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CONSUMO DE OPIOIDES: IMPACTO EN EL BINOMIO MATERNO-NEONATAL Sebastian Estupian Pinto Camilo Andrs Ordua Cepeda Sara Luca Pinzn

Morales Erika Yamile Torrijos Castaeda Igor Rueda Cardenas Tutor: Dra. Nayibe Cortes Rodriguez INTRODUCCIN

La importancia en el consumo de opioides en un pas como el nuestro, deja a la expectativa la relacin existente entre una poblacin altamente sensible como las embarazadas y el futuro fruto de su embarazo el neonato; viendo en si problemticas durante el desarrollo intra-uterino y posterior a su nacimiento surge la idea de analizar la fisiopatologa del proceso y as describir clnicamente su desarrollo, revisando adems la literatura existente en cuanto al marco teraputico. Una limitante del trabajo fue el desarrollo estadstico a nivel epidemiolgico por la ausencia de dataos reportados sobre el consumo y las manifestaciones clnicas a nivel nacional.

CONSUMO TERAPUTICO

Inicialmente los frmacos son creados bajo la necesidad de curar o aliviar la CAUSA del malestar o dolor en los pacientes, cuando erradicar la causa no es posible y vivir con el dolor es la nica alternativa, nuevas expectativas se divisan en el horizonte farmacolgico, pues tambin es misin mdica la de ayudar a los pacientes a mejorar su calidad de vida, y si ellos padecen de una enfermedad crnica, es cuando nace el cuidado paliativo definido por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como el cuidado total y activo en aquellos pacientes que no responden a un tratamiento curativo, brindando la mejor calidad de vida a los pacientes y a sus familias.

tratamiento ms apropiado para separar al cuerpo del castigo, etimolgicamente pain, dolor en ingls, deriva de poena en latn, que significa castigo y paciente deriva del latn patior: el que aguanta o soporta sufrimiento o dolor1. Atribuido en tiempos remotos, del periodo Neoltico 9.000 aos atrs aproximadamente, a los actos demoniacos que provocaban sufrimiento en el cuerpo para castigar o cumplir con un maleficio impuesto o en su defecto cuando un demonio requera de un envase corporal por el cual ingresaba por medio de los orificios que normalmente se posee. Hace 4.000 aos aproximadamente los Sumerios comenzaron a emplear la adormidera o amapola tambin llamada hoy la PLANTA DE LA FELICIDAD que produca una alegra caracterstica en aquellas personas cuyo dolor hacia que se comportaran con cierto grado de demencia, haciendo de su dolor algo completamente llevadero. Carls Lineaus (1707-1778) clasific esta antigua planta como Papaver somniferum la inductora de sueos- en su publicacin Genera Plantarum de 17372. Ms adelante la morfina fue purificada de la planta de Lineaus por el farmaclogo alemn W. Sertrner (1783-1841) dando a conocer que este alcaloide era el responsable de generar la analgesia que le haba dado a la amapola sus poderes, denominndola as mismo MORFINA en honor a Morfeo por su caracterstica de producir sueo a quien la consumiese. Con la posterior presentacin de la estructura qumica de la morfina, se han producido muchos otros frmacos que asemejen a sta en su actividad y otros que la antagonicen, abriendo as caminos en la neurofarmacologa y neurobiologa, focalizados en el tema que tanto aqueja a los pacientes: el dolor.

Retomando la historia del dolor, su evolucin y caracterizacin ha sido el punto clave para que la humanidad sea capaz de afrontarlo y buscar el

La enfermedad que encabeza el dolor crnico es el cncer, siendo el dolor el principal sntoma en el 70% de los casos con neoplasias avanzadas, el dolor que viene en primera medida por el desarrollo del tumor y su metstasis, y en segunda medida por el tratamiento que recibe el paciente (quimioterapia principalmente) y aunque no se reconozca en el 80% de los casos de cncer han sido manejados de una manera inadecuada3; realizando una revisin de la literatura es ms clara la razn de este mal manejo del dolor crnico, en un comunicado de la OMS en cuanto al manejo del paciente con dolor crnico del cncer se hace mencin directa

de nuestro pas Colombia en el cual bajo una legislacin restrictiva en la cual la prescripcin de opioides estaba limitada a un mximo de 10 das4 de tratamiento, y no slo eso el trmite para obtenerlos es an ms difcil que el de las compaas que comercializan el producto, haciendo a Colombia uno de los pases con consumo bajo de opioides, (informacin que sali a la luz pblica en el Primer Congreso de la Asociacin Latinoamericana de Cuidados Paliativos, realizado en Guadalajara, Mxico en Marzo de 2002) y con ndices de dolor crnico NO-tratado ms altos de Latinoamrica pues el principal recurso teraputico del dolor agudo y crnico del que son vctimas las personas con cncer, es lamentablemente un grupo farmacolgico que est en la mira del Fondo Nacional de Estupefacientes, del Fondo rotatorio de Estupefacientes y de los medicamentos del Monopolio del Estado: los OPIOIDES.

Opioides dbiles Codena Hidrocodona Tramadol Opioides potentes Morfina Hidromorfona Oxicodona Metadona CONSUMO NO TERAPEUTICO

El bajo consumo es debido a su baja disponibilidad y su alto costo, obstculos que desde hace ms de cinco aos la sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin en compaa de la Clnica del Dolor5 tratan de derrumbar; para muestra de ello, se ve evidencia a nivel legislativo con la RESOLUCIN 4651 DE 2005. En la cual se estructuran los procedimientos que se deben realizar si se quiere vender, adquirir como paciente, importar, exportar a nivel comercial; mostrando as el porqu tanta vigilancia con estos medicamentos.

Lastimosamente los esfuerzos por controlar situaciones aberrantes de nuestra salud son mal utilizados por algunas personas, las sustancia de uso recreativo como suelen llamarse, son cada vez ms utilizadas por cualquier tipo de persona independiente de su gnero, edad y grupo socioeconmico, en este artculo nos centraremos en el consumo de mujeres embarazadas y con esto el sndrome de abstinencia neonatal, sin dejar de lado que en general los hijos de madres toxicmanas tienen una mortalidad de 0,8% (datos de EEUU).

Los procedimientos quirrgicos son otra causa importante de dolor pero esta vez agudo, y principalmente un problema que tiene que ser sobrellevado con especial cuidado por el anestesilogo, pues el tratamiento del dolor postoperatorio se subdivide en inicial y tardo, ahora incluyendo la analgesia preoperatoria como mtodo profilctico para hacer que el cuerpo encuentre menos traumtica la entrada a la sala de ciruga. En diversos casos, se busca el bienestar del paciente; como principio de la prctica mdica Primun non nocere o su traduccin Primero no hacer dao.

