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Vol. 2 Nm.

5 Mayo 2006

Formacin Mdica Continuada

Nefrologa e Hipertensin
Novedades teraputicas Comentarios bibliogrcos Guas prcticas Casos clnicos Imgenes diagnsticas

Actualizacin
Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas
E. Morales, E. Gutirrez, E. Hernndez, M. Praga

Diurticos en el tratamiento de la hipertensin


J. Honorato Prez

Actividad acreditada con 0,7 crditos por revista por el Consejo Cataln de Formacin Mdica Continuada-Comisin de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud

Vol. 2 Nm. 5 Mayo 2006

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Formacin Mdica Continuada

Nefrologa e Hipertensin
Sociedad Espaola de Nefrologa

Comit de Redaccin
Director Andrs Purroy Unanua. Pamplona Comit Manuel A. Arias Rodrguez. Santander Jess Bustamante Bustamante. Valladolid Javier Dez Martnez. Pamplona Evaristo Fernndez Ruiz. Cdiz ngel L. Martn de Francisco. Santander Alejandro Martn Malo. Crdoba Joaqun Ortuo Mirete. Madrid Francisco Rivera Hernndez. Ciudad Real Jos Carlos Rodrguez Prez. Las Palmas Jos Matas Tabernero Romo. Salamanca

Junta Directiva de la SEN


Presidente ngel Luis de Francisco Vicepresidente Rafael Prez Garca Secretario Roberto Alczar Tesorero Joan Fort Vocales M. Antonia lvarez de Lara Alfonso Otero Concepcin Laviades Emilio Gonzlez Parra

132 F M C

Sumario
Actualizacin
Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas .............................................. 18
Enrique Morales, Eduardo Gutirrez, Eduardo Hernndez, Manuel Praga

Diurticos en el tratamiento de la hipertensin ................................................................. 37


J. Honorato Prez

Novedades teraputicas
Rituximab en la nefritis lpica ....................................................................................... 50
Elena Oliva Dmaso, Jos Carlos Rodrguez Prez

Comentarios bibliogrficos
Nefropatas glomerulares y tubulointersticiales ............................................................... 56
Evaristo Fernndez Ruiz

Insuficiencia renal crnica............................................................................................ 64


ngel Luis Martn de Francisco

Insuficiencia renal aguda y medio interno ...................................................................... 75


Jos Matas Tabernero Romo

Depuracin extrarrenal crnica .................................................................................... 85


Alejandro Martn Malo

Trasplante renal .......................................................................................................... 93


Manuel A. Arias Rodrguez

Rin y diabetes ...................................................................................................... 105


Joaqun Ortuo Mirete

Hipertensin arterial y riesgo vascular ......................................................................... 115


Javier Dez Martnez

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Sumario F M C 133

Guas prcticas
Comentarios: Jess Bustamante Bustamante

Guas de acceso vascular en hemodilisis ........................................................................... 120

Caso clnico
Glomerulonefritis crioglobulinmica como causa de fracaso renal agudo en paciente con infeccin VIH ...................................................................................... 123
V. Lpez Jimnez, I. Garca Gonzlez, M.. de Frutos Sanz

Imgenes diagnsticas
Insuficiencia renal con hipercalcemia .............................................................................. 128
ngela Alonso Esteve, Miguel ngel de Frutos Sanz

Test de evaluacin

..................................................... 129

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134 F M C

Contents
Update
Current management of primary glomerular nephropathies ............................................. 18
Enrique Morales, Eduardo Gutirrez, Eduardo Hernndez, Manuel Praga

Diuretics in the management of high blood pressure ...................................................... 37


J. Honorato Prez

Therapeutic novelties
Rituximab in lupus nephritis ......................................................................................... 50
Elena Oliva Dmaso, Jos Carlos Rodrguez Prez

Bibliographic comments
Glomerular and tubulo-interstitial nephropathies ............................................................. 56
Evaristo Fernndez Ruiz

