfav vial 4 mg Survanta vial 200 mg/8 ml Mioflex amp. 10 mg/ml Nuvacthen depot amp 1 mg/1 ml Synacthen amp. 0,25 mg/1 ml Onco-tiotepa amp. 10 mg Thyrogen vial Tobi ampolla 300 mg Neurobloc vial Dysport vial 500 UI

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Principio activo Toxina botulnica tipo A Toxoide tetnico Toxoide tetnico diftrico Trastuzumab Tuberculina Vacuna antihepatitis B Vacuna antineumoccica Vacuna antirrbica Vacuna BCG Vinblastina Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina Vitaminas liposolubles Vitaminas liposolubles

Especialidad Botox vial 100 UI Anatoxal Te amp 40 UI Anatoxal Tedi jer 40/4 UI

Tabla I. (continuacin) Laboratorio Estabilidad Allergan Berna Instituto Berna Instituto Roche Celltech Pharma Glaxo Welcome Aventis Pasteur MSD Aventis Pasteur MSD Inibsa Lilly Ciclum Farma Pfizer Ciclum Farma Pierre Fabre Ibrica Fresenius Kabi Espaa Fresenius Kabi Espaa : 14 das a 25 C, 7 das a 30 C. Desechar si T < 25 C : 24 horas a 25 C. Reducir el tiempo de caducidad en 3 meses si 24 horas a 37 C : 24 horas a 25 C. Reducir el tiempo de caducidad en 3 meses si 24 horas a 37 C : 30 das a 40 C, 3 das a 50 C, 3 das a -70 C : 3 meses a TA, 3 semanas a 37 C : 1 semana a 37 C y 2 semanas a 21 C : conservar entre 2-8 C : conservar entre 2-8 C : 6 meses a 24 C, 4 semanas a 37 C : 72 horas a 15-30 C, protegido de la luz : 24 horas a 25 C : 24 horas a 25 C : 24 horas a 25 C , (3): 1 mes a T < 25 C y protegido de la luz, < 48 horas a T > 25 C o expuesto a la luz : 39 meses a 5 C, 30 meses a 30 C, 6 meses a 40 C, protegido de la luz : 39 meses a 5 C, 30 meses a 30 C, 6 meses a 40 C, protegido de la luz

Herceptin vial 150 mg Tuberculina PPD RT-23 vial 2 UT/0,1 ml Engerix-B jer 20 g

Pneumo-23 jer 0,5 ml Vac. Antirrbica vial 2,5 UI Immucysti vial 27 mg Vinblastina vial 10 mg

Vinblastina vial 10 mg Vincristina vial 1 mg/ml Enison vial 5 mg

Navelbine vial 10 mg, 50 mg VitalipidAdulto amp. 10 ml VitalipidInf amp. 10 ml

Abreviaturas: : informacin escrita aportada por el laboratorio; : informacin oral, va telefnica aportada por el laboratorio; T: temperatura; TA: temperatura ambiente: 15-25 C (Real Farmacopea Espaola); (FT/__): ficha tcnica del producto y ao de su revisin; F. Eur: Farmacopea Europea.

cada tem: principio activo, especialidad farmacutica, laboratorio fabricante y/o proveedor y la informacin disponible sobre estabilidad a diferentes temperaturas. Ante informacin discordante de las diferentes fuentes consultadas, en la tabla de resultados se researon todos los datos disponibles. DISCUSIN Y CONCLUSIONES Dado que los laboratorios fabricantes no se responsabilizan de la calidad y efectos de los medicamentos

almacenados y/o conservados fuera de las condiciones estrictamente recogidas en ficha tcnica, es conveniente disponer de datos actualizados sobre la validez de los medicamentos que han experimentado rotura de la cadena de fro, para la toma de decisiones respecto a la utilizacin de los mismos. Sera necesario que los laboratorios farmacuticos se sensibilizaran de la necesidad de realizar estudios de estabilidad a temperatura ambiente, informando de la vida til y cambios en la caducidad final del producto afectado y aportaran de manera sistemtica informacin en la ficha tcnica.

Bibliografa
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