Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr.

Fernando de la Serna

CAPÍTULO 17

TRATAMIENTO DE LA CONGESTION CIRCULATORIA EN LA I.C.: DIURÉTICOS; ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA, VASOPRESINA, ADENOSINA; ULTRAFILTRACIÓN Introducción
La congestión circulatoria venosa es el eje de las manifestaciones clínicas de los Síndromes Agudos de Insuficiencia cardiaca (SAIC) y de la descompensación lenta de la insuficiencia cardiaca (IC) crónica. En la fisiopatología de la IC intervienen principalmente la sobreactividad del Sistema Nervioso Simpático y del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, quienes provocan retención de sodio y agua, vasoconstricción, venoconstricción, y redistribución de flujo, con aumento del retorno venoso, a lo que se suma el relativo fracaso de medidas pretendidamente compensadoras. El resultado es la estasis en los sectores cavas y circuito pulmonar (particularmente importante), y aumento de las presiones de llenado ventricular. Los SAIC. provocan el 90% de las internaciones en Servicios de Cardiología, y se asocian a una tasa de reinternación y muerte de aproximadamente el 50% a los 6 meses de la primera internación , indicando la gravedad del proceso y la necesidad imperiosa de establecer un tratamiento adecuado
[2-6] [1]

..

La presencia de congestión circulatoria es la razón de ser de la adopción de medidas destinadas a eliminar la retención de Na+ y de agua, dentro de las cuales tienen un primer lugar los diuréticos. Debe resaltarse que los diuréticos no pueden sustituir a los Inhibidores de la Enzima e Conversión (IECAs) o bloqueadores del receptor de Ang II (BRAs), o a los bloqueadores beta-adrenérgicos (BBs), o a la digoxina, pero también que a su vez no pueden ser sustituidos por esas drogas. Cuando se pretende usar al diurético como monodroga,
[1]

aparecen efectos colaterales causados por mayor

activación de los sistemas neurohormonales o por trastornos hidroelectrolíticos. En el estudio MISCHF (Management to Improve Survival in Congestive Heart Failure) se

investigó la relación entre uso de diuréticos, y la evolución de acuerdo a la respuesta clínica a los mismos, y se llegó a la conclusión que una respuesta diurética débil o atenuada se relaciona con mayor riesgo de muerte durante la internación en pacientes con IC descompensada. La suposición es que dosis más frecuentes de diuréticos confieren mayor riesgo de evolución fatal (aquí un punto importante de la discusión sobre si es el diurético el causante de la adversidad o si el aumento de dosis de diuréticos es por mayor gravedad del proceso). La medicación oral con diuréticos no tiene relación con mortalidad en pacientes internados por IC
[1,4]

. Su uso depende del grado de retención

líquida existente. Clínicamente deben pesquisarse signos de congestión circulatoria tales como ingurgitación yugular, hepatomegalia congestiva y edemas periféricos, o síntomas como disnea, oliguria, nocturia o nicturia, edema vespertino de pies y tobillos; o aparición en la radiografía de tórax de signos de retención líquida. La respuesta a los diuréticos es menor en los pacientes con IC, 495

juntamente con la salida electrogénica de Cl. quien ejerce un cierto efecto diurético osmótico. contribuye a aumentar la reabsorción de Na y limitar su excreción y la diuresis + + [1] + + la presencia de hipertrofia reactiva de las células del túbulo contorneado distal renal en casos de tratamiento prolongado. d) ahorradores de potasio. Son diuréticos de asa la furosemida. por disminución de la llegada de la droga a su lugar de acción. o por disminución de la respuesta máxima. Mg2+ segmentos del sistema glomérulotubular En el túbulo proximal solamente actúa el ORINA SANGRE manitol. K e H . g) diálisis ATP K+ peritoneal. que actúan en las porciones cortical y medular de la rama ascendente gruesa (RAG) del asa de Henle. K+ Ca2+.K -ATPasa.a través de la membrana basolateral. torasemida y piretanida y el ácido etacrínico. hipocloremia. por lo cual pueden producir . c) diuréticos de asa. f) inhibidores de la adenosina. También disminuyen la absorción de Ca 2+ 2+ + + + + + + + − y de Mg . Los diuréticos de asa actúan inhibiendo al cotransportador impidiendo así la reabsorción de Cl . e) acuaréticos (inhibidores DIURÉTICOS DE ASA K+ Na+ 2 ClK+ Na+ de la vasopresina). En la membrana celular luminal de la RAG el cotransportador Na /K /2Cl controla el tránsito de Na+ y de Cl. asi como la ya mencionada hipopotasemia. que permanecen en la luz y luego son eliminados por la orina (explicándose así loe eventuales efectos adversos de hiponatremia.hipomagnesemia e hipocalcemia. e) ultrafiltración. sobre todo si hay una disminución importante de la filtración glomerular (~ 30-40 ml/min). también se explica por la presencia del "fenómeno del frenado" : progresiva disminución de respuesta a los diuréticos. Tipos de diuréticos Se reconocen diversas drogas o procedimientos para incrementar la diuresis: a) inhibidores de la anhidrasa carbónica. probablemente debido a la activación por esas drogas del SRAA y del Sistema Nervioso Simpático (SNS).Insuficiencia Cardiaca Crónica. hipopotasemia y alcalosis) . que producen merma del flujo renal y aumento de la reabsorción de Na en los túbulos proximal y distal. d) inhibidores de la aldosterona. Na .y genera un gradiente (luz tubular positiva relativa al líquido intersticial). Figura 17-1. Punto de acción del diurético de asa en la célula de la rama ascendente gruesa del asa de Henle (en celeste). Orina indica luz tubular célul Diuréticos de asa En la gran mayoría de los casos de IC se usan los diuréticos de asa. La disminución de volumen lleva a menor cantidad de Na filtrado en el glomérulo y mayor cantidad de Na reabsorbido. b) tiazídicos. bumetanida. (éste de acción diurética clorurética).con el uso prolongado . Dr. Fernando de la Serna comparados con la de las personas sanas. Estos trastornos electrolíticos aumentan importantemente el riesgo de 496 . La energía necesaria es aportada por la Na . Los diuréticos usados son del tipo de inhibidores del transporte de solutos y sus acciones se producen en distintos (-) ADP H2O K+ ClNa+.

