Está en la página 1de 26

PATOLOGIA HEPATICA EN EL PACIENTE CRITICO

El presente artculo es una actualizacin al mes de enero del 2006 del Captulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

Se ha comprobado que hasta el 60% de los pacientes crticos pueden presentar alteraciones de la funcin heptica. Slo una minora presenta una enfermedad heptica primaria como causa de tales alteraciones, siendo las causas ms comunes la repercusin heptica de la enfermedad de base, los efectos de las medidas implementadas en la unidad para revertir el trastorno fisiolgico primordial, y los efectos indeseables de las drogas o asociaciones de drogas utilizadas. En otras ocasiones, la enfermedad heptica produce repercusiones sistmicas que afectan la evolucin y el pronstico de la enfermedad de base. En el presente captulo se analizarn situaciones particulares que por su frecuencia deben ser adecuadamente reconocidas y tratadas por los mdicos intensivistas, incluyendo la respuesta heptica a la sepsis, el sndrome hepatopulmonar, la hipertensin pulmonar en las enfermedades hepticas, la hepatitis isqumica y la enfermedad veno-oclusiva heptica.

EL HIGADO EN EL PACIENTE SEPTICO

INTRODUCCION El hgado desempea un rol clave durante los procesos spticos. Est involucrado como actor y como vctima (Dhainaut y col.). Dos hechos fundamentales justifican el rol doble del hgado: el primero es la importancia del aporte sanguneo al rgano, que representa alrededor del 25% del total del volumen minuto cardiaco. De particular inters es el flujo portal, que recoge la sangre de todo el lecho esplacno-mesentrico, una regin especialmente sujeta a cambios vasomotores y receptora de la traslocacin bacteriana durante la sepsis. El segundo es la heterogeneidad celular del hgado, que contiene la mayor parte de los macrfagos del organismo (clulas de Kupffer) capaces de eliminar las endotoxinas y bacterias que pueden estimular la respuesta inflamatoria sistmica. Los hepatocitos, por su parte, sintetizan las protenas de fase aguda y las enzimas requeridas para modular la respuesta inflamatoria. Adicionalmente, durante la traslocacin bacteriana desde el intestino, el hgado limita el acceso de sustancias proinflamatorias hacia la circulacin sistmica. Como actor, el hgado es el rgano fundamental para la eliminacin bacteriana, inactivacin de productos bacterianos, y eliminacin y produccin de mediadores inflamatorios.

Los hepatocitos, que exhiben receptores para mltiples mediadores (Ej. Factor de necrosis tumoral, interleuquina 1 y 6), modifican sus vas metablicas hacia la captacin de aminocidos y gluconeognesis, as como al incremento de la sntesis y liberacin de factores de la coagulacin, factores de complemento y enzimas antiproteolticas (protenas de fase aguda). Por distintos mecanismos, las protenas de fase aguda contribuyen al estado procoagulante y a la inhibicin de la fibrinolisis observada en la sepsis. Como vctima, el hgado puede ser lesionado y ver alteradas sus funciones. La disfuncin heptica puede ser la consecuencia de una alteracin primaria que ocurre en las primeras horas que siguen a la lesin inicial. Esto est relacionado con el shock y la hipoperfusin del rgano, produciendo distintas alteraciones funcionales, incluyendo trastornos de coagulacin. Esta disfuncin heptica temprana se puede revertir con un tratamiento de soporte adecuado. La disfuncin heptica tambin puede presentarse como una alteracin secundaria silente, y en ocasiones imperceptible, que se caracteriza por la incapacidad de controlar bacterias, endotoxinas y mediadores inflamatorios, que pasan a la circulacin. Esta disfuncin secundaria puede promover y o agravar la disfuncin orgnica mltiple, como consecuencia del fallo del eje intestino-hgado.

ALTERACIONES DE LA FUNCION HEPATICA INDUCIDAS POR LA SEPSIS Las alteraciones de la funcin heptica inducidas por la sepsis involucran a varios tipos celulares y sus respectivas interacciones, as como a varios mediadores secretorios en forma local o sistmica. Tres tipos principales de clulas contribuyen a la respuesta heptica en la sepsis: las clulas de Kupffer, los hepatocitos y las clulas endoteliales sinusoidales. En adicin, los neutrfilos activados, que son reclutados en el hgado y producen enzimas potencialmente destructivas, pueden producir lesin heptica directa. Clulas de Kupffer. Las clulas de Kupffer constituyen el 70% de los macrfagos totales del organismo. Estas clulas se presume que constituyen la defensa primaria contra la bacteriemia y endotoxemia de origen portal. Previenen que las bacterias y endotoxinas accedan a la circulacin sistmica a travs de su remocin de la sangre venosa portal. Una vez activadas, las clulas de Kupffer producen citoquinas que a su vez regulan las funciones de las clulas hepticas y endoteliales a travs de una interaccin paracrina, o bien se liberan a la circulacin sistmica. Por otra parte, las clulas de Kupffer son potentes eliminadores de mediadores inflamatorios, productos txicos y citoquinas sistmicos y derivados del intestino, y de este modo, desempean un rol principal en la limitacin de la magnitud de la respuesta inflamatoria sistmica. La disfuncin heptica puede promover el pasaje a la circulacin de bacterias y endotoxinas, pero no es simple demostrar que este mecanismo est involucrado en la patognesis de la respuesta inflamatoria sistmica y de la falla orgnica mltiple. Las clulas de Kupffer comparten con otros macrfagos la capacidad de iniciar y regular las respuestas inmunes y de producir y liberar mediadores inmunomodulatorios. Luego de la estimulacin de las clulas de Kupffer por endotoxinas, se liberan molculas proinflamatorias incluyendo el TNF , IL-1 y , IL-8, G-CSF, IL-12, IL-18 y GM-CSF, cuyos efectos son

contrabalanceados por las acciones antiinflamatorias del receptor soluble del TNF, antagonistas del receptor de IL-1, IL-4, IL-6, IL10 y factor de crecimiento beta. Hepatocitos. Durante la sepsis, las clulas del parnquima heptico estn involucradas tanto en la respuesta inmune, para promover la defensa del husped, como en la desviacin metablica hacia la gluconeognesis, para priorizar la sntesis proteica y asegurar de este modo la reparacin celular. En este sentido, los hepatocitos exhiben receptores para endotoxinas, citoquinas, mediadores inflamatorios y sustancias vasoactivas, que actan modificando sus vas metablicas hacia la captacin de aminocidos, ureagnesis y gluconegenesis, as como al incremento de la sntesis y liberacin de factores de coagulacin, factores del complemento y protenas de fase aguda. El rol de las protenas de fase aguda es aumentar las defensas del husped y las funciones protectoras modulando una serie de procesos que lesionan a los tejidos orgnicos en el proceso de destruir a las bacterias. Existe un aumento de la sntesis de las denominadas protenas de fase aguda positivas y una disminucin de la produccin de las consideradas negativas. Las concentraciones de protena C reactiva, antitripsina, fibringeno, protrombina, haptoglobina, ceruloplasmina, ferritina, protena de unin a lipopolisacrido y fibronectina estn aumentadas durante la respuesta de fase aguda. A la inversa, los niveles de albmina, properdina, lipoprotena de alta densidad, protena C y antitrombina disminuyen. Esta regulacin diferencial sugiere una repriorizacin para la sntesis y liberacin sistmica de protenas especficas durante la sepsis. La respuesta de fase aguda contribuye significativamente al proceso procoagulante: a) aumentando la inhibicin de la protena C (1-antitripsina y 2-macroglobulina); b) aumentando la protena de unin a C4, que disminuye los niveles de protena S activa; c) disminuyendo la sntesis heptica de antitrombina y protena C; d) aumentando la expresin del factor tisular; y c) inhibiendo la fibrinosis. Todos estos fenmenos inducen un proceso procoagulante desfavorable en el curso del proceso sptico. Clulas endoteliales. Las clulas endoteliales del hgado normal producen IL-1 e IL-6. Esta produccin est aumentada en las clulas tratadas con endotoxinas. Las clulas endoteliales tambin pueden contribuir al estado procoagulante y proinflamatorio observado en la sepsis. La produccin de xido ntrico por las clulas endoteliales puede aumentar la defensa orgnica a travs de la promocin de actividad antimicrobiana y limitando la destruccin tisular eliminando aniones superxido e inhibiendo la adhesin leucocitaria a las clulas del endotelio heptico. Interaccin neutrfilos-hepatocito. El clearance por parte de las clulas de Kupffer de material daino puede proteger a otras clulas de la injuria, pero la liberacin de proteasas o de radicales libres de oxgeno luego de la fagocitosis puede daar a los hepatocitos adyacentes. La atraccin y migracin de los neutrfilos puede desempear un rol mayor en la proteccin contra la infeccin, pero tambin desempea un rol significativo en el dao hepatocitario. Esta ltima observacin est soportada por el hecho que el pretratamiento con anticuerpos antineutrfilos, que depletan de neutrfilos la sangre perifrica, protege contra la disfuncin heptica en animales de

experimentacin. Los neutrfilos se consideran las clulas efectoras principales responsables del dao heptico en la sepsis.

