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?

9711 tt

o I r g u,qe n e r a

(Cuptulo I

l8-7' inmunitario y los tunrorcs sc lllucstra cn la figura

sistema l-a comple.jiclad dc las intcracciones cntre el

l,a mayor parte de los carcingenos qumicos act nroduciend totbiot cn el DNA, incluyendo deleciones

i;;;;;;;tt.les
r,

causando altera mcclio clc mecanismos epigenticos, o ssa'

*,li...,

por alquilacin (parcial), roturas.de tir cntrccruzacios, Un nmcro pequeo lo hace ieguladoras del crecimiento
siq

.ion", .n las protcnai


CAL"'SANTES Di.r i\iEOPl.ASlAS (Agentcs oncgen.-rs; carcingenos)*
de causar I.os carcingcnos son sustancias ctrya capacidad quc cuando menos producen un ;t co'nocicia, o bien

/\GFNTI5

l"tUis gcnticos' Otros ms pueden actuar sin4 "-".ii ."n uiius (deprimiendo oncogenes) com. pItr ;i;;;;;,;' lnotores para otros carclnogenos

manera local Los carcingenos quriicos que actan de sin requerir cambios metablicosen .,-r .t titio de apliiacin, proximales o dc ol cuerpo, se conocen como carcingenos producen cncei accin'drecta' Otras sustancias qumicas

nrr.t"nto en la inciclencia clc cncer en una poblacin rrl*"f o humana. Se han idcntiflcado mltiplcs caral iinJn"n"t en animales de experimentacin' pero debido clilcrcncias mctablilas dosls 1'a ;il;;-;;;.1;.in.un no 'as las especics. la pcrtirrcncia dc cstos cstudios .ot ".it. .; cla en relaci. con los scrcs humanos' La ;;;;t; los car.*po'ti.iOt siguicnte consi<icrar en princip.io conocida para cl scr humano' [:s .iO!.not clc i*mportancia cncercs humai,r,oortante rccalcar que: l) la causa dc los ma'or-palc de los ;imis*comune..r'.l.s.onocida: 2) la .rt"i " .atccr cs probablc quc sean multifactorialcs y ii.on.*..p.in dcl tabaqttistlro con cigarriIlos' ll't t*.t-ll:: un porccnla'lc obo1o tron sido irnplicados s(rlo cn

;;;;

,to O.tpues de haberse convertido en compuestos. *."Uirc'tt.nte activos dentro del cuerpo' stos sc dono*inun procarcingenos, y los compuestos
carcingenos.

;;ai";t "-'

i;;il"cia
c

que producen son llamados carcingenos It:]:1 de los carcingenos tambin vara consi''
uanclo

.rut)i"tl"nt"

;;;;t"d. como la cantidad que debe.darse para inducit .il..t.n base regular (o sca, reproductibilidad) Por tanto' la sacarina rcquiere l0 g/kg/d (una dosis^enorme -baJa ;.;'inogn ica)f 2-nafti lam i na' l9-' c/1i111 T.I " y fluto*inu Br, l0{ g4ig/d (lo cual

*"no' t

si

st{':mls cx pcri men talcs'

;;;;;;;

cdin;,ld;-elr.il;

iJ*.'riht*nie',

t carcingeno ms potente conocido)'

."f".tiot

reducido dc casos. '"""i-r-i".pt.ancia

e los carcingcnos ambientales no puede n no .hap1 et,e nilni,r.ri.-arse simplcrntntc porquc Sc picnsa..quc tc vanacron iiclo idcntilrcados toclaVia. notablc cn la inciclcncia dc dilcrentes cncercs

A. Hidrocarburos Policclicos "; ili ptin.t.t carcingeno reconocido e.n los seres truTii::J:: de la combustin de carbn ;1il;iii", cl rcsidu alquitranado i. fi.jiL. sit I'.rciua Pott estableci "".t-t]: :::,t]"lt]l:: del escroto deshollinadores

a 18-7.
neoPlsic

y el cnc nrn

""ontti.o i*"ii"i" lzi.-t

c. In cstrtcttrra gcntica' :;;ii;;.;,'i ',''iaciorrcs s ilge rrtus alllbicntalcs an li ..i,u &..n.ii cs vlicta, cllt()rlce trrt pltpcl illlportant
.o iJcrrtitlca,los (lcsc'pcDitn.. trtl vcz.,
cn la cusa dc 95% clc ltls ciltlccrcs liutnanos

'"it .i'-'; .i;

cl resrltatlo dc la accin de difbrcntes

;;"';i;;;"; .ausantc dcl cncer de las chimeneas tendia ;;;i;;;..t de Londres' El holln ;-;;;;;itr;. en la piel escrotal rugosa y causar cnccr' activos cn el
i;;;;.;.i.;;,rs,
grtrpo de i,Jiti,-,'y;iquiren dcl carbn mincral crarl un policiclictts, clo los cualcs Ios. nrs,irctivos i;i,i;;;Jrti,t aplicacin" .rnn.l t,.nro cr1 pireuo y ei dibenzantraceno l-apol icclicos .'.n,-t,io.tieiuc ictas dc estos hidrocarburos de cxperimentacin causa' rcgular"

: 1) cluli
anticuerPo citotoxicid
ntes

sc vio cuc los carcingcnos

4) activida
S

(NF

de antt
a ln

Oncognesis qumica (cuadro 18-4)


dc tis irlposiblc valorar los posibles clcctos carcingcnos

;j;';;ia"

iueden interl dmiento de


I

"nimales nrcntr', cncer cutnco.

en esa lorr

;u;-i;, sustancias quinlicls industrillcs^ agricolas ' dcl ;;;t. ;;..;"tcs cn nivcies rctlucitlos por todo cl arnbicntc' la eliniinacrtin
'l

B. Tabaquismo con cigarrillo n' ,..qrii*o con cigarrills, y en nenos

grado

f'urnar

itrllbir'll rcPrcscntil trrl pcligro sigrlilicativo otttltltlittc cl cuil ricl dcsecho'intiustrill. qr'rc t:s rt'siirle qttc e r marina) las agLlas r ccilllt: rt llLs.ctlstlts {r llr itiu .lc bcbcr ''-'-i IlrLs 'rsoe iudos cott lll clc ltri principrtle s toble '.rr.; r' cl Periocio proitlcrltr llcac i tlrl .lc .'arc inr.l lt lr" .' tl t tl r iet's clltrc lil cxposicirr cl tttt'' f ,,ug,,'.i,.r tlc l() o llrs ati-s ' tue lus clectos pr.ducidos ,lesit,rollo ric cu.cer. A '1elr.:: cs tlilcil cstablcce r lli carcitlogctle si'a.,t .,,r.at..ttlitrcs. cll r i:tli tl:rtl ,ic cLrlrlqtricr silstanclil qLriniielr' crt larticr'rllLI (1c sLlstlrllcils lus cttalcs cstn c\ftlcs,i.i ,.ri,,,L.t,, .',n,'rta lil cuirclro I8-5 rt:sl'tttlc tlr.s lu: pcrsorrlts ciurarrte stts r itili:; qunricos r. llts r'tlortciottcs crpcritttcrli,,. i,t.,l.l..ricntos i,,i".,',.,,,1n, rirrir deicctar ci'rcilrtigcrlos rotctrcialcs'

cl riesgo .igorru, o pipa, sc astlcia con un incremcnto en iclrulmtin' vc.iiga' bucolaringe y cs(rf itgo Itrrnat .i.,,..r. ;;;;;li; ; .un r, i,'.,,, v lo i ms .nu"u.u :,': :. :?'::,.'1uili"1': slo ligera'I y nt,luitiuntt, disminuye el

tonvertidos

i"""'i."ri"" ni.,rt. t-un,-in


.i,r..]r ri',,,,ir''ire

(el carctnc'e bina con la

ha1'

mal'or eviclencia cic que el. ricsgo,de.

.ricsgo

i'Lrllador" .ru.iudo cori cl tiibaquismo no sc.lirnita ai miembros dc la f'amilia' com' se cxticncla a los st'an,l'urradoras' clc trabirjo )' otras pcrsona:s ,:Jtr: no rl lrittn0,
se0un'l
es

neoPlsica cncer Pulnan. o

-lrils altas c'

;;,;.ilt
LrrL'

clclos :i,;r,t',i. pcriodos prolongados (por e.iemplo'

\u e llcll-'lltrcll cll pr0ximiJird Iisiclr c 'treclll

bi' El riesgo c ;'cncer ha r


.

