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Director

Marc Miravitlles Institut d'Investigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Hospital Clnic de Barcelona

Comit editorial
Pere Almagro Mena Hospital Mtua de Terrassa (Barcelona) Adolfo Baloira Villar Complexo Hospitalario de Pontevedra Myriam Calle Rubio Hospital Clnico San Carlos. Madrid Ciro Casanova Macario Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife Juan Enrique Cimas Hernando Centro de Salud de Contrueces. Gijn (Asturias) Cristbal Esteban Gonzlez Hospital Galdakao (Bizkaia) Cayo Garca Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz Cruz Gonzlez Villaescusa Hospital Clnico Universitario de Valencia Jos Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara Carles Llor Vila Centre de Salut Jaume I. Tarragona Jos Luis Lpez-Campos Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla Jess Molina Pars Centro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid) Jos Antonio Quintano Jimnez Centro de Salud I. Lucena (Crdoba) Juan Antonio Riesco Miranda Hospital San Pedro de Alcntara. Cceres Miguel Romn Rodrguez Centre de Salut Son Pis. Palma (Illes Balears) Juan Jos Soler-Catalua Hospital General de Requena (Valencia) Joan B. Soriano Ortiz Fundacin Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears) Juan Pablo de Torres Tajes Clnica Universidad de Navarra. Pamplona (Navarra)

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PubEPOC. 2011;(1):1

EDITORIAL

Nace una nueva revista dedicada a la enfermedad pulmonar obstructiva crnica


MARC MIRAVITLLES Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clnic de Barcelona.

No cabe duda de que la atencin a las enfermedades crnicas ocupa la mayor parte del tiempo de los profesionales y del presupuesto que dedica la Administracin a la sanidad. Entre estas enfermedades, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una de las ms prevalentes. Los ltimos estudios epidemiolgicos realizados en Espaa nos han revelado que hasta un 10% de los adultos entre 40 y 80 aos pueden estar afectados de una EPOC, y la mayora de ellos, un 70%, no estn diagnosticados1. Adems, la tendencia es que la EPOC siga aumentando en el futuro debido a la persistencia en el hbito de fumar entre la gente joven. De hecho, la Organizacin Mundial de la Salud estima que la EPOC ser la tercera causa de muerte a nivel mundial en el 2020, ya que es la nica causa de fallecimiento potencialmente evitable que sigue creciendo2. Estos datos nos obligan a una serie de reflexiones. En primer lugar tenemos que mejorar la prevencin primaria luchando contra el tabaquismo, y en este sentido la nueva ley espaola del tabaco es un gran paso adelante. En segundo lugar tenemos que seguir difundiendo el conocimiento de la enfermedad entre los mdicos y el pblico en general para reducir el gran infradiagnstico. Y en tercer lugar debemos elaborar y diseminar guas de prctica clnica destinadas a los profesionales que estn en contacto diario con los pacientes con EPOC. Estas guas deben incorporar los avances en el tratamiento farmacolgico y no farmacolgico y, sobre todo, deben establecer los procesos asistenciales de atencin a los pacientes afectados de EPOC3. En este contexto nace una nueva publicacin peridica sobre EPOC: PubEPOC. Esta revista que tienes en tus manos surge con el deseo de ser un instrumento til de difusin e intercambio de conocimiento sobre la EPOC a todos los niveles. El Comit Editorial est compuesto por profesionales que dedican una gran parte de su tiempo a la atencin a pacientes con EPOC y al estudio e investigacin sobre esta enfermedad. Hemos intentado que exista una representacin amplia de todos los estamentos mdicos dedicados a la EPOC, ya que slo trabajando juntos podremos avanzar en la mejor atencin a nuestros pacientes.
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PubEPOC. 2011;(1):3-4

PUBEPOC - NACE UNA NUEVA REVISTA DEDICADA A LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA

En nombre del Comit quiero agradecer a Grupo Ferrer la iniciativa de poner en marcha esta publicacin, que se enmarca en las nuevas coordenadas de colaboracin entre la industria farmacutica y la medicina clnica, en la que todos tenemos un objetivo comn: trabajar en la mejora de la atencin mdica a travs de la formacin continuada de los profesionales. PubEPOC se publicar inicialmente cada trimestre y se difundir entre mdicos de atencin primaria, internistas y neumlogos. Queremos que sea un referente que aporte lo ms relevante que se est investigando en el campo de la EPOC, pero siempre teniendo en cuenta que va dirigida a mdicos clnicos que necesitan una actualizacin de tipo prctico en el abordaje diario de sus pacientes. Estamos abiertos a recibir las sugerencias de los lectores, ya que esto nos permitir ser una herramienta eficaz que se adapte a las necesidades de todos. Con esta novedad queremos aportar nuestro grano de arena en la difusin de la informacin referente a la EPOC. Por fortuna, esta enfermedad ha entrado en una fase de gran inters. Se estn desarrollando nuevos frmacos, se conocen mecanismos nuevos de la enfermedad, se distinguen diversos tipos clnicos o fenotipos, se reconoce el papel de las comorbilidades en su evolucin, se discute la importancia de la inflamacin pulmonar y sistmica en los sntomas y curso clnico, y un largo etctera de nuevas aportaciones que proceden de centros de investigacin de todo el mundo y tambin de nuestro pas, que es uno de los nodos importantes en la investigacin en EPOC a nivel internacional. En este primer nmero hemos querido dedicar nuestro artculo de revisin a la deteccin de casos en atencin primaria. ste es un punto clave para mejorar la atencin a la EPOC a nivel global, ya que la deteccin precoz permite la adopcin de medidas eficaces, como la cesacin tabquica, el ejercicio fsico y el tratamiento regular con broncodilatadores para mejorar la calidad de vida de los pacientes4. Por desgracia, en la mayora de ocasiones el diagnstico de la EPOC se realiza en fases muy avanzadas, cuando el beneficio esperable es menor. ste es el primero de una serie de artculos de revisin que aparecern en nmeros sucesivos y que abordarn los aspectos ms relevantes de la atencin a la EPOC. En nombre del Comit de Redaccin deseo que esta publicacin te resulte til en tu prctica diaria y que d respuesta al menos a alguno de los interrogantes que nos trae el da a da de la atencin a los pacientes con EPOC.

Bibliografa
1. Miravitlles M, Soriano JB, Garca-Ro F, Muoz L, Duran-Taulera E, Snchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: Impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863-8. 2. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA. 2005;294:1255-9. 3. Grupo de Trabajo de GESEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. La Gua Espaola de la EPOC (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47:379-81. 4. Decramer M, Miravitlles M, Price D, Romn-Rodrguez M, Llor C, Welte T, et al. New horizons in early stage COPD Improving knowledge, detection and treatment. Respir Med. 2011 (en prensa).

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ARTCULO DE REVISIN

Mtodos de deteccin de casos de enfermedad pulmonar obstructiva crnica en atencin primaria


EDUARDO CALVO CORBELLA Centro de Salud Universitario Pozuelo Estacin. Universidad Autnoma de Madrid. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. rea Noroeste. Madrid.

Diagnstico precoz y tipos de prevencin en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. La bsqueda de casos y el diagnstico habitual en la consulta
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad crnica que el mdico de familia atiende en su consulta junto a otras dolencias (diabetes, cardiopata isqumica, depresin, asma, osteoporosis, etc.). Su importancia es relevante, pues, adems de ser causa de morbilidad e incapacidad, actualmente es la cuarta causa de mortalidad a nivel mundial y se estima que en 2030 ser la tercera despus de la cardiopata isqumica y la enfermedad cerebrovascular1. Aunque es muy variable, se acepta que el 1% de la poblacin general padece EPOC, cifra que aumenta en muestras de pacientes mayores de 40 aos hasta un 10 a 20%2,3. El porcentaje de pacientes conocedores de su padecimiento es inferior al 50% en el mejor

de los casos, y hasta un 25% de stos tienen afectacin pulmonar grave4,5. La prevalencia de EPOC en Espaa en individuos de 40 a 80 aos es del 10,2%, y aumenta con la edad, el consumo de tabaco y niveles educativos bajos6. Como toda enfermedad, la EPOC puede tener un abordaje preventivo en sus tres vertientes: a) prevencin primaria, antes de aparecer la enfermedad, promoviendo el abandono del tabaco7; b) prevencin secundaria, cuando la enfermedad ya ha iniciado su proceso, con la deteccin precoz de pacientes con sntomas o sin ellos, y c) prevencin terciaria, en fase avanzada y de secuelas, cuando la curacin slo es parcial o incompleta. Si aceptamos que la exposicin al tabaco es el principal factor de riesgo de la EPOC, y que sta afecta al 20% de los fumadores, el consejo y la terapia antitabaco podran evitar la aparicin de la enfermedad. Pero, en el caso de que el paciente siguiera fumando, sera deseable detectarla en sus primeras manifestaciones, bien funcionales (alteracin en el porcentaje del volumen total espirado

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en el primer segundo [ndice FEV1/FVC], disminucin del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1], atrapamiento areo y trastorno de la difusin, en ocasiones) o clnicas (principalmente tos, expectoracin, disnea o exacerbaciones). Al final, en fases avanzadas, la EPOC afectara de una manera ms manifiesta que al principio a la calidad de vida del paciente, con grave limitacin de la actividad fsica, aparicin de depresin o incapacidad. Las intervenciones farmacolgicas pueden mejorar la calidad de vida o aminorar la frecuencia y retrasar la aparicin de exacerbaciones, principalmente en estadios III y IV de la GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), aunque tambin hay indicios de una mejora en la cada del FEV1 en fases ms precoces8. Cada mdico de atencin primaria en Espaa tiene responsabilidad sobre poblaciones que oscilan entre 1.000 y 2.500 pacientes. Es aconsejable disponer de un registro de los pacientes con EPOC que acuden habitualmente a la consulta, generalmente en fases III y IV de la GOLD, muchos de ellos con limitacin psicolgica y fsica grave. El problema aparece cuando interesa conocer cuntos pacientes con EPOC hay en una comunidad o en un cupo de medicina de familia, principalmente debido al escaso diagnstico y registro de casos. En otros pases, como en Holanda, un mdico de familia puede registrar 8 nuevos casos de asma y 7 de EPOC al ao, con una cifra total de 50 pacientes con asma y 70 con EPOC a su cargo por trmino medio9. En prevencin secundaria, en atencin primaria, se podran realizar dos tipos de intervenciones para la deteccin de casos de EPOC (case finding)10: 1. Deteccin de cribado oportunista en consulta: es la situacin en la que el paciente acude a la consulta por otros motivos y se aprovecha la ocasin para, utilizando cuestionarios y/o medidas objetivas sencillas de la funcin pulmonar,

detectar a los pacientes con alto riesgo de padecer la enfermedad. stos seran sometidos posteriormente a confirmacin diagnstica mediante la realizacin de una espirometra, considerada el patrn de referencia para el diagnstico de la EPOC11. 2. Intervenciones de cribado no oportunista en la comunidad: dirigidas a pacientes de uno o varios mdicos de familia que pueden ser captados fuera de las consultas, bien remitiendo cartas a sus domicilios o mediante campaas de captacin en la prensa local. Se pueden dirigir a todos los pacientes, aunque posteriormente se limitara el espectro de respondedores basndose en criterios preestablecidos como la edad, ser fumador o ex fumador, presencia de sntomas, etc. Tambin se pueden realizar en otros mbitos, como en las oficinas de farmacia12. En general, se considera ms eficiente el cribado en pacientes con sntomas. As, se necesitara realizar espirometras en 5 pacientes fumadores asintomticos para detectar un solo caso de EPOC; en cambio, la relacin es de 1:2 o 1:3 si se realizan a pacientes seleccionados tras aplicarles cuestionarios de sntomas. Por consenso, se establece la conveniencia de hacer una espirometra a todo paciente mayor de 35 aos con antecedentes de tabaquismo y la presencia de algn sntoma respiratorio11,13, aunque otros expertos establecen el lmite en 45 aos14. Sin embargo, dada la dificultad para realizar espirometra en todos los casos, suelen utilizarse cuestionarios con preguntas de tipo clnico entre otras cuestiones, se valora la exposicin al tabaco que sirven de filtro al posible paciente (fig. 1 y tabla 1). Tambin se han utilizado aparatos sencillos que miden de manera fiable y rpida alguna variable relacionada con la funcin respiratoria, como el FEV1 y el FEV6. De este modo, se realizara espirometra confirmatoria slo a los casos positivos.