DISFUNCION Y FALLO HEPATICO INDUCIDOS POR LA SEPSIS La disfuncin heptica primaria hace referencia a la disfuncin inducida por la sepsis en el periodo inmediato al episodio de shock y resucitacin; esta disfuncin frecuentemente conduce a una coagulacin intravascular diseminada y sangrado. El clearance de lactato y de aminocidos, as como la sntesis de protenas, estn reducidos. La gluconeognesis y la glicogenlisis estn disminuidas, y se puede producir hipoglucemia. El aumento de las aminotransferasas es caracterstico de esta lesin y refleja la lesin aguda celular y mitocondrial. Estas enzimas habitualmente retornan a niveles normales pocos das despus de la resucitacin. A pesar de la opinin clsica sobre la existencia de hipoperfusin esplcnica durante la sepsis, estudios recientes han comprobado que el flujo sanguneo esplcnico, el aporte y el consumo de oxgeno estn aumentados tanto en la insuficiencia heptica aguda como en la sepsis. La capacidad del hgado de extraer oxgeno, aun bajo condiciones extremas, hace que el rgano sea poco afectado por la hipoxia. Existen evidencias crecientes de que tanto la insuficiencia heptica aguda como la sepsis se acompaan de un estado hipermetablico en el rea hepatoesplcnica, caracterizado por un aumento de la gliclisis e hiperlactacidemia. Esto no debe ser interpretado en forma rigurosa como una indicacin de hipoxia. En efecto, la hipoxia esplcnica clnicamente significativa parece ser un fenmeno relativamente infrecuente en estos pacientes. Se produce una disfuncin silenciosa y en ocasiones imperceptible en forma secundaria al pasaje de bacterias, endotoxinas y mediadores inflamatorios, que superan el filtro heptico y pasan a la circulacin sistmica, en un momento en que la mayora de las funciones hepticas estn intactas. Areas hepticas locales, inflamadas como consecuencia de la detoxificacin de productos bacterianos por las clulas de Kupffer, inducen la activacin de la coagulacin y de las cascadas del complemento y de las quininas. Esta activacin se produce como consecuencia de la liberacin local de eicosanoides, xido ntrico, endotelina, productos de la activacin de las clulas cebadas y otros mediadores inflamatorios. Los neutrfilos tambin participan en la lesin de las clulas endoteliales y de los hepatocitos. Una teora propone que el aumento de la concentracin de endotoxinas en la vena porta conduce a la estimulacin del sistema de macrfagos hepticos (Fig. 1). Las clulas de Kupffer activadas liberan leucotrieno B4 y TNF, los que atraen neutrfilos al hgado y los activan in situ. Los neutrfilos sobreregulan sus molculas de adhesin y se unen a las clulas sinusoidales. La sobreregulacin de las integrinas endoteliales promueve la migracin de neutrfilos y trombosis microvascular. Luego de la migracin en el parnquima, los neutrfilos activados producen radicales libres de oxgeno y proteasas que pueden producir necrosis de los hepatocitos.

Fig. 1.- El rol de los neutrfilos en el dao endotelial y hepatoctico.

Una lesin adicional tanto a las clulas endoteliales como a los hepatocitos se produce cuando se inicia la resucitacin. Se producen y liberan una serie de mediadores de reperfusin que aumentar la injuria tisular. Las alteraciones precedentes pueden promover y o agravar la disfuncin orgnica mltiple. La disfuncin heptica puede ser una consecuencia de las infecciones repetidas o del shock, la sobreactivacin de la respuesta sistmica, la persistencia del fallo de la microcirculacin, o aun de los efectos indeseables de los tratamientos administrados.

CLINICA DE LA DISFUNCION HEPATICA EN LA SEPSIS La lesin heptica ha sido investigada en pacientes crticos, pero pocos estudios han incluido slo pacientes spticos. Los criterios utilizados para definir la lesin heptica son la ictericia, hiperbilirrubinemia, aumento de la concentracin plasmtica de aminotransferasas, fosfatasa alcalina o lactodeshidrogenasa, y disminucin de la concentracin de albmina srica. Estos criterios varan en los distintos estudios. Un aumento desproporcionado de la concentracin plasmtica de bilirrubina total, en comparacin con el aumento de las aminotransferasas, es caracterstico de los pacientes spticos. El tiempo de protrombina ha sido propuesto por Le Gall y col. como un criterio precoz de lesin heptica. Para cuantificar el grado de lesin heptica se han propuesto distintos escores con una gradacin de severidad (Tabla 1). Estos escores miden el valor

ms alterado observado durante la enfermedad. Una limitacin importante es que no toman en cuenta la duracin de la lesin heptica. Tabla 1. Criterios de disfuncin heptica en el Sndrome de disfuncin orgnica mltiple.
Estudio Goris y col. N pacientes 0 92 ASAT <25 U/L y bilirrubina < 34 mol/L MEDLINE database ENAS database Bilirrubina 20 mol/L Bilirrubina < 34 mol/L y TP <3 seg. sobre control Bilirrubina < 20 mol/L 1 ASAT >25 U/L y <50 U/L o bilirrubina >34 y <103 mol/L Ictericia qumica Bilirrubina 21 y 60 mol/L Bilirrubina 34 y 68 mol/L y TP 3 seg. sobre control Bilirrubina 21 y 32 mol/L 2 ASAT 50 U/L o bilirrubina 103 mol/L 3 4

Carrico y col. Marshall y col. Le Gall y col.

Ictericia clnica Encefalopata Bilirrubina 61 Bilirrubina 121 Bilirrubina > y 120 mol/L y 240 mol/L 240 mol/L Bilirrubina 68 mol/L Bilirrubina 33 Bilirrubina 102 Bilirrubina y 101 mol/L y 204 mol/L 204 mol/L

Vincent col.

1449

La ocurrencia de lesin heptica vara marcadamente en los distintos estudios. Una razn sera que la hiperbilirrubinemia de poca magnitud y el aumento de las enzimas hepticas pueden pasar desapercibidos en pacientes sin ictericia clnica. Cuando se define por una hiperbilirrubinemia de bajo grado y un aumento moderado de las enzimas hepticas, la lesin heptica es tan comn como la falla pulmonar y renal. Comparados con otras disfunciones orgnicas, los efectos de la lesin heptica sobre la mortalidad en los pacientes crticos son controvertidos, pudiendo ser menores o mayores que los asociados con otros fallos orgnicos.

TRATAMIENTO El tratamiento de la lesin heptica de la sepsis es primariamente de soporte. El tratamiento del foco sptico de base incluye la administracin de antibiticos adecuados y la eventual remocin quirrgica del mismo. Se deben corregir los trastornos metablicos, incluyendo las anormalidades electrolticas y cido base. El aspecto ms importante del tratamiento se basa en la obtencin de una adecuada disponibilidad de oxgeno, a travs del control hemodinmico y de la restauracin de la volemia y de la manipulacin farmacolgica. La disponibilidad de oxgeno debe llevarse a un nivel en el cual no persista una situacin de deuda de oxgeno. Aunque las drogas inotrpicas vasoconstrictoras (adrenalina y noradrenalina) reducen el flujo sanguneo heptico, su empleo est indicado si el volumen minuto cardiaco no puede ser mantenido con el solo reemplazo de volemia. La dopamina en dosis baja aumenta el flujo sanguneo heptico e intestinal, pero no se ha comprobado que su empleo modifique el pronstico.

Si bien la recomposicin de la disponibilidad de oxgeno sistmica es fundamental en el tratamiento de la sepsis, la misma no asegura la adecuada disponibilidad a lechos especficos, en particular el eje intestino-heptico. La determinacin de la perfusin de rganos especficos se puede realizar midiendo su diferencia arterio-venosa de oxgeno, o por mtodos indirectos, tal la medicin del pH de la mucosa gstrica por tonometra intragstrica a los fines de inferir datos sobre la perfusin esplcnica. La correccin precoz de los trastornos de la perfusin ha demostrado ser til para evitar la repercusin sistmica de la sepsis y para aumentar la sobrevida (Rivers y col.). Han sido destacadas por muchos autores las ventajas del soporte nutricional especfico en la sepsis y en la falla pluriparenquimatosa, aunque no se ha descrito ningn rgimen nutricional particular capaz de aumentar la sobrevida. Los regimenes de nutricin parenteral no deben incluir un exceso de glucosa, recomendndose administrar hasta el 25% de las caloras no proteicas bajo la forma de lpidos. El valor especfico de los aminocidos de cadena ramificada en el tratamiento del hgado de sepsis no ha sido investigado. Todos los estudios coinciden en la ventaja de la nutricin enteral sobre la parenteral, siempre que pueda ser utilizada.