. aunque ocasioando osteopenia y osteoporosis tratados con furosemida Datos del DIG muestran un 31% de mayor riesgo de muerte con el uso de diuréticos ESCAPE [19] [18] 2+ [16. Dr. K . asociación entre las altas dosis de diuréticos y efectos colaterales adversos. en general. La natriuresis puede alcanzar al 20% de la cantidad filtrada de Na en el glomérulo. que puede llevar a hiponatremia. los Figura 17-2. asociándose a disminución de la tasa de Filtrado Glomerular (e) y contribuyendo así a la presentación del síndrome cardiorrenal [14. en comparación con el grupo control. que se suman a los ionizado. En la hiponatremia interviene además la limitación del mecanismo renal de concentración de orina que los diuréticos provocan. seguidos durante 6 meses. Para Gottlieb y col. y mostraron más rápida 497 .15] Más del 70% de los pacientes con IC medicados con altas dosis de diuréticos experimentan disfunción renal.Insuficiencia Cardiaca Crónica. hipopotasemia y alcalosis metabólica hipoclorémica. Disminuiría a su vez la demanda tubular renal de oxígeno. [12] y se asocia [13] a empeoramiento de la función renal y aumento de la mortalidad . con subsecuente mayor reabsorción de calcio óseo y aumento de absorción de calcio gastrointestinal. asi como la apoptosis inducida por isquemia seguida de reperfusión . También aumenta la excreción de Ca La furosemida inhibe la reabsorción de Mg + y el trasporte de Ca 2 2+ 2+ 2+ + + 2 [9] y Mg +. aunque los diuréticos acortaron la duración de diálisis. resultando así en un aumento del 1-2 % en la excreción fraccional de Na en las 24 horas + [13] + .17] . evidenciable por aumento de >0. En un meta-análisis de 5 RCT (Randomized Controlled Trials) que estudiaron 555 pacientes severamente enfermos con injuria renal aguda [20] . No es raro observar nefrocalcinosis en . Cl . al interferir con la normal absorción de solutos en ausencia de agua en la porción ascendente gruesa del asa de Henle. Los estudios señalan . La furosemida provoca aumento de excreción de Na . Fernando de la Serna [7] arritmias . Según el hay una relación casi linear entre dosis de diuréticos de asa y mortalidad en internados con IC avanzada. Hay asociación entre uso de altas dosis y estado inestable de la IC . En la IC crónica con descompensación progresiva la dosis de diuréticos se incrementa a medida que la enfermedad avanza. La fracción de ClNa filtrada en el glomérulo y reabsorbida en la rama ascendente del asa de Henle declina desde el 20% hasta el 13% con un diurético de asa.. acciones ambas que tienden a preservar la homeostasis del Ca .3 mg/dl de creatinina por arriba de su nivel plasmático inicial previo al tratamiento. y aumento de la mortalidad sobre todo en pacientes con IC avanzada [8-12] [2] . no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en mortalidad o recuperación renal por el uso de diuréticos de asa. Ver Figura 17-1 . y fosfatos. La hipercalciuria reduce el Ca producción de hormona paratiroidea. Lugar de acción de los diuréticos diuréticos en altas dosis provocan mayor daño renal tanto en pacientes estables (compensados) como inestables (repetidamente descompensados). activándose la producidos en caso de aldosteronismo.

Sin embargo en otro meta análisis [21] de 9 RCT . independientemente de la dosis usada de diuréticos. necesidad de reemplazo renal. En pacientes con IC severa se requieren dosis elevadas de furosemida. y presencia de oliguria. tratados con furosemida .Insuficiencia Cardiaca Crónica. o sea controlando diariamente el peso corporal con la balanza. En la mayoría de los pacientes los diuréticos de asa con sus dosis habituales producen mejorías sintomáticas apreciables. pero con un nivel bajo (Evidencia C = sólo opinión consensuada de expertos. Pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectos metabólicos perjudiciales tales como hipercolesterolemia. constante en los casos de IC.. Como control de la efectividad del diurético usado tiene plena vigencia el antiguo método de la pesada. frecuencia y cantidad de diálisis. indica un 80% de menor riesgo de un episodio de IC durante el año siguiente. o agravar trastornos preexistentes de la misma. El efecto beneficioso de los diuréticos se produce: 1) por la reducción del volumen plasmático y del retorno venoso. Hubo incremento de frecuencia de sordera temporaria y acúfenos. se asocia con significativo mayor ingreso hospitalario y mortalidad. casos estudio o estándares de tratamiento) [22] . aparte de los hidroelectrolíticos ya señalados. Es importante señalar que en las Guías 2009 para el Diagnòstico y Manejo de la IC en adultos establecidas por el American College of Cardiology y la American Heart Association los diurèticos tienen una recomendaciòn de Clase I. 2) mejor oxigenación y alivio de la congestión e hipertensión pulmonar. más que ser causa de la misma . concluye señalando que el uso de diuréticos en el tratamiento de la IC crónica de pacientes que reciben IECA. bajo control clínico que constate el grado de ingurgitación 498 [5] [9] . sistémico y pulmonar. Dr. recordando que los diuréticos aumentan el apetito por la sal y son más peligrosos si el medio está rico en ella. En pacientes con IC en clase funcional III-IV (NYHA). aunque no es una terapéutica basada en la evidencia. es la más obvia meta terapéutica en los SAIC. Algunos pacientes con IC se muestran refractarios al tratamiento diurético: en esos casos la tasa de filtración glomerular es ≤ 30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales (bajo VM. vasoconstricción renal por hiperactividad simpática) y renales . pero para atenuar los efectos perjudiciales de los mismos es necesario enfatizar sobre la restricción de sodio. ya que provoca menos activación neurohormonal) [23] . [7] [23] . Ahmed sugiere como alternativa el uso de pequeñas dosis de digoxina y de torsemida en vez de furosemida. en un análisis de tendencia en la población del DIG (Digitalis Intvestigation Group).que incluyeron 849 pacientes con insuficiencia renal aguda (IRA) o riesgo de presentarla. hiperglucemia e hiperuricemia. dado que solamente se han realizado muy limitados RCT con estricto diseño en los que se hayan investigado los efectos de la administración intravenosa como para poder afirmar la imprescindibilidad de su uso. con importantes signos de congestión.. También es verdad que la congestión circulatoria venosa. los diuréticos son imprescindibles. El uso crónico de los diuréticos se asocia con mayor mortalidad en pacientes que coetáneamente reciben inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA) . pueden afectar la función renal. con menor carga ventricular derecha. El 80% de los pacientes internados por SAIC recibe diuréticos como tratamiento.no se encontraron diferencias en mortalidad intrahospitalaria. El antecedente de compensación de la IC en los últimos seis meses. Ahmed y col.También puede pensarse que las altas dosis de diuréticos indican la descompensación de la IC de los tratados. Fernando de la Serna disminución de niveles de creatininemia y mayor volumen urinario.

