Neurocirugia 2004; 15:

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Resumen
Las metstasis en el sistema nervioso representan
un importante y creciente problema en la prctica
clnica, siendo causa de gran mortalidad en los pases
desarrollados. En este artculo revisamos los escasos
datos existentes hasta el momento acerca de los meca-
nismos moleculares implicados en la patognesis de las
metstasis en el sistema nervioso, que incluyen diversas
alteraciones genticas, en genes supresores de tumores
y oncogenes, as como la alteracin del equilibrio epi-
gentico de la clula. Concluimos que en un futuro un
mayor conocimiento de dichos mecanismos moleculares
contribuirn a un mejor diagnstico, tratamiento y evo-
lucin clnica de estos pacientes.
PALABRAS CLAVE: Metastasis en el sistema nervioso.
Biologia molecular. GST. Oncogen. Metilacion.
Metastasis tumors of the central nervous system:
molecular biology
Summary
Metastases in the nervous system represent an
important and growing problem in the clinical practice,
being the cause of a great mortality in the developed
countries. This article reviews the few data available on
the molecular mechanisms involved in the pathogenesis
of these tumours, leading to oncogene activation, inacti-
vation of tumour suppresor genes, not only by the clasi-
cal mechanisms, but also by the tumour cell epigenetic
balance alteration. We conclude that all this knowledge
will lead in the future to a better diagnosis, treatment
and clinic evolution of these patients.
KEY WORDS: Metastatic tumours oI the nervous system.
Molecular biology. TSG. Oncogene. Methylation.
Los tumores metastasicos suponen mas del 50 de
todos los tumores malignos cerebrales mostrando una
marcada actividad mitotica, casi siempre superior a la del
tumor primario de origen
3
. El proceso metastasico, en gene-
ral, requiere una diIusion hematogena de clulas tumorales
hacia el cerebro, la mdula, el hueso o las meninges. Los
tumores que producen con mas Irecuencia metastasis cere-
brales son el cancer de pulmon, mama, colon, rion y el
melanoma maligno.
Si bien los gliomas, especialmente los de estirpe astro-
citica, han sido objeto de una intensa investigacion que ha
permitido establecer patrones de evolucion molecular, los
estudios realizados en las metastasis en el sistema nervioso
son mas escasos. Desde hace aos se trabaja con el objetivo
de identifcar algun tipo de alteracion gentico molecular
comun en los tumores primarios sistmicos que Iavorezca
la diseminacion a sistema nervioso, como podria ser por
ejemplo la sobre-expresion de algun receptor especifco
que pudiera mediar la adhesion y la infltracion de las clu-
las tumorales circulantes en el interior del sistema nervioso.
Sin embargo, lo que se ha encontrado es, en general, un
elevado numero y una gran heterogeneidad de alteraciones
gentico moleculares, consecuencia de la acumulacion de
multiples lesiones gnicas, debido al alto grado de maligni-
dad de estos tumores, y al hecho de que las metastasis en el
sistema nervioso se estudian como grupo pero provienen de
tumores primarios de distintos organos, los cuales se carac-
terizan por sus correspondientes alteraciones gentico-
moleculares.
Abreviaturas. DAP-Kinasa. proteina kinasa asociaaa a apopto-
sis. DCC. aelecionaao en cancer colorectal. EGFR. receptor ael
factor ae crecimiento epiaermico. GSTP-1. Glutation-S-Transfe-
rasa 1. HCG. hibriaacion genomica comparaaa. MDR-1. gen ae
resistencia a multiples arogas-1. MGMT. 06-metilguanina-DNA
metiltransferasa. MMP-2. metaloproteinasa ae matri: 2. PTEN.
fosfatasa homologa ae Tensina. RB 1. gen ae susceptibiliaaa a
retinoblastoma. THBS1. tromboesponaina 1. TIMP-3 metalo-
proteinasa ae tefiao 3. JEGF. factor ae crecimiento vascular-
enaotelial.
Metstasis en el sistema nervioso central: biologa molecular
M. JoseIa Bello; P. Gonzalez-Gomez y J. A. Rey
Laboratorio de Oncogentica Molecular y Epigentica del Cancer, Unidad de Investigacion, Departamento de Cirugia Experimental, Hospital
Universitario "La Paz ". Madrid.