Chronic renal failure ................................................................................................... 64


ngel Luis Martn de Francisco

Acute renal failure and body fluids ................................................................................ 75


Jos Matas Tabernero Romo

Chronic renal replacement therapy ................................................................................ 85


Alejandro Martn Malo

Renal transplantation .................................................................................................. 93


Manuel A. Arias Rodrguez

Kidney and diabetes ................................................................................................. 105


Joaqun Ortuo Mirete

High blood pressure and vascular risk .......................................................................... 115


Javier Dez Martnez

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Contents F M C 135

Practical guidelines
Comments: Jess Bustamante Bustamante

Vascular access guidelines in hemodialysis ....................................................................... 120

Case report
Crioglobulinemic glomerulonephritis as cause of acute renal failure in a patient with HIV infection ...................................................................................... 123
V. Lpez Jimnez, I. Garca Gonzlez, M.. de Frutos Sanz

Diagnostic images
Renal failure with hypercalcemia .................................................................................. 128
ngela Alonso Esteve, Miguel ngel de Frutos Sanz

Assessment test

......................................................129

Redaccin, publicidad y suscripciones: Accin Mdica, S.A. c/ Fernndez de la Hoz, 61, entreplanta 28003 Madrid Tfno.: 91 536 08 14 Fax: 91 536 06 07 e-mail: publicaciones@accionmedica.com comercialmadrid@accionmedica.com comercialbarcelona@accionmedica.com comercialandalucia@accionmedica.com www.accionmedica.com

Editor: Javier Baglietto Asesor cientfico: Eduardo Rocha Redaccin: Celerina Ramrez, Mamen Gmez, Daniel Dorrego, Rosana Jimnez, Felipe Contreras Diseo y maquetacin: Domingo Roldn, Nuria Martnez, Agustn Snchez Secretaria de redaccin: Carmen Gonzlez
S.V.: 34/05-R-CM ISSN: 1699-5511 Depsito legal: 18.029-2005

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136 F M C ACTUALIZACIN

Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas


Enrique Morales, Eduardo Gutirrez, Eduardo Hernndez, Manuel Praga
Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre. Madrid

Correspondencia:
Dr. E. Morales Servicio de Nefrologa. Hospital 12 de Octubre Av. de Crdoba s/n 28041 Madrid E-mail: emoralesr@senefro.org

La presente revisin examina la situacin actual del tratamiento de las glomerulonefritis, considerando en primer lugar las medidas de aplicacin general tales como la dieta, el control de la hipertensin arterial, el bloqueo del sistema renina-angiotensina, el control y correccin de los trastornos del perfil lipdico, el tratamiento del edema y de otras complicaciones del sndrome nefrtico, y el tratamiento de la insuficiencia renal. A continuacin se examinan y comentan aquellas medidas que son de aplicacin en situaciones especficas: glomerulonefritis agudas posinfecciosas, sndrome nefrtico por lesiones mnimas, glomeruloesclerosis segmentaria y focal, glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropata IgA y glomerulonefritis rpidamente progresiva.
Palabras clave: Nefropatas glomerulares. Glomerulonefritis. Tratamiento. Medidas generales. Medidas especficas.

Current management of primary glomerular nephropathies. The present review examines the current state of the art in the management of glomerulonephritis, considerings in the first place all those measures that are of general application such as diet, control of high blood pressure, blockage of the reninangiotensin system, control and correction of lipid profile changes, the management of oedema and of other complications of the nephrotic syndrome, and the management of renal insufficiency. After this, those particular measures are examined that are applicable in specific situations: acute postinfectious glomerulonephritis, minimal-lesion nephrotic syndrome, segmentary and focal glomerulonephritis, membranous glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, IgA nephropathy and rapidly progressive glomerulonephritis.
Key words: Glomerular nephropathies. Glomerulonephritis. Management. General measures. Specific measures.