.i.ri". ,f.f

hu,.oj. Se h estiniailo que cl tabaq.ismo

l0 veces l:
por da
c1u

Cill.lsanteclcrsmucrtesporcncerquctodosi()sotros

il'cerca

de

li

Amin,
cs tttr :rgerrtc ttttctigetlol l,lll il!:ctltg ' l.lil llrclll (llc cilllsl Itcollasta iiilIeel) c\ tlll lglJtltt' cill'.,,,,r,,,,ta iig 1111 1Lrtiiti111 1111l1'rtil citirgtltl

cxPosic

haftilnmin

gf1gs r'es

NeoPlasia:

II

de las Mecanismos Y causas

o 293

'q.A
clulas T

.\d

@
Clula T supresora

Clula T

colaboradora

;1-.".,.---.-=-1 v' a\

ll &

\E

-Xfuinmun*robuina I Anticuerpo A
bloqueador
I

v
Citotoxicidad mediada por comPlemento

4
conver ti do

*.\

Citotoxicidad mediada
por clula dePendrente de anticuerPo

(ccDA)

usado'compuestos y colorantes)' Se han industrias dc cucros


microsrnicr.
(er carc

s,,l' I lli ?::, irll":H:t,.U: t"


I :: gtrantna :1 t:'

JJI

bin con

ol'i, :il;;;; ,i:';.rl;;rJnr., qr. dcsarrollrt. st itt't,'::': neoplsi r' l'|n..'',r*'o"cs si gnit rcutivamentc no cncer pulmonal \':i::..::;;;o' niro*ir"r. quc .quicncs dc aril hrdroct',|j!;;;;;.
lr

ingcno
c

ll'" lt.'u.t".I,,'i."ror.rr" rctir o quc sc corn-

;:Xli:

:i']:

Jiu t.onsrrm'. ion

:i;i ;;; .n'u'no"*nf;;::rt^1:i",:$ i:";S; "' - o'' am c to s ) p er o ' Tl il;;io' ii',] Lh i,l,ll?rii'].' *tv un umbral seguro de
n
I

tomo su.tde ton

tu

exposicin'
,

'uo'l'tii"' ' icas son procarcingenos

que penc-

mas

alrs

tluc fuman. o Lticn

i10,...t il:,:lx

El rrcsgo qtte. :c cnccr ha ruriado

no desarrothn cncer. 1"'''"]];:;;:;,'.r,1"."Ur. cl dcsrrrrollo del ltlt. t,tilr.nr., cs crcu (lc

"i:ll;'il1;;; nrirvor cn,q:l:l


.

unn.n.,lirn dc cigarrillos cn una ii';ri,-.iirr.i un,,.l rluc

cstudio:, pcro

I cjcrccn sus clectos :,"'^:,.,.^" s()r con'ertldrs a il wiiea urinaria Ln ct

carcingeno .ui.Ing.ttos Irrd^trtv vr --al nrximo el erccto orina cn la vcjiga llva

*" k': i$;l:lirsi" fl.#r3 ;$*, Ts iff r.. rctcnci. d': ':;;t;,i;;1;'l." tlyt t::l
'o"
ru

:i lcscicndc crtsi lrasta .cl . l(l iros dc abstitlcncta ,.rir

il:i'Il'*: lliji'*lli:lli:H [$JIJr:


rrzidenc corno rtr'';;;;;,;;.," el beirrcidcnciuv tlc lrr la lt drr rr.,ri),ri.,,1,)r,' ile

'nu'"'il;'J';1 ,-tinn cn su,l'lt::lll"'oad

a ros

Ii:'"':,',".,i,:+;[i'mrlll;l;;iilf ii"ili* cl puntc Ista vuriacin rcfuerza


"nu't'l'JJ clcctrrs utt cspccics t'''-iinu'tto-ttrsa

c'
l.a

crpt'si;it'rt t rttninits .:- ,''(''l:1.'.:lll,':,i 'i;,'i.i., nrtr,l rurrr:r


..1,\.1 \. 'lt 'l llr'ir)ll()Cl(l

Aminas aromt'i''X-ticas'

cn

t"']:t't::: ctt cl cucrptr ":lJ;;';;;;t' difercntcs oue los procarcinogen"ti;;;*" que nosible l:l?i" a carcingcno' dc divcrsos nroceso:

r
(Captulo
294 o I'alologa generol rrolla en alimentos almacenados en forma inapropiad4
p

l8)

quimicos Cuadro 18-4. Principales carcingenos en el ser humano'


Qumcos Hidrocarburos Policclicos Tipos de cncer

en

i;;t;"

Piel; cncer escrotal de los deshollinadores cavidad bulnhalacin o masticado de Pulmn, vejiga, productos de tabaco cal, laringe, esfago

Holln (benzoalfaPireno' dibenzantraceno)

o s y .u.+ u.ut: :, ! :"_dT]::11 vist que ta ingestin diettica de cantidades' correlaciona con una alta inci' de aflatxina se "L-r""tttcarcinoma hepatocelular' La aflatoxina ingerida .nriu . final qle se ltja con se oxida en e I hlgado a un carcingeno

lrA
ha sido

art i cu I ar sran

11i::lf;

's cau

dc cnc

i<

lanut
s mastl

iu guuninu

(princiPalmente cg a rrl' llos)r

grnO.r, lontinuu por hiperplasia regeneradora

de las clulas hepticas' En-cantidades "n "l clula heptica' la toxina causa necrosis aguda de la

NR

;;;;;

Aminas aromticas
Sencidina 2-naftilamina

Vejiga
Hgado

muy potente) irninu,ur, ya quc ite es un carcingeno predomina e.l efecto cat' Jrt"",. un i..ibooprolongado, aflatoxina .*"g"1"".'Existe videniia crecientc que la

posiblemente' cantidades menores (cantidades cuuno se'ingieren

y'

Frmac
lfan y

fn

htes alc

Aflatoxinas
Nitrosaminas
A

pt""?." t"r,"ciones

de P53, provocando una prdida de Ia

ico en la cau lcaclr en

lEsfago?, estmago?

iuncin suPresora tumoral'

ycl
pequeas de estos compuestos

gantes quimi@raPuticc

G. Nitrosaminas
S. ttu uitto que cantidades
,u,r
;

de cncer

Ciclofosfamida, cloram- Leucemias


bucil, tiotePa, busulfn

Asbesto
Metales Pesados
Arsnico

Cncer Pulmonar, rnesote-

lioma
Pulmn Piel

ctl atlittlalcs tlc expcrilltcntacirr' Su ca' "ottinOg"nas nucleicos como oacidad par reaccionar, tanto con cidos proporciona una base i""' tutl".olculas citoplsmicas' papel desem' i"1. para su accin caicingen4 pero el

Asbet
asbsto

Nquel, crorTp, cadmio

peado'en el carcinognes.is es in"i:n-o.'-^,-^-+^ ,r- ro nnse derivan principalmente de la con'

""'l;;;i,;";u*inu"t

Ctoruro de vinilo

Hgado (angiosarcoma)

'
t

ttta)tet vare de '-- ---int'" La mayor parte ev las sustancas de carcinognesis humana; hay en las cuales hay fuerte ev que se piensa que son carcingenos' varios otros compuestos es causante de ms nceres Nota: El tabaquismo con carritos qumicas incluidas combi' humanos que todas Ias otrSiustancias
nadas.

9!ri=:li"]::1T::Xli:H:

Los nitritos se encuentran versin de nitritos en el estmago' corlset' alimentos debido a su uso comn cono en todos los jamn' tocino' sal' en primer lugar en las carnes' *iera. Se piensa que la accin local directadelas

;;;;t

dolita qu
diiretro
asbest cn la Plet

"hih^, nitrosaminasesunacausaimportantedelcncer.esofgico notable en la inciden: ;';;t,tt;;.Se "r.. qr" la dismlnucin dos decenios en EUA 'rii ltimos
J, ,anr", gstrico en los ,. .. princilalmcnte a la mejor refrigeracin

-tuy9n

ini

i"t lt .l.i
en.todos los estumetablicos. sta es una f-alla importante la falta de carcinoi, onitof", que intentan establccer para ser usados cn sercs g."..i.-J. nuevos frmacos humanos.

r.a clisnrinuido la dc cncer ournicos. Sc considcra quc la elevacla ficcucncia ms con la alta ingcstin de r"

{11i: neccsidad dc conservadores

U"

iia
. j;.-'

al difusa (ci

dncer.

