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Estrés oxidativo y enfermedad

Dra. Martha A. Sánchez Rodríguez Unidad de Investigación en Gerontología FES Zaragoza, UNAM

Estrés oxidativo
Es el desequilibrio bioquímico propiciado por la producción excesiva de especies reactivas y radicales libres que generan daño oxidativo en las biomoléculas y que no puede ser contrarrestado por los sistemas antioxidantes.
Denham Harman, 1982
Unidad de.Inv. en Gerontología

Definición

Radicales libres
Especies químicas con un electrón no apareado, que pueden considerarse fragmentos de moléculas, siendo por lo general altamente reactivas.

Unidad de.Inv. en Gerontología

Fuentes endógenas
Cadena respiratoria. Fagocitosis. Sistema citocromo P-450. Síntesis de prostaglandinas. Reacciones no enzimáticas de oxígeno.

Unidad de Inv. en Gerontología

Fuentes exógenas
Radiaciones ionizantes. Rayos UV. Contaminación ambiental. Humo del cigarro. Alcohol. Hábitos alimenticios. Ejercicio en exceso. Insomnio. Estrés psicológico. Ocupación: lugares estresantes o en contacto con agentes oxidantes.
Unidad de.Inv. en Gerontología

en Gerontología .Principales moléculas de daño Sustancias reactivas de oxígeno (ERO) Ión superóxido (O2―•) Radical hidroxilo (OH•) Radical nitrilo (NO•) Peróxido de hidrógeno (H2O2) Oxígeno singulete (1O2) Oxidantes secundarios Radical peroxilo (ROO•) Radical tiol (RS•) Radical peroxinitrilo (ONOO―) Unidad de Inv.

en Gerontología Sohal. 1997 .Formación de ERO in vivo Cadena Respiratoria O2 O2–• SOD Arginina NOS NO• ONOO− H+ H2O CAT GPx H2O2 Fe2+ libre Radiación OH• RH OH• + NO2- NO3- ROO• O2 R• Unidad de Inv.

Proteínas Hidratos de carbono. ADN: Nuclear Mitocondrial Unidad Inv. . en Gerontología.Oxidación de biomoléculas Lípidos.

convirtiéndose en radical libre que abstrae el hidrógeno de otro ácido graso.Oxidación de lípidos La oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados es conocida como lipoperoxidación. Es una reacción en cadena que comienza con la abstracción de un hidrógeno de un ácido graso. en Gerontología . Unidad de Inv.

32: 314-318. Unidad de Inv. Free Radic Biol Med 2002. Incremento en la permeabilidad de la membrana a iones..Oxidación de lípidos La lipoperoxidación se ha asociado con: Pérdida progresiva en la fluidez de la membrana. Muerte celular. Gerontología . Reducción del potencial de membrana. Sun y cols.

Oxidación de proteína e hidratos de carbono Hay entrecruzamiento entre ambos. Se inicia con una glicosilación de proteínas. . Unidad Inv. en Gerontología. Puede continuar formando agregados de proteínas glicosiladas llamados compuestos AGE (productos finales de glicosilación avanzada).

cisteína. Unidad de Inv. enlaces disulfuro y peptídico. son afectados por la oxidación. Los aminoácidos aromáticos. en Gerontología .Oxidación de proteínas e hidratos de carbono La modificación de los residuos de aminoácidos por radicales libres es la formación de funciones carbonilo en las proteínas.

formando 10 000 radicales hidroxilo por día. Ames ha estimado que el ADN en cada célula humana se expone a 10 000 “impactos” (hits) oxidativos. en Gerontología .Efecto sobre el ADN Bruce N. Unidad de Inv.

ADN Base oxidada Hebra rota Unidad de Inv. Despurinación. Oxidación del azúcar (ruptura de hebras.Daño al ADN Se han observado los procesos: Oxidación. Desaminación. Metilación. en Gerontología .

en Gerontología . Unidad de Inv. La velocidad de oxidación del ADN es mayor en la mitocondria que en el núcleo. además el ADN mitocondrial es particularmente sensible al daño oxidativo.Efecto mitocondrial Las mitocondrias son la fuente principal de radicales libres en el cuerpo.

Daño mitocondrial Mitocondria sana en célula joven NUTRIENTES Y OXIGENO MATRIZ RADICAL LIBRE Relativamente poco ataque de radicales libres a la célula Abundante ATP poder de la actividad celular Mitocondria dañada en una célula vieja agotada Daño por radicales libres incrementado NUTRIENTES Y OXIGENO Membrana interna ADN Mitocondrial Complejo molecular MAQUINARIA PRODUCTORA DE ENERGIA ATP proporcionado contraído Unidad de Inv. en Gerontología MASR .

en Gerontología .Daño celular Unidad de Inv.