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E. Morales, E. Gutirrez, E. Hernndez, M. Praga F M C 137

l tratamiento de las glomerulonefritis (GN) comprende medidas generales, aplicables a todo tipo de enfermedades glomerulares, y estrategias especficas de cada una. En la presente revisin se aborda el tratamiento general y despus se analizan las opciones teraputicas de cada entidad glomerular: las glomerulonefritis agudas posinfecciosas, las lesiones mnimas, la glomeruloesclerosis segmentaria y focal (formas primarias y secundarias), las membranosas, la glomerulonefritis membranoproliferativa, la nefropata IgA y las formas extracapilares o rpidamente progresivas.

Dieta hiposdica La restriccin de sal est indicada en los procesos glomerulares con hipertensin o proteinuria importante. En general, los pacientes se benefician de una reduccin moderada de sodio (100-150 mEq/da) en la dieta. Control de la obesidad Al ser la cuanta de la proteinuria un marcador clave en la progresin del dao renal, una adecuada valoracin, prevencin y tratamiento de la obesidad es de fundamental importancia pronstica y teraputica en las nefropatas proteinricas crnicas de cualquier etiologa (4). Hbitos saludables El ejercicio fsico y el abandono del hbito tabquico son tambin medidas teraputicas importantes a largo plazo.
Control de la hipertensin arterial

Tratamiento general de las glomerulonefritis


Dieta

Dieta hipoproteica La restriccin del contenido proteico de la dieta es una medida teraputica clsica en la insuficiencia renal crnica (IRC). Los efectos beneficiosos de la dieta incluyen acciones tanto hemodinmicas glomerulares como no hemodinmicas. La restriccin proteica disminuye la produccin de citoquinas proinflamatorias y profibrognicas e inhibe la sntesis de sustancias vasoactivas y de factores de crecimiento. Existen trabajos prospectivos que han demostrado un efecto favorable (enlentecen la progresin de la insuficiencia renal establecida) de la restriccin proteica (0,4-0,6 g/kg/da) en pacientes con insuficiencia renal crnica. Un porcentaje importante de los pacientes incluidos en estos estudios corresponda a procesos glomerulares crnicos (1). Parece aconsejable instaurar una restriccin proteica en etapas precoces de la enfermedad renal para lentificar su progresin (2). Las dietas hipoproteicas potencian el efecto antiproteinrico de otros frmacos como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II)(3). La utilidad de la restriccin proteica se ve limitada por la dificultad de seguir estas dietas de manera estricta y por el riesgo de malnutricin. Por tanto, en procesos glomerulares crnicos con insuficiencia renal est indicado el uso de dietas hipoproteicas.

La relacin entre hipertensin y procesos glomerulares crnicos est bien establecida. El tratamiento hipotensor es obligatorio para disminuir el riesgo cardiovascular y las complicaciones derivadas de la hipertensin. Un control adecuado de las cifras tensionales, independientemente del tipo de frmacos hipotensores que se utilice, colabora en el enlentecimiento de la progresin de la enfermedad renal. Los resultados de estudios como el Modification of Diet in Renal Diseases (MDRD) Study sugieren objetivos de control tensional ms estrictos (125/75) que los tradicionales (140/90), pues estos pacientes presentan un efecto favorable sobre la progresin de la IRC (5). Por otro lado, dentro las diversas opciones teraputicas de que disponemos, los IECA y los ARA II han demostrado poseer un efecto protector especfico beneficioso, independientemente de su influencia sobre la presin arterial. Numerosos trabajos han demostrado su superioridad con respecto a otros hipotensores en cuanto a su capacidad para enlentecer la IRC (6).
Bloqueo del sistema renina-angiotensina

En los ltimos aos, estudios clnicos prospectivos han mostrado que la proteinuria es un factor indepen-