;il;i;;;n

'li';Meso
:,. pefo

"tu"ionu policclico$ oescado ahumado (que contiene hidrocarburos elcvados de nitrosamina' qr. . lo, niveles

:r,"igy

r'".todos
:;i ligno 2., Carc

D. Cictamatos Y sacarina i.nr.n-t.n,.

usados exEstos compuestos son e<lulcorantcs artillciales con diabetes sacarina' La por los pacicntcs

cuadro I 8-5. Carclnognesis qumica: -mtodos


para detectar carclngenos Potenclalesclf

'.

cin
est

,-t,'Caf

Ca

cstos compuostos ,J"-t1'-ritit..ibn tjc caritidatles granclcs dc No vcsical en a,riniales c1e experimentacin. .""rr" .a"."r en los seres humanos ,. n,, i"nlorrrado ctecto carcingeno corll;-'t,;;. sabe tli siquiera si cllos n.rctaboliz-an cslos pu.,tr,,, para producir carcitlgcntls llnalcs'

Observacin

nica (mdicos y pacientes)

e Estudjos epidemiolgis (ambiente

ndustria)

"ii

Valoraciones biolgicas

Por industrias qupicai y farmacuticas

*i'Jiit"r"t

de experimentacitf

(lcu ': la as

esla
una

E. Colorantes azo
f]stoscoltlrltritesscusarOnpornlucho.ticlxpocomoagcnteS y amarillo niancoiorantcs de alimcntos (io.jo escarlata tumores hcpticos tcquilla), Itasta que sc vio cuc causltban ustl colllcrpolentes' cotno cl ",i'rot"r.'n ;i;i. ;;; ,,iti;nciu' "tntio'raclas mcnosemplendose colllo ;;;1 ,;^"" 'cl azul Ilvans. continan coltrittttcs h istolgiccls'

lugares' en Por FDA 1u organni.equlvalentes ,1t1os 'ti' Por grupos univrsitirios y de investigacin

, ---^^.d

Valoracionesdemutagnesis.-,

r:..

-'

mali con mie

,artii.le entt)nccs

sc han rctirado dc

'un
Velorsclonas de tranformacin dt cultlvo o t 91gl T.TSI vu oiu iio nm de fi ! acln d
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cnc

En

DrosoPhila,,ratones,Ptctera *lul"t::

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F. Aflatoxina

producido pttr S. pi.nru cluc lir allatoxina' metabolito txico ilna causa importante clc .t itnngu 'Jstar'lilltrs //rtvrts' es
clirre
e

Modificado y reproducldo, 'il"i .i"ir rcinogen

Thc con sutorizacin do Weinstein 18: preven' derecton and pfimary cancef

ot
ncet

ha

r hc.'itrco ctl los

5L're

s hulral.]os

lll

hongo sc dcsa-

tion CA 1982;32,348

Neoplasia: IL Mecanismos Y causas

delas...o295

de betel
iOn e

Trabajadores de dsbesto No fumadoresi Fumadores

"

l. rinr"t"t de la cavidad bucal' El agente carcingeno piensa que estpresente ya sido identificado, pero se (betcl) o en la piedra callza o.tabaco la nuez de areca *ut,i.npot lo comn junto con las hojas de betel'

rt't."*""

noat de betel cn Sri Lanka y partes de de una incidencia extremadamente ele-

601.6

dq cncer ho, fartu"ot emplcados en el tratamiento .o,tlo a c icl o los lam ida' clorambuc i l' iirt' uiq" i1"","r, la sntesis de cido nuun y ilot"pu interfieren con
I

anticancerosos

No fumadores Fumadores

en ias

del tumor ,'.n Io, .ul"t sc ha logrado la curacin

pav constituve un problema significativo en los

leucemia.es.la causar mutaciones oncognicas' l'a de la quimioterapia del ,u.iOn n.optatica ins comn

clulas normales y en las clulas cancerosas',y

por fndices de muerte por cncer pulmonar estandarizados en edad' que muesro OO hombres-aos y expositr"" iJri otivo ettabquismo con cigarrillo la cin al asbesto.

Figura

l8{.

lsbesfo hhu;;. ha usado con amplitud


construios * 'ir-i*

como material aislador


La mayor

casi todos los rdor del fuego; se encuentra en

los trabaGuerra Mundlal' Segunda ls de astilleros durante la ;l;b.;i; t. inhala a los pulnroncs, dondc procltrcc -enf"rt.aadcs pu [m onares crn icas:, J, I !-i ::::]: . asbssto quc licnc flbras tlc ;.;;';;.J"i presenta el mayor ricsgo' r.i, t"at n"" (< 0'25 mm), conduce a la proliferacin fibrosa il-s iutnu" q.Y.t-^t::t,:: tpr.rrl,-""e se forman pl*T l?i?t?: confiables de exposicin i"?"i.t radiolgicos ti.t.tt". Tambi se produce fibrosis pulmonar Ill asbesto se asocia con dos tipos de
en,

j"i"i"al al asbesto se produjo

gUe entre t940 y 1970'

aumento en la incidennquel, cromo y cadmio muestran un

.iJ .'.an"ttiulmonar. La exposicin de arsnico'a los en trabajadores agrcolas expuestos ",t.J" -o".iise lonii"titn, se asocia con una elevada i.i..rt.-i;."ro

que

incirJenciadccncercutneoyunricsgomenordccncer usacl.o Se ha visto que el cloruro d9 vr-il1.eas (PvC)' sc asocra "rjronot. ;; i;;;;"f*tura dc clruro tle polivinilo "on-unuprincipalmente en animale! de experimentacin' ;i;;J;,

del neoplasia vascular mlignu (angiosarcoma)

Oncognesis Por radiacin


I 1) 1vasJtambin caPtulo
cncer' muy Hay varios tipos de radiacin que causan el DNA o' posin.uUt.rnrn,e por efectos directos sobre
celulares' flcmente, por activacin de oncogenes

ftriirrllisi.

poco comn se llrlesotelioma maligno. Esta neoplasia ;;;;r"las mJsotcliales. en principio.en la pltYtnl

*rl ,*Ui." cn el peritoneo y en el pericardio' Casi mesotelioma i;;t i;t pacientes que desarrollanal asbesto' maiin*
Oun

A.

asocia con diferentes tipos t-o ruJiuriOn ultravioleta solar se

Radiacon

ultravoleta

una historia dc exposicin pacientes con exposlC"arcinoma broncognico' Los de tiene un ricsgo de cnccr pulmonar cin al asbesto general' cstc ricsgo "u1. quc cl de la poblacin

J. ."..r.*neo,

incluyendo carcinoma escamoso' carcineoplasia^s de

Las noma basocelular y melnoma maligno'

i;;;;i;;;:;n i".-ii.".i"

i.ilJJ
est

(fieura

tabaqulsnlo considerablemente aulncntado con cl Aunque no se asocie espccficamente con l8-8). itit.tt"tit, conlo el rncsote lioma' el cncerpulmonar conln en los pactentes es la neoplasia maligna ms
una asbe

puiicul^', comunes en individuos de piel a la luz solar; los clara, cuyas ocupaclones los exponen Australia' tienen una ir^U"i""t.t agrcolas en Queensland' .itr.*udutt]nte elevada de melanoma El
en Estados Unidos.

tipo ms. comn de cncer cnccr de la piel es, en general' el

histori dc e xposicirin ll -"-,S. lt* csrnhlcciclo que el ricsgo dc'mesoteii<lnta a irttlivi'ltus malisn,l t e ttr.:cr pultnottltr no sc lirrtita stilo 'r't;r.t cl*ju..los dc crpusicin 3l asbcsLo l'\)s ,r'.t
sto'

incidencia del cncer cutneo inniclttnoma' ;;.'..1.t rarliacin ultraviolcta' inclul'cndo al protcctor del ;;;;; i,n ,ur.n. rlc picl oscura dcbido al eltcto