590-595. Recibiao. 9-6-04. Aceptaao. 18-6-04
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Antecedentes citogenticos
Los primeros estudios citogenticos en metastasis del
sistema nervioso mostraban en general un alto numero de
aberraciones cromosomicas, pero no se identifcaba un
patron comun de alteraciones. El analisis de una metastasis
cerebral procedente de un melanoma maligno mostro un
numero modal cromosomico pseudodiploide, incluyendo 5
marcadores cromosomicos, uno de los cuales se identifco
como isocromosoma 6p, Irecuentemente involucrado en
la patognesis de los melanomas malignos sistmicos
25
.
Por otra parte, el analisis de dos metastasis procedentes
de sendos adenocarcinomas de pulmon permitio identif-
car, entre las multiples variaciones encontradas, delecion
del brazo cromosomico 3p, alteracion recurrente aceptada
como caracteristica en adenocarcinoma de pulmon
26
.
Utilizando hibridacion genomica comparativa (HGC)
23

se han estudiado las alteraciones cromosomicas (preIeren-
temente ganancias y prdidas de material gentico) en 41
metastasis cerebrales y tres tumores primarios procedentes
de 40 pacientes. Las metastasis incluyeron 14 casos de
carcinomas de pulmon, siete melanomas, cinco carcinomas
de mama, cinco de colon, cinco de rion, uno de glandula
adrenal y tiroides y tres de tumores primarios desconocidos.
Las regiones cromosomicas que mostraron una mayor inci-
dencia de ganancias de DNA Iueron: 1q23, 8q24, 17q24-
q25, 20q13 (~80), seguidos de la ganancia de 7p12
(77). Las prdidas de DNA se identifcaron aIectando
a 4q22, 4q26, 5q21 y 9q21 (70), seguidos por delecio-
nes en 17p12, 4q32-q34, 10q21, 10q23-q24 y 18q21-q22
(67). En aquellos casos en los que se analizo el tumor pri-
mario y su correspondiente metastasis en cerebro, el patron
de HGC mostro un alto grado de similitud, como resultado
de la relacion clonal entre ambos
23
, confrmando las hipote-
sis previas aportadas por la Citogentica, que proponia que
lesiones genticas especifcas podrian estar asociadas a la
diseminacion y metastasis de los tumores sistmicos hacia
el sistema nervioso. Estos resultados tambin sugieren
que las metastasis de cada tipo de tumor podrian mostrar
un patron recurrente de alteraciones. La caracterizacion
molecular de dichas metastasis puede contribuir, por tanto,
a la identifcacion de tumores metastasicos cuyo tumor pri-
mario de origen se desconoce.
Gentica molecular
Las alteraciones moleculares en un gen determinado
vienen marcadas Irecuentemente por anomalias detecta-
das a nivel cromosomico en las clulas tumorales. Hay
todavia poca inIormacion disponible sobre las alteraciones
gentico moleculares de las metastasis en cerebro. Se ha
descrito
7,15,29
que la expresion de algunos genes podria
relacionarse con una mayor capacidad metastasica, como
por ejemplo EGFR, MMP-2, MDR-1, CD44R1, S100A4
(p9Ka), c-erbB2 o KAI-1. Por otra parte, en algunos tipos
de tumores, la prdida de expresion de genes determinados
aparece asociada a la progresion tumoral. Algunos estudios
incluyen al gen DCC (en carcinoma de endometrio), KAI-1
en cancer de prostata, pulmon, mama, vejiga, pancreas e
higado y BAI1 en cancer de colon, como potencialmente
relacionados con el proceso de metastasis en estos tipos
tumorales
7,15,29
.
En una serie de 18 metastasis cerebrales, se analizo el
proto-oncogen c-erbB1 (localizado en el cromosoma 7),
que codifca para el receptor del Iactor de crecimiento epi-
drmico (EGFR). Se demostro que, si bien la amplifcacion
de dicho gen parece presentarse en un reducido numero
de casos, su sobre-expresion es un hallazgo comun en un
amplio rango de carcinomas que metastatizan al cerebro.