499 . Dentro de los diuréticos de asa la bumetanida es la de acción más corta (vida media 1 h). Hay estudios que indicarían que la furosemida disminuye la filtración glomerular [8] . 3) Aumentar grandemente la dosis de diurético en ausencia de diuresis puede ser perjudicial. siendo la creatininemia elevada predictor de mal pronóstico. 2) a medida que la función renal disminuye son necesarias mayores dosis de diuréticos para mantener los mismos efectos. en un lapso de 20 minutos) [27] . mayor estadía en general y en la unidad de cuidados intensivos. También es aconsejable no exagerar las dosis de diuréticos pues pueden interferir con dosis adecuada de IECA. al provocar deshidratación con hipotensión postural. comparados con pacientes sin tal forma de tratamiento. cae la concentración tubular de estas drogas y aparece un período de retención de Na posdiurética” [25] + que se denomina “retención de sodio . El estudio TORIC (Torasemide in Congestive Heart Failure) [28] ha comparado los efectos sobre mortalidad de la torasemida con los de la furosemida en pacientes con IC.24] diuréticos puede ser útil la combinación de furosemida con las tiazidas . Los diuréticos mal manejados pueden ser sumamente dañosos para el riñón. Se observó mejoría funcional y menor incidencia de hipopotasemia y mortalidad con torasemida que con furosemida y otros diuréticos. y torasemida es la de acción más larga (vida media 4-6 hs). Dr. mientras que la de la bumetanida y la torasemida es de 80 a 100%. por la primera inicialmente 40 mg en bolo. observándose que el rango de respuesta la diurético es amplio. Dada su corta vida media debe administrarse a dosis frecuentes para mantener una diuresis constante. En casos de refractoriedad a los [2. La furosemida se administra por vía endovenosa u oral. aparecen alteraciones estructurales tales como hipertrofia e hiperplasia de segmentos distales del nefrón [26] . siendo la furosemida intermedia. Los alimentos disminuyen la absorción de la bumetanida y furasemida. Aparte de esta acción antidiurética. 4) El aumento de dosis del diurético aumenta el riesgo de mortalidad a 6 meses. El retardo de la absorción es más marcado en pacientes descompensados o en aquellos que han sido llevados a “peso seco”. En caso necesario puede repetirse por vía endovenosa una nueva dosis de 80 mg. 5) La dosis de diurético se asocia con los aumentos de creatinina sérica. siendo los resultados indicadores de buena seguridad y tolerancia. Fernando de la Serna [24] yugular . lentamente (no más de 4 mg/min). Se emplea en los casos refractarios a los diuréticos la infusión continua con bomba de infusión. La furosemida tiene una absorción muy variable (10 a 100%). pero no la de torasemida.000 mg/día.. que se vuelven insensibles a la droga y reabsorben el sodio ávidamente. Si no existe o es mínima no se requiere mayormente diuréticos o se los administra en forma intermitente. hasta que pueda lograrse que de dos diarias se pase a una. en dosis de hasta 2.Insuficiencia Cardiaca Crónica...000-4. desde el inicio del tratamiento hasta el alta. En el estudio ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness) [19] se llegó a las siguientes conclusiones: 1) Hay escasa relación entre la máxima dosis de diurético usada y la pérdida de peso alcanzada. Además y por el uso de furosemida hay un aumento de la entrega de sodio a los segmentos más distales del nefrón. Cuando las dosis de diuréticos son más frecuentes o después de un período de infusión continua. Los datos del registro ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure Study) [29] indican que los pacientes que reciben diuréticos intravenosos tienen más alta mortalidad intrahospitalaria. La dosis oral tiene un rango de 20-250 mg/día.