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En esta encuesta se le hacen preguntas sobre usted, su respiracin y su capacidad para realizar algunas actividades. Para contestar la encuesta, marque con una X la casilla que describa mejor su respuesta a cada una de las preguntas a continuacin. 1. Durante las ltimas 4 semanas, cuntas veces sinti que le faltaba el aliento? Nunca 0 Pocas veces 0 Algunas veces 1 La mayora de las veces 2 Todo el tiempo 2

2. Alguna vez expulsa algo al toser, como mucosidad o flema? Slo con resfriados o infecciones del pecho ocasionales 0 0

No, nunca

S, algunos das del mes 1

S, casi todos los das de la semana 1

S, todos los das 2

3. Durante el ltimo ao, ha reducido sus actividades cotidianas debido a sus problemas respiratorios? No, en absoluto 0 Casi nada 0 No estoy seguro/a 0 S 1 S, mucho 2

4. Ha fumado al menos 100 cigarrillos en TODA SU VIDA? No 0 5. Cuntos aos tiene? De 35 a 49 aos 0 De 50 a 59 aos 1 De 60 a 69 aos 2 De 70 en adelante 2 S 2 No s 0

Sume la puntuacin de cada una de sus respuestas (anotando, a continuacin, el nmero que figura al lado de cada una de ellas) y anote el resultado total. + Respuesta 1 Respuesta 2 + Respuesta 3 + Respuesta 4 + Respuesta 5 = RESULTADO TOTAL

Si el resultado es igual o mayor de 4, es probable que tenga enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Consulte con su mdico. Si el resultado est entre 0 y 3 pero tiene problemas respiratorios, consulte con su mdico.
FIGURA 1. Cuestionario COPD-PS adaptado al castellano.
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TABLA 1. Validez de los principales cuestionarios de cribado diagnstico de EPOC

Autor y ao Mullerova (Personal screener for COPD), 2004 Calverley, 2005 Freeman, 2005 Freeman, 2005 Price, 2006 Price, 2006 Martnez (COPD-PS), 2008 Martnez (COPD-PS), 2008 Miravitlles (COPD-PS en castellano), 2011

Punto de corte

S (%) 92

E (%) 72,4

VPP (%) 92

VPN (%) 79,5

Clasificacin correcta (%) 88,5

AUC

N. de tems 8

0,66

85 Respuesta Mltiple Opcin B 16,5 19,5 5 6 4 77,4 87,1 58,7 80,4 84,4 73,4 93,59

45 76,2 71,3 77 57,5 60,7 73,6 64,8

38 39,7 38 37 30,3 56,8 63 69,5

88 94,4 96,5 89 92,7 86,4 81,5 92,2 69,7 73,5 78,11 0,73 0,74 0,77 0,859 0,85 6 6 8 8 5 5 5

AUC: rea bajo la curva; E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

El problema del diagnstico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica


Actualmente se ha establecido que el diagnstico de la EPOC viene definido por una alteracin funcional respiratoria expresada como un ndice FEV1/FVC menor de 0,7 posbroncodilatacin, con una obstruccin bronquial poco reversible11. La espirometra es el patrn de referencia establecido para el diagnstico. Anteriormente se han usado otros criterios, por ejemplo un ndice de 0,8, o los mismos criterios pero sin la obligatoriedad de usar la prueba broncodilatadora. Por eso es frecuente que estudios de prevalencia realizados hace aos incluyan muchos pacientes asmticos como EPOC o viceversa, o integren

ambos como obstruccin de vas respiratorias sin discriminar (en ocasiones, sin realizar espirometra). Esto dificulta en ocasiones la comparacin entre los diferentes estudios. El uso del ndice menor de 0,70 tambin tiene detractores15, pues favorece el sobrediagnstico de pacientes ancianos o de baja estatura y el infradiagnstico de los jvenes. Por eso se ha propuesto el uso del lmite inferior de la normalidad (LIN), que correspondera al percentil 5 de la poblacin de referencia para el valor del ndice, si bien esta medida puede aumentar la complejidad a la hora de comparar resultados entre poblaciones16. El diagnstico de la EPOC se asemeja a un iceberg, con los casos diagnosticados en la punta y el resto, oculto en la base. Por desgracia, es habitual

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que muchos pacientes acudan a nuestras consultas con clnica respiratoria que no es detectada en la anamnesis o no se considera relevante en el contexto clnico del paciente. En el estudio DIMCA17, con una prevalencia de EPOC del 4,7%, el 86,5% de los afectados desconocan el diagnstico. Adems, el 74% de los finalmente diagnosticados de asma o EPOC nunca haban consultado por sntomas respiratorios. Esta situacin se reproduce en la mayora de los estudios de cribado sobre poblaciones. Las causas se reparten entre mdico y paciente. Generalmente ste no asocia los sntomas, leves al inicio, con una enfermedad cuya existencia muchas veces desconoce. El mdico, por otra parte, no suele reconocer en su paciente, a veces joven, los sntomas de la EPOC. Tampoco los sabe reconocer cuando aqul consulta por infecciones respiratorias repetidas. Otras veces se debe a una banalizacin del efecto pernicioso del tabaco (slo un 20% de los fumadores padecern EPOC), aunque es un hecho conocido que se puede desarrollar cncer o cardiopata isqumica.

Algunas limitaciones para el diagnstico de enfermedad pulmonar obstructiva crnica en atencin primaria
Las principales objeciones al uso de la espirometra en atencin primaria se relacionan con la calidad tcnica de la maniobra. Miravitlles et al. detectaron una aceptable correlacin entre la espirometra realizada en atencin primaria y en neumologa en lo relativo al FEV1. En cambio, la FVC sola ser inferior a la real, con el resultado de hallazgo de falsos casos de pacientes con restriccin pulmonar y errores en el clculo del ndice FEV1/FVC18. Actualmente hay un consenso unnime para que la espirometra sea una prueba accesible en la atencin primaria11,19. Ello facilita no slo el diagnsti-

co, sino tambin el manejo y seguimiento de la EPOC por el mdico de familia20, aunque no hay evidencias de que afecte a los resultados en salud21. Naberan et al. informaron de una encuesta realizada a mdicos de atencin primaria en la que slo el 59,2% de los centros realizaban espirometras, y ms del 30% del personal de enfermera no haba recibido formacin tcnica, con un escaso seguimiento de las normativas (calibracin, limpieza o informacin al paciente). Adems, slo un 57,2% conoca los patrones espiromtricos y un 57,7% clasificaba correctamente la gravedad de la EPOC. El primer dato contrasta con datos previos del mismo autor, donde slo usaban espirometra el 36,4% de los encuestados en un rea de salud de Barcelona en 1994!22. En el estudio IDENTEPOC23, slo un 29,9% de los centros tena un responsable para realizar la espirometra, frente al 97,8% de los servicios de neumologa, y slo se haca control de calidad en el 22% frente al 88,6%, respectivamente. Este panorama puede modificarse de dos maneras: a) formando a los profesionales, si bien se necesitan sistemas de refuerzo para mantener la competencia24,25 y b) utilizando los sistemas de cribado ya mencionados, con un filtro (cuestionario o medicin sencilla de la funcin respiratoria) que permitan seleccionar aquellos casos con ms posibilidades de padecer EPOC, confirmada posteriormente mediante espirometra.

Controversias acerca del diagnstico precoz y oportunista de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Aunque se reconoce el inters por estimular la implantacin de la espirometra en atencin primaria, no hay unanimidad en recomendar su uso para el diagnstico de cribado dentro o fuera de la consulta del mdico de familia11,19,26.

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Boushey et al.27 analizan las condiciones necesarias para aceptar los mtodos de cribado para una enfermedad crnica como es la EPOC: a) que sea una enfermedad prevalente, b) que el resultado de la espirometra modifique el hbito tabquico y c) que el tratamiento en fases precoces modifique el pronstico de la EPOC. Aunque existe algn ensayo clnico favorable, no se analiz la presencia de la espirometra como factor independiente para incentivar la retirada del tabaco28,29. Dos revisiones recientes, del US Task Force y de la Cochrane30,31, desaconsejan utilizar la espirometra con este fin. Sin embargo, aunque las evidencias a favor son muy dbiles, podra ser til en pacientes con afectacin grave. La mayora de los estudios con frmacos se han enfocado a estadios correspondientes a las fases III y IV de la GOLD. Actualmente, hay datos que sugieren que el tratamiento en las fases I y II tambin podra mejorar algunos parmetros clnicos de la EPOC (calidad de vida, exacerbaciones) y funcionales (cada del FEV1)32. El estudio Uplift sugiere, en un subanlisis realizado ad hoc, que en el subgrupo GOLD II se observa una mejora en la cada del FEV1. As, pasaramos de un tratamiento sintomtico en fase inicial con broncodilatadores de accin rpida, a terapias con broncodilatadores de accin prolongada con anticolinrgicos como el tiotropio8. Miravitlles y Figueras aportan un argumento econmico que podra favorecer el tratamiento en fases precoces, una vez el paciente ha sido diagnosticado33. Sin embargo, otros han sealado que un sobrediagnstico de EPOC en fases iniciales podra aumentar el ndice de falsos positivos de enfermedad con el consiguiente aumento en el uso inadecuado de recursos34. Un ltimo argumento a favor del diagnstico precoz sera la incidencia de comorbilidades (diabetes, enfermedad cardiovascular, depresin, osteoporosis, etc.) presentes en estadios precoces de la EPOC. Se ha sugerido un nexo de unin entre ellas y la

EPOC. Actualmente se postula la hiptesis que considera a la EPOC como una enfermedad sistmica inflamatoria en la que interactuaran diferentes procesos. La asociacin de tabaco y obesidad, por ejemplo, conllevara un aumento del estrs oxidativo, de la resistencia a la insulina y la disfuncin endotelial. Una exacerbacin producira mayor estrs oxidativo, inactivacin de antiproteasas y aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias junto a otros marcadores de la inflamacin, lo que podra contribuir al dao pulmonar precoz. El tratamiento de las exacerbaciones y la inmunizacin antigripal podran realizarse en fases precoces si la enfermedad del paciente fuera conocida35,36.