SINDROME HEPATOPULMONAR

DEFINICION El sndrome hepatopulmonar consiste en una triada de disfuncin heptica, dilatacin vascular intrapulmonar e hipoxia. A continuacin se definen los componentes requeridos para el diagnstico del sndrome: 1. Disfuncin heptica a. Cirrosis b. Hipertensin portal de origen no cirrtico c. Hepatitis aguda fulminante d. Rechazo de injerto 2. Hipoxemia a. Aumento del gradiente alvolo-arterial (>20 mm Hg) en reposo, en la posicin supina o en posicin erecta (ortodeoxia) 3. Dilatacin vascular intrapulmonar a. Demostrada por ecocardiografa contrastada, centellografa de perfusin pulmonar o angiografa pulmonar

La vasodilatacin en la microcirculacin pulmonar puede ser detectada y cuantificada por una serie de tcnicas de diagnstico por imgenes (ver ms adelante), reconocindose en la actualidad que el sndrome hepatopulmonar se desarrolla en el 15 al 20% de los pacientes con cirrosis.

FISIOPATOLOGIA La fisiopatologa del sndrome hepatopulmonar no es bien conocida, aunque los cambios estructurales han sido bien descriptos. En el ao 1966, Berthelot y col. fueron los primeros en demostrar la presencia de marcada dilatacin precapilar (por encima de 500 m de dimetro). Describieron esta alteracin como nevus arcnidos del pulmn. Los cambios estructurales hallados en el sndrome hepatopulmonar en la autopsia sugieren la existencia de dilataciones vasculares pulmonares y pleurales. En conjunto, estos cambios se considera que constituyen las dilataciones vasculares intrapulmonares que caracterizan el sndrome hepatopulmonar. Las anormalidades vasculares que producen alteraciones del intercambio gaseoso en el sndrome hepatopulmonar asumen dos formas fisiolgicas. Las dilataciones difusas precapilares y capilares producen anormalidades de la relacin ventilacin/perfusin en las cuales sangre venosa no saturada pasa a travs de vasos dilatados y es inadecuadamente saturada con oxgeno debido a la combinacin de un alto flujo de perfusin y un aumento de la distancia para la difusin. La hipoxia observada en estas circunstancias puede ser revertida respirando oxgeno al 100%. Ello permite distinguirla de la segunda forma fisiolgica, en la cual se producen comunicaciones arteriovenosas directas que crean un shunt anatmico verdadero y no se evidencia mejora con la respiracin con oxgeno puro. Teniendo en cuenta el estado hiperdinmico de los pacientes con enfermedad heptica avanzada, la hipoxemia puede ser agravada por el disminuido tiempo de trnsito de los glbulos rojos a nivel pulmonar. Otro problema a resolver es el mecanismo que produce la dilatacin vascular intrapulmonar. El sndrome hepatopulmonar afecta primariamente las arteriolas precapilares y los capilares en las bases pulmonares, produciendo dilatacin de los vasos. Normalmente, estos vasos miden aproximadamente 8 a 15 m; en presencia de un sndrome hepatopulmonar, pueden exceder los 500 m de dimetro. La prdida del tono vascular en los pacientes con dilatacin vascular intrapulmonar no ha sido explicada. Muchos admiten que existe un disbalance entre vasodilatadores y vasoconstrictores pulmonares, produciendo un predominio de la vasodilatacin en pacientes con sndrome hepatopulmonar. En el extremo opuesto se encuentran los enfermos en que predomina el tono vasoconstrictor y presentan hipertensin pulmonar. En la actualidad se asume que la produccin vascular excesiva de vasodilatadores, en particular de xido ntrico, es responsable de la vasodilatacin en el sndrome hepatopulmonar. Las evidencias que soportan esta asuncin surgen de la observacin que el nivel de xido ntrico exhalado est aumentado en pacientes con el sndrome y se normaliza luego del trasplante en la medida en que el sndrome hepatopulmonar se resuelve. En adicin, la administracin aguda de azul

de metileno, un inhibidor de la accin del xido ntrico, o de L-NAME, un inhibidor de la xido ntrico sintetasa, mejora transitoriamente la oxigenacin. A pesar de estos hallazgos, no siempre se encuentra una relacin entre los niveles de xido ntrico y la magnitud de la vasodilatacin pulmonar. En los ltimos aos, una serie de estudios experimentales se han focalizado en el rol de la ET-1 como mediador inicial de las alteraciones endoteliales que ocurren en el sndrome hepatopulmonar. Se ha comprobado que existe un aumento en el nivel del receptor vascular endotelial de la endotelina (ETB) en la vasculatura pulmonar; la estimulacin de este receptor por la ET-1 aumenta la produccin local de xido ntrico.

CUADRO CLINICO Los pacientes con sndrome hepatopulmonar generalmente se presentan con manifestaciones hepticas ms que pulmonares. El 82% de los pacientes se presentan con sntomas o signos relacionados con su enfermedad heptica, y el resto se presenta con disnea. La duracin de los sntomas respiratorios es de hasta cinco aos antes de que se haga evidente el diagnstico de sndrome hepatopulmonar. La historia natural del sndrome hepatopulmonar es desconocida. Los pacientes con enfermedad heptica que presentan dilatacin intrapulmonar por ecografa contrastada pueden o no presentar alteraciones del intercambio gaseoso. Las manifestaciones clnicas del sndrome hepatopulmonar son caractersticas del sndrome pero no exclusivas. Los sntomas pulmonares incluyen disnea de ejercicio y platipnea, que es la sensacin de respiracin dificultosa cuando el paciente pasa de la posicin supina a la erecta. Los hallazgos fsicos incluyen dedos en palillo de tambor y cianosis de las extremidades en aquellos con hipoxemia significativa, aunque pacientes con significativa hipoxemia pueden no tener cianosis. En adicin se encuentran los hallazgos de la enfermedad heptica crnica, incluyendo hepatomegalia, ascitis y nevus cutneos. Se debe destacar que el sndrome hepatopulmonar generalmente se reconoce en pacientes con una funcin de sntesis heptica bien conservada, no existiendo una relacin entre los ndices bioqumicos de disfuncin heptica o la clasificacin de Child-Pugh y la severidad de la hipoxemia o la magnitud del shunt vascular intrapulmonar. Un hallazgo caracterstico del sndrome hepatopulmonar es la ortodeoxia, que sin embargo, no es exclusivo del sndrome. La ortodeoxia se define por una disminucin en la PaO 2 mayor de 3 mm Hg, cuando el paciente se mueve de la posicin supina a la erecta. Este hallazgo, responsable de la platipnea, probablemente refleja el grado y localizacin de las dilataciones vasculares pulmonares. Tericamente, debido a que las dilataciones vasculares tienden a localizarse en las bases de los pulmones, la posicin erecta produce un aumento del flujo sanguneo por gravedad, resultando en una agravacin del shunt. La ortodeoxia se produce en aproximadamente el 88% de los pacientes con sndrome hepatopulmonar que respiran aire u oxgeno al 100%.

La platipnea-ortodeoxia no es privativa del sndrome hepatopulmonar, habindose descrito en pacientes con shunts intracardiacos de derecha a izquierda (foramen oval permeable o defectos atriales), luego de resecciones pulmonares, asociada a deformidades esquelticas y enfermedades pulmonares (EPOC, embolismo pulmonar, tumores de la va area superior y SDRA).