Li

habitan Ias f'amilias y an individuos,que de asbcsto' tlcnl encomuniacs rion<Jc hay industrias cnccr' Ll rcctrntrun riesc.o attmcnlado dc dcsarrollar hccho hr proclrrciclo corno rcsttltittlo ii-r.ti" pu',to'nptnt'cin por nluchos incli-

*.*rot .

i;';,t;

r*nnot nlasivas titluos con trivcles hir.ios tlc cxposicin'

}tros ca rc i n gen os i n d u striales tlc iunlrcntirt"., inucht's otros agentes catlsantcs cl .gincer. c\|uc\tos a ntettls pesatlos. coltttr l.,rs ll.rincTo.

pignrento melanina . induce la fbrnracin Se piensa que la luz ultraviolcta de Uaies e pirimidina e n.la molcula clc enlaces entre las csta rnolcula dc DNA :'E;1;; inividuos normalcs' carcinoma sc produce altcrada se repara con rapidez' El tlo opcran nrc.anismos dL reparacin.d.cl DNA f ".,rt"l" "t en individuos de edacl avanellcicntementc, como sucede xefodcrma pigmcntostt' Ir0r tanto' 'r,{'r v en ncrsonfls con es un dcbido a exposicin a la luz solar :;;;;.;; .:r,nco cn las personas r;;;; quc ,c observa con ms fiecuencia

rlt: cdacl avanz;tcla.

296 o Pulologa general

(Captulo I

teputica con radiacin clel cuello para disminuir el tu*uno del timo; muchos de cllos desarrollaron cncer
tiroideo papilar de I 5 a 25 aos dcspus'

penetracin clqsarroliaron radiodermitis con una elcvada iiccuen.io'<.le cnccr cutineo' Al desarrollarse rayr:s X capaces de una mayor penetracin, la segunda generacin dc radilogos paclcci un aumcnto en la incidencia dc lcuccntia. l]n la actLraliclad. los radilogos tiencn un riesgo lininr0 clc cinccr dcbido r las rncdiclas protcctoras sumarncntc cficaccs contra los rayos X' Irn cl clccenio dc 1950 sc pcnsaba que el crccimiento trnico causaba obstruccin rcspiratoria cn los lactantcs (esto clcrnostr ser incxacto rns adclante; un timo grande que cs normal en los lactantes). I)or lal razn,los lactantes se sujetaban a experimentaban suliin.icnto rcspiratorio

X 'P Los printe ros radilogos cptc sc cxpusicron


B. Radiacin Por raYos

rayos X dc ba.la

Marshall lucron expucstos accidcntalmente a precipitac radiactiva durantc las pruebas atmosfricas de un di tivo nuclear en e I sur del Ocano Pacfico. La precipi
cra rica en yodo radiactivo y produjo una elevada cle neoplasias de la tiroides en quienes estuvieron
i

EI accidente de la planta de energa nuclear de cn lJcrania. en I986, tambin liber yodo radiactivo trnsl'cra y produ.io cotno resultado la exposicin de nlillares de pcrsonas a contaminacin radiactiva'

en

Para poner todo esto en perspectiva, se ha estimado toda la radiacin derivada de rayos X, istopos teraputi plantas dc energa nuclear y cosas-parecidas,.representan

ia actualidad menos de lYo de la exposicin total de noblacin total a la radiacin: y el resto procede de roc radiactivas, la propia tierra y los rayos csmicos' o se4'
radiacin inevitable del ambiente.

Un c'omplicacin de la radioterapia para el cncer es ocurrencia de neoplasias malignas adicionales inducidas la por la radiacin, por lo comn sarcomas, que aparccen dc I O u o aos despus de esta teraputica' Los rayos * diagnsticos usan dosis de radiacin tan riesgo pequeas q" no t. pi.nsu que haya aumento en el asociado on su uso. Una posible excepcin es b. tan..t que los rayos X abdominales durante el embarazo quizs ;;;;;i; iigeramcnte la incidencia de leucemia en el feto'

Oncognesis viral
'l'anto los virus de DNA como los de RNA pueden neoplasias (cuadro 184). Los virus de DNA insertan, eciio nucleico de modo directo en el genoma de la clt
husped. Normalmente, a continuacin se produce cin viral. En los virus de DNA oncognicos, la rep espordica o est ausente. Sin embargo, los pro

cs

El efecto carcingeno de los materiales radiactivos se rcconoci por primera vez cuando se produjeron muchos

C.

Radoistopos -=>

virals todava pueden ser formados con dos efectos vables: inactivacin de las protenas de genes sup

quc casos cle osteosarcoma entre traba.iadores de fbricas para producir cartulas luminosas usaban pinturas con radio las dc relo.ies. Se encontr que cstos traba.iadorcs afilaban puntas'de sus pinceles con sus lenguas y labios ingiriendo' El radio.radiactivo ior tanto, cantidades peligrosas de radio' en fbrrna nluy parecida al calcio se metaboliza en el cucrpo y. por tal razn. se cieposita en el hueso donde induce

tumorales (P53, Rb), o aumento de la accin on (vase despus). Los virus de RNA requieren po.li de DNA dirigida por RNA (transcriptasa invers.a), que
una enzima

qie pruoca la produccin de una copia de Dl I genoma viral de RNA; esta copia de DNA ( cle
pueJe luego inserlarse en el genoma del husped' virus de RNA contienen un oncgeno inherente, que de modo directo la clula; otros se insertan junto a oncgeno celular endgeno, que en esa forma es activa

osteosarcoma. " La cxposicin ocupacional a nlinerales radiactivos en con las minas de Europa central y oeste de llUA se asocia
un aumento cn la incidencia de cncer pulmonar' El thorotrast. colorantc radiolgico que contiene torio radiactivo. se us en el diagnstrco radiolgico entre I 930 cl 1955. El thorotrast se deposita en el hgado \'.aumenta 1'

(liguia l8-9;

vase tambin cuadro l8-3 y.la exposici de sobre oncogenes antes en este captulo)' La insercin e DNA viral al genoma del husped es secuencia proceso muy complejo que requiere varias enzimas virali

TI
es,
-\

tca

qr. ,onlp.n

el DNA del husped, insertan el DNA

viral

V-II
ron

iiesgo.1. varios tipos dc cnccr hcpitico, incluyctltlir

y colangionngi*oror.un.,rt. carcinoma clc clulas hcpticas, biliares)' carcir.totrta (ciinccr dc los ctlncluctos lil yotio raciiactivo' cltre se usa rara tratar enf crrne dadcs no neoplsicas. sc asoci coll un lulne nto cn cl tiroicieai
cncer cluc sc desarrolla cic i5 a 25 arlos dcspr"rs riesgo za dc clel t-ratanlienroi e I riesgo se poilde ra colltra ia naturale bcncficios tcrapu.ticos 1'la la cnfcrmcdaci prirnaria, los
c1e

Iuego reparan la rotura' " t,a presenciade un genomaviral en unac.lulase dcnlostrar en varias fbrmas: l) identificacin de cle ci<jo nucleico espechcas para virus, por hibridi con sondas de DNA y RNA, 2) reconocinie nto de antget

uiana(VIt
focitos

aac
omas

espccl'icos a virus n clulas infectadas

y 3) deteccin

nlttNA especlico

Para virus.

A. Virus de RNA oncgeno

o: (v'f
S

10t

cdad dcl

prcicntc

tacin racliactiva nuclcar. l.,os .iapoitcscs cn lliroshima 1' Nagasaki, que sobro'ivicron a lr explosin de las bombas cn lir atmicas; llan lnostracit) ull atlmcnlo considerahlc y carcinontit incidcncia de cnccr. qtrc inclLr'c leucemia I'rtrri ltr, 11lt{tltill' ) titrlrlurr I rrq lritlrillrlllpr rl l(lq lsl

D. Precipitacin radiactiva nuclear I llay rrcs grupot ilc pcrsonrrs qrlc sc h0n expuesto a precipi-

U"

cn aves

inclu ple s neoplasias en animales de experimentacin' ratons, gatos y aves; varlos lcucemia y linfoma en (virus del sarcoma Rous) y prlmates; y carcln(

[.os virus de RNA oncgenos (retrovirus) provocan

leche n

Y,JlvfR
,L'
.l
s.