Defensa contra las ERO Unidad de Inv. en Gerontología .

Definición Antioxidantes Molécula que. cuando está presente a bajas concentraciones comparada con los substratos oxidables. 1995 Unidad de. hidratos de carbono y ADN. previene o retarda la oxidación de las biomoléculas: lípidos. Halliwell y Gutteridge.Inv. en Gerontología . proteínas.

Sistemas antioxidantes del organismo Sistemas Antioxidantes Primarios Secundarios Terciarios Antioxidantes Previene formación de radicales libres Capturan radicales libres Reparan biomoléculas Enzimas reparadoras ADN SOD GPx CAT Vit E Vit C Bilir β−Carotenos Alb Proteínas atrapadoras de metales Ac. en Gerontología Estrógenos Autor: Martha Sánchez Rodríguez. úrico Lípidos Proteínas Melatonina Unidad de Inv. 1997. .

Unidad de. en Gerontología . Descomposición de peróxidos por conversión a productos no radicales como alcoholes. Rompimiento de las cadenas. Cualquier molécula con dobles enlaces conjugados es potencialmente antioxidante.Mecanismos de acción Se base principalmente en la estructura de las moléculas. con la formación de radicales peroxilo o alcohoxilo para prevenir la abstracción continuada del hidrógeno.Inv.

.Equilibrio celular oxidativo con sistema antioxidante eficiente Célula O2―• SOD Fe2+ Líquido extracelular H2 O AT + GAP LPO OH• LPO H 2 O2 OH• GPx CAT ADNox SOD/GPx + CAT Unidad Inv. en Gerontología.

GPx. 408: 239-247. CAT Vitaminas Fuentes exógenas Luz UV Radiaciones Ambiente ONOOMenos H2O2 O2· O2·- RO· NO2· NO· Más ERO OH· Defecto en la función fisiológica Homeostasis Defecto en la función fisiológica Defecto en el sistema de defensa Metabolismo y Crecimiento normal Envejecimiento Enfermedad Unidad de Inv. Nature2000. en Gerontología Finkel y Holbrook.Fuentes y respuesta celular a ERO Fuentes endógenas Mitocondria Peroxisomas NADPH oxidasa Defensas Antioxidantes SOD. .

Estrés oxidativo y enfermedad .

en Gerontología . Los neutrófilos activados producen O2–•.Estrés oxidativo y enfermedad En la mayoría de las enfermedades humanas el estrés oxidativo es un fenómeno secundario. El daño oxidativo parece ser la principal contribución a muchas enfermedades degenerativas del envejecimiento. Unidad de Inv. El daño cerebral por trauma o hipoxia puede producir liberación de iones ferrosos que aceleran las reacciones de radicales libres. H2O2 y HClO para matar patógenos.

Liberación de iones metálicos “libres” de sitios de secuestro. en Gerontología Halliwell-Gutteridge-Cross. Unidad de Inv. 1992 .Como el daño a los tejidos produce estrés oxidativo Calor Trauma Ultrasonido Infección Radiación Hiperoxia Toxinas Exceso de ejercicio Incremento de enzimas generadoras de radicales y/o sus sustratos. Ruptura de la cadena transporte de electrones e incremento de la fuga de electrones para formar O2-•. Liberación de hemoproteínas. Daño Tisular Activación de fosfolipasas. Activación de fagocitosis. cicloxigenasas y lipoxigenasas.

Inflamatorias Enfermedades pulmonares Cáncer Deficiencias nutricionales Unidad de Inv.Enfermedades relacionadas con radicales libres Ateroesclerosis Enf. en Gerontología . Coronaria Infarto cerebral Miopatía cardiaca Diabetes mellitus Enfermedades neurodegenerativas Cataratas Artritis reumatoide y enf.

en Gerontología .Ateroesclerosis Unidad de Inv.

en Gerontología . contribuyendo al daño endotelial y acelerando el proceso total de la aterogénesis. por lo tanto. las concentraciones elevadas de lípidos sanguíneos producen una elevada concentración de compuestos peroxidados.Ateroesclerosis El colesterol es oxidado a una amplia variedad de productos en los sistemas de peroxidación lipídica. Unidad de Inv.