Pero en el tratamiento oral la intensificación alta logró una significativa mejoría 500 . se evaluó [7] la relación entre uso de diuréticos y el riesgo de muerte súbita (MS) por arritmias. [35] El RCT DOSE (Diuretic Optmization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure) ha evaluado en 308 pacientes la seguridad y eficacia de dos estrategias de dosificación de furosemida en pacientes con SAIC: 1) Vía de administración (Bolo cada 12 horas vs. y provocando retención de sodio. Los IECA previenen en general las pérdidas de electrolitos. asi como la administración complementaria de estos iones como parte del tratamiento. Pero asimismo debe destacarse la fuerte posibilidad de reacciones colaterales adversas vinculadas a la activación neurohormonal que acentúa la IC: se producen trastornos electrolíticos y presentación o acentuación de disfunción renal. incluyendo diuresis neta.5 veces la dosis). ante la rápida aparición de un gran deterioro clínico que obliga a la urgente reiniciación de esas drogas. el uso de vitamina C como antioxidante produce aumento del efecto natriurético de la furosemida a través de la vía renal/bradiquinina óxido nítrico . y falla del tratamiento. es que si bien son efectivos para el manejo de la congestión circulatoria. En el estudio PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival EvaluationTrial) [12] se ha constatado que existe una relación causa/efecto entre los diuréticos de asa y mortalidad. Dr. Fernando de la Serna [30] En definitiva puede decirse. En un análisis retrospectivo de 6. La conclusión con respecto a los diuréticos de asa. Por el otro lado los pacientes que en forma programada reciben una mayor proporción de diuréticos tienen menos riesgo de internación por enfermedad cardiovascular y/o IC [33] [33] . La mortalidad aumenta progresivamente paralelamente a las dosis en aumento de diuréticos de asa. a altos flujos de solutos. que los diuréticos constituyen el principal soporte del tratamiento de la IC descompensada por lo cual deben ser considerados drogas de primera línea. <36% del estudio SOLVD . La dosificación continua no se asoció con mejoría en cualquiera de los puntos finales evaluados. El empeoramiento de la función renal se asocia con mayor morbilidad y riesgo de mortalidad durante la internación. versus infusión continua. La disfunción renal se evidencia por el aumento de los niveles plasmáticos de urea y creatinina. con respecto a los efectos beneficiosos sobre morbilidad y mortalidad [31] . a largo plazo. De allí la importancia de continuos ionogramas cuando se usan fuertes dosis de diuréticos.Ey. Los diuréticos de asa exponen a sitios distales del nefrón y a la rama ascendente del asa de Henle.797 pacientes con Fr. alta intensificación con 2. Los pacientes con IC sintomáticos no pueden mantenerse sin medicación diurética por más de pocas semanas. con bolo cada 12 hs. el tratamiento con los mismos de la IC. Los pacientes que recibieron diuréticos fueron los que más estuvieron asociados a riesgo aumentado de MS. En los pacientes con IC tratados con IECA. RCT con más de 20 pacientes en cada grupo y con más de 4 meses de seguimiento. promoviendo hipertrofia de las células de los túbulos distal y colector.triamtirene) y la espironolactona. siguiendo a Wang y Gottlieb . La administración parenteral de furosemida baja agudamente la FGL pese al aumento de la emisión urinaria e incrementa el nivel plasmático de creatinina. que deben ser especialmente tenidos en cuenta y controlados [34] . Los resultados del estudio indican que no hay diferencias en el alivio global de síntomas o cambios en la función renal.Insuficiencia Cardiaca Crónica. pérdida de peso. lleva aparejada una serie de efectos colaterales. asi como los diuréticos ahorradores de potasio (amiloride. demuestran que no hay otra medicación en IC comparable a los diuréticos. infusión continua) y 2) dosificación oral (intensificación baja de una dosis/ vs.

quienes bloquean los canales de Na y disminuyen la excreción de K . En el TCD también actúan la amilorida y el triamtirene.27] es del tipo de las tiazidas. que son diuréticos que aumentan la excreción de sodio. HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) . Fernando de la Serna en diuresis. Se ha demostrado que el cambiador cloruro-bicarbonato dependiente del Na . pérdida de peso y alivio de los síntomas. Aumentan la reabsorción de Ca ++ ++ + + y eliminan Mg . ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Blood PressureLowering Arm) .. Estos resultados pueden hacerse extensivos a los pacientes con IC crónica. pero presenta una estructura indolínica diferente. puede ser inhibido por las tiazidas . Los cambios de creatinina en el grupo con alta intensificación fueron transitorios. habitualmente provocan mayor pérdida de K que los diuréticos de asa. La indapamida [1. bendroflumetazida). Los antiinflamatorios no esteroides como la indometacina compiten por el lugar de excreción con las tiazidas y pueden atenuar el efecto diurético. en Capítulo 19 de este libro. es vasodilatadora y en altas concentraciones antiarrítmica (clase I y III). que contribuye a su eficacia natriurética. Las tiazidas. Los más usados son la clortalidona y la indapamida. hidroclorotiazida. Otra droga simil-tiazida es la metolazona que pertenece al grupo de las quinazolinonas.(NCC). que media el transporte de ese ión en el Túbulo Colector. ANBP (Australian National Blood Pressure Study Group) [38] [37] hidroclorotiazida con enalapril. Tiazidas En el túbulo contorneado distal (TCD) actúan las tiazidas [1] (clorotiazida. Su acción en el TCD les permite ajustar rápidamente la absorción de agua y solutos en segmentos más proximales del nefrón. Diversos trials han sido realizados comprobando su acción beneficiosa: ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [36] + [1] + . 501 . que no requieren inotrópicos o vasodilatadores endovenosos y que están en tratamiento basal con moderadas a altas dosis de diuréticos. Las tiazidas inhiben al cotransportador Na+Cl. y aparte de su propiedad diurética. de indapamida versus placebo. y la simil-tiazida clortalidona (que tiene fuerte acción inhibidora de la anhidrasa carbónica y vida media mas prolongada que las tiazidas). incrementan la reabsorción de Na* en el túbulo proximal.Insuficiencia Cardiaca Crónica. Para más consideraciones sobre el uso de diuréticos ver Manejo de la insuficiencia cardiaca . ciclotiazida. investigó comparó clortalidona y amlodipina. También inhiben la anhidrasa carbónica. cloruro y potasio sin reducir la excreción de calcio . siendo la pérdida de este último menos importante que la observable con diuréticos de asa. pese a la mencionada capacidad inhibitoria de la anhidrasa carbónica. administradas en periodos prolongados. Su potencia salurética es menor que la de los diuréticos de asa pues dependen mas del FGL efectivo. Dr. estudiando efectos de amlodipina más perindopril.. No alteran la secreción de renina ni influyen sobre el flujo renal. habiendo sido considerados en los últimos años como tratamiento de primera línea. implicando que estas drogas parecen tener poca utilidad usadas como única terapéutica. Los diuréticos tiazídicos son ampliamente usados en la hipertensión arterial. versus atenolol más [39] bendroflumetazida.