DIAGNOSTICO El diagnstico del sndrome hepatopulmonar incluye la medida de los gases en sangre arterial, los estudios del shunt por la determinacin de los gases en sangre, centellograma pulmonar, ecocardiografia contrastada y angiografa pulmonar. La determinacin de gases en sangre debe ser la primera medida destinada a la evaluacin de la disnea en pacientes con enfermedad heptica. Se deben destacar dos puntos. Primero, la determinacin de la saturacin arterial de oxgeno puede ser utilizada como mtodo de descarte, pero el valor informado puede ser falsamente bajo en pacientes con hiperbilirrubinemia. Segundo, la determinacin de la saturacin de oxgeno debe ser realizada en pacientes respirando aire ambiente en la posicin erecta. Ello permite reconocer la ortodeoxia. En conjunto con la PaO2 anormal, se debe realizar un estudio del shunt a partir de la saturacin obtenida con el paciente respirando aire y una concentracin de oxgeno al 100%, en posicin supina y erecta. El test de suplementacin con oxgeno al 100% permite la distincin entre el sndrome tipo I, con un predominio de dilataciones precapilares y capilares y una respuesta casi normal a la administracin de oxgeno al 100% (PaO2 >400 mm Hg), y el tipo II, con la presencia de cambios similares a aquellos de las malformaciones arteriovenosas y una inadecuada respuesta al oxgeno al 100%. Se ha recomendado que en los pacientes con respuestas de menos de 300 mm Hg se realice una arteriografa para la determinacin de la presencia de un sndrome hepatopulmonar tipo II y para seleccionar pacientes para ser tratados con embolizacin. Otro mtodo para cuantificar el grado de dilatacin vascular es el centellograma de cuerpo entero con macroagregados de albmina marcados con technetium-99. La mayor parte de la albmina marcada normalmente es atrapada en la vasculatura pulmonar y el pulmn capta la mayor parte del radioistopo. En presencia de un shunt intrapulmonar o intracardiaco, el istopo no es atrapado en el lecho capilar pulmonar y pasa al cerebro, hgado y riones. La cantidad de radioistopo que escapa a la circulacin pulmonar puede ser cuantificada. La ecocardiografa contrastada se ha convertido en el gold standard para demostrar la presencia de dilataciones vasculares intrapulmonares. Esta tcnica utiliza solucin salina agitada, creando microburbujas de al menos 15 m de dimetro. Cuando se inyectan por va perifrica, estas burbujas son atrapadas durante el primer pasaje en los capilares pulmonares y luego reabsorbidas. En pacientes con dilataciones vasculares intrapulmonares, las burbujas son visualizadas en la aurcula izquierda por ecocardiografia transtorcica o trasesofgica dentro de los tres o seis ciclos cardiacos que siguen a la observacin en las cavidades derechas.

La tomografa de trax de alta resolucin en pacientes con sndrome hepatopulmonar puede mostrar arterias pulmonares perifricas agrandadas. En los pacientes normales, las arterias pulmonares en las proximidades de la superficie pleural son muy pequeas como para ser visualizadas, pero en pacientes con sndrome hepatopulmonar, las dilataciones vasculares en general son fcilmente identificadas en las regiones subpleurales del pulmn. La angiografa pulmonar es til para delinear las anormalidades pulmonares vasculares en el sndrome hepatopulmonar. Es til para excluir la enfermedad tromboemblica crnica como causa de hipoxemia en estos pacientes. El estudio arteriogrfico ha permitido clasificar el sndrome hepatopulmonar en distintos grados, de acuerdo a la magnitud de las lesiones observadas.

PRONOSTICO La presencia de un sndrome hepatopulmonar agrava significativamente el pronstico de los pacientes con cirrosis heptica. Recientemente, Swanson y col. analizaron la sobrevida de pacientes con sndrome hepatopulmonar, evaluando la historia natural y los casos que fueron sometidos a trasplante heptico. El trasplante se asoci con un beneficio significativo en trminos de sobrevida en estos pacientes. La sobrevida media en pacientes con sndrome hepatopulmonar que no fueron trasplantados fue de 41 meses, con una diferencia marcada con los pacientes trasplantados (Fig. 2).

Fig. 2.- Curvas de sobrevida para pacientes con sndrome hepatopulmonar, con y sin trasplante heptico (Swanson y col.).

TRATAMIENTO

Se han propuesto una serie de agentes teraputicos para el tratamiento del sndrome hepatopulmonar, sin mejora sustancial en la evolucin. Tericamente, estos agentes actuaran produciendo vasoconstriccin (tal como la almitrina) o inhibiendo la vasodilatacin (tal como el azul de metileno). El octretido administrado en pacientes severamente hipoxmicos disminuye significativamente la fraccin de shunt, pero investigaciones recientes no han podido confirmar una respuesta positiva reproducible. Desgraciadamente, ninguno de estos agentes ha modificado la historia natural de la enfermedad. La radiologa intervencionista ofrece otra opcin teraputica. Poterucha y col. recientemente informaron una embolizacin vascular exitosa en un paciente con lesiones severas responsables de sndrome hepatopulmonar, cuya PaO2 en posicin erecta era de 45 mm Hg. Luego de la embolizacin, la PaO2 alcanz a 59 mm Hg. Se admite que la embolizacin sera una opcin adecuada en pacientes con gran shunt de derecha a izquierda intrapulmonar que no mejora con la respiracin con oxgeno al 100%. En casos de severa hipoxemia, el trasplante heptico puede ser riesgoso o estar contraindicado y no siempre se asocia con una reversin completa de las anormalidades de oxigenacin. La colocacin de un shunt portosistmico intraheptico (TIPS), reduciendo la presin portal y sus consecuencias, puede revertir la fisiopatologa del sndrome. Tambin puede inducir un aumento en el volumen minuto cardiaco, produciendo una redistribucin del flujo sanguneo pulmonar y mejorando la relacin ventilacin/perfusin. En la literatura existen ejemplos aislados de empleo del TIPS en estas circunstancias, como tratamiento paliativo a largo tiempo o como puente para la realizacin de un trasplante heptico. Una serie de informes recientes han documentada una reversin completa de las dilataciones vasculares intrapulmonares y mejora de la oxigenacin luego del trasplante heptico hasta en el 70% de los pacientes, a pesar de la presencia de una severa hipoxemia preoperatoria. Castro y col., sostienen que el sndrome hepatopulmonar constituye una indicacin para el transplante heptico en el contexto de una hipoxemia progresiva o al menos antes del desarrollo de una hipoxemia severa en pacientes apropiados. El mayor riesgo de mortalidad postrasplante en pacientes con sndrome hepatopulmonar se ha descrito en aquellos con una PaO2 pretrasplante de menos de 50 mm Hg y en aquellos con una captacin de technetium marcado por el cerebro mayor del 30%. La normalizacin de la PaO 2 y la resolucin de las dilataciones vasculares se han descrito en el 62 al 82% de los pacientes trasplantados. Sin embargo, la resolucin puede ser lenta, requiriendo hasta 15 meses de oxgeno suplementario en el postoperatorio.

SINDROME DE HIPERTENSION PORTOPULMONAR

DEFINICION La hipertensin portopulmonar (HPP) es el desarrollo de hipertensin arterial pulmonar causado por la obstruccin vascular al flujo sanguneo dependiente de la proliferacin anormal de las clulas endoteliales y musculares lisas, as como de la vasoconstriccin y de la trombosis in situ. En individuos susceptibles genticamente, este sndrome sigue al desarrollo de hipertensin portal. Como en el caso del sndrome hepatopulmonar, su presencia tiene implicancias significativas cuando se considera la realizacin de un trasplante ortotpico de hgado.

EPIDEMIOLOGIA La HPP es relativamente infrecuente. En la era del trasplante heptico, los informes de grandes centros de trasplante en el mundo sugieren una frecuencia del 4 al 14,5%. El aumento de la presin pulmonar sugerido por la ecocardiografia Doppler es relativamente comn (30-40%), pero la razn ms frecuente incluye los efectos de la circulacin hiperdinmica y el exceso de volemia. Ninguna de estas condiciones se asocia con el pronstico ominoso que se documenta cuando existe una HPP verdadera.

FISIOPATOLOGIA No existe un modelo animal que simule la patologa de la HPP, que incluye vasoconstriccin, proliferacin endotelial y del msculo liso, trombosis in situ, agregacin plaquetaria y dilatacin vascular con recanalizacin por estructuras plexiformes. Se admite actualmente que la hipertensin arterial pulmonar es mucho ms que una simple vasoconstriccin que puede ser modificada con la utilizacin de un vasodilatador. Aunque se han implicado mediadores especficos tales como la endotelina-1, estaran involucrados otros factores tales como el efecto del alto flujo y la injuria por estrs de estiramiento sobre el endotelio pulmonar, adems de la liberacin de productos plaquetarios y una susceptibilidad gentica.