Unidad de Inv.Ateroesclerosis Comienza con la lipoperoxidación de los ácidos grasos poliinsaturados de los fosfolípidos de la superficie de las LDL. Este proceso se extiende a los lípidos internos. Se oxidan todos los componentes lipídicos. en Gerontología . produciéndose una LDLacetilada.

También puede formar ONOO– al unirse con NO•. mediado por macrófagos y células de músculo liso. El O2–• puede seguir diferentes reacciones para producir otras especies reactivas. en Gerontología .Ateroesclerosis El principal promotor de la oxidación de LDL es el O2–•. Unidad de Inv.

Parece tener un papel directo en la aterogénesis. Los macrófagos activados y neutrófilos producen NO• y O2–• a velocidades similares. Unidad de Inv. en Gerontología . El peroxinitrilo es capaz de oxidar lípidos y grupos sulfhidrilo (-SH).Ateroesclerosis Óxido nítrico (NO•) y peroxinitrilo (ONOO–) O2–• + NO• → ONOO– El NO• está presente en el espacio subendotelial y es un vasodilatador natural.

en Gerontología Otros factores de crecimiento Proliferación celular Lesión avanzada Steinberg y cols. 320: 915-923 . N Eng J Med 1989.Ateroesclerosis Relación de las hipótesis sobre el proceso ateroesclerótico Daño endotelial Adherencia plaquetaria Liberación de factor de Crecimiento derivado de plaquetas ↑ Niveles de LDL plasmático Infiltración de LDL en la íntima LDL oxidada + macrófagos Célula espumosa Placa grasa Unidad de Inv.

Esquema del proceso ateroesclerótico Ateroesclerosis Unidad de Inv. en Gerontología .

en Gerontología .Ateroesclerosis Proceso ateroesclerótico Unidad de Inv.

en Gerontología .Diabetes mellitus Unidad de Inv.

Amina + glucosa ⇔ Base de Schiff ⇔ Producto Amadori O O Prot N Diabetes mellitus N Prot O Intermediarios reactivos y fragmentos AGE Unidad de Inv. para formar cetoaldehídos.Glicatación y entrecruzamiento con proteínas Es un proceso mediado por estrés oxidativo. oxidativo La glucosa es susceptible de auto-oxidación. en Gerontología . catalizada por metales de transición.

Se ha reportado que hay una modificación en la actividad de SOD. Unidad de Inv. CAT y peroxidasas. en Gerontología . También se ha demostrado que hay un incremento en la susceptibilidad a la lipoperoxidación tanto de LDL como de colesterol.Diabetes mellitus Se ha encontrado que los lipoperóxidos se incrementan tanto en DM 2 como DM 1.

pues se encuentran altos niveles de 8hidroxi-2’desoxiguanosina. Se encontraron altos niveles de hebras rotas y pirimidinas oxidadas del ADN en linfocitos de sujetos con DM 1. en Gerontología . Unidad de Inv.Diabetes mellitus Daño al ADN Existe controversia sobre el daño al ADN. pero se dice que es porque hay una alta capacidad de reparación.

susceptibilidad a infecciones. neuropatía sensorial. nefropatía y complicaciones macrovasculares. También se han implicado a los AGEs en estas complicaciones. retinopatía.Complicaciones diabéticas Hay una alta correlación entre el incremento de lipoperóxidos y disminución de antioxidantes totales en las complicaciones diabéticas: microangiopatía. Unidad de Inv. en Gerontología Diabetes mellitus .

en Gerontología .Enfermedades neurodegenerativas Unidad de Inv.

Enfermedades neurodegenerativas El SNC es el que consume más oxígeno de todo el organismo. El cerebro genera más radicales de oxígeno por gramo de tejido que cualquier órgano. Unidad de Inv. en Gerontología . Hay reacciones generadoras de metabolitos de oxígeno por varias vías neuroquímicas. Hay niveles relativamente bajos de antioxidantes y actividad enzimática de protección disminuida.

Unidad de Inv. Las células neuronales que no se reproducen permanecen viables. pero disfuncionales.Enfermedades neurodegenerativas Hay abundancia de catecolaminas oxidables y ácidos grasos poli-insaturados en las membranas. El complejo de la red neuronal del SNC es fácilmente interrumpido. en Gerontología .

Síndrome de Down.Enfermedades neurodegenerativas Enfermedad de Alzheimer. Unidad de Inv. Daño por isquemia/reperfusión. en Gerontología . Enfermedad de Parkinson. Esclerosis múltiple.