disminuyendo la reabsorción de K en ese segmento.22] . En el RALES las dosis usadas . Pero además puede alterarse la diferencia de potencial transepitelial transformando la reabsorción en excreción de K hacia la luz tubular. combinada con diurético de asa 502 . Para evitar la pérdida de potasio han sido propuestos los llamados "ahorradores de potasio": amilorida y triamtirene.4 de este Libro). La importancia de los antagonistas espironolactona y eplerenona se ha puesto de manifiesto en los RCT RALES (Randomised aldactone evaluation study) [41] y EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and [42. dado que el ión ha sido rechazado en el asa de Henle. En la misma zona nefronal actúa la Hormona Antidiurética (vasopresina) y su inhibición produce diuresis acuosa (ver más adelante). Sin embargo. dado que puede sinergizar la retención de potasio. Cuando se añade un diurético tiazídico al tratamiento con diurético de asa debe controlarse cuidadosamente el balance hidroelectrolítico. sobre todo en lo referente a hipopotasemia Ahorradores de potasio.. de espironolactona no son diuréticas (no sobrepasan los 50 mg diarios).43] Survival Study) como forma de tratamiento de la IC (ver Cap. creando una base adicional para un incremento sustancial de la excreción de K . comparación de clortalidona con atenolol en el Se ha visto más atrás que en casos de resistencia a los diuréticos de asa es útil añadir tiazidas. con dosis menores de 50 mg/día. Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de K al incrementar el flujo en el nefrón distal. Triamtirene Ha sido dicho previamente que la furosemida inhibe el mecanismo de co-transporte Na /2Cl /K en la porción ascendente gruesa del asa de Henle. . Se añade el efecto del marcado aumento del flujo en el túbulo distal y en los tubos colectores. [2] El tratamiento crónico de diuréticos de asa puede provocar hipertrofia de los nefrones distales que se enfrentan a mayores cargas de sodio. Estas drogas ejercen su acción en el tubo colector y en la porción final del túbulo contorneado distal inhibiendo la reabsorción de sodio por los canales de Na+ (Epithelial Na Channels= ENaC) en las células epiteliales y la actividad de la bomba de sodio. Se ha llamado la atención con respecto al eventual riesgo de su empleo juntamente con los IECA.Insuficiencia Cardiaca Crónica. y provocan mayor pérdida de K que los diuréticos de asa. Dr. La zona hipertrofiada es justamente donde actúan los diuréticos tiazídicos. [1] + + + + + + + Los diuréticos osmóticos como el manitol también aumentan el flujo distal al interferir con el transporte de fluidos en el túbulo proximal.) . y al mismo tiempo la excreción de potasio. Fernando de la Serna [40] SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly) anciano. Amiloride. por lo cual ha cobrado gran trascendencia la posibilidad de antagonizar los receptores mineralocorticoides. como forma de tratamiento. Figura17-3 Antagonistas de aldosterona Es muy importante la participación de la aldosterona en la fisiopatología de la IC (Ver Cap. 19).en forma intermitente [2.

La forma por dilución puede ser hipervolémica. el límite debe ser ≤138 mEq/l. Se la define por un nivel de Na ≤135 mEq/l + [53] . comparándolos con los de placebo más furosemida. normal o aumentado. Tienen acción sinérgica con los diuréticos de asa.. La espironolactona tendría efectos beneficiosos sobre el remodelamiento auricular al prevenir apoptosis. Shimizu [51] investigó los efectos de OPC 31260 . mientras que los segundos se encuentran en el riñón en el túbulo contorneado distal. sobre la excreción libre de agua y concentración sérica de Na .un antagonista del receptor V2 de la AVP + añadido al tratamiento con furosemida. + [45] Los pacientes con cirrosis hepática y ascitis plantean un problema por la retención de Na que generan. del orden de los 400 mg/día. Na+ es <125 mEq/l [55] [54] [52] . Inhibidores de la vasopresina La arginina vasopresina (AVP) es una hormona producida por el hipotálamo que tiene importantes efectos cardiovasculares [49. Cuando hay acentuado hiperaldosteronismo y falta de respuesta a la furosemida se requieren muy altas dosis de espironolactona. También se ha señalado el aumento de incidencia de hemorragia . es severa cuando el nivel plasmático de . en respuesta a cambios de la osmolaridad de la sangre y del volumen sanguíneo en aurícula izquierda y arco aórtico.Insuficiencia Cardiaca Crónica. por lo cual podría tener un lugar en la prevención de fibrilación auricular [46] . Fernando de la Serna y con IECA no causa hiperpotasemia y es segura. presentándose en el 15-28% de esos casos aunque para Shoaf y col. y llegó a la conclusión que la droga fue particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos. estando ubicados los primeros en las células musculares lisas y en el miocardio. la otra forma se vincula a pérdidas de sodio renales o gastrointestinales. siendo responsables estos del efecto antidiurético de la hormona . que limitan la aceptabilidad de la droga gastrointestinal [48] [47] . Su eficacia ha sido estudiada en los estudios mencionados . Luego de un tratamiento de 24 semanas con espironolactona se observa disminución de la cantidad de metaloproteinasas de la matriz ) y mejoramiento de la función cardiaca en pacientes con IC crónica de origen isquémico [44] . Una dosis de de 160 mg de furosemida sólo logra natriuresis satisfactoria en el 50% de los enfermos. como en el caso de la IC 503 . en esa se observa una excesiva retención de agua y el sodio almacenado puede ser bajo. Dr. Cuando en IC moderada a severa hay cierta resistencia a la acción diurética.50] . vinculado a la presencia de hiperaldosteronismo secundario . mediados por receptores V1A y V2. siendo la primera la forma habitual. La hiponatremia es la anormalidad electrolítica más común en los pacientes internados con IC. Se la clasifica en hiponatremia por dilución o hiponatremia por depleción. unida a dieta de reestricción de Na y 160 mg/día de furosemida [27] + . La AVP es una hormona de origen hipotalámico que se encuentra aumentada en la IC. puede ser beneficioso añadir dosis bajas (menores de 50 mg) de espironolactona. miolisis y fibrosis. Son efectos adversos de la espironolactona la hiperpotasemia y la ginecomastia.