El abuso de drogas no es un tema reciente, pues el uso de los opioides tiene ms de 200 aos de uso, comenz a cobrar importancia en el mbito legal cerca de los aos 60s cuando se reportaron mortinatos en las madres consumidoras6, ah comenzaron a evaluar que tan relacionados se encontraban estos casos con el consumo de la sustancia, y comenzaron as a limitar la disposicin de las sustancias opiceas, con esto un gran aumento se vio en el consumo que duro desde los 70s hasta finales de los 80s aos en los cuales la moda, independientemente de la edad, era consumir opiceos. En cuanto al consumo pocas cosas han cambiado, pues no es que se haya disminuido el consumo lo que ha cambiado es la va de administracin y la sustancia, que al final cuenta con el mecanismo de accin similar a sus antecesoras7.

Llegamos a describir los opioides para el manejo de Dolor, con una clasificacin sencilla en

Encontramos que muchos de los efectos provocados por el abuso de sustancias oscilan entre: el aborto, malformaciones, nacimientos prematuros, baja talla, bajo peso, dficit cognoscitivo e infecciones; y estos efectos se

deben principalmente a cuatro pilares: intoxicacin, supresin, modo de uso de la droga y tipo de vida de la madre8.

Hablando acerca de las drogas que en general encabezan el problema de consumo ilcito en la materna encontramos las siguientes sustancias de abuso9:

sustancias que en totalidad consumen, haciendo que la clnica de abstinencia empeore o flucte en ella, y los cuadros en su linaje sean mucho ms severos, como los nombrados anteriormente, pues las modificaciones en la farmacocintica y farmacodinamia de los opioides como en cualquier otra sustancia, se altera por las interacciones. En esta revisin se puede evidenciar la ausencia de literatura colombiana concerniente al tema del Sndrome de Abstinencia Neonatal (SAN), se ve la relevancia del tema de consumo de opioides en las maternas, pues desde los aos 70-80s se ve un incremento en el consumo de sustancias ilcitas (no slo los opioides) atribuidos al cambio socioeconmico que viven todos los pases del mundo, aunque a unas naciones parece importarles menos que a otras, las causas de las mortalidades en neonatos o la incidencia de malformaciones y problemas congnitos. Ms all de ser un problema netamente concerniente a la salud pblica y epidemiologia; los ginecoobstetras, pediatras y el mdico general, debera implicarse ms en esta problemtica: la falta de seguimiento, vigilancia y de educacin son tres pilares que a consideracin se dejan muy de lado y seran potencialmente una clara ayuda que cualquier personal dedicado al rea de la salud y cuidado prenatal est en la capacidad de ofrecer. La falta de seguimiento es clave cuando la madre es violentada en su hogar, tiene episodios de depresin pre y pos parto, su situacin econmica no es la ms favorable; en todos estos casos la realidad colombiana no es para nada aptica. La casi nula vigilancia es notoria cuando en la bsqueda bibliogrfica Colombiana se hace una clara ausencia de documentos que guen a nivel estadstico sobre el consumo no slo en maternas sino en poblacin en general, medios o instituciones de control pblicas y privadas, los planes de manejo hospitalario y guas de atencin Colombianas, que a pesar de buscar durante meses no muestran resultados a la luz. En cuanto a educacin, dada por cualquier personal capacitado que se dedique al cuidado materno, debera instaurarse como plan de cuidados prenatales. Un paso importante para minimizar las situaciones de alto riesgo es conociendo que son, educando y promulgando la informacin, pues no slo con esto se conocen riesgos sino que a su vez la vigilancia y el

Alcohol Marihuana Cocana Herona Anfetaminas Lisergida xtasis

Hablando un poco sobre los opioides que es el tema central de esta revisin encontramos que los efectos son debidos principalmente a su peso molecular y a su lipofilicidad, que ayudan a que su paso por la placenta sea mucho ms efectivo, entre los principales opioides (de abuso, o uso recreativo) las caractersticas encontradas fueron:

Tabla 1 Caractersticas principales de los opioides consumidos con mayor frecuencia. Sustancia Peso Molecular 335.84 369.4 345.9 Lipof ilida d ++ ++ Hidrof Transfere ilidad ncia Placenta ++ ++ + Muy alto Alto Muy alto

Codena Herona Metadona

EPIDEMIOLOGA

A nivel epidemiolgico, contextualizando a la mujer embarazada bajo espejos de estudios Norteamericanos, las mujeres latinas tienen una preferencia a la herona10, siendo esta droga el prototipo de consumo, en el reporte de Illawara muestran que el 53% consume esta droga, 33% anfetaminas y 15% Cannabis, sin dejar atrs el cuadro de la politoxicosis11 sabiendo que las consumidoras no relatan en realidad, todas las

seguimiento seran facilitados y claramente ordenados para que en eventos posteriores la informacin nacional si exista.

FISIOPATOLOGA

Los efectos en el neonato dependen fuera de las caractersticas de la sustancia opicea como tal, del periodo en el cual se ve el consumo, aunque en la realidad colombiana el consumo puede verse a lo largo de la gestacin, sin embargo nombraremos como son los periodos en los cuales correspondera el dao principal9.

Los receptores opioides son receptores formados por siete dominios transmembranales acoplados a protena Gi/Gs (ilustracin 1). La activacin de estos receptores lleva a la disminucin de los niveles de AMPc y de los canales voltaje dependiente de Ca++ lo que llevara a la clula a la hiperpolarizacin de la membrana celular con la posterior activacin de canales rectificadores de K+ y la va MAPK; lo que generara la disminucin de la excitabilidad celular y liberacin de neurotransmisores por parte de las mismas clulas.12,13

Hablando un poco ms de opioides hablaremos de los receptores que hay en el cuerpo para las sustancias opiceas, pues las diferentes clases de receptores opioides median la accin de sus ligandos ya sean endgenos o exgenos en el sistema nervioso perifrico (S.N.P), en el sistema nervioso central (S.N.C) y en el sistema nervioso entrico. Ilustracin 1 (Minami & Satoh, 1995) Estudios de las subclases de subunidad de la protena G han demostrado que tienen mayor afinidad por unos ligandos opioides que por otros del mismo tipo (ilustracin 2).

Tabla 2 Alteracin relevante dependiente de la fecha de consumo, relacin con el periodo embriolgico. Das de gestacin 0-17 Periodo Embriolgico Fertilizacin e Implantacin Alteracin

En la divisin celular, con la consecuente interrupcin de la gestacin. En la organognesis, con predominio teratognico. En el crecimiento intrauterino con teratognesis en menor grado. Ilustracin 2 Garzn, 2001) (Sanchez-Blazquez, Gmez, &

18-55

Embrionario, de organizacin tisular. Fetal.