CUADRO CLINICO Y DIAGNOSTICO El hallazgo cardinal de la HPP es la disnea de esfuerzo, la cual no es un sntoma especfico en el contexto de la enfermedad heptica avanzada. A medida que la hipertensin progresa, habitualmente en meses o aos, el paciente desarrolla dolor torcico, disnea de reposo, palpitaciones y sncope. Este ltimo sntoma es particularmente alarmante. La muerte sbita no es infrecuente, afectando al 25% de los pacientes con cualquier forma de hipertensin pulmonar severa. La hipertensin arterial pulmonar que caracteriza a la HPP es mejor definida por un procedimiento invasivo, la cateterizacion cardiaca derecha. En la Tabla 2 se indican los criterios de

una reunin de consenso de la European Respiratory Society-European Study for Advanced Liver Disease para el diagnstico de la HPP. El aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) es una caracterstica clave de la HPP. Los valores normales de RVP pueden variar. Valores entre 120240 dinas/seg/cm-5 se consideran anormales por algunos investigadores. Los valores de RVP >240 dinas/seg/cm-5 son considerados anormales por todos los investigadores.

Tabla 2.- Criterios diagnsticos para el sndrome de hipertensin portopulmonar 1. Presencia de hipertensin portal (diagnstico clnico) 2. Presin arterial pulmonar media (PAPM) >25 mm Hg 3. Presin de oclusin arterial pulmonar (POAP) <15 mm Hg 4. Resistencia vascular pulmonar (RVP) >240 dinas/seg/cm-5

El mtodo ptimo de primera evaluacin es el ecocardiograma Doppler trastorcico, con el cual se puede realizar una estimacin de la presin sistlica en la arteria pulmonar y del tamao y la funcin del ventrculo derecho. El Doppler provee una estimacin de la presin sistlica del ventrculo derecho, la cual es una estimacin razonable de la presin pulmonar arterial sistlica. En presencia de una presin pulmonar aumentada, se debe realizar una cateterizacin del ventrculo derecho. En la Tabla 3 se indica un esquema de clasificacin de la hipertensin portopulmonar.

Tabla 3.- Clasificacin de la Mayo Clinic de la hipertensin pulmonar en el contexto de la hipertensin portal.
Tipo Estados de alto flujo en arteria pulmonar Exceso de volumen venoso pulmonar Hipertensin portopulmonar a. Obstruccin vascular pulmonar b. Obstruccin vascular pulmonar con exceso de volumen PAPM POP No o No o VMC RVP

PAPM: presin media en arteria pulmonar; POP: presin de oclusin pulmonar; VMC: volumen minuto cardiaco; RVP: resistencia vascular pulmonar

TRATAMIENTO En los ltimos aos se han descrito una serie de sustancias capaces de mejorar la hemodinamia pulmonar en las formas moderadas a severas de HPP, incluyendo prostaciclinas

intravenosas e inhaladas, un antagonista dual del receptor de endotelina por va oral (bosentan) y un inhibidor oral de la fosfodiesterasa (sildenafil). El tratamiento recomendado por la Mayo Clinic en pacientes con PAMP >35 mm Hg y con una buena opcin de trasplante heptico es la administracin continua de una prostaciclina, el epoprosterenol, por infusin intravenosa. A diferencia del sndrome hepatopulmonar, la HPP no se considera una razn justificable para proceder a un trasplante heptico. Las razones son dos. Primero, aun con la mejora pretrasplante en la hemodinamia pulmonar y un trasplante exitoso, algunos pacientes no experimentan una cura para la HPP; la hemodinamia pulmonar puede mejorar, pero no normalizarse. Segundo, aun con una adecuada seleccin de pacientes y el empleo de prostaciclinas y xido ntrico inhalado, muchos pacientes mueren o presentan una larga estada hospitalaria luego del trasplante heptico. Por estas razones, cada centro de trasplante debe fijar su propia poltica respecto a la conducta teraputica en esta grave patologa.

HEPATITIS ISQUEMICA

En el ao 1979, Bynum y col. acuaron el trmino hepatitis isqumica para hacer referencia a la lesin heptica caracterizada por necrosis celular centrilobular, y evidenciada por un incremento brusco y significativo en la actividad de aminotransferasas en el suero en el contexto de una insuficiencia cardiaca. Los autores propusieron la expresin hepatitis debido a ciertas similitudes clnicas (anorexia, mal estado general, ictericia, hepatomegalia dolorosa) con la hepatitis infecciosa, y la expresin isqumica debido a que asumieron que la necrosis heptica se produca como consecuencia de la hipoperfusin del rgano. Henrion y col., recogiendo una amplia experiencia sobre esta patologa, consideran que la isquemia heptica, esto es la disminucin en el flujo sanguneo heptico, no es el nico mecanismo hemodinmico responsable de la necrosis heptica, y por ello han propuesto denominar al sndrome hepatitis hipxica. Los autores consideran que la hepatitis hipxica no es una condicin rara, afectando al 0,9% de los pacientes admitidos a terapia intensiva.

CONCEPTO La hepatitis isqumica se caracteriza por los siguientes criterios: 1) aparicin en un contexto clnico de fallo cardiaco, circulatorio o respiratorio; 2) presencia de un aumento brusco y significativo pero transitorio en la actividad de aminotransferasas en el suero, alcanzando al menos 20 veces el lmite superior de lo normal; y 3) exclusin de otras causas posibles de necrosis celular heptica, en particular la hepatitis viral o inducida por drogas. No se requiere la biopsia heptica para el diagnstico de hepatitis isqumica, siempre que se renan los criterios anteriores.

ETIOLOGIA Henrion y col. pudieron agrupar a los pacientes que desarrollaron una hepatitis isqumica en cuatro grupos bien definidos. La condicin basal ms frecuente fue la insuficiencia cardiaca (70%), y particularmente la insuficiencia cardiaca congestiva (56%). Esto coincide con el resto de la literatura, en la cual se encuentra una prevalencia del 81% para la enfermedad cardiaca y un 63% para la insuficiencia cardiaca congestiva. Los episodios de hepatitis hipxica relacionados con insuficiencia cardiaca congestiva en general estn precedidos por un periodo de deterioro progresivo de la funcin cardiaca y son precipitados por un evento agudo, incluyendo arritmias, edema agudo de pulmn o embolismo pulmonar. En el estudio de los autores, el 16% de los episodios de hepatitis isqumica fueron atribuidos a una insuficiencia respiratoria severa crnica, situacin que no se repite en otros estudios y que se ha atribuido a la alta incidencia de neumoconiosis en la experiencia de Henrion y colaboradores. Un tercer grupo de pacientes est constituido por aquellos con insuficiencia cardiaca aguda (12,5% a 16% segn los autores). El proceso ms frecuente en este grupo es el infarto agudo de miocardio. Por ltimo, la causa menos frecuente de hepatitis isqumica es el shock circulatorio, incluyendo el shock sptico, txico, traumtico, hemorrgico e hipovolmico. Es llamativo que en la mayora de los estudios la hepatitis isqumica producida por el shock hemorrgico sea excepcional, aun en pacientes con hemorragias digestivas severas asociadas con cirrosis heptica.

FISIOPATOLOGIA A partir del estudio de Dunn y col. se ha propuesto que tres mecanismos hemodinmicos tericamente pueden resultar en una injuria hipxica del hgado: la isquemia debido a la disminucin del flujo sanguneo heptico, la congestin venosa debido a la falla cardiaca derecha, y la hipoxemia debida a la disminucin del contenido de oxgeno en la sangre aferente. Los estudios actuales demuestran que la isquemia heptica no es el nico determinante hemodinmico de la hepatitis hipxica; que el rol de la congestin venosa es importante en la mayora de los casos relacionados con falla cardiaca; que el rol de la hipoxemia arterial es crucial en los casos relacionados con la insuficiencia respiratoria crnica; y que otros mecanismos pueden interactuar en los casos relacionados con shock circulatorio. Cuando la insuficiencia cardiaca es la causa de base de la hepatitis hipxica, el rol de la isquemia est sugerido por la disminucin de la presin arterial media, y est directamente soportado por las mediciones de la disponibilidad de oxgeno y del flujo sanguneo heptico. El aporte de oxgeno, que depende del volumen minuto cardiaco y del contenido de oxgeno de la sangre arterial est prximo al valor crtico como consecuencia de la disminucin del ndice