Por otra parte, estudios en lineas celulares provenientes
de metastasis cerebrales han puesto de manifesto que la
expresion de un Iactor de crecimiento, como el JEGF, por
las clulas tumorales esta directamente correlacionada con
la angiognesis y el crecimiento de la metastasis
33
.
Los estudios mutacionales en genes supresores de
tumores, tales como PTEN, localizado en 10q23.3
16
indi-
caron que, excepto en metastasis procedentes de pulmon,
existia una escasa incidencia de mutaciones en dicho gen,
que no justifcaria la alta tasa de prdidas allicas en 10q en
metastasis del sistema nervioso, sugiriendo la posible exis-
tencia de otros genes oncosupresores en esta localizacion.
Otros GST implicados en la regulacion y control del ciclo
celular, Irecuentemente alterados en otro tipo de tumores,
ha mostrado una baja tasa de aIectacion en metastasis cere-
brales, como por ejemplo de los genes: RB1, p73, TP53,
p16
INK4a 14, aatos no publicaaos
.
Por ultimo, p21WAFl/Cip (p21), regulador negativo
del ciclo celular en G1 y proteina sobre-expresada en la
mayoria de tumores gliales ha sido estudiado, en este caso
a nivel de expresion, en 50 tumores primarios y sus corres-
pondientes metastasis en cerebro. Se pudo comprobar que
la expresion de p21 esta regulada de manera diIerente en
ambas lesiones, lo cual podria signifcar un valioso marca-
dor molecular de metastasis.
Estudios epigenticos
El hecho de que los organismos complejos estn Iorma-
dos por diIerentes organos y tejidos es posible debido a que
nuestras clulas, a pesar de poseer todas el mismo material
gentico o ADN, son capaces de expresar Iunciones diIe-
rentes y unicas. Los vertebrados, pero tambin los vegeta-
les y las bacterias, disponen de un mecanismo que confere
al ADN una identidad especifca de clula: su genoma esta
modifcado por un proceso enzimatico que une al ADN
grupos metilo (CH
3
). Esta metilacion del ADN es un meca-
Metastasis en el sistema nervioso central: biologia molecular 590-595
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nismo natural consistente en la union de un grupo metilo al
carbono numero 5 de la base citosina del ADN, pero solo
cuando sta se encuentra Iormando parte del dinucleotido
CpG. Esta metilacion juega un papel importante en la pro-
gramacion de la expresion de los genes, esto es, el estado
de metilacion de un gen refeja su estado de actividad: en
la mayor parte de los casos descritos hasta el momento, la
metilacion de regiones o sitios reguladores precisos de un
gen lo reduce al silencio
24
.
Los dinucleotidos CpG se encuentran concentrados
en unas regiones denominadas islas CpG, de 200 pares
de bases a muchas kilobases de longitud, que en conjunto
representan un 1-2 del genoma y que se ha observado que
rodean los promotores y los primeros exones de los genes
9
.
En los ultimos aos se ha producido una gran expansion
de tcnicas que han permitido estudiar el estado de metila-
cion de los promotores gnicos, llegandose a la conclusion
de que la alteracion de los patrones normales de metilacion
del ADN es una de las caracteristicas mas comunes de las
clulas transIormadas. Por otra parte, sabemos que los
cambios de metilacion son eventos que ocurren temprano
en el proceso cancerigeno y que contribuyen directamente
a la transIormacion maligna
2
. Desde hace aos esta bien
establecido que gran cantidad de genes estan metilados
en exceso en una clula tumoral
21
. Genes implicados en
la regulacion del ciclo celular, en reparacion del ADN,
en resistencia a drogas, detoxifcacion, diIerenciacion,
apoptosis, angiognesis y metastasis han sido identifcados
como susceptibles de estar hipermetilados en distintos tipos
de tumores humanos
4
. La hipermetilacion de las regiones
reguladoras, por tanto, representa un mecanismo alter-
nativo para el silenciamiento de los genes supresores de
tumores, ademas de la delecion y la mutacion
l9
.