55Nacimiento

Los crculos negros es donde habiendo un bloqueando en el receptor que contiene este tipo de protena G la accin antinociceptiva no se ve afectada, donde no hay circulo negro es donde s

se vio afectada la accin antinociceptiva luego del bloqueo del receptor. 1. : En estudios del asta posterior de los segmentos espinales de C4 a T2 de ratas se demostr que este receptor se encontraba presente en un 70% +/-42. Tiene una amplia afinidad por varios opioides endgenos como exgenos entre ellos las endorfinas y la morfina respectivamente. La diferencia en la eficacia de los ligandos que se unen al receptor va a ser mediada por los diferentes subtipos de subunidad de la protena G anclada a este receptor14. Su actividad se ve terminada cuando son desacoplados de la protena G por fosforilacin y reclutamiento de arrestinas y son asociados a un mecanismo endoctico15. 2. : En estudios del asta posterior de los segmentos espinales de C4 a T2 de ratas se demostr que este receptor se encontraba presente en un 23% +/- 216. Son afines a este receptor la morfina, DADL, DAMGO y generan a su vez una regulacin negativa en la expresin de este receptor en la membrana.17 (ilustracin 3).

receptor se encontraba presente en un 7% +/- 15. En mujeres la accin nociceptiva es dada por la interaccin de este receptor concomitantemente con el receptor con su ligando.

El uso prolongado de opiceos llevar a la desensibilizacin a la accin de los mismos sobre la clula debido a varios mecanismos como la fosforilacin de los dominios intracitoplasmticos de los receptores de opioides por parte de la protena quinasa del receptor de protena G para luego ser internalizados por mecanismos endocticos como arrestina para luego ser llevados a los lisosomas a travs del sistema ubiquitina/ proteosoma para su degradacin.

DIAGNSTICO. -DIAGNSTICO EN LA MADRE: Para establecer el diagnstico del sndrome de abstinencia a opiceos en la madre, generalmente se usan los criterios establecidos por el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM-IV); en el cual se encuentra F11.3 Abstinencia de opiceos (292.0) con los siguientes criterios: A. Alguna de las siguientes posibilidades: 1. interrupcin (o disminucin) de un consumo abundante y prolongado (varias semanas o ms) de opiceos 2. administracin de un antagonista opiceo despus de un perodo de consumo de opiceos B. Tres (o ms) de los siguientes signos y sntomas, que aparecen de pocos minutos a varios das despus del Criterio A: 1. humor disfrico 2. nuseas o vmitos 3. dolores musculares 4. lagrimeo o rinorrea 5. dilatacin pupilar, piloereccin o sudoracin 6. diarrea 7. bostezos 8. fiebre

Ilustracin 3 (Christoffers, Hong & Howells, 2005)18 3. : En estudios del asta posterior de los segmentos espinales de C4 a T2 de ratas se demostr que este

9. insomnio C. Los sntomas del Criterio B provocan malestar clnicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo. D. Los sntomas no son debidos a enfermedad mdica ni se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental. Tngase en cuenta que dichos criterios deben ser aplicados por profesionales con experiencia y deben ir acompaados por un juicio clnico, adems no discriminan el origen el del consumo de la sustancia (abuso de sustancias ilegales o tratamiento mdico con opiceos).

(NNNS), los cuales, aunque menos usados, son mas amigables y concretos. Aunque el uso de dichos sistemas de puntuacin es una herramienta til en el diagnstico y manejo del sndrome de abstinencia neonatal a opioides, no resultan ser especficos a stos , ya que los sntomas presentados en ste sndrome, suelen ser comunes tambin para sustancias como inhibidores selectivos de la liberacin de serotonina, benzodiacepinas, cocana, barbitricos, alcohol, cafena, y valproato; as como de otros estados y patologas del neonato. Es importante evaluar al infante y determinar si los sntomas estn nicamente relacionados al sndrome de abstinencia y no a otra patologa de base. 21 CUADRO CLNICO Sndrome de abstinencia materno: Los sntomas se generan en respuesta a la retirada del opiceo y su inicio vara de acuerdo a las propiedades farmacolgicas del elemento consumido, es decir su vida media, el grado de dependencia fsica que se ha desarrollado a ste y la cantidad que es consumida. Es muy importante reconocer entonces que, en el caso de la herona cuya vida media es corta, el inicio de la sintomatologa puede tener lugar 6 horas aproximadamente despus de la ltima dosis consumida y pueden alcanzar un pico en un plazo de 36 a 48 horas. En el caso de la metadona, cuya vida media es ms prolongada estos sntomas pueden generarse 2 o 3 das despus de la ltima dosis que se consumi y tardan varios das en alcanzar un pico. La abstinencia de la herona se resuelve en un lapso de 4 o 5 das mientras que en el caso de la metadona, esto requiere hasta dos semanas. Los primeros sntomas que se pueden observar incluyen inquietud, transpiracin, lagrimeo, rinorrea, piloereccin, nauseas, vmitos, diarrea, calambres abdominales, midriasis y bostezos, que rara vez pueden ser seguidos por la aparicin de hipertermia e hipertensin, lo cual es

Existen diversos cuestionarios tiles para la valoracin del sndrome, todas con una estructura bsica comn la cual busca evaluar signos y sntomas de manera objetiva y/o subjetiva, aunque el monitoreo real de los pacientes debe ser realizado desde una perspectiva clnica, estas escalas son tiles como instrumento de gua teraputica y para monitorizar el progreso de esta, dentro de las escalas estn la Opiate Withdrawal Scale (OWS), la Short Opiate Withdrawal Scale (COWS) entre otras (Tabla 3)19, las cuales han sido desarrolladas a partir de distintos cuestionarios creados anteriormente por el Addiction Research Center Inventory (ARCI) y el Clinical Institute Narcotic Assessment (CINA). 20 - DIAGNSTICO EN NEONATOS En cuanto al sndrome de abstinencia neonatal, existe el puntaje de finnegan (tabla 4) para la evaluacin del grado de severidad, el cual evalua signos y sntomas los cuales deben ser medidos cada 2 a 4 horas se debe considerar el tratamiento si se obtiene un promedio de puntos mayor a 7, tres puntajes mayores de 8, un puntaje sobre 9, o un puntaje mayor a 12, segn diferentes autores. Otros sistemas utilizados son el puntaje de lipsitz y el NICU Network Neurobehavioural Scale