cardiaco. El flujo sanguneo heptico est deprimido en la insuficiencia cardiaca descompensada con y sin hepatitis hipxica, pero est significativamente ms deprimido cuando est presente la hepatitis hipxica. El rol del estasis venoso fue sugerido por la elevada prevalencia de signos clnicos de falla cardiaca derecha, y est soportado por la presin venosa central elevada observada en todos los pacientes con hepatitis hipxica relacionada con falla cardiaca. Se ha comprobado que en la insuficiencia cardiaca descompensada, la presin venosa central est significativamente ms elevada cuando existe una hepatitis hipxica. Se ha postulado que en casos de hepatitis hipxica relacionada con insuficiencia cardiaca congestiva, el hgado esta crnicamente expuesto a cierto grado de hipoxia por la congestin venosa crnica. En el momento de un evento cardiognico agudo, aun de carcter moderado y breve, un descenso de la presin arterial, aun no reconocido, agrava la hipoxia de modo suficiente como para inducir necrosis heptica. Esto puede explicar porque no se reconoce un episodio franco de shock en muchos casos de hepatitis hipxica. Cuando la insuficiencia respiratoria crnica es la causa de base de la hepatitis hipxica, el grado de hipoxemia arterial es considerable, con niveles de PaO2 por debajo de 40 mm Hg en la mayora de los casos. En esta situacin, por otra parte, es habitual que una descompensacin cardiaca precipite el episodio de hepatitis isqumica, habindose comprobado que la hepatitis hipxica generalmente resulta de la asociacin de hipotensin sistmica con aumento de la presin venosa central, mientras que la hipoxemia arterial no es un prerequisito para el desarrollo de esta complicacin. La patente hemodinmica de la hepatitis hipxica que se produce en el contexto de un shock circulatorio es diferente. En este grupo, es constante la presencia de un estado de shock. Como es de esperar, la presin venosa central es baja y la PaO 2 es normal. Por ello, y de acuerdo a una evaluacin hemodinmica elemental, la hepatitis hipxica relacionada con el shock sptico parece obviamente ligada con el estado de shock y por tanto producida exclusivamente por la isquemia heptica. Sin embargo, cuando se realiza una evaluacin hemodinmica ms profunda, se comprueba que lo que en realidad ocurre es que a pesar de un adecuado ndice cardiaco y disponibilidad de oxgeno, la tensin de oxgeno intraparenquimatosa permanece baja, probablemente por una incapacidad celular para la extraccin de oxgeno (hipoxia citoptica). En resumen, la hepatitis isqumica que ocurre en el shock sptico es fundamentalmente la consecuencia de la incapacidad del hgado para extraer y utilizar el oxgeno.

CUADRO CLINICO Los hallazgos clnicos se refieren fundamentalmente a la enfermedad de base. Un estado de shock se observa en el 55% de los pacientes, pero se reconocen signos de hipoporfusin sistmica en el 86% de los casos a la admisin. En alrededor del 50% de los casos se reconocen signos clnicos de insuficiencia cardiaca derecha, incluyendo hepatomegalia dolorosa, edema maleolar y reflujo hepatoyugular. Rara vez se reconocen signos evidentes de fallo cardiaco agudo. La ictericia es rara, afectando al 16-20% de los pacientes y se produce tardamente en el curso de la hepatitis isqumica. Cierto grado de deterioro intelectual se observa en ms de la mitad de los casos, pero dada la existencia de hipoxia generalizada, la misma puede afectar al cerebro independientemente de las otras connotaciones del proceso.

La hepatitis isqumica se caracteriza por un aumento marcado de las enzimas ASAT y ALAT, as como de la LDH, que rpidamente se recuperan en un periodo de 7 a 14 das. Las aminotransferasas y la lactodehidrogenasa estn elevadas significativamente desde las mediciones iniciales. El aumento de las enzimas hepticas no difiere significativamente en los cuatro grupos etiolgicos analizados. Otro hallazgo bioqumico importante de la hepatitis hipxica es la cada de la actividad de protrombina. El nadir de la actividad de protrombina se observa en los primeros das, recuperndose completamente alrededor de la semana. Un hallazgo comn es una elevacin moderada de la bilirrubina srica, pero rara vez progresa a una ictericia franca. La creatinina srica aumenta por encima de 2 mg/dL en el 60% de los casos. El deterioro renal es significativamente ms severo en la hepatitis hipxica en el contexto del shock hipovolmico. La hipoglucemia que ha sido destacada por algunos investigadores, rara vez se observa. Gitlin y col. ha destacada el hallazgo comn de hiperglucemia. En los casos en que se ha realizado una evaluacin histopatolgica de la lesin, lo que se observa habitualmente es una necrosis heptica centrilobular.

PRONOSTICO La mortalidad en los pacientes con hepatitis isqumica oscila entre el 40 y el 70%, siendo la muerte consecuencia del shock o de la causa desencadenate de ste, mas que de la insuficiencia heptica. No se conoce en que medida la lesin heptica contribuye al desarrollo de falla pluriparenquimosa o muerte.

TRATAMIENTO Los principios de tratamiento de los pacientes con hepatitis isqumica son la reversin del shock, el control del proceso de base y el soporte de otros rganos que puedan fallar debido al estado de hipoperfusin, tales como pulmones y riones. El empleo de dobutamina en pacientes con shock cardiognico mejora la funcin cardiaca y reduce los marcadores de hepatitis isqumica, y es posible que otras medidas teraputicas que mejoran la perfusin tisular puedan tener efectos beneficiosos similares.

ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA HEPATICA La enfermedad veno-oclusiva heptica (VOD) es una entidad clnica caracterstica descrita originalmente en Sudfrica y relacionada con la ingesta de un alcaloide especfico (monocrataline) contenido en un t de la regin. En el ao 1979 el VOD fue descrito en asociacin con el trasplante de mdula sea (TMO), constituyndose este mtodo teraputico en la causa ms frecuente de VOD en el hemisferio oeste. El VOD tambin ha sido descrito en asociacin con

agentes quimioterpicos tales como la actinomicina D, mitramicina, dacarbazina, citosina arabinosa y 6-tioguanina, utilizadas en dosis convencionales, y con el empleo por tiempo prolongado de la azatioprina. Ms recientemente, el VOD se ha reconocido luego de la teraputica de la leucemia mieloide aguda con el anticuerpo monoclonal anti-CD33 gemtuzumab oxogamicina (Mylotarg).

INCIDENCIA El VOD es una complicacin bien reconocida del TMO, tanto alognico como autlogo, y se produce como consecuencia de la toxicidad de los regimenes ablativos utilizados. La incidencia de esta condicin vara desde menos del 5% hasta ms del 70% en diferentes informes, dependiendo del criterio diagnstico utilizado, de la poblacin estudiada (peditrica o adulta) y de las diferentes teraputicas ablativas utilizadas.

DEFINICION El sndrome clnico de enfermedad veno-oclusiva heptica luego del TMO se caracteriza por la presencia de dolor y aumento del tamao del hgado, retencin de fluidos, ganancia de peso e ictericia. Comienza en forma caracterstica antes del da 30 del trasplante, aunque se han descrito casos ms tardos.

ANATOMIA PATOLOGICA El endotelio sinusoidal en el hgado est recubierto por numerosos pequeos poros y fenestraciones que crean una arquitectura microvascular nica. La sangre aferente que entra al acino heptico a travs de la arteria heptica o de la vena porta atraviesa estos sinusoides hepticos y drena en las vnulas centrolobulillares. La injuria de las vnulas hepticas representa el primer cambio histolgico en el VOD. Este se caracteriza histolgicamente por edema subendotelial, extravasacin de glbulos rojos, deposicin de fibrina, y la expresin del factor VIII/von Willebrand dentro de la pared venular. A continuacin se produce la dilatacin de los sinusoides y la necrosis de los hepatocitos, seguido por una esclerosis de las paredes venulares e intensa deposicin de colgeno en los sinusoides y vnulas, tanto dentro como fuera de la luz vascular. Este proceso conduce a una obliteracin venular completa, extensa necrosis hepatocelular y reemplazo del tejido heptico normal por fibrosis extensa, simulando en un todo al proceso de cirrosis heptica. El rol de las vas de coagulacin en la fisiopatologa del VOD es un rea de controversia. Aunque generalmente se considera al VOD como una enfermedad vascular no trombtica del hgado, algunas evidencias exigen considerar la contribucin del sistema hemosttico en la fisiopatologa del sndrome. Los datos ms llamativos surgen de los informes sobre el tratamiento efectivo del VOD con el uso de agentes trombolticos y de la obtencin de cierto beneficio con el

empleo de heparina profilctica para prevenir el mismo. Una serie de estudios han demostrado que los niveles de protenas anticoagulantes tales como la protena C, protena S y antitrombina estn considerablemente descendidos en pacientes con VOD en comparacin con aquellos sin VOD. Se desconoce si estos cambios son secundarios a la enfermedad o si los mismos contribuyen a la oclusin trombtica de los sinusoides hepticos.