pese a que la AVP plasmática disminuye a medida que la osmolaridad disminuye. 504 . su concentración no cae en proporción sino que permanece inapropiadamente elevada. donde median vasconstricción. el primero en desarrollarse y ser autorizado por la FDA de EEUU. (Se han usado por vía oral el relcovaptan. Son antagonistas V2 el tolvaptan... El conivaptan es un antagonista dual (V1A/V2) de administración intravenosa. asi el resultado será aumento del volumen urinario. El antagonismo de V2 produce excreción de agua. Dr. autorizado por la FDA. La secreción de AVP es regulada por la osmolaridad plasmática y factores no vinculados con la la misma . el 18-27% presenta hiponatremia (Na+ <135 mEq/l). No hay por ahora antagonista exclusivo de V1A. dentro de los cuales predomina la secreción aumentada de AVP.. agregación plaquetaria y glucógenolisis. satavaptan están siendo probados. disminución de la osmolaridad urinaria y aumento del Na plasmático sin alteraciones concomitantes de K y Mg . clase funcional III o IV y elevada creatinina o urea [53. miocitos. Fernando de la Serna o euvolémica. El estímulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la disminución osmótica en forma tal que se puede estimular la liberación de AVP pese a la existencia de hiponatremia significativa [57] . hipotensión arterial. que puede mejorar dramaticamente la IC inducida por AVP. En pacientes internados por IC. donde estimulan a la acuaporina-2 (proteína de los canales de agua celulares. secreción [57] indicando que hay factores no osmóticos que influyen sobre su . En la IC. de admiistración oral. El conivaptan ha demostrado . que aumenta la permeabilidad de la membrana celular al agua). La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del estiramiento cardiaco por caída de la precarga – sensado por el mecanorreceptor ventricular – y por el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y aórtico y directamente por activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios ósmóticos menores del 1%. Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de AVP en distintas enfermedades con retención de líquidos como el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIAD). a lo que se suma la alteración por los diuréticos de los procesos que deben acontecer en el asa de Henle del túbulo renal. la cirrosis hepática y la IC congestiva: Varios antagonistas de receptor de AVP han tenido desarrollo clínico y experimental [58] + + 2+ 2+ . Se han desarrollado antagonistas de un solo receptor o de ambos (V1A y V2) .. que se produce por una combinación de factores agudos y crónicos. La AVP actúa a través de receptores: los V1A es la vía por la que se incrementa el inositoltrifosfato (IP3). Los receptores V2 se encuentran principalmente en las células de los tubos colectores renales. por lo cual difieren sustancialmente de los diuréticos como los de asa y las tiazidas. sugiriendo una utuilidad potencial del inhibidor en el tratamiento de la disfunción cardiaca [60] . el lixivaptan.Insuficiencia Cardiaca Crónica.[59] .experimentalmente en perros con IC -. El receptor V1B (o V3) modula la liberación de ACTH y de β-endorfina (la primera estimula la liberación de aldosterona (que puede provocar retención de sodio y reabsorción de agua). aumentando el clearance de agua libre. sin que se acompañe de excreción de electrolitos. y de allí los niveles intracelulares de Ca . hipertrofia miocárdica. Se localizan en las células musculares lisas vasculares (CMLV). tolvaptan y conivaptan) .56] .55.relcovaptan. lixivaptan. plaquetas y hepatocitos . La hiponatremia es un importante predictor de mayor mortalidad juntamente con edad avanzada.

como se ha dicho. Se evaluaron parámetros hemodinámicos y renales.Insuficiencia Cardiaca Crónica. La conclusión fue que tolvaptan reduce el peso corporal sin inducir disfunción renal o provocar hipokalemia. Fernando de la Serna El ACTIV (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin antagonist in Congestive Heart Failure) [61] evaluó los efectos a corto e intermedio plazo de tolvaptan en pacientes internados con IC y Fr.. después de la droga Los estudios realizados con los vaptanes soportan su uso en la corrección de hiponatremia moderada a severa en pacientes ambulatorios con IC sistólica. El RCT ECLIPSE (EffeCt of toLvaptan on hemodynamic Parameters in Subjects with hEart failure) [64] incluyó 181 pacientes con IC de por lo menos 3 meses de duración con Fracción de Eyección (FEy) <40%. el tratamiento a largo plazo con tolvaptan. tales como hipotensión arterial y trastornos electrolíticos. justifican continuar las investigaciones sobre su lugar en la terapéutica [65] . En el grupo droga se observó aumento de la diuresis que produjo disminución del peso corporal. morbilidad y mortalidad. recibiendo tolvaptan en dosis de 15. Se randomizaron los pacientes con Presión Capilar pulmonar Wedge (PCPW) de ≥18 mms Hg en dos sucesivas lecturas (separadas por lo menos 10 minutos). Pero por el hecho de no producir activación neurohormonal y su falta de efecto negativo en el equilibrio hidroelectrolítico. con tratamiento estándar durante por lo menos un mes. que incluyen broncoconstricción .1. inducción de sedación. Se encuentra en las células cebadas. agregados al tratamiento estándar. No hay evidencias de que mejoren los síntomas o la evolución de los pacientes.1. pero no asi a largo plazo. El EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) [62. no se acompañó con diferencias en la mortalidad por toda causa o la combinación de muerte cardiovascular o internación por IC. en comparación con el grupo con tratamiento estándar. Inhibidores de la adenosina La adenosina es un nucleósido resultado de la unión de adenina con ribosa (ribofuranosa). y menor disnea de esfuerzo. en las 505 [1] .Ey. pero a largo plazo es innecesario.1). 30 o 60 mg o placebo (relación 1.63] enroló hasta abril de 2005 a 2. de acuerdo a los niveles sanguíneos. proveniente del metabolismo de aminoácidos y de ATP y AMPc . y se observó mejoría en la tasa de sobrevida y la presencia de hiponatremia.260 pacientes. No hubo cambios en el estado clínico. Se excluyeron hipotensos o los con creatinina >3mg/dl. Puede mediar distintos efectos fisiológicos. comparado con placebo. con dosis de 30. < 40%. pero no hubo reducción en la magnitud de empeoramiento. Dr. El punto final de eficacia fue el cambio pico de la PCPW 3-8 horas después de recibir la droga. antiagregación plaquetaria. 2) El tratamiento a corto plazo logró mejorías en el sentido de disminución de peso corporal y reducción de edema. La droga mostró una disminución estadísticamente significativa en el cambio pico de PCPW 3 a 8 hs. 3) La conclusión es que el tratamiento inicial con tolvaptan es beneficioso. disminución de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad y estimulación de gluconeogénesis. Los resultados finales fueron: 1) Entre pacientes internados por descompensación aguda de IC. todo ello sin que se observen efectos adversos. 60 y 90 mg/día. Tampoco se puede concluir que sean útiles como sustitutos de los diuréticos o complemento de los mismos. inhibición de lipolisis.