caracterstico de los casos ms severos. Los pacientes que experimentan ste sndrome, pueden conservar integra su capacidad mental, por lo tanto si coexiste alguna alteracin debe atribuirse a otra etiologa. Puede observarse en algunos casos, comportamientos violentos, debido al malestar que siente el paciente y al deseo intenso de consumir. Es muy importante tener en cuenta que el vmito y la diarrea que el paciente puede presentar, pueden generar deshidratacin. El embarazo en una mujer consumidora, puede ser fuente de mucha presin para el organismo que puede encontrarse debilitado, ya que representa una demanda nutricional ms. A menudo, la madre advierte un aumento en los movimientos fetales lo cual se cree, es debido al aumento de la actividad psicomotora del feto durante la abstinencia, esto se ha correlacionado

con el hallazgo de catecolaminas en el liquido amnitico durante estos periodos, por lo cual se ha postulado que la muerte intrauterina se produce durante estos periodos de abstinencia como consecuencia del aumento relativo en la necesidad de oxgeno por parte del feto. En el caso de la mujer adicta a la herona, es muy frecuente encontrar deficiencias nutricionales, lo cual incrementa el riesgo de tener parto prematuro, de retraso en el crecimiento intrauterino y de mortalidad perinatal22. Las mujeres consumidoras de metadona tienden a mantener una dieta ms equilibrada. Sndrome de abstinencia neonatal: El sndrome de abstinencia neonatal (NAS) es un problema bastante comn en las poblaciones donde hay disponibilidad de medicamentos que son consumidos con fines teraputicos o recreativos por las mujeres embarazadas.

En general el NAS se caracteriza por sntomas como temblor, bostezos, taquipnea, vmito, diarrea, fiebre y succin deficiente. El inicio de los sntomas clnicos depende de la farmacocintica y el tiempo de consumo del opioide por parte de la madre, ya que en el caso de la herona, cuya vida media es corta, el sndrome de abstinencia en el recin nacido se produce durante las primeras 24 horas, mientras que en el caso de la metadona, cuya vida media es ms prolongada, no se desarrolla hasta despus de 48 horas.21 En la siguiente tabla se pueden apreciar los sntomas que se observan en el sndrome de abstinencia provocado por la herona y la metadona en el neonato23: Sntoma Abuso (Heron a) Tratamient o (Metadona ) X X X X X X X X X X X

COMPLICACIONES COMPLICACIONES EN LA MADRE: La primera complicacin a considerar en una madre que presenta abuso de opioides, es la gran tasa de embarazos no deseados, de 946 mujeres consumidoras de opioides entrevistadas solo el 14% de ellas presentaban intenciones de tener un hijo; el 86% restante resultaron embarazadas sin tener intenciones de esto, esta tasa puede ser incluso 3 veces mayor que en la poblacin general.24 Otra alteracin a resaltar durante el consumo crnico de opioides, ya sea medicado o recreativo, es la apnea del sueo, lo cual puede llevar a hipoxemia, esto por alteracin en el centro respiratorio y en quimiorreceptores perifricos.25

Fisiolgico Estornudos Congestin Nasal Escupir / babeo Diarrea Vmitos Mala digestin Sudoracin Taquipnea Deshidratacin Fiebre Excoriacin Neurocomportamental es Succin Irritabilidad Inquietud Temblor Llanto de tono alto Convulsiones Bostezos Trastornos del sueo Convulsiones Hipertona Somnolencia Hiperactividad Desvelo Falta de coordinacin Chupar / tragar

X X X X X X X X X X

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Dentro de las complicaciones descritas para el consumo y retirada de opioides se encuentran tambin las de tipo obsttrico como aborto, mortinatalidad, partos prematuros, ruptura prematura de membranas, aumento del riesgo de infecciones, microcefalia y otras malformaciones fetales, y bajo peso al nacer (especialmente presentado en consumo de herona); esto relacionado con enfermedades como hepatitis, sepsis, endocarditis, SIDA, y otras enfermedades de transmisin sexual, las cuales suelen ir acompaadas del consumo de drogas intravenosas como herona.

Tambin se hallan complicaciones directamente relacionadas con el cuadro clnico del sndrome de abstinencia, como la broncoaspiracin, deshidratacin y trastornos hidroelectrolticos causados por el vmito; las convulsiones del sndrome, que contrario a lo que se piensa no generan secuelas despus de un ao. 26

Cabe resaltar que la clnica del sndrome de abstinencia puede no ser muy diciente para revelar el diagnstico, e incluso orientar hacia

otros mltiples diagnsticos, por ejemplo se han reportado diagnsticos de meningoencefalitis e infarto agudo de miocardio, en una paciente con sndrome de abstinencia a opioides que; presento marcadas alteraciones mentales, y desarrollo una cardiomiopata de Takotsubo, la cual, aunque rara, puede presentarse hasta en el 2% de las admisiones para angiografa por presunto sndrome coronario agudo. Esta enfermedad aparece predominantemente en mujeres, a causa de episodios de estrs, los cuales generan una elevacin de los niveles de catecolaminas lo cual lleva a una disfuncin del ventrculo derecho, el sndrome de abstinencia a opioides se reconoce como uno de los estresores que pueden desencadenar dicha enfermedad como 27 complicacin.

en el crecimiento, infecciones congnitas, entre otros. La complicacin ms relevante del neonato producto de madre abusadora de opioides es el Sndrome de Muerte Sbita del Infante (SIDS por sus siglas en ingls), el cual consiste en el fallecimiento abrupto y sin explicacin clara del nio menor de 1 ao. Aunque sigue siendo un tema de debate, ya que la gran mayora de estudios realizados no son del todo concluyentes. 30,31 Sin embargo, se han realizado diferentes asociaciones que podran hacernos establecer un vnculo entre el SIDS y el sndrome de abstinencia a opioides:

Tambin se han visto diagnsticos de obstruccin intestinal postoperatoria, caracterizada por no tener una causa mecnica clara, lo cual en realidad es una pseudoobstruccin intestinal a causa del sndrome de abstinencia a opioides.28

Es importante considerar que la complicacin del sndrome de abstinencia a opioides para la cual se deben tomar ms precauciones es la recada en el abuso de la sustancia, de la cual los pacientes son muy susceptibles. COMPLICACIONES DEL NEONATO: La exposicin in-tero a opioides del neonato, genera alteraciones en el neurodesarrollo del mismo, lo cual se ha hecho manifiesto por la presencia de dficit psicomotor y cognitivo al realizar pruebas psicomtricas de los nios que fueron expuestos a opioides frente al grupo de control.29 Tambin estn presentes las alteraciones. Adems, en feto puede ser afectado por todas las complicaciones obsttricas ya nombradas que puede tener la madre, y resultar con cuadros clnicos de malformaciones, retraso

En primer lugar, existe una asociacin entre las alteraciones en el control de la respiracin, las neuronas noradrenergicas y el SIDS; de esta manera se plantea que un dficit en la maduracin del sistema noradrenrgico conllevara a alteraciones en el desarrollo y funcionamiento del centro respiratorio en el tallo cerebral, lo cual conllevara a alteraciones en el control respiratorio, principalmente durante el sueo, que lleva a una hipoxemia aguda y severa, lo cual est dentro de las posibles causas de SIDS32,33, anteriormente vimos que dentro de las complicaciones del uso y abstinencia a opioides, se encontraban alteraciones en el desarrollo neurolgico y en el funcionamiento del centro respiratorio, siendo causal de apnea del sueo en los adultos, lo cual en nios se podra presentar como un desencadenante de SIDS.