FACTORES PREDISPONENTES Han sido implicadas varias caractersticas de los pacientes en las etapas de pretrasplante y de trasplante en la patognesis del VOD. El VOD ha sido observado en pacientes sometidos a trasplante, independientemente si se trata de alognico o autlogo, si corresponde a clulas perifricas o de la mdula, y del tipo de donante y del tipo de mtodo ablativo (Tabla 4). Los niveles elevados de drogas citotxicas utilizadas en el TMO, tales como el busulfan o los metabolitos de la ciclofosfamida, se asocian con un aumento del riesgo de VOD. El VOD ocurre ms frecuentemente en pacientes cuya rea bajo la curva de concentracin versus el tiempo (AUC) del busulfan es elevada. El riesgo de VOD puede ser reducido ajustando la dosis de busulfan en pacientes cuya AUC luego de la primera dosis es elevada. Otros estudios han confirmado la importancia de la ciclodfosfamida y sus metabolitos en la disfuncin heptica que sigue al TMO. Tabla 4.- Factores de riesgo para la enfermedad veno-oclusiva.
Factores pretrasplante Enfermedad heptica preexistente Presencia de metstasis hepticas Edad avanzada Irradiacin previa del hgado Utilizacin de vancomicina o aciclovir en el periodo pretrasplante Trasplante previo Terapia previa con gentuzumab ozogamicina Hepatitis viral C? Disminucin de protena C, mutacin del Factor V Leiden, Protrombina 20210? Factores relacionados con el trasplante Altas dosis en los regimenes ablativos Trasplante alognico en comparacin con autlogo Empleo de busulfan, en particular en combinacin con ciclofosfamida Irradiacin corporal total, en particular en combinacin con ciclofosfamida Metotrexate como parte de profilaxis de enfermedad injerto vs husped Infeccin por citomegalovirus?

CUADRO CLINICO Las manifestaciones clnicas del VOD generalmente aparecen hacia el final de la primera semana o comienzos de la segunda que siguen al trasplante, y muchos pacientes que desarrollan esta

complicacin lo hacen dentro de las primeras tres semanas que siguen al trasplante. Algunos autores han descrito una forma de comienzo tardo, hasta 50 das despus del trasplante. El primer signo en la mayora de los pacientes es un aumento de peso asintomtico, el cual se produce como consecuencia de la retencin de agua y sal por el rin. Este hallazgo es desapercibido en estos pacientes debido a que reciben distintas preparaciones intravenosas, y su ganancia de peso es adscripta a estas infusiones. Algunos das despus, aparece una hiperbilirrubinemia directa aislada, que progresa en los das sucesivos. La presencia de niveles elevados de bilirrubina y un aumento rpido de la bilirrubina directa generalmente indica una enfermedad grave y de mal pronstico, y se acompaa o es seguida por un aumento de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas, que varan en grado de anormalidad. El primer sntoma informado en pacientes con VOD y en muchos casos el nico es un dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, que se hace cada vez ms intenso y puede requerir analgesia profunda. El examen fsico revela un hgado aumentado de tamao y ascitis. La ascitis y la ganancia de peso tienden a ser refractarios al tratamiento con diurticos. En la mitad de los casos aparecen manifestaciones de disfuncin renal, y un 50% de estos pacientes requieren dilisis. Un hallazgo caracterstico observado en muchos de estos pacientes es la trombocitopenia refractaria a la transfusin de plaquetas, aunque es infrecuente el sangrado significativo. La declinacin progresiva de la funcin heptica puede conducir a un dficit de factores de coagulacin y a una prolongacin del tiempo de protrombina. A medida que la enfermedad progresa, algunos pacientes pueden desarrollar una encefalopata y pueden entrar en coma. Muchos de estos pacientes presentan otras manifestaciones de fallo orgnico, tales como hemorragia alveolar difusa y neumonitis intersticial, en particular en el contexto de un trasplante alognico.

DIAGNOSTICO El diagnstico diferencial del VOD durante el periodo postrasplante exige descartar una serie de afecciones, tales como las descriptas en la Tabla 5. Tabla 5. Diagnstico diferencial de la enfermedad veno-oclusiva heptica.
Enfermedad de injerto contra husped heptica aguda Hepatotoxicidad inducida por ciclosporina Infiltracin mictica Hepatitis viral, incluyendo citomegalovirus Colestasis relacionada con la sepsis Hepatitis colesttica inducida por drogas (fluconazol, itraconazol, trimetoprin) Colestasis relacionada con nutricin parenteral Infiltracin tumoral del hgado Insuficiencia cardiaca congestiva Colitis neutropnica

El gold standard para el diagnstico de VOD es el examen histolgico del hgado. Sin embargo, debido al riesgo de realizar una biopsia heptica en pacientes con trombocitopenia generalmente refractaria a las trasfusiones de plaquetas, el diagnstico se basa primariamente en los hallazgos clnicos. En caso de considerarse imprescindible la realizacin de una biopsia, la misma se realizar por va trasyugular a travs de un catter percutneo. La presencia de hiperbilirubinemia, ganancia de peso y signos y sntomas de congestin heptica forman la base del diagnstico. En la Tabla 6 se indican los criterios diagnsticos propuestos por distintos grupos de investigadores.

Tabla 6. Criterios diagnsticos para enfermedad veno-oclusiva.


Criterios de Seattle Desarrollo de al menos dos de los siguientes tres hallazgos clnicos antes del da 30 despus del trasplante Ictericia Hepatomegalia con dolor en el cuadrante superior derecho Ascitis y o ganancia inexplicable de peso Criterios de Baltimore Desarrollo de hiperbilirubinemia con bilirrubina srica >2 mg/dL dentro de los 21 das ulteriores al trasplante y al menos dos de los siguientes signos y sntomas clnicos Hepatomegalia que puede ser dolorosa Ganancia de peso >5% del peso de base Ascitis Criterios de Seattle modificados Desarrollo de al menos dos de los siguientes tres hallazgos clnicos antes del da 20 despus del trasplante Hiperbilirubinemia con bilirrubina srica >2 mg/dL Hepatomegalia con dolor en el cuadrante superior derecho Ganancia de peso >5% del peso de base debido a la acumulacin de fluidos

La ultrasonografa y la tomografa computada del abdomen son tiles para confirmar la hepatomegalia, presencia de ascitis y con los estudios de Doppler, determinar si existe una atenuacin o reversin del flujo venoso o una trombosis de la vena porta. Tanto la ultrasonografia como la TAC son tiles para excluir el derrame pericrdico, pericarditis constrictiva, sndrome de Budd-Chiari y lesiones expansivas en el hgado. El Doppler es un mtodo no invasivo y puede ser realizado a la cabecera del paciente, pero se debe tener en cuenta que un flujo venoso heptico pulstil puede ser observado en otras causas de congestin heptica, y la reversin del flujo portal es un hallazgo tardo del VOD. La biopsia heptica transvenosa y la medicin del gradiente de presin venosa heptico enclavado constituyen el mtodo de eleccin para el diagnstico patolgico del VOD. Un gradiente de ms de 10 mm Hg se asocia con una especificidad del 91% y un valor predictivo positivo del 86% para el VOD, con una sensibilidad del 53%.

PRONOSTICO En la mayora de los pacientes (50-80%) existe una resolucin gradual de los sntomas y signos en un periodo de dos a tres semanas luego del inicio de la enfermedad. La mortalidad total vara entre el 20 y el 50% en diferentes series. Se ha propuesto un sistema de clasificacin de la severidad del VOD (Tabla 7) en base al grado de disfuncin heptica, la necesidad de teraputica y la evolucin. Desgraciadamente, este modelo slo brinda un anlisis retrospectivo de la severidad y no es til para establecer conductas teraputicas.

Tabla 7. Clasificacin de la severidad de la enfermedad veno-oclusiva.


Leve Los pacientes no tienen efectos adversos por la enfermedad heptica Los pacientes no requieren tratamiento de la VOD La enfermedad es auto limitada Moderada Los pacientes tienen efectos adversos por la enfermedad heptica Los pacientes requieren tratamiento de la VOD, incluyendo diurticos o medicaciones analgsicas Grave Signos y sntomas de enfermedad veno-oclusiva que no se resuelven en el da 100 Los pacientes mueren de complicaciones atribuibles directamente a la enfermedad veno-oclusiva

Varios factores pronsticos ayudan a identificar a los pacientes que pueden evolucionar mal. El grado de elevacin de la bilirrubina y la velocidad de aumento parecen ser los dos predictores ms importantes. Los pacientes con VOD severo desarrollan falla orgnica mltiple y habitualmente mueren por causas distintas de la falla heptica (Tabla 8). La falla renal es frecuente; el compromiso pulmonar, que en ocasiones requiere ventilacin mecnica, tambin es comn, como la insuficiencia cardiaca que requiere soporte inotrpico. La bacteriemia se desarrolla en un nmero considerable de pacientes y puede contribuir a la alta mortalidad observada. Los pacientes que requieren un soporte de mltiples rganos y sistemas tienen un mal pronstico.