La mayor parte de estudios en esta direccion predicen
que cientos de islas CpG podrian estar metiladas en una
clula tumoral
4
, sin embargo, parece claro que cada tipo
tumoral podria poseer su propio grupo de genes especifcos
de tejido que son mas susceptibles a hipermetilarse. Por lo
tanto, cada tipo de cancer podria ser potencialmente clasif-
cado de acuerdo con su perfl de hipermetilacion
2,6,10
.
En tumores del sistema nervioso, la mayor parte de los
estudios estan realizados en gliomas
1,13
. En las metastasis
cerebrales, los unicos estudios realizados hasta el momento
han evaluado, mediante PCR-especifca de metilacion
(MSP: Methylation specifca PCR)
17
el estado de metilacion
del promotor de genes que o bien eran claves por su Iuncion
en la gnesis tumoral como reguladores del ciclo celular,
apoptosis, angiognesis, invasion, etc, y/o se localizan en
regiones cromosomicas que se encuentran delecionadas
Irecuentemente en tumores del SN: p16
INK4a
, DAP-kinasa,
THBSI, RBI, MGMT, GSTP1, p14
ARF
, p73, TIMP-3 y
TP53
11
. El estudio de 18 metastasis en el SN (procedentes
de seis carcinomas de pulmon, tres melanomas maligno,
tres carcinomas de mama, dos carcinomas de ovario, un
carcinoma de colon, un carcinoma de rion, uno de vejiga
y un carcinoma no diIerenciado)
11
permitio detectar altas
tasas de metilacion aberrante que oscilaron desde 11 para
TP53, hasta un 83 en el gen p16
INK4a
. Estos datos sugieren
por tanto que la metilacion juega un importante papel en
el desarrollo de las metastasis en el SN, principalmente en
el silenciamiento por este mecanismo de los genes DAP-
kinasa, THBSI y los reguladores de ciclo celular RBI y
p16
INK4a

11
.
DAP-kinasa es un gen que codifca para una enzima
calcio/calmodulina dependiente que interviene en el meca-
nismo de apoptosis mediado por el interIeron-
18
. Se ha
propuesto que la prdida de dicha capacidad apoptotica,
mediante la prdida o silenciamiento de dicho gen, podria
conIerir a la clula una mayor capacidad metastasica
18
. El
promotor de este gen se encontro hipermetilado en 13 de las
18 muestras analizadas incluyendo cinco de seis metastasis
cerebrales procedentes de carcinomas de pulmon
11
; ello
viene a corroborar anteriores estudios que afrmaban que
los tumores de pulmon presentaban una menor expresion
de proteina DAP-kinasa, parecian ser mas agresivos y con
mas tendencia a la metastasis
30
. Tambin se detecto hiper-
metilacion de este gen en ADN procedente de linIocitos de
sangre periIrica de estos pacientes, sugiriendo la posibi-
lidad de la existencia de clulas tumorales circulantes en
sangre, hecho que por otra parte ya ha sido documentado
en otras neoplasias
7,32
.
THBS1 codifca para una proteina inhibidora de la
angiognesis, cuya alteracion esta relacionada con la
neovascularizacion en canceres humanos
27
; la alta tasa de
muestras derivadas de metastasis cerebrales con hipermeti-
lacion en el promotor de este gen el (56), asi como tam-
bin el alto porcentaje de gliomas (30-60) que presentan
esta alteracion, implican que su silenciamiento desempea
un importante papel en la gnesis de tumores en el SN
en general, incluyendo tambin las lesiones metastasi-
cas
l,11,13,20
.
RB1 y p16
INK4a
son sendos GSTs involucrados en la
regulacion del ciclo celular en G1, y cuya prdida de
Iuncion ha sido descrita en una gran variedad de tumores
humanos. Estos genes, como se ha indicado anteriormente,
no presentan mutaciones en metastasis cerebrales, si bien
con Irecuencia aparecen hipermetilados
11,14.
Ello corrobora
la hipotesis de que los procesos epigenticos, en concreto
la metilacion de las citosinas de la zona promotora del gen,
puede ser considerado como un mecanismo alternativo al
clasico de mutacion mas delecion, para la inactivacion de
un GST.