Por otra parte se han hecho relaciones con el reflujo gastroesofgico, dado especficamente por un quimioreflejo larngeo en el cual, la presencia de un fluido en la mucosa larngea estimula quimiorreceptores larngeos los cuales provocarn una respuesta generalizada consistente en apnea, bradicardia, alteraciones de la deglucin, sobresaltos, hipertensin y redistribucin del flujo sanguneo, todo esto lleva a que la va area sea susceptible a la entrada de

liquido, lo cual sera el suceso fatal, esta reaccin es atenuada si el neonato se encuentra en posicin supina34, dentro de la clnica del sndrome de abstinencia neonatal, encontramos nauseas, vmitos, estornudos, los cuales sumados a la posible apnea subyacente que puede tener el neonato; podran desencadenar este quimioreflejo larngeo, el cual llevara posiblemente a la muerte del nio. Es por esto que se debe considerar el monitoreo del nio en el hogar. Sin embargo la relacin entre el consumo y abstinencia de opioides y el SIDS no est realmente confirmada, por lo cual se requiere ms evidencia. TRATAMIENTO DEL NEONATO: Existen distintos frmacos para tratar la abstinencia del neonato, entre los cuales se encuentran el paregrico (mezcla de opio y alcohol), la tintura diluida de opio (DTO), morfina oral, metadona, fenobarbital, clonidina, clorpromazina, diacepam, entre otros. Cabe resaltar que actualmente la buprenorfina no se est usando en el tratamiento de neonatos, aunque el uso de buprenorfina sublingual es promisorio en el tratamiento de infantes cuyas madres los lactan estando en tratamiento de mantenimiento con metadona.4

produce una eliminacin muy lenta para el neonato. El uso de diacepam se ha descartado ya que el neonato posee capacidad limitada para metabolizar y excretar este frmaco, adems produce pobre succin, y se han reportado convulsiones a largo plazo.36

El fenobarbital no se recomienda como mono terapia ya que no reduce la diarrea que generalmente acompaa el sndrome. La combinacin de DTO37 y fenobarbital parece reducir los sntomas sin tener contraindicaciones ni efectos adversos muy relevantes, al igual que la morfina oral y la metadona.

Al comparar la duracin de estancia hospitalaria de los neonatos con los tres ltimos tratamientos, la morfina oral es la que muestra una menor estancia hospitalaria, seguido de DTO mas Fenobarbital, y metadona respectivamente. Adems, la morfina oral tiene vida media ms corta lo cual agiliza su eliminacin, y contiene menos porcentaje e alcohol que el paregrico.38

A pesar que existe gran cantidad de estudios que evalan los distintos tratamientos, todava no est bien esclarecido cual es el manejo ptimo.

Dado todo esto se podra afirmar que la morfina oral con dosis inicial de 0,1mg/kg y una dosis de mantenimiento de 0.25mg/kg /4h, con una dosis mxima de 0,5mg/da39, que es muy benfico en cuanto a reduccin de costos por menor estancia hospitalaria; podra ser la mejor opcin para el tratamiento de neonatos con sndrome de abstinencia a opioides TRATAMIENTO EN MADRE

Claramente el paregrico no es recomendable usarlo debido al contenido de alcohol que presenta junto con otros preservantes (aceite de ans, acido benzoico, glicerina). En cuanto a la clonidina, necesita al menos 2 semanas para suspenderlo gradualmente y no est disponible como suspensin liquida, lo cual dificulta su administracin35; la clorpromazina presenta una vida media de aproximadamente 3 das, lo cual

ABSTENCIONISMO El consumo de opioides y en general de sustancias con amplia capacidad de adiccin, representa un gran problema para los servicios de salud, en la medida que exige la creacin de protocolos de manejo para controlar situaciones complejas y lesivas para los pacientes. Una de las

implicaciones ms problemticas relacionadas con el consumo de dichas sustancias es el sndrome de abstinencia; que es definido como la aparicin de una serie de sntomas de carcter desagradable y molesto en el paciente, secundario a la suspensin del consumo crnico y prolongado de una sustancia, la cual genero un reforzamiento positivo en circuitos cerebrales de recompensa y desencadeno una dependencia funcional. En el consumo de opioides sea cual sea su finalidad (tratamiento prescrito para dolor o como consumo ilcito), tiene gran capacidad de desarrollar dependencia en el consumidor. La suspensin del consumo genera un marcado sndrome de abstinencia que puede ser definido como sntomas opuestos a los efectos causados normalmente por el consumo, en general se encuentra una hiperactividad noradrenrgica central que desencadena sntomas como: ansiedad, inquietud, irritabilidad y como sntoma ms caracterstico la aparicin del deseo intenso de consumo, por otra parte podemos encontrar otros sntomas igualmente molestos como dolores y calambres musculares disforia, nuseas o vmitos, epifora, rinorrea, midriasis, sudoracin, diarrea, bostezos, insomnio, piloereccin y fiebre. En gran medida este sndrome se presenta poco tiempo despus del cese de consumo y dura un periodo entre 2 a 3 semanas y es ms fuerte si el opioide consumido es de accin corta (herona).

Es necesario Definir las situaciones en las cuales se debe plantear protocolos teraputicos en lo concerniente a opioides y embarazo, para este fin se puede agrupar 2 situaciones especificas como

lo son el consumo de opioides prescritos, para el tratamiento de dolores de carcter crnico durante el embarazo y la teraputica frente a una gestante consumidora activa de opiceos ilcitos como herona41. Las dos situaciones planteadas, revisten varios desafos para el tratamiento farmacolgico y no farmacolgico, pues cada caso es nico y requiere individualizacin en factores y escenarios propios, adems en estas situaciones las terapias diseadas se enfocan en la seguridad y la comodidad, tanto de madre como de neonato aun en gestacin. Por todo lo anteriormente citado resulta de crucial importancia entender los mecanismos de formacin del sndrome de abstinencia y las opciones de tratamiento relacionadas con el consumo de opioides durante el embarazo, a grandes rasgos los objetivos principales del tratamiento con opioides en la gestacin para controlar dolores crnicos en la madre o mantenimiento en la suspensin del consumo de