Mtodos de deteccin precoz de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en atencin primaria: cuestionarios como mtodos de cribado
La historia clnica y la exploracin fsica no diagnostican por s solas la EPOC, pero hay algunas caractersticas clnicas que se asocian con ms fuerza al diagnstico, como son la exposicin al tabaco la principal y la edad avanzada37. Otras, como la expectoracin o la disnea, tambin predicen la presencia de EPOC en pacientes fumadores de ms de 40 aos. Por esta razn, se han planteado diferentes cuestionarios que pudieran servir para reclutar a aquellos pacientes con ms posibilidades de padecer EPOC antes de realizar la espirometra. Podran utilizarse antes de entrar en la consulta mdica, para autoseleccionar pacientes, o en la poblacin general, como cuestionarios de acceso libre (tabla 1). Antes de utilizarlos debemos saber si las poblaciones de referencia son comparables con la poblacin que necesitamos estudiar. As, Mullerova et al.38 utilizaban pacientes de una clnica de enfermedades respiratorias, y Miravitlles et al., pacientes procedentes de atencin primaria39.

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El punto de corte es el resultado del cuestionario que ofrece el mejor rendimiento para clasificar correctamente a los verdaderos positivos y negativos sometidos al test. Esto supone un equilibrio entre sensibilidad y especificidad; entre valor predictivo positivo y negativo. El cribado de enfermedades de elevada prevalencia, como la EPOC, precisa de pruebas de alta sensibilidad (pocos falsos negativos) y gran valor predictivo negativo. En Espaa slo est validado en castellano el COPD-PS por Miravitlles et al.39, a partir del original de Martnez et al.40 (1) (fig. 1). Incluye 5 preguntas relativas a la disnea, la expectoracin, la limitacin de actividades, el hbito de fumar y la edad. La puntuacin total mxima es de 10 puntos, y de 0 la mnima, siendo de fcil autocumplimentacin, incluso por medio de Internet. El punto de corte ms ventajoso es de 5 (tabla 1).

en pacientes con alto riesgo de padecer EPOC. stos son: 1. Espirometra de 1 segundo: determina el FEV1 y el flujo espiratorio mximo (PEF). Se ha usado el FEV1 como correlato funcional de la obstruccin en algn estudio de cribado41. Puede ser til para monitorizacin domiciliaria de un paciente ya diagnosticado. 2. Espirometra de 2 segundos: mediante el espirmetro Multifev. Utiliza la capacidad vital no forzada (VC) en lugar de la capacidad vital forzada (FVC), evitando as la aparicin de un falso patrn restrictivo por atrapamiento areo42. 3. Espirometra de 6 segundos: determina el flujo espiratorio en los primeros 6 segundos de la maniobra espiratoria forzada (FEV6), en lugar de la FVC. El PIKO-6 y el Vitalograph COPD-6 son los ms utilizados. En la tabla 2 se enumeran los principales estudios de validacin utilizando el ndice FEV1/FEV6, tomando como referencia el metaanlisis de Ji-Yong et al.43 y aadiendo los estudios de Represas et al.44 y Miravitlles et al. en Espaa39, ambos realizados con Vitalograph COPD-645. El primero, en pacientes atendidos en neumologa; el segundo en atencin primaria. Miravitlles et al. proponen usar 0,75 como punto de corte, lo que permitira clasificar correctamente como EPOC al 82,4% de los individuos estudiados. El fabricante, sin embargo, recomienda utilizar 0,70.

Otros mtodos de deteccin precoz de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en atencin primaria: alternativas a la espirometra convencional
Dada la dificultad para realizar regularmente espirometras de calidad en atencin primaria, se han planteado sistemas porttiles, econmicos y sencillos que midan algunos parmetros respiratorios escogidos para ser utilizados como mtodo de cribado

(1) Puede accederse a la versin on line inglesa en: http://www.copdscreener.com/

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TABLA 2. Resumen de estudios de validacin de dispositivos que utilizan el ndice FEV1/FEV6. Elaborado a partir de Jing et al.43

Autor y ao Swanney, 2000 Demir, 2005 Vandervoode, 2006 Akpinar-Elci, 2006 Gleeson, 2006 Hansen, 2006 Jensen, 2006 Melbye, 2006 Lamprecht, 2007 Lundgren, 2007 Rosa, 2007 Toda, 2009 Duong-Quy, 2009 Represas, 2010 Represas, 2010 Miravitlles, 2011 Miravitlles, 2011

Prevalencia de EPOC (%) 65,6 37,7 45,9 14,5 52,4 14,9 15,5 25 15,8 16 15,7 35,4 13,5 47 47 45,6 45,6

Punto de corte LIN 70 73 LIN LIN LIN 76 73 LIN 70 75 75 70 75 80 70 75

VPP (%) 87,5 100 92,2 90,4 87,5 90,2 89,2 90,8 91,7 91,6 85,8 75,8 71 97 78,6 90 82,5

VPN (%) 91,1 54,2 95,1 98,6 93,3 95,2 95,7 96,3 95 98,4 97,7 88,4 99,6 96 96 78,38 86,81

S (%) 95 86,1 94,4 90,5 97 76,8 76 89 72,9 92 88,2 79 97,8 87 96 69,23 84,62

E (%) 97,4 100 93,3 98 70 98,2 98,3 97 98,8 99 97,4 86 93,8 100 76 93,55 84,95

E: especificidad; LIN: lmite inferior de la normalidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

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LA OPININ DE ADOLFO BALOIRA VILLAR


Servicio de Neumologa. Complexo Hospitalario de Pontevedra.

Indacaterol: caractersticas farmacolgicas y perfil clnico

El tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se basa en broncodilatadores y antiinflamatorios. Los corticoides inhalados han sido la base de la teraputica antiinflamatoria durante los ltimos aos debido a los datos de algunos estudios que parecan mostrar una eficacia notable en la disminucin de agudizaciones y en la mejora de la calidad de vida, y a sus limitados efectos secundarios. Los resultados del estudio TORCH1 redujeron las expectativas creadas al no demostrar un impacto significativo de los corticoides inhalados en la mortalidad a largo plazo. La llegada de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 est poniendo en revisin el papel de los diferentes frmacos antiinflamatorios en el manejo de la EPOC. Por otra parte, los broncodilatadores inhalados continan siendo el principal tratamiento sintomtico en esta enfermedad. La propia inflamacin favorece la broncoconstriccin, y una disminucin de la contraccin del msculo liso bronquial puede aliviar de forma rpida la disnea que frecuentemente padecen los pacientes. Existen

dos tipos fundamentales de broncodilatadores: betaadrenrgicos y anticolinrgicos. Si se trata de una enfermedad leve se utilizan los de accin corta, como el salbutamol o el ipratropio. En casos de sntomas ms importantes se recurre a broncodilatadores de accin larga, como el salmeterol o el formoterol, que mantienen sus efectos durante unas 12 horas, o el tiotropio, el nico anticolinrgico comercializado que permite una dosificacin una vez al da debido a su prolongada accin broncodilatadora. Diversos estudios han mostrado un efecto aditivo al combinar betaadrenrgicos y anticolinrgicos, y posiblemente en un futuro cercano el tratamiento broncodilatador de eleccin ser la suma de dos de estos frmacos de accin prolongada en un solo dispositivo. El indacaterol es el primer betaadrenrgico de accin ultralarga, es decir, con efecto durante al menos 24 horas, que se ha incorporado al arsenal teraputico de la EPOC. En esta revisin haremos un repaso de sus principales caractersticas farmacolgicas y de la eficacia clnica observada en algunos de los ensayos clnicos realizados.

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Indacaterol: propiedades farmacolgicas


El indacaterol (fig. 1) es un agonista adrenrgico 2 de accin ultralarga que acta estimulando la adenilciclasa para transformar el adenosn trifosfato en adenosn monofosfato cclico, lo que da lugar a relajacin del msculo liso bronquial. Tiene tambin algunos efectos antiinflamatorios, como la inhibicin de la secrecin de histamina por los mastocitos tras un estmulo con inmunoglobulina E. Una caracterstica destacable es la elevada eficacia intrnseca que posee, que alcanza un 73% en comparacin con la isoprenalina, el comparador habitual. El salmeterol llega al 38%, el salbutamol al 47% y el formoterol al 90%2. Comparte con el formoterol

FIGURA 1. Estructura molecular del indacaterol.

TABLA 1. Caractersticas del indacaterol

Caractersticas Inicio de accin Mxima concentracin plasmtica Duracin de accin Tiempo hasta concentracin estable Dosis recomendada Efectos secundarios ms frecuentes Alargamiento del QTc > 60 ms 3 0,2 min A los 15 min > 24 h 12-14 das 150-300 g (mxima) Tos, nasofaringitis < 1%

el ser un muy dbil agonista 1 y prcticamente un agonista completo 23. Otra peculiaridad del indacaterol es el rpido inicio de accin, que se ha demostrado tanto in vitro como en animal de experimentacin4 y se debe a la elevada afinidad por los microdominios raft de la membrana celular que acompaan a los receptores 2. Esto puede ser importante para favorecer la adherencia al tratamiento. Un problema frecuente en los betaadrenrgicos que reduce su eficacia es la presencia de taquifilaxia. En estudios in vitro se ha visto que tras 5 das de tratamiento con indacaterol el efecto relajante sobre el msculo liso no slo no disminuye, sino que aumenta5. La accin broncodilatadora del salbutamol no se altera si previamente se ha tomado indacaterol. La biodisponibilidad del frmaco tras inhalacin es de un 43%5 y se alcanza al cabo de unos 15 minutos. La concentracin srica se estabiliza tras 14 das. La unin a protenas plasmticas llega al 95%. La vida media es algo superior a 40 horas, eliminndose ms de la mitad del indacaterol sin metabolizar por va digestiva. No parece verse afectado por variables como la edad o el sexo, la insuficiencia renal o la insuficiencia heptica, al menos moderada (tabla 1). Lo que define al indacaterol es la duracin de sus efectos broncodilatadores. Con diferentes dosis, que han variado desde 50 hasta 800 g, se observa una significativa mejora del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) hasta 24 horas despus de la inhalacin del frmaco. En general, este incremento es superior al obtenido con salmeterol y formoterol y muy similar al alcanzado con tiotropio.