por concentraciones micromoleculares estimulan la adenilciclasa y promueven vasodilatación. aumentando la actividad de la Na /K -ATPasa y formación de ADP. La adenosina tiene una cierta función cardioprotectora: inhibe la secreción de N-A y de ET-1 o sea que antagoniza mecanismos de hipertrofia y remodelación y es crítica su participación en el acondicionamiento por isquemia previa. mostraron disminución de la posibilidad de eventos de empeoramiento en la internación y mejorías de la función renal. que luego es convertido a AMP por la fosfodiesterasa y luego a adenosina por la 5'-nucleotidasa intracelular.200 pacientes internados por SAIC.Insuficiencia Cardiaca Crónica. o generado por ATPasas. En un estudio en 12 pacientes se compararon los efectos de furosemida y BG9719. Es decir que su uso está limitado por estos efectos opuestos. La adenosina tiene cuatro tipos de receptores. movilización de Ca mientras que la activación de A2A. En otro estudio el agregado de BG9719 a furosemida aumento el volumen de diuresis. de la familia de los GPCR (G-Protein 2+ Coupled Receptors): A1. . y aumenta la reabsorción de Na* en el túbulo proximal. y A3 . a quienes se les asignó. La primera fase del estudio piloto PROTECT (Placebo-Controlled Randomized Study of the selective A1 adenosine receptor antagonist KW-3902 for patients hospitalised with acute HF and volume Overload to assess Treatment Effect on Congestion and renal funcTion) se realizó desde julio de 2006 hasta febrero de 2007 e incorporó a 304 pacientes. con síntomas congestivos). A2B. A2B intracelular y vasoconstricción. La fase siguiente del estudio PROTECT evaluó los efectos de KW-3902IV (rolofilina) agregado a furosemida en aproximadamente 1. por sorteo. antagonista selectivo de la adenosina1. neutrófilos y eosinófilos. El antagonismo de adenosina induce diuresis y natriuresis sin producir efectos adversos renales o cardiacos [67-71] . Dr. con efectos sobre el tono vascular y la producción de renina de las arteriolas. y puede ser desfosforilado por la 5-nucleotidasa para producir adenosina [66] . no mostró efectos favorables. en doble-ciego. Furosemida produjo disminución del 25% de la tasa de filtración glomerular. Las concentraciones nanomolares de adenosina activan a los A1 produciendo inhibición de la adenilciclasa. otro antagonista del receptor A-1 de adenosina: los pacientes con la droga mejoraron su disnea. Este estudio fue presentado en el Congreso Europeo de [67] Cardiología 2009 y aportó las siguientes conclusiones : La rolofilina. A2A. restituyó la filtración glomerular a la tasa observable cuando placebo. No se observaron 506 . tratamiento con placebo o una de tres dosis de KW-3902. aparentemente paradojales. comparada con placebo para el tratamiento de IC (pacientes internados de Clase IV. La adenosina induce vasoconstricción arteriolar y vasodilatación posglomerular y es mediadora de la retroalimentación túbulo-glomerular o sea el mecanismo de la mácula densa por el cual el aumento de aporte de sodio al túbulo proximal lleva una disminución de la tasa de filtración glomerular: el bloqueo selectivo de su receptor A1 atenúa esos efectos perjudiciales.en la membrana luminal de las células renales. Fernando de la Serna células ciliadas renales y células cardiacas. sugiriendo un papel protector contra la disminución de la filtración glomerular producida por la furosemida. en dosis de 30 mg. La inhhibición de receptores de adenosina (A-1) ubicados en la arteriola aferente y el túbulo proximal del riñón modula la filtración glomerular por efecto directo sobre el flujo glomerular e + + interrupción de la retroalimentación túbulo-glomerular. La descarga de solutos a la Mácula Densa aumenta el transportador Na+/k+/2CL. El AMP puede ser liberado por las plaquetas. pero BG9719 la preservó.