Existe una condicin que agrava ms el manejo del sndrome de abstinencia y en si el consumo teraputico o tratamiento para dependencia a opioides ilcitos, es el caso del embarazo, es una situacin bastante habitual en vista que el 0,5% de la poblacin son consumidores activos de opioides y 1/3 de estos son mujeres en edad reproductiva, por lo cual es bastante factible, encontrar la condicin de una gestante consumidora de opioides40. Adems se presenta

opiceos en madres adictas; estn basados en 3 puntos: prevenir los signos de retirada en madre y neonato, induccin cmoda de medicacin en la madre (sea cual sea su fin) y disminucin de los efectos eufricos de opiceos de accin rpida (atenuar motivacin de consumo y disminuir riesgos de sobredosis).42

OPIOIDES Y DOLOR EN LA GESTACION

comnmente una situacin muy peculiar y de suma gravedad, como consecuencia del consumo de opiceos durante el embarazo, que tiene repercusiones sobre el feto, que si es expuesto intrauterinamente puede generar un sndrome de abstinencia neonatal.

El tratamiento del dolor agudo y crnico durante el embarazo representa un gran desafo teraputico, en vista a las complicaciones y repercusiones sufridas por el feto frente a la exposicin intrauterina a agentes exgenos como los medicamentos. Es importante comprender que en ciertos casos de dolor, se da una falla a las opciones teraputicas de primera lnea, lo cual obliga al clnico a la utilizacin de medicamentos como los opioides, con el fin de lograr una analgesia efectiva en casos extremos.

Durante el embarazo es riesgoso para el feto administrar analgsicos opioides, por las repercusiones a posteriori como el sndrome de abstinencia neonatal, problemas de peso, ndice ceflico y desarrollo. Sin embargo es imperioso brindarle a la madre un tratamiento efectivo y seguro frente al dolor, en casos de extremo sufrimiento como dolor plvico crnico por artropata o pos-traumtico, clico renal o clico biliar entre otras causas. Se debe seguir un protocolo de tratamiento iniciando con los frmacos que posean el mnimo efecto daino en el feto, pero si estos fallan en el objetivo primordial de brindar analgesia a la madre hay que iniciar con otros de mayor potencia, finalizando con los analgsicos opioides, pero si se decide tratar un dolor durante la gestacin con estos medicamentos, es necesario evaluar costo/beneficio para la madre y el feto en la medida que siempre se presentaran efectos dainos para este ltimo, pero si se siguen protocolos estandarizados con dosis y frmacos especficos estos efectos adversos, se pueden ver reducidos hasta el mnimo. Primero en el tratamiento analgsico durante el embarazo es recomendado utilizar en primera instancia opciones no farmacolgicas como: terapia de calor, hipnoterapia, acupuntura, fisioterapia, estimulacin elctrica transdrmica entre otras, acompaado de medidas farmacolgicas como parches de clonidina y medicamentos como paracetamol, diclofenaco y/o amitriptilina. En el caso que dichas medidas fallen en controlar el dolor se pasa a la utilizacin de opioides; en primera instancia para tratamientos agudos se recomienda la administracin de morfina pero si el tratamiento se debe administrar a largo plazo est indicado el uso de metadona, que es un opioide de larga duracin, el cual segn la literatura, est indicado como la mejor opcin de tratamiento en estos casos, pues presenta una menor incidencia a efectos adversos para el feto. Sin embargo recientes estudios43 presentan a la Buprenorfina como una alternativa importante a tener en cuenta frente al uso habitual y estandarizado de la metadona, para tratar dependencia a opioides y dolor en el embarazo, pues muestra presuntamente menos efectos adversos para el feto, aunque su uso no est aun tan difundido, se est convirtiendo en una opcin

cada vez ms comn para estas condiciones especiales. TRATAMIENTO EN EMBARAZO PARA ADICCION A OPIOIDES

Para el tratamiento de las madres con la condicin de adiccin a opioides se tienen 2 opciones teraputicas la metadona o la buprenorfina, cuya finalidad es el control del sndrome de abstinencia durante el cese de consumo de opioides de accin corta, que tienen mas repercusiones negativas para el feto, como la alta incidencia de generacin de sndrome de abstinencia neonatal. Desintoxicacin. El tratamiento en este escenario se inicia con el proceso conocido como desintoxicacin. En esta fase se tienen en cuenta ciertas circunstancias que tienden a facilitar el proceso entre ellas encontramos: Factores de buen pronostico: jvenes, historia reciente de estabilidad social y personal, ausencia de otras adicciones, ausencia de consumo por va intravenosa y ausencia de alteraciones psiquitricas. Historias de buena respuesta a desintoxicaciones. Se tienen 2 modelos (para efectuar la desintoxicacin que son la desintoxicacin rpida que se efecta de la siguiente manera: Buprenorfina 8-16 mg por 1-3 das. Reducir dosis a 2 mg cada 1-3 das o 2mg cada semana. Tratar sntomas (difenoxilato-atropina, acetamoniofem y etc.). Y la desintoxicacin lenta que es: No ms de 2 mg de Buprenorfina cada 2 semanas. Como ya se menciono antes el tratamiento estndar para esta condicin es la metadona, pero recientes estudios indican que la

buprenorfina posee un margen teraputico mas amplio, pues posee varias caractersticas como ser agonista parcial de receptor Mu con baja actividad intrnseca y antagonista del receptor Kappa, un efecto techo en el cual, se producen mesetas en las concentraciones sricas del opioide a grandes dosis, lo que se traduce en un riesgo de sobredosis menor que con el uso de metadona, adems la buprenorfina se disocia lentamente del receptor (1-3 das) lo cual produce ausencia de sedacin o euforia a dosis correctas, finalmente la exposicin intrauterina a buprenorfina se asocia a una menor incidencia de sndrome de abstinencia neonatal, en comparacin a la metadona. Como consideraciones finales en el caso de la buprenorfina, en la posible administracin durante el embarazo se tiene contraindicado el uso de la asociacin Buprenorfina-Naloxona, ampliamente utilizada en el tratamiento primario de la adiccin a opioides, esto es debido a que no se ha comprobado la seguridad de la misma en el contexto de la gestacin. No obstante la Buprenorfina no carece de efectos adversos como sedacin, constipacin y nauseas en la madre y de un leve sndrome de abstinencia neonatal en el recin nacido. Estudios han sealado que se encuentran concentraciones significativas de Buprenorfina en la leche materna, por lo cual ha sido motivo de debate, la nocin de seguridad que tendra la lactancia en el infante si la madre esta bajo terapia con Buprenorfina, se ha propuesto en anlisis , que la Buprenorfina posee una baja biodisponibilidad oral por lo cual el riesgo en el lactante a verse expuesto a grandes concentraciones de opioides seria bajo, no obstante se requieren mas estudios para aclarar dicho debate. Para iniciar el tratamiento es importante primero la suspensin de consumo del opioide utilizado en el cuadro de adiccin, dependiendo a las caractersticas formales del opioide se estandarizo un periodo desde el cese hasta el inicio del tratamiento si se utilizan opioides de accin corta se debe suspender su consumo por 12 horas o mas, si se esta frente al consumo de