,namario en ratones (factor lcteo de Bittner o virus tunior mamario del ratn), Los retrovirus se han
s(rio cn unas cuantas neoplasias humanas'

A
se

l.

Leucemia de clula T del adulto' Esta fbrma ds mia se describi por primera vez en Japn' En rrrl',r.1r,rl[tl rq. hn Ct.ltiVado un rctrgvirtls (virrt dC

ts l

Neoplu:;iu: Il. Mecanisntos y cuusas de lus' ' '

297

Cuadro 18-6. Virus

oncgenos ''

'r:

'.:

';-

a ir
I'.

b.l

,
oe

Grupo

Virus
Complejo leucemia-sarcoma
aviario Pollo

:,Husped',1;1il.':$
Leucosis,' sarcoma 06'Kous
ir.:

F
Er i1':

nm

(retrovirus)

r::iij',J,:,t?r;t:il\';t:;:;'i:l'

ii7:fi.i1:.171;

Tioo C

d
!a

Complejo leucemia-sarcoma
murino Complej o leucemia-sarcma

Leucemia, sar@ma
Ltsucernia, sarcoma ,
",l.itll..i.,:'
,ri';i.:' : ir:l ,

n"

itr,,

'

.ts

it !j.'
l;IiPo B
?.*

felino
Virus del tumor mamario muri- Ratn no (Factor lcteo de Bittner)' HTLV-I

,::r-.: r i:'t

tr
rq tl
t
ES

Cn'r mamario : ir" i:1..1,


.'

-','--

#.-_--.!:__

''Parecido a tiPo C

Ser humano

.i-

'i"

:i:\l

Leucemia de lula T

f;,::

!.

Virus de inmunodeficiencia
humana (virus del SIDA) Virus del PaPiloma

r:. \.:;1ll..ll

Lnfomas relaqiQnados con

. :.'ri.,

slDA''
Fapiloma,{lar{.fi9e), ic9no l: lom acuminado, verruga vul'
gar;l carcinoma cervicouteri' flO? : :, r ' :. Muchos tumores en hmster

b
j

hs de DNA

iiapovavirus r:,

;f.
n.

;ar

-r

q'

3q:

tui

Virus de Polioma
SV4O+

Ratn

&

F'-

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in t tos,l
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M".qt'.."1..

' ,
.,

F:' vt'.
fpesvirus p:

. ;, l; I:' ,,.
'i':

..

i"trc'it;."or-ir'' "'';; ,-" Tumores en hnster,sgla..,,


..t,,.}, meirte

Herpes simPle tiPot Vrus de Epstein-Ban

Sgr humano ,,,. l,-,t,;,.11; :r,1,,r:'

fr:)

Carcinoma cervicouterno / Cihoma de nasofarnge, Linfma de Burkitt

rci,
:na
asq es.

tri' fl'
r"

Aviario
Conejo

'

Pollo

ri..

; 1,'''i,::ls-i .'l
\

Enfehedad de lvlarel

,4i: '

ConejO

TA
us)

$avrus

Fibroma-mixoma Molusco contagioso Hepatitis B


ra

::: "'j'r:: '{'rtr: Conejb ::


Ser humano
Ser humano, roedor, Pato
epidermis: no es una verdadera neoprasia

1 :;;:-r"r

"';'

ii r:lri,,:r,'

:r,: ii, Linfoma ' .,,,,,;,. Fibromixoma

:t:.:

Molusco contagiosor Carcinoma hepatocelular

ios
va un

alap0xavlrus

Htli',XXXf J,?,;l;rativa de resolucin espontnea de


SV40 =

do
in
'e la

Virus simiesco 40.

un

focito

*es
,1

una l'unciiln morales. y se piensa quc el virus dcscrnpea

T humano ripo I [l'l-fl'V-l] de las clulas

tu-

B. Virus DNA oncge no


causas de neoPlasias humar as.

cono Varios grupos de virus de DNA se han imPlicado

rde
rtas

:in
.r

os

der
:r :i
'itl
:s

virus clc irmunode tlciencia huque inf ecta a los mana lVf H I e s un retrovirus ( lcntivirus) humanos ) causa e i sttclrotne de inrllunodcfllinlbcitos (SIDA)' trs posible quc prttduzcan 'cicncia aclquiricia con SIDA por linlbnlas d.l clulas l) rrrllignos asociaclos virus dc innlunodeflcicncia hutlana' .oncognesis clcl

,irogi. directa. Se ha descrito un virus relacionado (HTLi-ll) en casos tle lcucernia de clulas pilosas'
int c.ln con \/IH.

l.

Virus de PaPiloma.

lll

virus causan neoPlasias benignas de clulas ePite liales escamosas en la Piel Y


Est .os

-]as :as

'do l: do
.',

-14 rra

jel

:!

t. 'J0

{
i.
r

malllario dcl ::mantario sc provoca por el virus cicl tumor que es un virus dc I{NA transmitido en ratn (V-l-Mi{), an'iu .ri. matcrna'(figura l8-3) Se han idcntiflcado capac.idad de ncutralizar i iiru.rpot sricos qui tienen la 'at vfMn en algt'nas nru.icrcs con cnscr mamario y'. cl vrltin,,., un ,,nilg.nu sinlilar. sc puedc denostra'cn las cillrrliir
a virus Aienls. sc han idcntillcado partculas similarcs V'l'MI{ cn clulas de cncer tliA qtrc scmcjan al clc csttls hallazgcls' ma,,larir., r lcclrc hulllrttlos A pcsar tlc lr.t dcltostlrt.ltr lr lliPtilcsi' Lic ruc url r irus t; sc

Carcinont manlarlo'

fin ratones' cl

carcinoma

rk

rliittJct l1)lllllitl'l() eli tlililll'loI lttttlltlnttr'

comr membranas mucosas' qt re incluyen a la verruga la ve rruga venrea (condiloma acu(verruga vulgaris), en nio: minado) Y los PaPilomar ; larngeos recurrentes larngea) (papilornatosis lidizacin dc DNA han rcveladc .do t-os e studios de hib fie 6 Y 1 I en la rnaYor Pafit virus cle PaPiloma de lor ; tipos ll na acuminado, mientras que,la <ie los casos de condilol el ci rrcinoma invasor de cuello ute' displasia intensa, Y e rino se asocian con los t pos 16, 18, 3l Y 33. Adems,,el los en lor paPiloma viral de DNr \ parece estar Presente 9ro episottt irs cxtracromos nipos cn los condilonlos' Pc'( ,Ql integ rada en la displasia itttensa Y e crt una forma
cst del de UtrlUT de carciltotlta. Las ProtcInl .s translbtnradorus ira parecen unirse e inhibir virus del PaPiloma hun rano, )reluncin suPre las prote inas I'53 Y Rb' as anulando su o' ci ;lo celular continuar sin contto1. sora y permitiendo al cro acla clc unii n)iltlcra purccicil, pcr

-;ta

;;

It\,\
, 'i$:
..,..

cs llr

crttt'it ,lr'1 t l'illct:r Ilt;tttlltt io llttltlillltr

lil lirr'r Folititttit

--

298 o

l'ulolosd !t'nt't'ttl

(L'apitulo I

de co

Figura 18-9. Oncogenes de virus


de RNA (retrovirus). Los provirus (del

RNA retroviral) pueden insertarse husped. A: Cuando un provirus que carece de gen V-onc se inserta a cierta distancia de un oncogen celular, se produce replicacin vral

en muchos sitios del genoma del

Retrovirus V-onc

Retrovirus V-onC

sten Estn pc

lv-e,el Transcriptasa I tnversa I @

de caol

franscriptasa

un efec
I I

Provirus de Dl,A

it

inversa
Provirus de DNA

por

sin transformacin neoplsica.


B: Si el provirus se inserta junto
a
a

@f;..'

un oncogen celular, puede activar ese oncogen y causar neoplasia.


un

lnse?cn de provirus en el genoma del husped

C: El retrovirus que contiene

con

gen V-onc puede conducir a neoplasia directamente con' la inser-

cin. Este se conoce como un retrovirus de transformacin


rpida. Los tres genes (gag, pol, env) y el RNA de tira simple de un retrovirus oncognico se presenta en la figura 18-6, ms una secuencia de V-onc incorporada, por tanto, la figura 18- es equivalente a (C) aniba.