y además comparar costos [68] . ya que fue propuesto en el año 1979 por Gerhardt. sin que ocurran eventos adversos. La principal limitación para llegar a altas tasas de UF (balance líquido fuertemente negativo) depende del estado hemodinámico del paciente. con lo cual se logra disminución de la presión de llenado ventricular sin cambios significativos de la función renal. Fernando de la Serna eventos cardiacos adversos. La concentración electrolítica del ultrafiltrado es similar a la del plasma. Durante el UF el agua atraviesa la membrana semipermeable a consecuencia del gradiente de presión hidrostática entre las partes separadas por la membrana.Insuficiencia Cardiaca Crónica. y arrastra solutos de tamaño más pequeño (como los electrolitos y la urea) que el de los poros de la membrana. presencia de enfermedades intercurrentes y otros factores [72. El primer estudio acerca de la efectividad de la UF fue el SAFE [74] donde se logró la remoción de 1 lt en el 92% de los tratamientos. Dr.No requiere instalaciones especiales. En la UF se remueve el líquido extracelular mientras se mantienen los volúmenes líquidos intravasculares. Estos procedimientos son la hemodiálisis. deja sin cambios en la concentración plasmática de solutos como el Na+. El antagonismo del receptor A1 de adenosina representa otra posibilidad de tratamiento de la IC. La magnitud de la depuración de agua y solutos es proporcional a la cantidad formada de ultrafiltrado y puede modificarse cambiando el gradiente de presión. Generalmente se remueven 2-4 ml/min. Estudios no controlados [71 ] de la UF en el tratamiento de la IC mostraron que el procedimiento puede ser realizado sin riesgos y provocar una significativa remoción de líquidos y mejoría sintomática . pero el tratamiento con rolofilina se asoció con mayor incidencia de convulsiones y una tendencia hacia más frecuentes ACVs. aun cuando se sabe que la inhibición de la adenosina puede empeorar la hipertrofia ventricular. cantidad que no requiere líquidos de reemplazo [70] . La UF extracorpórea es un procedimiento que usa el movimiento manejado por convección de agua y solutos pequeños de mediano peso molecular no ligados a proteínas a través de una membrana semipermeable. El uso de la UF en la IC no es novedoso.73] . De esta forma dado que solo hay una remoción líquida isotónica. El RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with 507 . publicado en el año 2003. La tolerancia individual se relaciona con la tasa de rellenado vascular. . la ultrafiltración (UF) y la diálisis peritoneal. el estado hemodinámico basal y las respuestas cardiacas a la pérdida de peso. No tuvo significación estadística por su reducido tamaño de muestras. El estudio REACH (Placebo-Controlled Randomized Study of KW-3902 for Subjects Hospitalized With Worsening Renal Function and Heart Failure Requiring IV Therapy) tiene como objetivo evaluar los efectos del antagonista de receptor de adenosina en empeoramiento de la IC y de la función renal. resultando en mayor natriuresis. ni personal especializado. (citado por Kazory [69] ). o sea el volumen removido es isotónico con el plasma. Pareciera ser que no altera la creatininemia o la urea plasmática. falta de randomización y falta de recolección adecuada de datos. la pérdida de peso acumulada. Ultrafiltración Las eventuales complicaciones generadas por el uso de distintos tipos de diuréticos – como hemos visto – han llevado a la idea de aplicar los procedimientos de remoción mecánica de agua y Na+. El ultrafiltrado. la hemofiltración.

No hubo diferencias en la remoción de líquido en 48 hs. y las Guías 2006 de la Heart Failure Society of America (HFSA). p=0. p =0.46. Developed in collaboration with the International Society of Heart and Lung Transplantation) " Las Guías sobre tratamiento de la IC de la American Heart Association y el American College of Cardiology [22. La pérdida de líquido a las 48 hs fue 4..8 dias. El volumen urinario en 48 hs fue significativamente mayor en el grupo furosemida.80. pero no hubo diferencias en el puntaje de disnea. El UNLOAD. no siendo claro si la disminución de la tasa de reinternación puede ser extrapolada a la población más típica y mas enferma hospitalizada por IC. dando una p=0.001).81] [ . Aunque los autores de este estudio señalaron que las tasas de readmisión por IC disminuyeron después de UF. 3. Opinan que la UF no debe reemplazar a los diuréticos en el tratamiento inicial de los SAIC. No hubo diferencias significativas en mortalidad. grado moderado de disfunción renal y alto requerimiento de diuréticos. y fracción de filtración no se observaron diferencias entre los que recibieron furosemida y los que fueron ultrafiltrados.. No hubo diferencias en tiempo de estadía en internación.Insuficiencia Cardiaca Crónica. Bart [79] considera que la ultrafiltation es el único tratamiento racional inicial de la sobrecarga de volumen en la los SAIC La UF no está incluida en las Guías 2005 sobre Insuficiencia Cardiaca Crónica publicadas por la AHA y el ACC. y el secundario incluyó pérdida neta de líquido y tasa de reinternación. es un estudio multicéntrico. Los resultados favorables de la UF en pacientes con IC son: 1) La UF 508 . donde se comparó la UF con el tratamiento estándar con diurético (furosemida endovenosa). La pérdida de peso a las 48 hs fue mayor en el grupo UF (5.. Dr. debe destaxrse que esa conclusión adolece de rigor estadístico.4 dias vs. fue un pequeño estudio observacional.6 lt en el grupo UF y 3. han estudiado 19 pacientes que recibieron al azar diuréticos intravenosos o ultrafiltración. El punto final primario combinado fue la pérdida de peso y el puntaje de disnea a las 48 hs del inicio. no randomizado de 20 pacientes con sobrecarga de volumen. controlado. que randomizó pacientes a tratamiento convencional incluidos diuréticos o a UF. Fernando de la Serna [75] Decompensated Congestive Heart Failure) . La conclusión es que en el periodo de 48 hs. flujo plasmático renal. El EUPHORIA (Early Ultrafiltration in Patients with Decompensated Heart Failure and Diuretic Resistance) [76] .3 lt en el grupo diurético.0 kg vs 3. a las cuales se agregan las Guías de actualización del año 2009 (A Report of the American College of Cardiology Foundation/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines.009).1 kg. la ultrafiltración no produjo diferencias en la hemodinámica renal en comparación con el tratamiento estándar de diuréticos endovenosos. Esto se debe a la falta de RCT sobre seguridad y eficacia del procedimiento. Con respecto a filtración glomerular. Según Shin y Dec [78] los pacientes del UNLOAD parecen tener mejor función renal que la población habitual ingresada por SAIC.022) asi como lel promedio de días de internación (1. publicado en el año 2005.001. [82] Gottlieb y col.( Ultrafiltration Versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Heart Failure) [77] es un RCT que reclutó 200 pacientes con SAIC. El resultado no denotó diferencias significativas en el punto final de pérdida de peso aunque los pacientes tratados con UF tuvieron mayor mejoría de disnea y grado funcional de IC.. p =0. En el seguimiento de 90 días la reinternación por IC por paciente fue menor en el grupo UF (0.22 vs 0.. Por lo contrario.

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