opioides de accin larga el cese ha de ser de 24 horas o mas y si se utilizan opioides de accin larga el cese debe hacerse 36 horas o mas. Posteriormente al tiempo desde el cese de consumo del opioide por la madre se administra la primera dosis de buprenorfina, que va de 2 a 4 mg (solo se administra si el paciente experimenta sntomas de abstinencia) la dosis de induccin de metadona es mas alta de 10-30mg/da, se da la dosis mnima de 2mg si el paciente posee factores de riesgo para generar toxicidad al frmaco como vejez, consumo de benzodiacepinas y etc. Por el contrario si el paciente no posee factores de riesgo para toxicidad se administra la dosis de 4mg. Finalmente se realiza un seguimiento del paciente en el cual caben 3 posibilidades que alteran el esquema teraputico: Solucin completa del sndrome de abstinencia: (2-4mg/da). Mejora leve de los sntomas del sndrome de abstinencia: dosis inicial + 4mg (811mg/da). Empeoramiento de los sntomas: tratamiento sintomtico y repetir la dosis de induccin al da siguiente. TRATAMIENTO DEL NEONATO Existen distintos frmacos para tratar la abstinencia del neonato, entre los cuales se encuentran el paregrico (mezcla de opio y alcohol), la tintura diluida de opio (DTO), morfina oral, metadona, fenobarbital, clonidina, clorpromazina, diacepam, entre otros. Cabe resaltar que actualmente la buprenorfina no se est usando en el tratamiento de neonatos, aunque el uso de buprenorfina sublingual es promisorio en el tratamiento de infantes cuyas madres los lactan estando en tratamiento de mantenimiento con metadona.4 A pesar que existe gran cantidad de estudios que evalan los distintos tratamientos, todava no est bien esclarecido cual es el manejo ptimo.

Claramente el paregrico no es recomendable usarlo debido al contenido de alcohol que presenta junto con otros preservantes (aceite de ans, acido benzoico, glicerina). En cuanto a la clonidina, necesita al menos 2 semanas para suspenderlo gradualmente y no est disponible como suspensin liquida, lo cual dificulta su administracin44; la clorpromazina presenta una vida media de aproximadamente 3 das, lo cual produce una eliminacin muy lenta para el neonato. El uso de diacepam se ha descartado ya que el neonato posee capacidad limitada para metabolizar y excretar este frmaco, adems produce pobre succin, y se han reportado convulsiones a largo plazo.45 El fenobarbital no se recomienda como mono terapia ya que no reduce la diarrea que generalmente acompaa el sndrome. La combinacin de DTO46 y fenobarbital parece reducir los sntomas sin tener contraindicaciones ni efectos adversos muy relevantes, al igual que la morfina oral y la metadona. Al comparar la duracin de estancia hospitalaria de los neonatos con los tres ltimos tratamientos, la morfina oral es la que muestra una menor estancia hospitalaria, seguido de DTO mas Fenobarbital, y metadona respectivamente. Adems, la morfina oral tiene vida media ms corta lo cual agiliza su eliminacin, y contiene menos porcentaje e alcohol que el paregrico.47 Dado todo esto se podra afirmar que la morfina oral con dosis inicial de 0,1mg/kg y una dosis de mantenimiento de 0.25mg/kg /4h, con una dosis mxima de 0,5mg/da48, que es muy benfico en cuanto a reduccin de costos por menor estancia hospitalaria; podra ser la mejor opcin para el tratamiento de neonatos con sndrome de abstinencia a opioides. BIBLIOGRAFA
1

historia. Rev Soc Esp Dolor(2005) , 12 (6): 373 384.


2

Vega, R. Opioides: Neurobiologa, usos mdicos y adiccin. Elementos: Ciencia y Cultura. (2005), 12 (60): 11-23.
3

Rodriguez, R., Daza, P., & Rodrguez, M. Pharmacological treatment of patients with cancer pain. Colomb. Med. (2006), 37 (3), 242246. De Lima, L., & Vanegas, G. Colombia: palliative care program grows national in scope. Cancer Pain Release (1995), 8 (2): 3.
5 4

Moyano, J. Uso de opioides: Olvidando el pasado, construyendo el futuro. Rev. Col. Anest. (2006), 34 (1): 7-8.
6

Lester, BM; Andreozzi, L & Appiah, L. Substance use during pregnancy: time for policy to catch up with research. Harm Reduct J. (2004); 1(1):5.
7

Martn, MA; Sols, G; Mlaga, S; Cuadrillero, C; Prez, C & Matesanz JL. Consumo de drogas durante el embarazo y morbilidad neonatal: cambios epidemiolgicos en los ltimos 10aos. An Pediatr (Barc). (2003); 58 (06):574-9.
8

Sols, G.; Sols, JL. & Daz, T. Exposicin prenatal a drogas y efectos en el neonato. Trastornos Adictivos. (2001); 03 (04): 256-62.
9

Ruoti Cosp, M; Ontano, M; Calabrese, E; Airaldi, L; Gruhn, E; Galeano, J;Espinosa, A; & Gallo, M. Uso y abuso de drogas durante el embarazo. Mem. Inst. Investig. Cienc. Salud. (2009); 7(2): 3244.
10

Hudoba, M; Heyman, I; Bones-Saunders, B; Bull, K & Deane F. Substance Use in Pregnancy and Parenting Service (SUPPS): Preliminary Evaluation Data (Report for the NSW Department of Health.) (2002) Wollongong, NSW: University of Wollongong, Illawarra Institute for Mental Health, Centre for Research & Education in Drugs & Alcohol.
11

Calvo Botella, H. Motherhood, infancy and drugs: clinical issues. Adicciones (2004); 16(4): 295-314.
12

Prez-Cajaraville, J., Abejn, D., Ortiz, J. R., & Prez, J. R. El dolor y su tratamiento a travs de la

Minami M, Satoh M. Molecular biology of the opioid receptors: structures,functions and distributions. Neurosci Res. (1995); 23(2):121-45.

13

Trigo JM, Martin-Garca E, Berrendero F, Robledo P, Maldonado R. The endogenous opioid system: a common substrate in drug addiction. Drug Alcohol Depend. (2010); 108(3):183-94.
14

Abuse Treat. 2011 Mar;40(2):199-202. Epub 2010 Oct 30.