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diente que determina la progresin de la insuficiencia renal crnica, demostrando una fuerte asociacin entre el grado de proteinuria y el declinar de la funcin renal (7). Consecuentemente, las medidas teraputicas que conllevan un descenso de la proteinuria van acompaadas de una ms lenta progresin de la insuficiencia renal. La experiencia clnica desarrollada en diferentes estudios prospectivos con los IECA o los ARA II o la combinacin de ambos frmacos en nefropatas crnicas proteinricas diabticas y no diabticas han tenido un efecto beneficioso en su evolucin. El efecto nefroprotector de los IECA o los ARA II estn ntimamente relacionados con el efecto antiproteinrico de estos frmacos, ya evidenciado desde las primeras semanas (8,9). Los IECA y los ARA II se han configurado como una alternativa teraputica de primera lnea en los procesos glomerulares crnicos. Aunque la evidencia es mayor en algunas GN que en otras, existe abundantes datos que demuestran su potencia antiproteinrica general (10). Por todo ello, parece aconsejable un intento de tratamiento con algn IECA o un ARA II, en dosis progresivamente crecientes, en cualquier proceso glomerular crnico con proteinuria significativa (> 1 g/24 h), independientemente de su presin arterial. Estudios recientes han demostrado que la combinacin de un IECA y un ARA II ofrece mejores resultados antiproteinricos y nefroprotectores que la administracin por separado de estos frmacos. Por tanto, en nefropatas glomerulares crnicas cuya proteinuria no responde adecuadamente a dosis progresivamente crecientes de IECA o ARA II parece oportuno intentar esta opcin teraputica (11).
Trastornos lipdicos

Aunque algunos estudios iniciales pusieron en duda el efecto favorable de los tratamientos hipolipidemiantes en las glomerulonefritis crnicas, metaanlisis recientemente publicados demuestran una reduccin de la proteinuria y una lentificacin de la progresin de la IRC en los casos tratados (12). Adems, la presencia de factores de riesgo cardiovascular en muchos de estos pacientes obliga a prescribir su uso.
Tratamiento del edema y de otras

complicaciones del sndrome nefrtico

En aquellos procesos glomerulares que presenten un sndrome nefrtico se aplicarn las medidas habituales ante esta complicacin (Tabla 1) : dieta hiposdica, diurticos, prevencin de tromboembolismo, tratamiento de las complicaciones infecciosas y control estricto del edema, balance hdrico y peso del paciente (13).
Tratamiento de la insuficiencia renal

Bastantes pacientes pueden desarrollar un fracaso renal agudo que precise del tratamiento sustitutivo con dilisis en paralelo al tratamiento especfico de la enfermedad. La Figura 1 ilustra las pautas generales de tratamiento de las GN.

Tratamiento especfico de las glomerulonefritis


Glomerulonefritis agudas posinfecciosas

Las alteraciones del perfil lipdico son muy frecuentes en las GN, sobre todo en las que cursan con sndrome nefrtico. Existen diversos estudios experimentales que han demostrado que la administracin de dietas ricas en colesterol incrementa la gravedad del dao renal en el modelo de ablacin renal y en otros modelos de progresin de la IRC. Por el contrario, la administracin de agentes hipolipidemiantes mejora esta evolucin.

El curso clnico se caracteriza por la curacin de la inmensa mayora de los casos, incluso cuando existe insuficiencia renal. Esto se produce en 2-4 semanas. La microhematuria se resuelve en 3-6 meses. En algunos casos, puede persistir durante aos una ligera proteinuria. Sin embargo, el pronstico a largo plazo no es necesariamente benigno. Algunos pacientes presentan HTA, proteinuria e insuficiencia renal 10 a 40 aos despus de la enfermedad inicial. Las caractersticas clnicas que se asocian con peor pronstico son una insuficiencia renal progresiva en la fase aguda (peor pronstico a corto plazo) y el desarrollo de proteinuria en rango nefrtico (14,15). El tratamiento apropiado de la infeccin desencadenante y el control estricto de las