Unidad de Inv. Se ha demostrado hierro incrementado en el 1520% de los pacientes con Alzheimer. en Gerontología . Parece que sólo es una parte de una cascada que incrementa la velocidad de muerte neuronal. ya que es esencial para una correcta comunicación de algunos neurotransmisores.Enfermedades neurodegenerativas Papel del hierro La substancia nigra y el globus pallidus son ricos en hierro. El hierro incrementado favorece la lipoperoxidación en esas áreas.

oxidativo La proteína β-amiloide estimula la producción de NO• en astrocitos. Unidad de Inv. El NO• forma nitrotirosina.Enfermedades neurodegenerativas Enfermedad de Alzheimer El estrés oxidativo incrementa la producción de proteína β-amiloide. y ésta aumenta el estrés oxidativo. en Gerontología .

Síndrome de Down y estrés oxidativo El cromosoma 21 codifica para Cu/Zn-SOD. ¿Puede ser dañino? El constante flujo de O2-• disminuido por la SOD. sino reguladoras. incrementa los niveles de H2O2 con incremento de OH•. Se propone que estas enzimas no son protectoras. en Gerontología . por lo que tienen una expresión de actividad de SOD incrementada. la sobreactividad de SOD es una anormalidad metabólica con sobreproducción de H2O2. por lo tanto. Unidad de Inv.

Mecanismos de generación de ERO en Isquemia/reperfusión ATP I S Q U E M I A AMP Adenosina Inosina Hipoxantina Xantina Xantina deshidrogenasa Proteasa Ca2+ Harrison R.+ O2 Unidad de Inv. Xantina oxidasa O2 Ácido úrico + O2-• SOD H2O2 Cat H2O Fe2+ Alopurinol Reperfusión (reoxigenación) OH• + OH. 33: 774-797. Free Rad Biol Med 2002. en Gerontología .

Artritis reumatoide Unidad de Inv. en Gerontología .

Artritis reumatoide La presencia de anticuerpos contra un constituyente normal del organismo y la reacción antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) desencadena una importante activación leucocitaria y producción masiva de radicales libres. en Gerontología . Unidad de Inv.

La xantina oxidasa en el tejido isquémico y en la inflamación incrementan la producción de O2–•. Incremento de 3-8 veces los niveles de ferritina. el O2–• favorece la liberación del hierro de la ferritina.Artritis reumatoide La producción catalizada de hierro y OH• son los responsables de la degradación del ácido hialurónico en el líq. sinovial reumatoide. Unidad de Inv. en Gerontología .

Incremento en la concentración de productos de oxidación de ácido úrico. en Gerontología .Artritis reumatoide Evidencias consistentes con el incremento de estrés oxidativo: oxidativo Depleción de ascorbato en suero y líquido sinovial. Incremento en la exhalación de pentano. Degradación de ácido hialurónico por mecanismo de radicales libres. libres Unidad de Inv.

en Gerontología .Cáncer Unidad de Inv.

Unidad de Inv. Los promotores de tumores deprimen las defensas celulares antioxidantes (SOD y CAT).Cáncer El ADN es atacado por diferentes especies de radicales libres: OH• . en Gerontología . H2O2 y O2–•. Los oxidantes promueven la transformación de las células.

en Gerontología . consecuencia y terapéutica.Cáncer Los radicales libres pueden ser a la vez causa. Las células tumorales producen radicales ya que los sistemas antioxidantes se modifican en el transcurso de la carcinogénesis. Fridovich ha llamado al OH• “el más pequeño de los carcinógenos”. Unidad de Inv.

en Gerontología .Cáncer La inflamación crónica es un factor de riesgo para el cáncer. Unidad de Inv. Los oxidantes producidos por la respuesta inflamatoria inducen mutagénesis y mitogénesis. Los antioxidantes disminuyen de manera importante este estímulo.

en Gerontología . en las mitocondrias o en el núcleo. Las radiaciones de alta energía inducen un efecto en la radiolisis de agua en los tejidos expuestos con producción de flujo de O2–•.Cáncer Numerosos medicamentos anticancerosos (adriamicina. mitomicina C. etc.) producen radicales libres en el curso de los ciclos de oxidación-reducción que desarrollan en el retículo endoplásmico. bleomicina. Unidad de Inv.

e intrahebra. Derivados carbonilados. 30 productos de entrecruzamiento inter. Unidad de Inv.Cáncer La oxidación del ADN produce aprox. A través de segundos mensajeros. El daño al ADN causado por radicales libres y lipoperóxidos se atribuye a: Acción de radicales libres producidos por la descomposición de lípidos peroxidados. La 8-hidroxiguanosina produce una reacción mutagénica. en Gerontología . Hidroperóxidos lipídicos.