25

Snchez-Blzquez P, Gmez-Serranillos P, Garzn J. Agonists determine the pattern of Gprotein activation in mu-opioid receptormediated supraspinal analgesia. Brain Res Bull. (2001); 54(2):229-35.
15

Yue HJ, Guilleminault C. Opioid medication and sleep-disordered breathing. Med Clin North Am. 2010 May;94(3):435-46. 26 Goldfrank L. Flomenbaum N. Hoffman R. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 8 ed. McGraw-Hill.2006
27

Talbot JN, Skifter DA, Bianchi E, Monaghan DT, Toews ML, Murrin LC. Regulation of mu opioid receptor internalization by the scaffold protein RanBPM. Neurosci Lett. (2009); 466(3):154-8.
16

Yousuf MA, Adjei S, Kinder B. A 58-year-old woman with ST-segment elevation, seizures, and altered mental status in the setting of opiate withdrawal. Chest. 2009 Apr;135(4):1098-101.
28

Besse D, Lombard MC, Zajac JM, Roques BP, Besson JM. Pre- and postsynaptic distribution of mu, delta and kappa opioid receptors in the superficial layers of the cervical dorsal horn of the rat spinal cord. Brain Res. (1990); 521(1-2):15-22.
17

Heinke B, Gingl E, Sandkhler J. Multiple targets of -opioid receptor-mediated presynaptic inhibition at primary afferent A- and C-fibers. J Neurosci. (2011); 31(4):1313-22
18

Christoffers KH, Li H, Howells RD. Purification and mass spectrometric analysis of the delta opioid receptor. Brain Res Mol Brain Res. (2005);136(1-2):54-64.
19

Siz P. Garca M. Bascarn M. Paredes B. Martnez S. Jimnez L. Bobes J. Instrumentos de evaluacin de la dependencia de la herona. Adicciones, 17 (2): 81-94. 2005.
20

Tompkins D et al. Concurrent validation of the Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS) and single-item indices against the Clinical Institute Narcotic Assessment (CINA) opioid withdrawal instrument. Drug Alcohol Depend. 2009 Nov 1;105(1-2):154-9. Epub 2009 Aug 3.
21

Kuschel C. Managing drug withdrawal in the newborn infant. Semin Fetal Neonatal Med. 2007 Apr;12(2):127-33. Epub 2007 Feb 23. 22 Osorio J. Implicaciones metablicas del consumo de opiceos durante el embarazo: Revisin cualtitativa de la literatura.RCOG 2009; 60 (4): 339 - 346. 23 D'Apolito, K. Neonatal Opiate Withdrawal: Pharmacologic Management. Newborn & Infant Nursing Reviews. 2009: 9(1), 62-69. 24 Heil SH, Jones HE, Arria A. Unintended pregnancy in opioid-abusing women. J Subst

Macutkiewicz C, Anwar S, Babbs C, Burnett H, Carlson GL. Opiate withdrawal syndrome mimicking postoperative intestinal obstruction. Ann R Coll Surg Engl. 2004 Mar;86(2):96-8. 29 Hunt RW, Tzioumi D, Collins E, Jeffery HE. Adverse neurodevelopmental outcome of infants exposed to opiate in-utero. Early Hum Dev. 2008 Jan;84(1):29-35. Epub 2007 Aug 28. 30 Kahlert C, Rudin C, Kind C. Sudden infant death syndrome in infants born to HIV-infected and opiate-using mothers. Arch Dis Child. 2007 Nov;92(11):1005-8. Epub 2007 Jun 7. 31 Klonoff-Cohen H, Lam-Kruglick P. Maternal and paternal recreational drug use and sudden infant death syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med. 2001 Jul;155(7):765-70. 32 Hilaire G. Endogenous noradrenaline affects the maturation and function of the respiratory network: possible implication for SIDS. Auton Neurosci. 2006 Jun 30;126-127:320-31. Epub 2006 Apr 5. 33 Thach BT. The role of respiratory control disorders in SIDS. Respir Physiol Neurobiol. 2005 Nov 15;149(1-3):343-53. 34 Page M, Jeffery H. The role of gastrooesophageal reflux in the aetiology of SIDS. Early Hum Dev. 2000 Aug;59(2):127-49. 35 Zuckerman B, Frand D, Brown E. Overview of the effects of abuse and drugs on pregnancy and offspring. NIDA Res Monogr. 1995;149:16-28.
36

Zenk K, Sills J, Koeppel R. Neonatal medications&nutrition: a comprehensive guide. California: NICU Inc.; 2003.

37

American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.Neonatal drug withdrawal. Pediatrics. 1983;72:895-902.


38

48

Child Health Network Guidelines. Management of perinatal substance use and abuse; 2002. p. 19. Toronto, Canada.
39

Lainwala S, Brown E, Weinschenk N, et al. A retrospective study of length of hospital stay in infants treated for neonatal abstinence syndrome with methadone versus oral morphine preparations. Adv Neonatal Care. 2005;5: 265272.

Lainwala S, Brown E, Weinschenk N, et al. A retrospective study of length of hospital stay in infants treated for neonatal abstinence syndrome with methadone versus oral morphine preparations. Adv Neonatal Care. 2005;5: 265272.
40

Blandthorn, J; Forster, DA & Love, V. Neonatal and maternal outcomes following maternal use of buprenorphine or methadone during pregnancy: findings of a retrospective audit. Women Birth. (2011);24(1):32-9.
41

C, Sharpe & C, Kuschel. Outcomes of infants born to mothers receiving methadone for pain management in pregnancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed (2004); 89(1):3336
42

Jones HE, Martin PR, Heil SH, Kaltenbach K, Selby P, Coyle MG, Stine SM, O'Grady KE, Arria AM, Fischer G. Treatment of opioid-dependent pregnant women: clinical and research issues. J Subst Abuse Treat. 2008 Oct;35(3):245-59.
43

Kahan M, Srivastava A, Ordean A, Cirone S. Buprenorphine: new treatment of opioid addiction in primary care. Can Fam Physician. 2011 Mar;57(3):281-9.
44

Zuckerman B, Frand D, Brown E. Overview of the effects of abuse and drugs on pregnancy and offspring. NIDA Res Monogr. 1995;149:16-28.
45

Zenk K, Sills J, Koeppel R. Neonatal medications&nutrition: a comprehensive guide. California: NICU Inc.; 2003.
46

American Academy of Pediatrics Committee on Drugs.Neonatal drug withdrawal. Pediatrics. 1983;72:895-902.


47

Child Health Network Guidelines. Management of perinatal substance use and abuse; 2002. p. 19. Toronto, Canada.