Perspectivas futuras
Los datos que acabamos de exponer (resumidos en la
Bello y col 590-595
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Tabla 1) muestran la escasez de inIormacion respecto a
las caracteristicas moleculares de un grupo tan importante
dentro de la Neuro-Oncologia como son las metastasis
cerebrales. Un proIundo analisis de estas caracteristicas
permitira el desarrollo de Iactores moleculares con sig-
nifcado pronostico de la evolucion clinica de pacientes,
el desarrollo de nuevas terapias especifcas o incluso
individualizadas en Iuncion del espectro molecular de cada
neoplasia. Es indudable, que en este aspecto, los cambios
de metilacion se muestran como un Iactor imprescindible,
ya que los datos disponibles procedentes de otros tipos
de neoplasias indican que un proIundo conocimiento del
espectro de hipermetilacion podria Iacilitar su identifca-
cion, clasifcacion y tratamiento teraputico. Una ventaja
obvia sobre otros marcadores genticos reside en el hecho
de que las mutaciones ocurren en cualquier zona de un gen
concreto y pueden ser de tipos muy variados, mientras
que la hipermetilacion ocurre generalmente, en la misma
region (promotor) de unos genes determinados en cada
tipo de cancer. Por otra parte, la hipermetilacion es una
seal "positiva" que se puede detectar en una clula can-
cerosa aunque sta se encuentre en un lecho de clulas no
tumorales; este aspecto no resulta posible con ciertos cam-
bios genticos como deleciones en homocigosis, o algunos
tipos de mutaciones gnicas
5
. Los analisis de cambios de
metilacion, por tanto, permitirian detectar en plasma o
suero de pacientes con cancer clulas tumorales circulantes
susceptibles de generar una metastasis en otro organo. Por
otra parte, seria conveniente recordar en este punto que los
genes hipermetilados estan silenciados manteniendo su
estructura intacta, por tanto la utilizacion de agentes des-
metilantes puede restaurar su normal Iuncionamiento
5
.
Las investigaciones en el campo de la biologia
molecular y gentica de los tumores del SNC proporcio-
naran las claves acerca de la etiologia y la patognesis de
estos tumores cerebrales malignos. Las estrategias actuales
de investigacion resaltan la inhibicion de la angiognesis,
de la invasion y de las rutas de sealizacion que conducen a
la proliIeracion celular, como posibles puntos diana Irente
a los que disear nuevas drogas y terapias. Por tanto, la
Metastasis en el sistema nervioso central: biologia molecular 590-595
TABLA 1
Caractersticas citogenticas, genetico-molecualres y epigenticas de los tumores metastsicos en el sistema nervioso.
Alteraciones Citogenticas
Ganancia de material cromosomico
en ~75 casos: 1q23, 8q24, 17q24-q25, 20q23, 7p12
Prdidas de material cromosomico
en ~65 casos: 4q22, 4q26, 4q32-q34, 5q21, 9p21, 10q21,
10q23-q24, l7p12, 18q21-q22
Alteraciones Gnicas
Sobre-expresion: EGFR, MMP-2, MDR-1, CD44R1, S100A4,
c-erbB2, KAI-1, DCC, BAI1, JEGF
p21: diIerente expresion en tumores primarios y metastasis
Mutaciones: PTEN (en metastasis de origen pulmonar)
RB1, p73, p53, p16
INK4a
(escasa aIectacion)
Alteraciones Epigenticas
Metilacion aberrante de promoteres
en 11-86 de casos: p16
Ink4a
, DAP-kinasa(*), THBS1, RBl,
MGMT, GSTP1, p14
ARF
, p73, TIMP3, p53
(*) La metilacion aberrante ael promotor ae DAP-Kinasa se aetecta en ADN ae sangre periferica (que contiene celulas tumorales
ciraulantes?) ael 40 casos metilaaos para este gen
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interaccion entre clinica e investigacion molecular redun-
dara, en un Iuturo, en una mayor calidad de vida de los
pacientes neurooncologicos.
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Corresponaencia postal: M. JoseIa Bello. Laboratorio de
Oncogentica Molecular y Epigentica del Cancer. Unidad de
Investigacion. Departamento de Cirugia Experimental, Hospital
Universitario "La Paz ". Paseo de la Castellana, 261. 28046.
Madrid, Espaa.
590-595 Metastasis en el sistema nervioso central: biologia molecular