Tabla 8. Causas de muerte en la enfermedad veno-oclusiva severa


Falla heptica atribuible en forma directa a la enfermedad veno-oclusiva Fallo renal debido al sndrome hepatorenal Falla respiratoria debida a: enfermedad pulmonar veno-oclusiva, neumonitis intersticial, hemorragia pulmonar Hemorragia gastrointestinal Insuficiencia cardiaca congestiva

PREVENCION Una prctica establecida en la prevencin del VOD ha sido el empleo de estudios farmacocinticos para monitorizar los niveles de drogas con el intento de minimizar la lesin heptica. Este mtodo se ha utilizado con xito controlando los niveles de busulfan. La administracin profilctica de cido ursodeoxiclico, un cido biliar hidroflico soluble en agua, ha sido estudiada en una serie de estudios randomizados controlados, aunque un gran estudio de fase III del Nordic Bone Marrow Transplantation Group no demostr beneficios significativos. En modelos experimentales se ha evaluado el rol del glutation, pero esto ha sido difcil de trasladar a pacientes debido a la dificultad en obtener niveles teraputicos en humanos. Otras drogas evaluadas, todas sin resultado satisfactorio, han sido los corticoides, dosis bajas de heparina, concentrados de antitrombina, prostaglandina E1 (PGE1).

TERAPEUTICA El tratamiento de sostn en pacientes con VOD establecido incluye el evitar drogas potencialmente hepatotxicas (ciclosporina) y drogas nefrotxicas (aminoglucsidos, anfotericina), limitar la ingesta de sodio, induccin de diuresis para eliminar la retencin hdrica, analgesia para el dolor, paracentesis en caso de ascitis tensa que dificulte la funcin respiratoria, y correccin de la coagulopata. La infeccin es un desafo clnico mayor en la VOD severa, dado que la falla heptica y el edema de la pared intestinal producen traslocacin de organismos desde el intestino a la circulacin como resultado de la hipertensin portal. Basado en la observacin histolgica de microtrombosis y deposicin de fibrina, as como una intensa actividad de factor VIII/von Willebrand en el rgano, se han desarrollado tratamientos destinados a promover la fibrinolisis. El empleo de tPA/heparina no ha sido recomendado en forma rutinaria, y en caso de utilizarse deber ser hecho en la etapa inicial de la enfermedad. La administracin de ATIII y de protena C activada no ha demostrado ser efectiva en una serie de estudios recientes. La infusin de PGE1 tambin ha fracasado con este objeto. El defibrotide es un oligonucletido de PM 23kD, que se ha identificado como un agente que modula la lesin celular endotelial sin aumentar el sangrado y protege el endotelio sinusoidal sin comprometer los efectos antitumor de la teraputica citotxica. Una serie de estudios han demostrado la utilidad de su empleo en el VOD. La respuesta se hace evidente dentro de los primeros siete das, y la dosis activa parece ser de aproximadamente 25 mg/kg/da. Se ha sugerido que la intervencin precoz es ms efectiva.

BIBLIOGRAFIA

Anderson G., Johnson D.: Splanchnic resucitation: a strategy for preventing liver failure in sepsis. New Horizons 1:353-1993 Banks J., Foulis A.: Liver function in septic shock. J Clin Pathol 35:1249-1982 Blendis L., Wong F.: Portopulmonary hypertension: an increasingly important complication of cirrhosis. Gastroenterology 126:622-2003 Bynun T., Boitnott J.: Ischemic hepatitis. Dig Dis Sci 24:129-1979 Carrico C.: Multiple organ failure syndrome. Arch Surg 121:196-1986 Castro M., Krowka M.: Hepatopulmonary syndrome: a pulmonary vascular complication of liver disease. Clin Chest Med 17:35-1996 Castro M., Krowka M., Schroeder D.: Frequency and clinical implications of increased pulmonary artery pressures in liver transplant patients. Mayo Clin Proc 71:543-1996 Chevalier P., Novelli L., Motamedi J.: Hepatopulmonary syndrome successfully treated with TIPS: a three year follow-up. J Vasc Int Radiol 15:647-2004 Chopra B., Eaton J., Grassi A.: Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease: results of the European compassionate use study. Brit J Haemat 111:1122-2000 Clemmesen O., Ott P., Larsen F.: Splanchnic metabolism in acute liver failure and sepsis. Curr Opin Crit Care 10:152-2004 Dhainaut J., Marin N., Mignon A.: Hepatic response to sepsis: interaction between coagulation and inflammatory processes. Crit Care Med 29:(Supp.):S42-2001 Dahn M.: Hepatic dysfunction in the critically ill and injured. Intensive Care World 11:9-1994 Fallon M.: Mechanisms of pulmonary vascular complications of liver disease: hepatopulmonary syndrome. J Clin Gastroenterol 39:(Supp.2):S138-2005 Fuchs S., Bogomolski Y., Paltiel O.: Ischemic hepatitis: clinical and laboratory observations of 34 patients. J Clin Gastroent 26:183-1998 Gibson P., Dudley F.: Ischemic hepatitis: clinical features, diagnosis and prognosis. Aust and New Zealand J Med 14:822-1984 Gimson A.: Hepatic dysfunction during bacterial sepsis. Intensive Care Med 13:162-1987 Gitlin N., Serio K.: Ischemic hepatitis: widening horizons. Am J Gastroenterol 87:831-1992 Goris R., Boekhorst T.: Multiple organ failure: generalized autodestructive inflammation. Arch Surg 120:1109-1985 Gotway M., Dotosn R., Dawn S.: Hypoxemia in a patient with end-stage liver disease. Clin Pulm Med 12:61-2005 Hussain S., Mekan S.: Platypnea-orthodeoxia: report of two cases and review of the literature. South Med J 97:657-2004 Henrion J., Schapira M., Luwaert R.: Hypoxic hepatitis: clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine 82:392-2003 Koksal D., Kacar S., Koksal A.: Evaluation of intrapulmonary vascular dilatations with high resolution computed thorax tomography in patients with hepatopulmonary syndrome. J Clin Gastroenterol 40:77-2006 Krowka M., Mandell S., Ransay M.: Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl 10:174-2004 Krowka M.: The dilemma of portopulmonary hypertension. En Arroyo V., Navasa M., Forns X. (Edit.): Update in treatment of liver disease. Ars Medica, Barcelona 2005 Kumar S., DeLeve L., Kamath P.: Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation. Mayo Clin Proc 78:589-2003 LeGall J., Klar J., Lemeshow S.: The Logistic Organ Dysfunction System. JAMA 276:802-1996 LeGall J., Klar J., Lemeshow S.: How to assess organ dysfunction in the intensive care unit?. The Logistic Organ Dysfunction System. Sepsis 1:45-1997

Lima B., Franca A., Pzin-Filho A.: Frequency, clinical characteristics, and respiratory parameters of hepatopulmonary syndrome. Mayo Clin Proc 79:42-2004 Marik P., Gayowsky T., Starzl T.: The hepatoadrenal syndrome: a common yet unrecognized clinical condition. Crit Care Med 33:1254-2005 Marshall J., Cook D., Christou N.: Multiple Organ Dysfunction Score (MODS): a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 23:1638-1995 OCallaghan D., Gaine S.: Hepatopulmonary syndromes: treatment of liver transplantation candidates. Curr Opin Organ Transplant 7:107-2002 Paston C., Suter P.: Hepatic hemodynamics and cell functions in human and experimental sepsis. Anesth Analg 89:344-1999 Richardson P., Guinan E.: The pathology, diagnosis, and treatment of hepatic veno-occlusive disease: current status and novel approaches. Brit J Haemat 107:485-1999 Rivers E., Nguyen B., Havstad S.: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345:1368-2001 Rodriguez Roisin R, Krowka M., Herve P.: Pulmonary-hepatic vascular disorder (PHD). Task Force Report. Eur Respir J 24:861-2004 Swanson K., Wiesner R., Krowka M.: Long-term survival in hepatopulmonary syndrome. Chest 122:(Suppl.4):S210-2002 Taille C., Cadranel J., Bellocq A.: Liver transplantation for hepatopulmonary syndrome : a ten-year experience in Paris, France. Transplantation 79:1482-2003 Vettukattil J.: Pathogenesis of pulmonary arteriovenous malformations: role of hepatopulmonary interactions. Heart 88:561-2002 Vincent J., Moreno R., Takala J.: The SOFA (Sepsis related organ failure assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 22:707-1996 Wadleigh M., Ho V., Momtaz P.: Hepatic veno-occlusive disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Curr Opin Hematol 10:451-2003