I
I

A Replicacin de virus; sin transformacin neoplsica

Oncognesls

++

rl

::-v;tc-T-Ie;'6:
C Oncogneels

unt

estrge

na

d,

sugeric

del

adems produce un aumento en la tirosincinasa del cogen c-rrc (cuadro l8-3).

on-

6.

2. Molusco contagioso.

nrolusco contagioso es un poxvirus quc causa tumorcs dc clulas epitclialcs cscamosas similares a las vcrnrgas cn la picl. Se resuelvcn
l-'.1

por s solcls 1,es prr-rbablc quc no sean neoplasias vcrda-

J. Virus

dcras.

Epstein-Barr (VEB). liste herpes virus

causa

mononucleosis inf'ccciosa. qLlc es una enf'crmedad inlccciosa aguda cue se produce en todo el rnundo. Tambin sc picnsa quc cl virus lJpstcin-llarr origina el linfbma dc []trkitr cn Aliica cl carcinonra nasof'arngeo en el lc.iano Oriente. Ill virus lrpstein-llarr inl'ccta sclectivamcnte a los

linfbcitos 13. {i.indose a los receptores dc su membrana. quc parccen scr espccficr)s para el virus. Los estudios con prucbas cle I)N.,\ nruestran quc e I genoma dcl virus [:pstcin-Barr esl presenle cn nrs clel 90'A de las clulas del linfbnra de llurkitt aliicano. Se piensa que los linfocitos B inlectados conllevan a transfbrmacin neoplsica despLrs de la proliieracin inmunitaria crnica inrlucida por el palLrdismo (ligura l8-,1). "1. \/irus tlc herpes simple (\'llS) tipo 2. La cvidcncia epidenriolgica ha serialado desde hace mucho ticnrpo cn rlircccirin al virus dcl hcrpcs simplc tipo 2 conlo lr crusa tlcl cinccr dei cucllo Lrtcrino. l-os cstudios con pruebas dc DNA han idcntrllcado ai genoma dcl virus dcl hcrpcs sinplc tipo 2 en algunas clulas cancerosas ccrvicalcs. No obstante, no sc ha establecido una rc-

7.

Virus de la hepatitis B. Se piensa que este virus es causa importante del carcinoma hepatocelular, que comn en Afiica y e n el lejano Oriente, reas quc tr una clevada incidencia de infeccin por hepatitrs B tasas elevadas de portadores (figura I 7-9). En cstudios, se ha cstimado un lactor de riesgo enorrnc ( 200 veces). Es posible que en algunos paciente5, dcnruestre el virus en las clulas de cncer heptico prolileracin sostenida de clulas hepticas ( racin) que se produce como respuesta a las inducidas por el virus, quiz sea el factor crtico ponente de la alteracin neoplsica. Importantes tore s en una secuencia multiestmulo inclut,en h inl'cccin crnica por virus de la hepatitis C y exposicin a la allatoxina. Adcnovirus. Algunos adenovirus producen cncer efi cicrtos animales, pero aunque inf'ectan por lo comnr los scres hunranos no se ha visto que sean carcingen6
en ellos.

recib( dcsaro
zado:
har

los an

til
dosis
aborto.

rol

en

adenoi poco com

5y30ai
'y esterolc

iHormon

desarrol lc han co ula he


NC

Oncognesis nutricional
Ilay'pocas evidencias slidas que relacionen al cncer Ia dicta. con Ia posible excepcin de la presencia dc
cingcnos qurnicos conocidos en la dieta (vase
antes),

neoI del

que

la

Ilurkitt reconoci que los africanos tenan una


incidencia de cncer de colon y sugiri que csto se deba contenirio e levado de llbra en la dieta afiicana, que producc cvacuacioncs voluminosas que pasan con rapidez a ricl intestino, l.as dretas occidentales ba.ja.s en libras clucen evacuaciones duras, pequeas, con un tiempo dc trnsito. Iil paso lento a travs del intestino se asocia un nrnero crecicnte dc bactcrias anaerobiss, las cuales picnsa quc causan dcshidrogenacin de los hcidos bi con produccin dc carcingenos. El trnsito lento ta

memb de horr
mas nec

5. Citonregalovirus (CMV). Ill hcido nuclcico de cstc


hcrpcs virus cst prescntc cn la nrayor parte de las clulas dc las lcsroncs asociadas con e I sarcoma de Kaposi, quc cs un trastorno quc sc encucntra por lo comirn en pacicntcs inrnunoclcfcicnics. No sc sibc si cl citorncgulrrvirrs originir cl sarcorrrr dc Kaposi o si cs un rnicroorganisnro oJl()rltrntsta.

licirill causitl.

cer
'te stc u

pendientr con

Ios

prolonga la cxposicin de cualesquier carcingenos


lilciollrckls colr lo rlinrcntos,

[Jnu dieta clcvada cn grasa anirnal se ha asoc estlrtlsticarncnlc con un incrcrxcnto cn la incidcncia &

enl(

liur rf 11 ijr !tilig1^t


OPCI,

ryri0rf;Ai
^

irNiD',lr )E D(,eUi'rN'i' l:lON

htt'trytlrt,titt;

ll,

M-tctttti,tttt()'r.\! ((tt('\u.t cle lus. , ' o 29?

dc colon y con cnccr mamariol csta obscrvaci(in siendo inexplicable. Estn por conflrmarsc estudios quc sugieren quc-do'sis
de caioteno beta.
esln por

y. con mcnor liccucncia. tlc la progcstcrotta. [,a clcpcndcncia cn las hormonas sc corrclaciona f ucrtcmcntc con la prcscncia dc rcccptorcs dc cstrgcno )' progcstcrona en la membrana celular. La vcrificacin de la presencia o ausencia de estos receptores' por medio de tcnicas

vitamina C, vitamina E y sclenio, un efecto protector, acluando quiz como antioxidanconfirmarse.

bioqulmicas c inmunitarias (figura l8-10). conslitu)'c parte del diagnstico de cncer nlamario' La ooforccrcgresin lemporal de la mayor partc dc los cnceres

s hormonal
..Estrgenos. Los pacicntes con tumorcs productorcs dc estrgnos del ovario (tumor de clulas de la granulosa)
:

lnduccn de neoplasias por hormonas

ioma, o el tratamiento con el frmaco bloqucador de los estrgenos, tamoxifn. elimina los estrgenos )' causa nlamarios positivos a rcceptorcs. Cncer tiroideo. Los cnccres tiroideos bien dil-crenciados son consistentemente dcpendientds dc la hormona estinrulante dcl tiroiclcs ('ISII). l,a adrllinistracin dc hormona tiroidea para suprimir la sccrecin dc TSII constituyc un aspecto importantc dcl tratamicnto'

3.

[c-onc

o con insuficiencia persistente en la ovulacin (que producen conccntraciones elcvadas de estrgeno)' ii.n.n un riesgo alto de cncer endometrial (captulo 53)' El estrgenoiausa hiperplasia endometrial. la cual cs
por continuada, prirnero, por displasia citolgica y luego
neoplasia.

nesis

l.
'

, .
tc virus es un

Hoimonas y cncer mamario. Como slo los ratoncs la hembra desrrollan carcinoma mamario despus de (figura l8-3)' se exposicin al factor lcteo de Bittner la ha'sugerido que los estrgenos participan un tanto cn varn causa-de la enf'ermedad; se ha visto que el ratn que recbe estrgenos se vuelve igualmente susceptible al desarrollo de cncer. No obstante, estudios extensos
realizados

Oncognesis gentica (papel que desempea la herencia en la oncognesis)


condiciones cxpcrimcntalcs. muchas ccpas dc anirnales n'rucstran una susceptibilida<1 gcntica para cl dcsarrollo dc neoplasias. En muchos casos. csla prcdisposicin parcce ser el resultado de la prdida hercditaria de uno o ms gencs suprcsores de tumor (cuadro l 8-7).
I.'ln

clular, que

cn pacientcs que toman anticonceptivos


el riesgo de cncer mamario

c5

;'.