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TABLA 1. Tratamiento del edema y otras complicaciones del sndrome nefrtico


Tratamiento especfico de la causa del sndrome nefrtico Medidas higinico-dietticas

Restriccin en la ingesta de sodio (2-4 g/da) Restriccin en la ingesta de agua en caso de anasarca y/o hiponatremia Medidas posturales (decbito supino o sedestacin con piernas levantadas) en el caso de edema importante Vendas elsticas de compresin fuerte en miembros inferiores hasta raz de muslo.
Administracin de diurticos

Del asa (furosemida, torasemida), en dosis crecientes, teniendo en cuenta que:


La dosis debe duplicarse o triplicarse En presencia de insuficiencia renal, la dosis debe incrementarse an ms La frecuencia debe incrementarse (2-3 dosis diarias)

Asociar tiacidas si la respuesta a los diurticos del asa es insuficiente Vigilar cuidadosamente los valores sricos de potasio, especialmente si se estn usando esteroides adems de diurticos Vigilar la aparicin de alcalosis metablica. Si aparece, es preciso mantener los diurticos; valorar la administracin de acetazolamida
Medidas para disminuir la proteinuria

Dieta normohipoproteica Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, vigilando cuidadosamente la presin arterial
Anasarca refractaria e incapacitante

Considerar la administracin i.v. de los diurticos. En caso de filtrado glomerular inferior a 30-50 mL/min, considerar perfusin i.v. continua de diurtico Asociar 60 mg de furosemida a 20-40 g de albmina concentrada pobre en sal cada 8 horas durante 2-3 das Hemofiltracin continua o ultrafiltracin mediante mquina de hemodilisis
Control de la hiperlipidemia

Uso de estatinas, en sndromes nefrticos de larga duracin


Profilaxis de tromboembolismo

Se deben administrar anticoagulantes orales (6 meses) cuando exista evidencia clnica de fenmenos trombticos En las trombosis asintomticas de las venas de las piernas, o cuando existan factores de riesgo adicionales de tromboembolismo (albmina < 2 g/dL, fibringeno > 6 g/L o antitrombina III < 70 %), podemos utilizar heparinas de bajo peso molecular en pacientes encamados edematosos. En ocasiones, segn los antecedentes, podemos utilizar antiagregantes (bajas dosis de aspirina)

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FIGURA 1. Medidas teraputicas generales en los procesos glomerulares


Dieta hipoproteica

Tratamiento de hiperlipidemia

Control de la obesidad

Control de la HTA

Tratamiento general de las glomerulonefritis

Ejercicio fsico

Bloqueo del sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II)

Tratamiento del edema

No fumar

manifestaciones del sndrome nefrtico (sobrecarga de volumen, HTA, insuficiencia cardiaca) son las bases del control de esta entidad (Figura 2) . Los pacientes con glomerulonefritis aguda (GNA) deben recibir tratamiento con antibiticos como si tuvieran una infeccin activa. En pacientes con una GNA posestreptoccica puede usarse una dosis nica de 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina intramuscular, o bien fenoximetilpenicilina oral. En personas alrgicas a penicilinas el antibitico de eleccin es la eritromicina. En otras GNA posinfecciosas el tratamiento debe dirigirse a la localizacin y erradicacin de la infeccin(14). El tratamiento del sndrome nefrtico incluye restriccin de la ingesta de sodio y lquidos. Suele ser necesario el uso de diurticos de asa (furosemida) y de hipotensores (entre los que destacamos IECA o ARA II). El edema agudo de pulmn es una de las complicaciones ms temibles, y debe ser tratado rpidamente con las medidas generales. En casos graves puede ser necesaria la dilisis. En los casos con insuficiencia renal grave (debida en algunos casos a proliferacin extracapilar sobreaa-

dida) no existe un acuerdo acerca de la mejor actitud teraputica, en parte por la ausencia de trabajos controlados prospectivos. Mientras que algunos autores defienden actitudes estrictamente conservadoras, otros recomiendan el uso de esteroides e incluso citostticos y plasmafresis (16). Ante la falta de evidencias claras, parece aconsejable la opcin de los esteroides (y en ciclos cortos) slo en casos que sigan una evolucin claramente desfavorable tras un periodo de observacin suficiente, o en aquellos con proliferacin extracapilar grave.
Sndrome nefrtico por lesiones mnimas