Estudios clnicos
El desarrollo clnico del indacaterol se ha llevado a cabo realizando estudios en comparacin con placebo para conocer la dosis adecuada y frente a otros broncodilatadores o incluso asociaciones de broncodilatadores y corticoides. Vamos a ver algunos de los ms importantes.

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Inicio de accin: estudio INSURE


Este trabajo fue diseado para conocer el FEV1 a los 5 minutos de la inhalacin de indacaterol 150 o 300 g comparado con placebo, salbutamol y salmeterol-fluticasona6. Se incluyeron 89 pacientes, de los que 86 completaron el estudio (FEV1: 53% del terico). Comparado con placebo, el incremento del FEV1 fue de 100 y 120 ml para las dos dosis de indacaterol, ambas significativas estadsticamente. Respecto al salbutamol, la diferencia fue de 10 y 30 ml (no significativa), y en comparacin con salmeterol-fluticasona, 50 y 70 ml (p < 0,001 en ambos casos). Ello confirma la rapidez de accin del indacaterol, que se comporta en este aspecto de forma similar a un broncodilatador de accin corta.

tras que en la semana 26 slo lo fue la de 300 g. Se observ un incremento significativo del porcentaje de das sin necesidad de medicacin de rescate con ambas dosis de indacaterol (p < 0,001 respecto a placebo y tiotropio). Tambin mejoraron los sntomas, tanto diurnos como nocturnos, en comparacin con placebo. La calidad de vida medida mediante el St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) mejor igualmente de forma ms intensa con ambas dosis de indacaterol durante todo el perodo de estudio respecto a placebo (p < 0,01 en todos los casos) y en la mayor parte de las mediciones respecto a tiotropio.

Comparacin con formoterol: estudio INVOLVE


En este estudio se compararon dosis de 300 y 600 g de indacaterol una vez al da con formoterol 12 g dos veces al da y placebo durante un ao, lo que ya permiti extraer ms conclusiones a largo plazo, tanto en eficacia como en seguridad8. Se incluyeron ms de 1.700 pacientes en los cuatro grupos con un FEV1 en torno al 51% del valor terico. A las 12 semanas, el FEV1 predosis fue en los dos grupos con indacaterol 170 ml mayor que con placebo y 100 ml mayor que con formoterol, cantidades estadsticamente significativas. Estas diferencias se mantuvieron a lo largo del estudio. Un dato destacable fue que hacia el final, los valores obtenidos con placebo y formoterol se aproximaron (110 ml el da 1, 70 ml la semana 24 y 50 ml la semana 52). El FEV1 5 minutos tras la dosis matutina se comport de forma similar, tanto con indacaterol como con formoterol, en comparacin con placebo. En cuanto a otros datos, se observ una mejora en el ndice de transicin de disnea (TDI) a las 12 semanas con las dos dosis de indacaterol (+1,17 y +1,13), que fue significativamente superior a formoterol (+0,72). Esta diferencia con formoterol se perdi al final del estudio, aunque se mantuvo con relacin al placebo. Algo similar sucedi con la calidad de vida medida por el SGRQ, que en todo momento mostr diferencias con el placebo pero fue simi-

Seleccin de dosis: estudio INHANCE


El estudio INHANCE present un elegante diseo para seleccionar las dosis ms adecuadas de indacaterol7. En una primera fase de 2 semanas de duracin se probaron cuatro dosis de indacaterol (75, 150, 300 y 600 g), tiotropio, formoterol y placebo. Se estableci como referencia un valor mnimo de incremento del FEV1 valle respecto a placebo de 140 ml (el que alcanz el tiotropio) y de 220 ml en el rea bajo la curva (AUC1-4h) (la alcanzada por el formoterol). Todas las dosis de indacaterol incrementaron el FEV1 por encima del valor de referencia (150-210 ml), mientras que en el caso del AUC1-4h sucedi a partir de la dosis de 150 g. Las dosis de 150 y 300 g fueron seleccionadas para la segunda fase de 26 semanas de duracin. En esta fase participaron 1.683 pacientes con EPOC de grado moderado-grave (FEV1 medio: 56% del terico) que se asignaron a cuatro grupos: indacaterol 150 o 300 g, tiotropio 18 g o placebo. La diferencia con placebo para ambas dosis de indacaterol en el FEV1 valle en la semana 12 fue de 110 y 140 ml, y en la semana 26 de 160 y 180 ml (diferencias significativas). En relacin con el tiotropio, ambas dosis fueron superiores en la semana 12 (50 y 40 ml), mien-

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lar al formoterol. Debido al escaso nmero de exacerbaciones, los datos al respecto tienen un valor escaso. Un dato importante fue la reduccin de un 23 y un 26% en relacin con placebo en el nmero de das que fue necesario usar medicacin de rescate (17% en el caso del formoterol).

Comparacin con salmeterol: estudio INLIGHT 2


En este estudio se compar la eficacia de indacaterol 150 g una vez al da con salmeterol 50 g dos veces al da y placebo durante 26 semanas9. El objetivo primario fue tambin el FEV1 predosis a las 12 semanas. Se incluyeron 1.002 pacientes, de los que 838 completaron el protocolo (FEV1: 53% del valor terico). En la semana 12, el indacaterol increment el FEV1 170 ml en comparacin con placebo y 60 ml respecto a salmeterol (p < 0,001 en ambos casos). Estas diferencias fueron ligeramente superiores en la semana 26. A lo largo de todo el estudio, tanto en el FEV1 predosis como 5 minutos posdosis, el indacaterol mostr unos valores entre 50 y 100 ml superiores al salmeterol. La calidad de vida medida por SGRQ mostr una disminucin respecto a placebo de 6,3 y 5 puntos, ambas superiores al umbral de significacin clnica de 4 puntos. En el caso del salmeterol, la diferencia fue de 4,2 y 4,1 puntos. Slo en la semana 12 existi significacin estadstica entre indacaterol y salmeterol. El porcentaje de das con mal control sintomtico fue similar en los tres grupos; sin embargo, el indacaterol se comport mejor en cuanto al porcentaje de das sin precisar medicacin de rescate comparado con placebo y con salmeterol (59, 42 y 54%, respectivamente, p < 0,05 en todos los casos).

EPOC. Se ha demostrado que algunos broncodilatadores como el tiotropio pueden mejorar este parmetro. El estudio INABLE se dise para comprobar si el indacaterol consegua el mismo resultado10. Se incluyeron 90 pacientes, de los que 74 concluyeron el protocolo con una enfermedad de grado moderado (FEV1 posbroncodilatador: 61%). Con un diseo cruzado, el paciente reciba de forma aleatoria durante 3 semanas indacaterol 300 g o placebo y tras otras 3 semanas de lavado se inverta el tratamiento. El objetivo primario fue el tiempo de resistencia en un protocolo cicloergomtrico. Con indacaterol se observ un incremento de 111 segundos. Al analizar los resultados en funcin del FEV1 en los pacientes ms graves (< 50%), la diferencia a favor del indacaterol fue de 229 segundos (p = 0,024), pero en los ms leves no alcanz significacin estadstica (85 segundos, p = 0,078). La capacidad inspiratoria al final del perodo de estudio fue claramente superior con indacaterol, tanto tras la prueba de esfuerzo como en reposo (en todos los casos p < 0,005).

Datos clnicos de mltiples estudios


Actualmente existe un importante nmero de estudios realizados con indacaterol. Ello ha permitido sumar pacientes de algunos de ellos con diseos relativamente parecidos para extraer conclusiones con mayor nivel de evidencia. Uno de ellos ha englobado los tres grandes ensayos (INLIGHT, INVOLVE e INHANCE) para conocer el efecto sobre la calidad de vida y el grado de disnea11. Los criterios de inclusin fueron similares en los tres estudios. En todos ellos se incluy el ndice de transicin de disnea y el SGRQ. En total fueron ms de 4.000 pacientes analizados. El TDI mostr diferencias significativas en todos los grupos respecto a placebo, alcanzando el umbral de significacin clnica tanto con 150 g como con 300 g. Existi tambin diferencia significativa entre esta ltima dosis y formoterol. Interesante, la probabilidad de alcanzar la mni-

Eficacia del indacaterol sobre la resistencia al esfuerzo e hiperinsuflacin: estudio INABLE


La capacidad inspiratoria guarda una relacin importante con la tolerancia al esfuerzo en pacientes con

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ma diferencia clnicamente significativa favoreci a indacaterol 300 g (odds ratio [OR] 1,5 frente a salmeterol, 1,8 frente a tiotropio y 1,41 frente a indacaterol 150 g, p < 0,05 en todos los casos). En cuanto a calidad de vida, las dos dosis alcanzaron el umbral de 4 puntos en el SGRQ comparado con placebo, comportndose mejor la de 150 g, que adems mostr diferencias significativas con el tiotropio (OR: 1,51). Mediante un metaanlisis se ha comparado la eficacia del indacaterol frente a las combinaciones ms frecuentemente utilizadas de corticoide + agonista adrenrgico 212. Se incluyeron 15 ensayos clnicos, 5 de ellos con budesonida-formoterol y otros 5 con fluticasona-salmeterol. Respecto al FEV1, indacaterol 150 y 300 g se comport mejor que budesonida-formoterol (entre 90 y 110 ml ms) y similar a fluticasona-salmeterol. Las mejoras observadas en la calidad de vida medida por el SGRQ fueron similares y en el TDI tambin. Las conclusiones del metaanlisis fueron que el indacaterol en trminos de funcin pulmonar y calidad de vida es esperable que sea similar a las dos combinaciones analizadas. No es fcil realizar un estudio dosis-respuesta con broncodilatadores. Las amplias variaciones individuales dificultan notablemente llegar a establecer una curva correcta para conocer la dosis que en la mayora de los pacientes se comporta mejor que el placebo y, a su vez, cul es la dosis mxima que sigue aportando beneficios. Se ha publicado una aproximacin metodolgica diferente para conocer el comportamiento del indacaterol en sus diferentes dosis con mayor precisin13. Un complejo anlisis matemtico en el que se tuvieron en cuenta caractersticas que pudieran influir en la respuesta broncodilatadora, tanto de los pacientes como de los propios estudios, permiti concluir, tras analizar 11 ensayos con ms de 7.000 pacientes: que la dosis mnima eficaz es de 75 g, que alcanza un 74% del mximo efecto en el FEV1 predosis; que la dosis de 150 g llega al 85% y es superior a todos los comparadores,

El indacaterol permite una dosificacin cada 24 horas, lo que favorece el cumplimiento teraputico, y adems presenta un rpido inicio de accin que posiblemente tambin facilite la adherencia al tratamiento al percibir un ms rpido alivio de los sntomas

y que la dosis de 300 g consigue el efecto mximo. El anlisis basado en los pacientes mostr que los que tienen una enfermedad ms grave precisan dosis ms elevadas para alcanzar la mxima broncodilatacin.