eas que tieneo,

hepatitis B Y )). En algunos


3o enorme (dc

pacientes

sc

r heptico.

la

;icas (regene' ,l las lesionei


crtico prcdis"
,r{antcs cofac;

, incluycn

quc foman aumcnta en grado mnimo en las pacientes alto de.estrgeno1 preparados cn contcnido ,Se 1t-cn1 r. .qu. to. anticonceptivos actuales' bajos en estrgeno, no rr.,aumentan el riesgo ds cncer mamarlo. I lDietilestilbestrol(DES). Este estrgeno sinttico sc Lts ' en dosis altas entre 1950 y 1960 para tratar la amcnaza ; de aborto. l,as nias que fueron expuestas al dietilestilbcstrol cn tcro ricncn una incidcncia muy aumcntatla de adcnocarcinoma clc clulas claras. cnccr vaginal
poco comn

orales han mostrado que

A. Neoplasias con herencia mendelana (de gen simPle)

'l'cricamente. los gcncs causantes dc cncer pueden actuar en fbrma domirrantc o rccesiva. Si es cn lbrnra dominantc' quiz produzcan una molcula quc causa ncoplasia direc-

la

quc se dcsarrolla cn rnu.icrcs.it'lvctlcs clltrc

. 5'cxposicin

;en cncer en rr lo comn a


urrcingcnos
,:

l5 y 30 aos dc cdad. Hormonas esteroides' El uso de anticonceptivos oralcs y esteroides anablrcos se asocia pocas veces ton el dcsarrollo de adcnomas benignos de clulas hepticas' clc Sc han cotnunicado unos cuantos casos dc carcinorlla clula heptica.

$ffi;
s .ef
g
to,

**8

ss'
n##

s',

B. Dependencia hormonal

de las neoplasias

e4#.
s
,

ff-tr.
I

rl cncer con
:rrcia dc car. ,.e antes). r,in una baja

[{uchas neoplasias que no son causadas por hormonas, sin Sc cmbargo, dcpcnden dc cllas para su crccimiento ptimo

r '

se deba al .ue produce r,icz a travs ;, llbras pro:lempo largo


con

clulas de estas neoplasias tienen re ceptorcs cuando sc iat-sus m.*btonas celulares para ltiar hormonas; a la neoplasia, a menudo su crecirnicnto iriva de hornrona ;$ hace ms lento. pero no se detiene' Ill tratamiento clc
ricnsa que las

#:eg "s
o'i!"

:+*

&

k*
$
dcE

'algunas

neoplasias hunlanas collltlncs aprovccha csllt

#*ffi * *'+*
w WE

,propiedad.

!!

ic asocia

,as cuales sc :idos biliares :rlo tambin


; :-,

rlt:Cncer prosttico' Casi siemprc. 651s s{sq s5 pendiente

#,'

d'**

de andrgenos. l-a extirpacin de

arnbos

iiqenos

re-

tcstculos, o bien la administracin de estrgcnos, produce con frccuencia una regrcsin espcctacular. aunqLlc lcmporal, dc los cnccrcs prostticos.

Figura 18-10. Corte del tejido de clulas de un cncer mamrio que expresa un nvel alto de receptores de estrgenos

l.r

asociado
de

'':idcncia

Cnccr mamario. Por lo gcneral, cstc cllnccr cs dcpcndientc dc e strgcnos, aunque no en lbrma consislcntc

El tejido se ha teido por la tcnica de inmunoperoxidasa' ,so de un anticuerpo monoclonal dirigido contra "on'el receptores de estrgeno La tincin nuclear oscura inCrca positividad para los receptores de estrgenos

c /'Ltl ol o.qitt,qcnarttl

Cuadro 1B-7. Genes supresores del tumor (humanos)* Nombre del gen
APC (poliposis adenomatosa del colon)
Rb

It

norma

lretinoblastoma)
1 (tumor de Wilms)

lA,/T-

A? NF- 1 (neurofibromatosis){

DCC (con delecin en cncer de colon)


Lcs Senes supresores de tumor dan orgen a un producto que verifica el crecimiento. Como regla, es necesaria la prdida de ambos laie 3s) para la InlcJacron de neoplasa, y la prdida de p53 o defecto de un gen produce como resullado un producto anormal, Se p'fduce una incidencia familiar alta de cncer mamario, sarcomas y tumores enceflicos desde la infancia hasta la senectud. Tan': n hay una forma distjnta de neurofibromatosis (tpo 2), que produce neuromas acsticos; el gen NF-2 est en el cromosoma

22

lrrnrcnre . Si cs rccesir a. la fhlta dc .rmbos genes normales cs posibl: cluc cause insuflciencia cn la produccin de un lhctor nccesrio para ntantcner e I conlrol del crecimicnto normal.

Retinoblastoma. Esta neoplasia maligna poco contirn cle la retina se produce en nios y 40oA de los casos son hcrcditarios. El aspccto nrorlblgico del retinoblastonta
Sin embargo. la lorma fhmiliar muestra otras caractersticas distintivas: l) comnmente es bilateral; 2) el anlisis

llstudios recientes revelan Ia presencia de una rnalidad sirilar del crontosoma l3 en varios otros res, incluyendo osteosarcoma y carcinoma dif'erenc de clulas pequeas del pulmn (captulo 36) se ha visto que los sobrevivientes de retinoma ti

nrucstran un alto riesgo de desarrollo

cJe carci
en

tamiliar es igual al cle la lbrma no hereditaria.

pulmonar indiferenciado de clulas pequeas, cirl si f'uman cigarrillos. Tumor de Wilms (nefroblastoma). El nefr

cromosmico muestra consistentemente una anormalidad en el brazo largo del cromosoma l3 (l3q14, el
gen del retinoblastoma [Rb I ]) y 3) en algunos casos se produce regresin espontnea. La regresin permite que el individuo af'ectado viva hasta la edad adulta y que sc reproduzca y transmita el gcn. El examen de los padres del nio con rctinoblastoma lamiliar con frecuencia revelan signos de regresin de la neoplasia en un progenitor. Cont<l se scala cn la pgina 281, hay hcrcncia dc un cromosoma l3 mutado anormalmente o delecin parcial, que no es funcional (o sca, permanece slo una copia activa del gen Rb I ), en la cual cst relacionado con un riesgo considerablementc aulncntado de desarrollar retinoblastoma (e I 95% de estos pacientes dcsarrolla la enfermedad. con fiecuencia con tumorcs mltiples). Sin cmbargo. la oncogt:ncsis elcctiva rccuiere un segundo e slmulo. o se a. la ntutacin o prdida de la parte corrcspondicnte del brazo largo del crornosoma I3 restantc. lo quc ocirsiona auscncia tlnto (le gcncs Rb I rctivos

cs una neoplasia maligna del rin que

se

principalmente en nios. Muchos casos se asocian delecin de parte del cromosoma l3 (figura l8-ll). producen casos tanto espordicos como familiares, mecanismos que parecen simular a los descritos anormalidades de I lpl3 en otros tipos de tumor, WT-l es tambin un gen supresor de tumor. Otras neoplasias hereditarias. IJay varias otras plasias que muestran un patrn familiar. Se cree que mayor parte de ellos son heredados en forma domi pcro este punto dc vista est siendo cvaluado de dcsde el descubrimiento de genes supresores de
recesivo.

retinoblastoma, Nuevamente, estn idcntifi

3.

l8-11. Re yde un

de un set del cre

con neft se conoc{

a. Neurofibromatosis (enfermedad
hausen tipo

de von Este tunorse caracteriz.aporne bromas mltiples y manchas pigmentadas en la

l).

conocidas como manchas cal con leche. ncurollbromatosis, los genes NF-l (c
I

En

7q I I ) estn ausentes o defectuosos, lo cual

ctmo de dcsarrollo de rctinoblastona. En los casos cspordicos de retinoblastoma, aparentemcnte deben producirse por coincidencia, cn las clulas de la rctina, cjos deleciones mutacionales que incluyan ambos cromosomas I3. La herencia del retinoblastoma muestra un patrn dominante aparente como resultado del lndice alto de

a la prdida de protelna supresora NF-1. Se quc la prot0na NI;-l acta rcgulando los prod (protenas G frjadoras de guanina) o el
cogen ra.r. La prdida de que los tos promotorps dsl crecimiento de lns protcfnas

Cromosom:
Cambio Gen

NF-l permite

acten sin oposicin. La gravedad clnca


(capltulo 62),

correccin de la anormalidad del gen simple l3ql4 (Rbl) hercclado. a un estado en el cual ambos genes Rbl sc - pierden, pcrntitiendo la cxprcsin tlel cambio rccesivo. '-1)cqunto el gen Rb I es un c.jenrplo cle un gen supresor dc rumor (cuarlro l8-7),

18-12.