La enfermedad por lesiones mnimas (LM) es la causa ms frecuente de sndrome nefrtico (SN) en nios, mientras que en adultos representa aproximadamente el 10-15 % del total de los SN. El plan teraputico general consiste en la administracin de corticoides (17,18). Aunque la gran mayora (90 %) de los SN por LM responden rpida y completamente al tratamiento esteroideo, ms de la mitad de los casos presentan recadas frecuentes o corticodependencia en su evolucin posterior. Por ello, el tratamiento de las LM debe ir encaminado a prevenir las recadas y a conseguir inducciones

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FIGURA 2. Tratamiento de las glomerulonefritis agudas posinfecciosas


Valorar funcin renal

Funcin renal estable

Deterioro progresivo de funcin renal y/o proliferacin extracapilar

Tratamiento conservador

Esteroides (3 bolos de 500 mg de metilprednisolona)

Antibiticos

Esteroides (1 mg/kg/da) Pauta descendente

Restriccin de lquidos

Diurticos de asa

Hipotensores (IECA/ARA II)

Respuesta clnica favorable

Respuesta clnica no favorable

Dilisis

rpidas para evitar la yatrogenia medicamentosa. La respuesta a esteroides junto con el nmero de recadas y la duracin de la remisin son los factores pronstico ms importantes. Esteroides El tratamiento de eleccin de las LM son los corticoides. En nios (60 mg/m 2 /da) se consigue remisin completa en el 90 % tras 4-6 semanas de tratamiento. En adultos se utiliza una dosis inicial de 1 mg/kg/da, sin exceder los 80 mg/da, precisndose periodos ms

prolongados para obtener una remisin completa. Una vez conseguida la remisin completa se debe continuar con una pauta descendente diaria o a das alternos durante 4-6 semanas. Segn la respuesta a esteroides, se puede hablar de remisin, recadas fecuentes, corticodependencia y corticorresistencia (Tabla 2) . As, la interrupcin brusca de los corticoides o una pauta descendente demasiado rpida pueden dar lugar a una recidiva. Las recadas aisladas tras la primera remisin se pueden tratar nuevamente con esteroides en pauta idntica

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TABLA 2. Patrones de respuesta de la glomerulopata de cambios mnimos al tratamiento esteroideo


Respuesta primaria: remisin a las 8-12 semanas del tratamiento sin recidiva Recidivas infrecuentes: recadas aisladas tras la primera remisin Recidivas frecuentes: respuesta inicial a esteroides con dos o ms recidivas en 6 meses o ms

de tres recadas en 12 meses


Corticodependencia: remisin inicial inducida por los esteroides que recidiva durante la pauta