Seguridad del indacaterol


El perfil de seguridad de cualquier frmaco es un punto clave para su utilizacin clnica. En general, el indacaterol se comport en este aspecto de forma muy parecida al placebo en los diferentes ensayos clnicos. Slo entre el 8 y el 9% de los pacientes refirieron efectos adversos graves, y el porcentaje de pacientes que abandonaron los estudios antes de su conclusin fue bajo (entre el 5 y el 8%), inferior a los del grupo placebo. Slo un caso de muerte fue sospechoso de tener alguna relacin con el indacaterol a dosis de 300 g. Uno de los efectos secundarios ms frecuentemente referidos es la tos (hasta un 21%) que aparece tras la inhalacin del frmaco, en general en los primeros 15 segundos, y suele disminuir en das sucesivos, no se asocia con broncoespasmo y en los ensayos clnicos tampoco se asoci con el abandono de la medicacin. Algunos efectos tpicos de los agonistas adrenrgicos 2, como el temblor, tampoco tuvieron ms incidencia que en los grupos placebo (0,2-0,5%).

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PUBEPOC - INDACATEROL: CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Y PERFIL CLNICO

Quiz uno de los problemas ms importantes que podra presentar el indacaterol, igual que otros broncodilatadores de su mismo grupo, es el alargamiento del intervalo QT. Recientemente se ha publicado un ensayo dirigido especficamente a este objetivo14. La poblacin de estudio estaba formada por 404 individuos sanos sin anormalidades en el electrocardiograma (ECG). Se probaron dosis entre 150 y 600 g de indacaterol. Durante 2 semanas de tratamiento se realiz ECG seriado hasta las 24 horas posdosis. Se utiliz moxifloxacino como comparador activo, frmaco que ha mostrado un incremento del QTc de 5 milisegundos en comparacin con placebo. Ninguna de las dosis lleg a esta cifra (con 600 g la mxima fue 3,34 ms) muy inferior a moxifloxacino (13,9 ms). No se apreci una relacin con la dosis. Slo 2 sujetos superaron los 450 ms. Acaban de publicarse los resultados del estudio INDORSE, la extensin del estudio INHANCE, con el objetivo de conocer el perfil de seguridad del indacaterol a dosis de 150 y 300 g15. Completaron el perodo de estudio de un ao 415 pacientes. No se observaron efectos apreciables en el intervalo QTc (slo un paciente en cada uno de los grupos de indacaterol y otro en el grupo placebo lo prologaron ms de 60 ms), concentracin de glucosa o potasio srico. Este estudio tambin confirm la ausencia de tolerancia en las acciones broncodilatadoras del frmaco. En resumen, el indacaterol en general es bien tolerado y tiene un elevado perfil de seguridad.

eficacia intrnseca, no presenta taquifilaxia, con lo que no pierde eficacia con el tiempo de uso. En estudios comparados con otros broncodilatadores en general se comporta un poco mejor, con mayor incremento del FEV1. Tambin se ha comprobado un efecto beneficioso sobre la calidad de vida, disnea y capacidad de esfuerzo medida por cicloergometra. Otro aspecto importante es la buena tolerancia, con escasos efectos secundarios de relevancia, especficamente sobre el ECG. Todo lo anteriormente expuesto posiciona al indacaterol como un frmaco de primera lnea en el manejo de la EPOC. Su indicacin sera en pacientes con enfermedad moderada-grave en asociacin con un anticolinrgico como el tiotropio o, en estadios ms graves, con corticoides inhalados o inhibidores de la fosfodiesterasa 4. Desde su comercializacin, con un nmero ya muy importante de pacientes tratados, no se han comentado en general problemas importantes, lo que confirma la seguridad de este frmaco.

Bibliografa
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Conclusiones
El indacaterol es el ltimo broncodilatador de accin ultralarga comercializado para el tratamiento de la EPOC. Permite una dosificacin cada 24 horas, lo que favorece el cumplimiento teraputico y adems presenta un rpido inicio de accin que posiblemente tambin facilite la adherencia al percibir un ms rpido alivio de los sntomas. Debido a su elevada

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PUBEPOC - INDACATEROL: CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Y PERFIL CLNICO

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CASO CLNICO

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica y depresin


EDMUNDO ROSALES-MAYOR 1, NSTOR SOLER PORCAR 1,2 Y ARTURO HUERTA GARCA 1,2 1 Servicio de Neumologa. Institut Clnic del Trax. Hospital Clnic de Barcelona. 2 CIBER de Respiratorio 06/06/0028.

Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una enfermedad multidimensional y sistmica1. Frecuentemente est asociada a una o varias comorbilidades, siendo la depresin una de ellas2.

res (combinacin fija de agonista 2 y corticoide, y anticolinrgico de larga duracin). Su funcionalismo pulmonar en el momento del diagnstico fue: volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), 1,31 l (57%) con prueba broncodilatadora positiva; capacidad vital forzada (FVC), 2,28 l (79%); FEV1/FVC, 58%, y capacidad pulmonar total (TLC), 87%. Su gasometra arterial basal mostraba leve hipoxemia sin hipercapnia (pH, 7,43; PaO2, 77,5 mmHg; PaCO2, 30,9 mmHg). La paciente, desde su diagnstico de EPOC, haba presentado cinco episodios de agudizaciones, que fueron tratadas de forma ambulatoria sin requerir ingreso hospitalario. Se buscaron y descartaron otras causas de agudizacin (bronquiectasias, incumplimiento del tratamiento, tabaquismo activo, mala tcnica inhalatoria, colonizacin por bacterias patgenas, insuficiencia cardaca, reflujo gastroesofgico, etc.). Se sospech entonces la presencia de ansiedad/depresin, por lo que fue remitida al psiquiatra. Una vez realizado el diagnstico de depresin, la paciente recibi inicialmente tratamiento con fluoxetina, que no toler. Se cambi el tratamiento a citalopram, con el que se obtuvo mejora clnica y aumento en la actividad fsica. Desde el inicio de tratamiento, la paciente slo ha presentado un episodio de agudizacin.

Caso clnico
Mujer de 50 aos de edad, fumadora activa con dosis acumulada de 100 paquetes/ao. Sus antecedentes patolgicos incluan hipertensin arterial en tratamiento farmacolgico con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, diabetes mellitus de tipo 2 en tratamiento con insulina subcutnea y EPOC GOLD II de reciente diagnstico hace casi un ao debido a un ingreso por descompensacin aguda y en tratamiento con broncodilatado-

Discusin
Se ha descrito una elevada prevalencia de sntomas y trastornos depresivos en pacientes con EPOC, que oscila entre el 8 y el 80%3-6. La presencia de depresin en un paciente con EPOC se ha relacionado con una evolucin negativa de la enfermedad respiratoria, que incluye: aumento de la mortalidad, la percepcin de sntomas y el nmero de hospitalizaciones; disminucin en el estado funcional; calidad de vida, y actividades de la vida diaria4,6,7. Es

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PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA Y DEPRESIN

ampliamente aceptado que la presencia de depresin y ansiedad tiene un impacto en la percepcin de sntomas, y esto puede contribuir a la baja tolerancia al ejercicio8. Un estudio realizado por Hanania et al.5 en la cohorte de pacientes del estudio ECLIPSE sobre posibles determinantes de la presencia de depresin en pacientes con EPOC mostr que una mayor fatiga, una peor calidad de vida, el sexo femenino, una edad ms joven, el tabaquismo activo y los antecedentes de enfermedad cardiovascular se asociaban significativamente con la presencia de depresin, que no se relacionaba con el aumento de citocinas ni con la funcin pulmonar. A pesar del aumento de la evidencia que sugiere que ciertas intervenciones (como la rehabilitacin pulmonar, el uso de antidepresivos y el asesoramiento) pueden mejorar los desenlaces en aspectos de salud, el diagnstico de depresin en la EPOC contina pasando desapercibido y la enfermedad infratratada8. Se ha observado que iniciar la administracin de frmacos antidepresivos (tricclicos o inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) y medidas como la terapia cognitivoconductual reducen los sntomas depresivos. Adems, mejoran marcadores subjetivos (como sntomas respiratorios, confort fsico o las actividades de la vida diaria) y objetivos (como el test de la marcha de 6 minutos o el nmero de agudizaciones o ingresos hospitalarios) del curso de la EPOC2,8.

presente su elevada prevalencia y realizar un diagnstico oportuno podra influir en una mejora en la evolucin de la enfermedad y en la calidad de vida.

Bibliografa
1. Cosio BG, Fiorentino F, Scrimini S. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Arch Bronconeumol. 2010;46(Suppl 8):2-7. 2. von Leupoldt A, Taube K, Lehmann K, Fritzsche A, Magnussen H. The impact of anxiety and depression on outcomes of pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest. 2011;Mar 31. 3. Schane RE, Walter LC, Dinno A, Covinsky KE, Woodruff PG. Prevalence and risk factors for depressive symptoms in persons with chronic obstructive pulmonary disease. J Gen Intern Med. 2008;23(11):1757-62. 4. Hynninen KM, Breitve MH, Wiborg AB, Pallesen S, Nordhus IH. Psychological characteristics of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a review. J Psychosom Res. 2005;59(6):429-43. 5. Hanania NA, Mullerova H, Locantore NW, Vestbo J, Watkins ML, Wouters EF, et al. Determinants of depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmonary disease cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(5):604-11. 6. Quint JK, Baghai-Ravary R, Donaldson GC, Wedzicha JA. Relationship between depression and exacerbations in COPD. Eur Respir J. 2008;32(1):53-60. 7. Maurer J, Rebbapragada V, Borson S, Goldstein R, Kunik ME, Yohannes AM, et al. Anxiety and depression in COPD: current understanding, unanswered questions, and research needs. Chest. 2008;134(4 Suppl):43S-56S. 8. Nici L, Donner C, Wouters E, Zuwallack R, Ambrosino N, Bourbeau J, et al. American Thoracic Society/ European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173(12):1390-413.

Conclusin
La depresin constituye una comorbilidad frecuente en el paciente con EPOC. La importancia de tener

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CASO CLNICO

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica y Aspergillus spp.


MIREIA MARTNEZ ABELLO 1 , NSTOR SOLER PORCAR 1,2 Y ARTURO HUERTA GARCA 1,2 1 Servicio de Neumologa. Institut Clnic del Trax. Hospital Clnic de Barcelona. 2 CIBER de Respiratorio 06/06/0028.

Introduccin
Aspergillus fumigatus es un hongo ubicuo, causante de un amplio espectro de enfermedades respiratorias y el ms frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)1. Presentamos un caso de colonizacin crnica por Aspergillus spp.