Fe

c.

paratiroides, hipfisis y mdule suprarrenal,

del col,
de tun

Poliposis familiar del colon. La poliposis f colon (poliposis coli) se caractcriza por mlti plipos adenomatosos en el colon, (Hay prdidn lrr hcterocigecldad dcl brzo hrgo del ciomosonln
tle I

de cr la displasi

qur r0 roflrr

del, delr

l' r, t t l,

l, t,t, rt ; l l.

I ec rt tt i s

ttll)'r,lr

(:/l/.\

(/\' tla I us

o 301

Cromosoma 11 de paciente con lumor


de

cl gcn AI'ti-adcnontatoso poliposis coli. o poliposis adcnomatosa clcl colon). Irinalmcntc sc desarrolla c/tttccr cn lodos los pacictttcs q(lc no sc su.ietnn- n

Wlm

,s tu

re
t

18,L1

ausen

Segmento eliminado
1

1p13

de ambos genel

(como gen

ial, disfuncionalY
rtud. rosoma 22.

wr-1)

d.

:ia de una anor'


'ios otros tumo.
.r

la difercnciado 36). Adcms.


inorna familiu <lc carcinoma
rcas. en espe'

colectomla (capf tulo 4 I ). Dstc es un c.icmplo claro dcl f'ennlcno clc estmulos nrltiplcs quc produce cambios sccucncialcs quc concluccn a nralignidad (figura lS-12). L'l sfnclrome de Gardne r cs una variantc en la cual los plipos dcl colon sc asocian con ncoplasias bcnignas y quistes en hucso, te.lidos blandos y pie l' lil sitlronrc dc Ttrcot. cnf'crrrrcclad lnuy poco comn cn la cual plipos aclcnotnatosos rnirltiplcs tlcl cttlon sc asocian coll tulnorcs nialignos (gliomas) dcl sistcnla ncrvioso. cn cl cluc sc considera un patrn de hcrcncia autostinricil rcccsiva' Sndromc cle carcinoma de clulas basales nevoides' Iistc trastorno sc caractcriza por llcvos mclanocticos clisplsicos y carcinomas clc clrrlas basalcs cn la picl Sc ha descrito en casos de carcinoma cle clulas basalcs sobrc actuaci n dc Bcl-2 1' anormalidades del gcn rcparaclo. el cual .iucga una f uncin cn la difercnciacin epidrrnica (captulo 6l ).

B. Neoptasias con herencia polignica

tradtl tnuch<l tncllor, ptlr c.icrrrplo, sc produccn cn indiiidros rclacitnatlos col.t nlrs fl'ccucncia clc lo qu0 sc cspcrirra con basc inicatncntc nl azar.

cn tn lr4rchas ncoplasias htlnlatras c()lntlncs son f anriliarcs

nclioblastom

uc se producc
se asocian con

:ura

l8-ll).

Sc

t. Cncer mamario. Los f amiliares f'emeninos de primer grado (maclrc. hermanas. hi.ias) dc una muier preincnopusica ctlll ctlccr tllanrario ticncn ull ricsgo dc
clc la poblacin gcncral. Lil ricsgo cs an nifts grandc cuando la paciente ticnc cltncer mamario bilatcral' prcsentarse 2. Cncer de colon. l:l cnccr clc colon ticnde a cn lhnrilias. tanto como conrplicacin de ''oliposis f'ami-

firmiliarcs, por
cscritos para el Jcnti ficndose

clcsarrollar cstc cnccr quc es cinco vcccs nrayor quc cl

r de tumor.
nor.

El

tnas otras ne&


Se cree que la 'ma dominante.

18-11. Representacin diagramtica del cromosoma 'l que muestranla l-nonnat y de un cromosoma 1 anormal' en d un segmento que se encuentra comnmente ; con nefr-oblastoma (tumor de Wilms) El segmento

[un

liar hcreditaria clcl colon corno independientemente'

se conoce como gen


5n

Wf-1; su funcin normal es la

luado de nuel'o sorcs dc tumor

del crecimiento.

Algunas dc las lirmilias cic cncer tanlbin ticnen otros cnccrcs. notablcnrcnter dcI cnclomctrio ;' Illanrarto.

von Reckling'

(cromosoma lo cual conduce i I:- I . Sc piensa o los productos o el protoon' rtc que los efecias protcnas G

l I

iza por ncurofi' tadas cn la Picl

lcche. En

la

iI

Normal

Hiperplasia

-+
-l

Adenoma

Adenoma
o drsplasra

Ca.c.noma

_.

ts

Metstasis

Cromosoma Cambio
Gen

5q

1?p
m

i8q
del

17p m/dei
p53

m/del

lclinica

vara

APC

Kras

DCC

. []stc
rs

trastomo

cn la tiroidcs,

arrcnal.

'liposis f'amiliat
.,.ir

por nrltiples I la' prdida dc I crorttosonta 5,

ff,I;j|:J;::?;:"ftJ:Jr"Jl""?fi;;:t, r' ul"' por'p"i:""^':1:l?,:f:'"1::"1^:u^t"(3::: uuuurEr.'," ":;:":;;,J.;;" ' tpos ladtsptasta es evoenli.;;;i;;; $lpos, disprasia esevroen{e sr se :l p53 es excepcionat, 'copras para que haya expresin de cncer' ii;?.'3i:""$::::;
ra

la formacin de ,lg-12. Fenmeno de estimulos mltiples con cambios genticos se.cuenciales que conducen a o ms':^t^".1ti:l:"^O::"::l:l:::":ff]:::Jt.t] p'uo"n na delcolon En la poliposis familiar delcolon, .""r"."'' compreta de ios cambios se producir en sro uno o unos cuantos

pittiis

$pfesores de tumor; tiptcamente deben solo ;tloque se refiere a que ta prdida de un del, delecrn)

perderse ambas

g"n pioJut"

",;;;", to;o 'o'Llt'do''n prodtrcto q(re es parcialmente

funcional (m'

()aptulo

302

Potologu Eenerul

c.
anorn cololt lllucstra an

l; i:: :: :: :t;: ;:l :il:i r r.-r tr,4Sl I 2 cotjrtrca normalprcscnlc cn cl crotDoso:l::;. ,;;",tii.r" . I)NA' quc rlrclrtc a nrolcinil .'ttp', ^^.;. ,1,.1 DNA. l'or tnto. cl "..i J:l;:::" ;; i iil t'j:1 " i :l ::,1: :: ::l il#':;,: ioncs ;. i.'' mulac :-1::i:i:1,,:;.'.". " - scucndt la extcnsin dc otras larn li as :i.1::: T;;i.',*t ."' *u'::L':.';i';.;i;;;" i"ot marcada los repetidas
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5:

tiff i. " l'T 1il i'l 1: J;:,T; ffi:til f^::iJ T.-:::.o.' ;i::r,*:ill,',,t : l":l:d;'l;:'* o
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con ms frecuencti

N e o P ta s

u' 1!?,1""1' ::;:itr"

dade

nor"unrcnto

terodern'ta prgnrentoso'. .^^:^

tn lt.lt-1gt'.'i;;*r" . ttioom'

s,ndr

an lns, cualcs la n(

[ :i",:?"#lil * :T: ;l.ili l.upirulo 7). Hx r sc debe lrecuentertt''^" ti'rlfi rii en los
i:?[:'"n' : rill:
s.' heieda'

cias

forma l':l1t los cromosomi.t ., posiblc quc la incierrores de rcplicacton'r;;r';1;r;"ia pucda rcflejar los dc tuntt Jcncia l'umiliur un ambientc comun' tie

i;;;i;

[il: [*;:tl l: H'liiti,""A;^t: ll I l;*: * i*il'H sino ms bten :,',,n1'l ffi

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