Caso clnico
Varn de 76 aos de edad, ex fumador (con una dosis acumulada de 40 paquetes/ao) y ex alcohlico de 40 g/da, con una enfermedad pulmonar mixta (postuberculosis y EPOC GOLD IV) que presentaba una limitacin del flujo areo de severa intensidad. Como otro antecedente relevante destacaba una diabetes mellitus de tipo 2 en tratamiento con insulina. Sus ltimas pruebas funcionales respiratorias

mostraban una alteracin ventilatoria obstructiva de severa intensidad (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] de 0,78 l [35%], capacidad vital forzada [FVC] de 2,57 l [81%], FEV1/FVC de 0,30 y una capacidad de difusin de monxido de carbono [DLCO] de 107%). Presentaba colonizacin crnica por Pseudomonas aeruginosa y mltiples agudizaciones en el ltimo ao (en total cinco, tres tratadas ambulatoriamente y dos hospitalizado) que precisaron tratamiento con antibiticos y corticoides orales. Actualmente reciba tratamiento broncodilatador con una combinacin fija (formoterol y budesonida) y bromuro de ipratropio y oxigenoterapia crnica domiciliaria. Durante su ltimo ingreso hospitalario se realiz una tomografa computarizada torcica que mostraba tractos fibrocicatriciales biapicales y paquipleuritis calcificada derecha. Se volvieron a solicitar cultivos de esputo en los que se aisl Aspergillus fumigatus en dos ocasiones. Debido a que el paciente no mejoraba clnicamente con el tratamiento convencional (antibiticos, broncodilatadores y nueva tanda de corticoides), se inici tratamiento con voriconazol con el que present una mejora clnica que permiti el alta hospitalaria. El paciente complet 3 meses de tratamiento con voriconazol. Con posterioridad al inicio del tratamiento antifngico, el paciente present menor nmero de consultas por agudizacin.

Discusin
En el caso de la EPOC se ha descrito una serie de factores de riesgo para colonizacin o infeccin por dicho hongo, como son: un estadio avanzado de la enfermedad, el tratamiento previo con varios antibiticos de amplio espectro y el uso crnico de corticoides, ya sea por va oral o inhalatoria2. El diag-

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PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA Y ASPERGILLUS SPP.

nstico de la aspergilosis se basa en el cultivo de muestras respiratorias, la presencia de anticuerpos frente a Aspergillus spp. o la positividad del antgeno de galactomanano. El aislamiento de Aspergillus spp. en secreciones respiratorias no discrimina entre la colonizacin y la infeccin, sobre todo en pacientes inmunocompetentes o levemente inmunodeprimidos3, como es el caso de los enfermos con EPOC4, lo que obliga a la valoracin clnica en el momento del hallazgo, que en la mayora de los casos suele ser inespecfica e indistinguible de la de una agudizacin por otro agente causal. Esto trae como consecuencia la dificultad de la decisin sobre iniciar o no tratamiento antifngico. En estos pacientes, aparte de una agudizacin de su enfermedad de base, Aspergillus puede producir distintos cuadros clnicos, como el aspergiloma, la aspergilosis semiinvasiva o la aspergilosis necrotizante crnica, la aspergilosis pleural o la traqueobronquitis por Aspergillus2,5. Se ha propuesto la deteccin de anticuerpos frente a Aspergillus para el diagnstico de la aspergilosis crnica necrotizante, sugiriendo que ttulos altos de dichos anticuerpos podran significar mayor grado de severidad y de ah que puedan ser tiles para detectar agudizaciones2,6. El uso de la determinacin del antgeno de galactomanano en pacientes severamente inmunodeprimidos actualmente est bien establecido en la prctica clnica diaria, sobre todo para el diagnstico precoz7; sin embargo, en pacientes levemente inmunodeprimidos o con enfermedades respiratorias de base su uso no est extendido. El voriconazol ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar crnica con un grado aceptable de efectos secundarios8. A pesar de que, en la mayora de los casos, el aislamiento de Aspergillus spp. en una muestra respiratoria de un paciente con EPOC signifique la colonizacin y no la infeccin por dicho hongo, creemos que es un germen que debe considerarse relevante, sobre todo en pacientes con una historia reciente de agudizaciones

sin mejora completa con los tratamientos antibiticos convencionales4,9. Adems, debera considerarse como causa de agudizacin en pacientes con EPOC grave2 que habitualmente requieren varios perodos de tratamiento con corticoides orales o corticoides inhalados de manera crnica y en aquellos con comorbilidades que favorezcan la inmunosupresin, como la diabetes mellitus, el alcoholismo crnico o la desnutricin.

Bibliografa
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MUNDO EPOC
PEDRO J. MARCOS RODRGUEZ Y ANGLICA CONSUEGRA VANEGAS Servicio de Neumologa. Complexo Hospitalario Universitario A Corua.

COPD Prevalence Stable, but Death Rate Declines in Men


29 de junio de 2011

Tras haber analizado las estadsticas sobre la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) entre los aos 1998 y 2009, el CDC (Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos) ha concluido que la tasa de prevalencia de la EPOC se ha mantenido estable, si bien en la poblacin masculina se ha detectado una disminucin en la tasa de mortalidad. Adems, se destaca cmo la prevalencia de la enfermedad es ms alta en las mujeres y cmo los adultos con recursos econmicos ms limitados y que viven por debajo del umbral de la pobreza tienen el riesgo ms elevado de padecer la enfermedad. www.webmd.com

Uno de cada cinco fumadores sufre enfermedad pulmonar obstructiva crnica


30 de mayo de 2011

Con comentarios del doctor Trigueros, mdico de atencin primaria en el Centro de Salud Menasalbas, y del doctor Corral, mdico en el Servicio de Neumologa del Hospital San Pedro de Alcntara de Cceres, salen de nuevo en los medios de comunicacin dos de los grandes problemas que tiene la EPOC: su elevada prevalencia y su enorme nivel de infradiagnstico. La realizacin de adecuados estudios espiromtricos y la potenciacin del empleo de la espirometra en atencin primaria es fundamental para encarar el futuro con un mayor optimismo. El Pas

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PUBEPOC - MUNDO EPOC

Pacientes respiratorios estrenan La vida en mil suspiros


03 de junio de 2011

Rehabilitacin pulmonar prequirrgica, til en EPOC y cncer


12 de junio de 2011

Con la iniciativa de SeparPacientes, el grupo de trabajo que dentro de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica centra sus esfuerzos en la atencin de los pacientes y su entorno, se ha puesto en marcha la pgina web www.pacientescomotu.org. Paralelamente se ha desarrollado la grabacin de un documental realizado por 3 pacientes con enfermedades respiratorias titulado La vida en mil suspiros. En ella participa Rosario, que padece EPOC y que durante una semana y con una cmara de vdeo ha intentado reflejar su particular visin de la enfermedad y su vida. elmundo.es

El diario Pblico recoga los resultados publicados en la revista Lung Cancer, donde se demostraban los beneficios de un programa de 4 semanas de rehabilitacin respiratoria en pacientes con EPOC antes de ser intervenidos mediante ciruga de reseccin pulmonar por cncer de pulmn. Se observaron beneficios significativos, como una menor estancia hospitalaria o menor necesidad de soporte ventilatorio en los pacientes. Pblico

La mitad de los pacientes fumadores con EPOC puede curarse con tratamiento de deshabituacin tabquica
27 de junio de 2011

Lanzan la Gua Espaola de la EPOC, que incluye como novedad la aproximacin al paciente con EPOC basada en fenotipos
20 de junio de 2011

Una aproximacin al manejo de la EPOC, basada en las caractersticas individuales de cada paciente ms que solamente en el grado de obstruccin, es una de las ideas fundamentales recogidas en la nueva gua para el manejo de esta enfermedad que fue presentada durante el 44 Congreso de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR), celebrado en Oviedo durante el pasado mes de junio. 20minutos.es

En un estudio desarrollado desde el rea de tabaquismo de la SEPAR, que incluy a 472 pacientes con EPOC grave y tabaquismo activo, se refleja cmo gracias a una atencin especializada y con soporte farmacolgico adecuado se consigue un 48% de tasa de abandono del tabaco durante un ao de seguimiento. Europa Press

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SELECCIN EPOC
GEMA TIRADO-CONDE Mdica especialista en Neumologa. Unidad de Gestin Clnica de Neumologa. Hospital Universitario Puerto Real. Cdiz.

Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) ha sido considerada durante mucho tiempo una patologa exclusivamente pulmonar, caracterizada bsicamente por una limitacin crnica, progresiva y poco reversible al flujo areo. Sin embargo, en la actualidad se entiende como una enfermedad inflamatoria crnica multidimensional, con manifestaciones pulmonares y otras sistmicas. El objetivo de la presente seccin ha sido sintetizar los tres temas de probablemente mayor novedad e impacto de la EPOC en el contexto de la neumologa: EPOC y trastornos endocrinometablicos, EPOC y enfermedad infecciosa y EPOC y enfermedad cardiovascular. Est especialmente dirigida al neumlogo con un perfil prioritariamente asistencial, o a cualquier especialista de medicina interna o atencin primaria con inters en ponerse al da en los aspectos ms debatidos y recientemente publicados.

EPOC y trastornos endocrinometablicos


Fenotipo metablico e inflamacin del tejido adiposo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Desde la dcada de 1990 hemos sido testigos de la consideracin del tejido adiposo como un autntico rgano de gran actividad endocrina y metablica. Su clula esencial, el adipocito, no slo expresa receptores para las hormonas del resto de ejes endocrinos, catecolaminas y citocinas, sino tambin marcadores proinflamatorios (tradicionalmente relacionados con la obesidad y la gnesis del sndrome metablico) y proapoptticos. Sobre la base de estudios previos, se sospecha que existe un nexo comn entre estos ltimos y el deterioro metablico observado en pacientes con EPOC con normopeso o caquexia secundarios a prdida de masa magra y grasa por la inflamacin sistmica subyacente. El objetivo del estudio que comentamos fue analizar la expresin de marcadores proinflamatorios (interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral alfa [TNF-], TNFRSF1A, CD68) y proapoptticos (caspasa 3 y Bax), as como su relacin con el fenotipo metablico de los pacientes con EPOC. Se trata, pues, de un estudio transversal en el que parti-

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PUBEPOC - SELECCIN EPOC

ciparon 44 pacientes con EPOC estable desde el punto de vista ambulatorio, en el que se recogieron datos sociodemogrficos, consumo de tabaco, grado de disnea, distancia recorrida en la prueba de 6 minutos marcha, parmetros de funcin pulmonar y de complexin corporal, y se determin el grado de sensibilidad a la insulina as como los parmetros de laboratorio previamente mencionados. Los pacientes fueron estratificados segn su fenotipo metablico en: caqucticos (9 de 44), con normopeso (12 de 44), con sobrepeso (12 de 44) y obesos (11 de 44). Se apreci una asociacin positiva y estadsticamente significativa entre el ndice de masa corporal y la expresin de IL-6, TNF-, y CD68 (p < 0,001, p = 0,005 y p < 0,001, respectivamente), e inversamente proporcional al grado de sensibilidad a la insulina (p < 0,001). No se observaron diferencias entre los pacientes caqucticos y de peso normal respecto a la expresin de marcadores proinflamatorios o proapoptticos. Curiosamente, la expresin de CD68 y TNF- por el tejido adiposo mostr tener un valor predictivo del grado de sensibilidad a la insulina independientemente de los factores de confusin detectados en el estudio (p = 0,005, p = 0,025, R2 = 0,840). Los autores concluyeron que la inflamacin en pacientes obesos con EPOC se relacionaba con la resistencia a la insulina, mientras que los pacientes caqucticos mostraron ser ms sensibles, sin que existiese un fenmeno de regulacin al alza de los marcadores proinflamatorios ni proapoptticos. Skyba P, Ukropec J, Pobeha P, Ukropcova B, Joppa P, Kurdiova T, et al. Metabolic phenotype and adipose tissue inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Mediators Inflamm. 2010;2010:173498. Epub 2010 Dec 21.

EPOC y enfermedad infecciosa


Efecto de la expectoracin crnica en los sntomas respiratorios del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica grave. Estudios pre-

liminares, todava no suficientemente consistentes, han demostrado que la produccin crnica de esputo, especialmente en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) grave, est comnmente asociada con mayor mortalidad y aumento del riesgo y frecuencia de infecciones respiratorias. Desafortunadamente, se desconoce la asociacin entre las caractersticas del esputo y las consecuencias clnicas en la historia natural del paciente con EPOC. Kim et al. especularon con la posibilidad de que para un determinado grado de obstruccin, aquellos pacientes con expectoracin crnica pudieran experimentar un empeoramiento de sus sntomas respiratorios, un descenso en el pico-flujo (PEF), mayor afectacin de la va respiratoria, y menor grado de enfisema, en comparacin con pacientes sin expectoracin crnica a diario. En el estudio que comentamos participaron 50 pacientes con EPOC grave que emplearon un diario electrnico en el que quedaban grabadas las determinaciones peridicas de PEF y los sntomas respiratorios acompaantes durante un perodo de seguimiento de 2 aos. Para categorizar la magnitud del esputo se emple un ndice especfico de expectoracin (IE), con tres variables (cantidad, color y consistencia), cuya puntuacin abarcaba del 0 al 12, y que permiti estratificar a los pacientes en tres grupos (IE bajo = 0-3, IE medio = 3-7, IE alto = > 7). La presencia y gravedad de los sntomas respiratorios fueron medidas con los cuestionarios ATS DLD 78A y Symptom Severity Score (SSS), respectivamente. El grado de obstruccin se valor mediante las mediciones basales diarias de PEF, y el componente de enfisema se cuantific mediante tomografa computarizada. El estudio demostr que el grupo con mayor grado de obstruccin al flujo areo y superior IE obtuvo mayor puntuacin en el cuestionario de gravedad de sntomas respiratorios. Tambin se observ una correlacin positiva entre el SSS y el cuestionario ATS DLD 78A. Curiosamente, se apreci la existencia de una asociacin con el deterioro del grado de obstruccin al flujo areo. Respecto al componente de enfisema,

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PUBEPOC - SELECCIN EPOC

pese a que se detect que era menor en los pacientes ms sintomticos y con mayor IE, este resultado puede estar relacionado con el escaso tamao muestral, ya que tan slo 23 pacientes del estudio aportaron tomografa computarizada. Kim V, Garfield JL, Grabianowski CL, Krahnke JS, Gaughan JP, Jacobs MR, et al. The effect of chronic sputum production on respiratory symptoms in severe COPD. COPD. 2011;8:114-20.

EPOC y enfermedad cardiovascular


La elevacin de la troponina T ultrasensible se asocia con el aumento del riesgo de mortalidad tras la exacerbacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. La comorbilidad cardaca tiene un impacto sustancial en la supervivencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Se ha implicado a la inflamacin sistmica en la patognesis de la cardiopata isqumica y la arteriosclerosis en los pacientes con EPOC. Estudios retrospectivos en pacientes seleccionados muestran que la elevacin de enzimas cardacas, concretamente de la subunidad T de la troponina, ocurre frecuentemente en los pacientes con EPOC durante las exacerbaciones (AEPOC), y que se asocia a peor pronstico a largo plazo. Los autores del trabajo que comentamos disearon un estudio prospectivo en el que participaron 99 pacientes hospitalizados por EPOC. Como marcador de lesin miocrdica se

determin la troponina T ultrasensible (hsTnT), que opera en concentraciones picomolares. Tras un tiempo medio de seguimiento de 1,9 aos, ms de la mitad de los pacientes (un total de 57) fallecieron. Noventa y siete pacientes (98%) mostraron niveles detectables de hsTnT, y 73 (74%) por encima del rango normal ( 14,0 ng/l). En funcin de estos valores fueron clasificados en terciles: niveles bajos (< 14,0), intermedios (14,0-39,9) y altos ( 40,0). La tasa bruta de mortalidad fue superior en el tercer tercil (4,6, 30,2 y 58,3 por 100 pacientes-ao, respectivamente). Ajustando por las covariables ms relevantes, el riesgo de muerte con un intervalo de confianza del 95% fue de 4,5 (1,2-16) en los pacientes del segundo tercil y de 8,9 (2,4-32) en los pacientes del tercero, es decir, los que tena niveles de hsTnT 40 ng/dl. Curiosamente, esta asociacin era an ms fuerte (p < 0,001) en aquellos pacientes con taquicardia que en los que tenan frecuencia cardaca normal. Los autores sugieren que este subgrupo de pacientes podra beneficiarse del efecto cronotrpico negativo de los frmacos -bloqueantes. Sin embargo, el temor a que puedan provocar broncoespasmo ha promovido el miedo y la resistencia a utilizarlos en pacientes con EPOC aun cuando estn indicados por comorbilidades cardacas. Hiseth AD, Neukamm A, Karlsson BD, Omland T, Brekke PH, Syseth V. Elevated high-sensitivity cardiac troponin T is associated with increased mortality after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2011 Jun 8. [Epub ahead of print]

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Oslif Breezhaler 150 microgramos polvo para inhalacin (cpsula dura). Oslif Breezhaler 300 microgramos polvo para inhalacin (cpsula dura) 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cpsula contiene maleato de indacaterol equivalente a 150 300 microgramos de indacaterol. La dosis liberada por la boquilla del inhalador de Oslif Breezhaler es maleato de indacaterol equivalente a 120 240 microgramos, respectivamente, de indacaterol. Excipientes: Cada cpsula contiene 24,8 24,6 mg, respectivamente, de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Polvo para inhalacin (cpsula dura). Oslif Breezhaler 150 microgramos: cpsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con IDL 150 impreso en negro por encima de una lnea negra y el logotipo de la compaa ( ) impreso en negro por debajo de la misma. Oslif Breezhaler 300 microgramos: cpsulas transparentes e incoloras que contienen un polvo blanco, con IDL 300 impreso en azul por encima de una lnea azul y el logotipo de la compaa ( ) impreso en azul por debajo de la misma. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Oslif Breezhaler est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstruccin de las vas respiratorias en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa La dosis recomendada consiste en la inhalacin del contenido de una cpsula de 150 microgramos una vez al da, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler. La dosis slo debe aumentarse por prescripcin facultativa. Se ha demostrado que la inhalacin del contenido de una cpsula de 300 microgramos una vez al da, utilizando el inhalador de Oslif Breezhaler ofrece beneficios clnicos adicionales por lo que respecta a la dificultad para respirar, especialmente en pacientes con EPOC grave. La dosis mxima es de 300 microgramos una vez al da. Oslif Breezhaler debe administrarse a la misma hora cada da. Si se olvida una dosis, la prxima dosis debe administrarse el da siguiente a la hora habitual. Poblacin de edad avanzada La concentracin plasmtica mxima y la exposicin sistmica global aumentan con la edad pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Poblacin peditrica No existe un uso relevante de Oslif Breezhaler en la poblacin peditrica (menores de 18 aos). Insuficiencia heptica No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con insuficiencia heptica grave. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Forma de administracin Para va inhalatoria exclusivamente. Las cpsulas de Oslif Breezhaler deben administrarse nicamente con la ayuda del inhalador de Oslif Breezhaler (ver seccin 6.6). Las cpsulas de Oslif Breezhaler no deben tragarse. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicacin. Broncoespasmo paradjico Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administracin de Oslif Breezhaler puede causar un broncoespamo paradjico que puede ser amenazante para la vida. En caso de producirse, debe interrumpirse inmediatamente la administracin de Oslif Breezhaler y sustituirse por un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad Oslif Breezhaler no est indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con Oslif Breezhaler, se debe evaluar de nuevo al paciente y al rgimen de tratamiento de la EPOC. No es adecuado aumentar la dosis diaria de Oslif Breezhaler por encima de la dosis mxima de 300 microgramos. Efectos sistmicos Aunque no suelen observarse efectos clnicamente relevantes sobre el sistema cardiovascular despus de administrar Oslif Breezhaler en las dosis recomendadas, tal y como ocurre con otros agonistas beta2-adrenrgicos, indacaterol debe utilizarse con precaucin en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensin), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenrgicos. Efectos cardiovasculares Al igual que otros agonistas beta2-adrenrgicos, indacaterol puede producir efectos cardiovasculares clnicamente significativos en algunos pacientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presin sangunea y/o los sntomas. Si aparecen estos efectos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas beta-adrenrgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T y depresin del segmento ST, si bien se desconoce la significacin clnica de estos hallazgos. No se han observado efectos clnicamente relevantes sobre la prologacin del intervalo QTc en ensayos clnicos con Oslif Breezhaler a las dosis teraputicas recomendadas. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenrgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio srico es generalmente transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver seccin 4.5), lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia La inhalacin de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenrgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmtica. Tras el inicio del tratamiento con Oslif Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabticos. Durante los ensayos clnicos, se observ, por lo general, una mayor frecuencia (1-2%) de alteraciones clnicamente considerables de la glucemia en los pacientes tratados con Oslif Breezhaler a las dosis recomendadas que con placebo. No se ha investigado el uso de Oslif Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Agentes simpaticomimticos La administracin concomitante de otros agentes simpaticomimticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinacin) puede potenciar los efectos adversos de Oslif Breezhaler. Oslif Breezhaler no debe utilizarse junto con otros agonistas beta2-adrenrgicos de larga duracin ni con medicamentos que los contengan. Tratamiento hipocalimico La administracin concomitante de tratamiento hipocalimico con derivados de la metilxantina, corticoides o diurticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocalimico de los agonistas beta2-adrenrgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaucin (ver seccin 4.4). Bloqueantes beta-adrenrgicos Los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenrgicos. Por ello, indacaterol no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenrgicos (incluidos colirios) a menos que su uso est claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenrgicos cardioselectivos, aunque stos tambin deben administrarse con precaucin. Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibicin de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicoprotena P (P-gp) aumenta hasta dos veces la e posicin sistmica del frmaco. La magnitud de la exposicin aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con Oslif Breezhaler en los ensayos clnicos de hasta un ao de duracin y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis mxima teraputica recomendada. No se han observado interacciones entre indacaterol y medicamentos administrados conjuntamente. Los estudios in vitro indican que el indacaterol presenta una capacidad insignificante de provocar interacciones metablicas con medicamentos en los niveles de exposicin sistmica que se alcanzan en la prctica clnica. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilizacin de indacaterol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dainos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva a una exposicin clnicamente relevante. Al igual que otros agonistas beta2-adrenrgicos, indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el msculo liso uterino. Oslif Breezhaler solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. Lactancia Se desconoce si indacaterol/metabolitos se excretan por la leche materna. Los datos farmacocinticos/toxicolgicos disponibles en animales muestran excrecin del indacaterol/metabolitos en la leche. Por ello, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Debe tomarse una decisin respecto a la discontinuacin de la lactancia o a la discontinuacin/abstinencia del tratamiento con Oslif Breezhaler, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el nio y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad Se ha observado en ratas un descenso en la tasa de embarazos. Sin embargo, se considera improbable que la inhalacin de indacaterol a las dosis mximas recomendadas afecte la reproduccin o fertilidad en seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas La influencia de Oslif Breezhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas ms frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infeccin de las vas respiratorias altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayora fueron de carcter leve o moderado y su frecuencia disminuy al continuar el tratamiento. A las dosis recomendadas, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistmicos carentes de significacin clnica debidos a la estimulacin beta2-adrenrgica. La variacin media de la frecuencia cardiaca fue inferior a un latido por minuto y la taquicardia fue infrecuente y similar a la registrada en el grupo placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparacin con placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipocaliemia fueron similares a las registradas con placebo. La variacin media de las alteraciones mximas de glucemia resultaron similares con Oslif Breezhaler y con placebo. Resumen tabulado de las reacciones adversas El programa de desarrollo clnico de fase III de Oslif Breezhaler incluy pacientes con un diagnstico clnico de EPOC entre moderada y grave. En l, se han tratado 2.154 pacientes con dosis de indacaterol de hasta dos veces la dosis mxima recomendada y hasta un ao de tratamiento. De estos pacientes, 627 recibieron 150 microgramos una vez al da y 853 recibieron 300 microgramos una vez al da. Aproximadamente, el 40% de los pacientes padecan EPOC grave. La media de edad de los pacientes era 63 aos, con un 47% de los pacientes de 65 aos o mayores, y la mayora (89%) de raza caucsica. Las reacciones adversas se citan segn la clasificacin por rganos y sistemas de MedDRA de la base de datos de seguridad de EPOC. Dentro de cada clase de rganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo con la convencin siguiente (CIOMS III): Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, infeccin de las vas respiratorias altas, sinusitis. Trastornos del metabolismo y de la nutricin: Frecuente: Diabetes mellitus e hiperglucemia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Parestesia. Trastornos cardiacos: Frecuentes: Isquemia coronaria. Poco frecuente: fibrilacin auricular. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Frecuentes: Tos, dolor faringolarngeo, rinorrea, congestin del tracto respiratorio. Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: Frecuente: Espasmos musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: Frecuente: Edema perifrico. Poco frecuente: Dolor torcico no cardiaco. Con una dosis doble de la mxima dosis recomendada, el perfil de seguridad de Oslif Breezhaler result similar al de las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas fueron temblor (frecuente) y anemia (poco frecuente). Descripcin de las reacciones adversas seleccionadas En los ensayos clnicos fase III, los profesionales sanitarios observaron que durante las visitas, una media del 17-20% de los pacientes presentaba una tos espordica que sola aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalacin y duraba generalmente 5 segundos (aproximadamente 10 segundos en fumadores). Se observ con mayor frecuencia en mujeres que en hombres y en fumadores que en ex-fumadores. En general, esta tos que apareca tras la inhalacin se toleraba bien y no oblig a ningn paciente a discontinuar el ensayo con las dosis recomendadas (la tos es un sntoma de la EPOC y nicamente el 6,8% de los pacientes describieron la tos como reaccin adversa). No existe evidencia de que la tos que aparece tras la inhalacin se asocie al broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o prdida de eficacia. 4.9 Sobredosis En pacientes con EPOC, dosis nicas 10 veces superiores a la dosis teraputica mxima recomendada se asociaron con un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presin sangunea sistlica y el intervalo QTc. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause exageradamente los efectos tpicos de los estimulantes beta2-adrenrgicos, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, nuseas, vmitos, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metablica, hipocaliemia e hiperglucemia. Est indicado prescribir tratamiento sintomtico y de soporte. En los casos graves, se debe hospitalizar al paciente. Se debe considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero slo bajo la supervisin de un mdico y con suma precaucin ya que los bloqueantes beta-adrenrgicos pueden provocar broncoespasmo. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes Contenido de la cpsula Lactosa monohidrato Cubierta de la cpsula Gelatina. 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez 2 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin No conservar a temperatura superior a 30C. Las cpsulas de Oslif Breezhaler deben conservarse siempre en el blister para protegerlas de la humedad y extraerlas solo inmediatamente antes de usar. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Oslif Breezhaler es un dispositivo para inhalacin de dosis nica. El cuerpo del inhalador y el capuchn estn fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores estn fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable. Envases blister de PA/Alu/PVC Alu, que contienen 10 cpsulas duras, con un inhalador fabricado con materiales plsticos y que se incluye en cada envase. Cartonaje conteniendo 10 cpsulas (1 10 cpsulas en tira de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Cartonaje conteniendo 30 cpsulas (3 10 cpsulas en tiras de blister) y un inhalador de Oslif Breezhaler. Envase mltiple que contiene 2 envases (cada uno conteniendo 30 cpsulas y 1 inhalador). Envase mltiple que contiene 3 envases (cada uno conteniendo 30 cpsulas y 1 inhalador). Envase mltiple que contiene 30 envases (cada uno conteniendo 10 cpsulas y 1 inhalador). Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones Debe utilizarse el inhalador de Oslif Breezhaler que se proporciona con cada nueva prescripcin. Deseche el inhalador despus de 30 das de uso. Instrucciones de uso y manipulacin 1. Retire el capuchn. 2. Abra el inhalador: Sujete firmemente la base del inhalador e incline la boquilla. De esta manera se abrir el inhalador. 3. Prepare la cpsula: Justo antes de usar, con las manos secas, extraiga una cpsula del blister. 4. Introduzca la cpsula: Introduzca la cpsula en el compartimiento para la cpsula. No coloque nunca una cpsula directamente en la boquilla. 5. Cierre el inhalador: Cierre el inhalador hasta que oiga un click. 6. Perfore la cpsula: Sujete el inhalador en posicin vertical con la boquilla hacia arriba. Perfore la cpsula presionando firmemente ambos pulsadores al mismo tiempo. Realice esta operacin solo una vez. Deber or un click en el momento en que se perfore la cpsula. 7. Suelte completamente los pulsadores. 8. Espire: Antes de introducir la boquilla en su boca, espire completamente. No sople dentro de la boquilla. 9. Inhale el medicamento. Para inhalar el medicamento profundamente en sus vas respiratorias: Sujete el inhalador quedando situados los pulsadores a la derecha e izquierda. No presione los pulsadores. Introduzca la boquilla en su boca y cierre los labios firmemente en torno a ella. Inspire de forma rpida y constante y tan profundamente como pueda. 10. Nota: Cuando inspire a travs del inhalador, la cpsula girar en la cmara y usted deber or un zumbido. Notar un gusto dulce cuando el medicamento penetre en sus pulmones. Informacin adicional. Ocasionalmente, fragmentos muy pequeos de la cpsula pueden atravesar el filtro e introducirse en su boca. Si esto ocurre, puede notar estos fragmentos en su lengua. No es perjudicial si estos fragmentos se tragan o inhalan. La posibilidad de que la cpsula se fragmente aumenta si la cpsula se perfora accidentalmente ms de una vez (paso 6). Si no oye un zumbido: La cpsula puede estar atascada en el compartimiento. Si esto ocurre: Abra el inhalador y libere la cpsula con cuidado dando golpecitos en la base del mismo. No presione los pulsadores. Inhale el medicamento de nuevo repitiendo los pasos 8 y 9. 11. Contenga la respiracin: Despus de que haya inhalado el medicamento: Contenga la respiracin durante un mnimo de 5-10 segundos o todo lo posible mientras no le resulte incomodo, al tiempo que extrae el inhalador de la boca. Seguidamente espire. Abra el inhalador para comprobar si queda polvo en la cpsula. Si queda polvo en la cpsula: Cierre el inhalador. Repita los pasos 8, 9, 10 y 11. La mayora de las personas son capaces de vaciar la cpsula en una o dos inhalaciones. Informacin adicional. Algunas personas ocasionalmente pueden toser al poco de inhalar el medicamento. En caso de que le ocurra, no se preocupe. Si la cpsula est vaca, es que ha recibido suficiente cantidad de su medicamento. 12. Despus de que haya acabado de tomar su medicamento: Abra de nuevo la boquilla, y elimine la cpsula vaca extrayndola del compartimiento de la cpsula. Coloque la cpsula vaca en la basura de su casa. Cierre el inhalador y coloque de nuevo el capuchn. No conserve las cpsulas en el inhalador de Oslif Breezhaler. 13. Marque en el registro de dosis diaria: En el interior del envase hay un registro de dosis diaria. Coloque una marca en el recuadro de hoy si le ayuda a recordar cuando le toca la siguiente dosis. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Novartis Europharm Limited. Wimblehurst Road. Horsham. West Sussex, RH12 5AB. Reino Unido 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN EU/1/09/586/002. EU/1/09/586/007. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN 30.11.2009 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO 12/2010. Representante local de Novartis: Ferrer Internacional, S.A. Tel: +34 93 600 37 00. Precio y prescripcin/Condiciones de dispensacin. Oslif Breezhaler 150 microgramos (30 cpsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros; Oslif Breezhaler 300 microgramos (30 cpsulas + inhalador) PVP (IVA): 50,13 Euros. Medicamento sujeto a prescripcin mdica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportacin reducida. Bibliografa: 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention. A Guide for Health Care Professionals. Updated 2010. Disponible para su descarga en la web http://www.goldcopd.com. 2. Ficha tcnica de Oslif Breezhaler. 3. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-62.

Est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la obstruccin de las vas respiratorias en pacientes adultos con EPOC. Oslif Breezhaler no debe utilizarse en asma debido a la ausencia de datos sobre resultados a largo plazo de Oslif Breezhaler en esta indicacin. La dosis recomendada consiste en la inhalacin del contenido de una cpsula de 150 microgramos una vez al da, utilizando el inhalador de Oslif
Breezhaler. La dosis slo debe aumentarse por prescripcin facultativa. Para la informacin completa, remitirse a la Ficha Tcnica

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