descendente de los mismos o en las dos semanas posteriores a su suspensin


Corticorresistencia: sin respuesta al tratamiento esteroideo

al primer brote. En los enfermos que presentan recidivas frecuentes o corticodependencia se necesitan otras pautas teraputicas para reducir al mnimo los efectos secundarios de altas dosis acumuladas de esteroides. En los nios o adultos previamente no sometidos a biopsia se debe realizar biopsia renal, para descartar la presencia de glomeruloesclerosis. Agentes alquilantes Aunque es un tema controvertido, estos agentes pueden ejercer un efecto favorable en casos de recadas frecuentes, promoviendo su desaparicin o al menos hacindolas menos frecuentes. La ciclofosfamida empleada en dosis de 2 mg/kg/da durante 8 semanas consigue respuesta en el 75 % de los pacientes durante al menos 2 aos. Estudios controlados muestran que el clorambucil a dosis de 0,1-0,2 mg/kg/da durante 8 semanas es igual de efectivo que la ciclofosfamida. Los efectos secundarios son semejantes con ambos agentes y, dada la gravedad de los mismos, no se recomienda el uso de un segundo ciclo de tratamiento. Ciclosporina Se ha incorporado como frmaco alternativo en los pacientes con recidivas frecuentes, corticodependencia y, especialmente, en casos de corticorresistencia junto con bajas dosis de esteroides. Se aconseja usar a dosis no superiores a 5 mg/kg/da y se consigue una tasa de respuesta cercana al 90 %. Es necesaria una monitorizacin estrecha de los niveles sricos para evitar nefrotoxicidad. Es un frmaco que se comporta como aho-

rrador de esteroides. Adems de la nefrotoxicidad, su principal problema son las frecuentes recidivas del SN tras su suspensin (ciclosporindependencia), hecho que ha obligado a mantener el frmaco durante periodos prolongados a dosis cada vez menores para mantener la remisin. Mofetilo micofenolato Aunque existen escasas referencias en la literatura, el micofenolato puede ser una alternativa teraputica muy interesante en pacientes con dependencia a corticoides y/o ciclosporina. Puede ser una opcin teraputica ms satisfactoria y de ms fcil manejo que la ciclosporina, aunque se precisa ms experiencia clnica y trabajos prospectivos comparativos. A pesar de los numerosos estudios, los protocolos teraputicos son mltiples y diferentes; en la Figura 3 representamos un algoritmo de tratamiento.
Glomeruloesclerosis segmentaria y focal

La escasez de estudios prospectivos controlados dificulta la existencia de protocolos teraputicos consensuados. Sin embargo, antes de planificar cualquier tratamiento, es fundamental diferenciar las formas primarias de las secundarias de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF) (Tabla 3) . GSF primaria o idioptica La magnitud de la proteinuria y su respuesta al tratamiento esteroideo van a marcar el pronstico de esta entidad. Tradicionalmente se la ha considerado una

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FIGURA 3. Esquema teraputico de la enfermedad por lesiones mnimas Lesiones mnimas

Prednisona 8-12 semanas

Respuesta

No

No recidiva

Recidiva

Corticorresistencia

Prednisona en pauta similar al primer brote

Biopsia renal

Otras glomerulonefritis Recidivas frecuentes Corticodependencia

LM

Ciclofosfamida o clorambucil 8 semanas o ciclosporina + esteroides con bajas dosis de prednisona

Ciclosporina + esteroides

Ciclosporina + prednisona

glomerulopata de mal pronstico por su pobre respuesta al tratamiento. Debido a ello, se deben sopesar ponderadamente las diferentes pautas de tratamiento para evitar yatrogenia innecesaria. IECA/ARA II Aunque la respuesta a los frmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina (IECA y ARA II) es inferior a la que se logra en otras entidades glomerula-

res, en algunos casos se obtienen remisiones parciales y mantenimiento en proteinurias no nefrticas, lo que se podra traducir en una reduccin de la velocidad de progresin hacia la nefropata terminal. Aunque la mayor parte de los estudios se han realizado con IECA, consideramos que los datos pueden extrapolarse a los ARA II. Por tanto, nos parece razonable ensayar tratamiento con IECA o ARA II en dosis crecientes e, incluso, optar por la combinacin de ambos en casos de

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TABLA 3. Diagnstico diferencial de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal primaria y secundaria a hiperfiltracin


Glomeruloesclesoris por hiperfiltracin
Desarrollo lento de proteinuria Proteinuria de menor cuanta Progresin lenta No hipoalbuminemia, edema, o sndrome nefrtico

Glomeruloesclesoris primaria
Aparicin rpida Proteinuria masiva Evolucin rpida Sndrome nefrtico Volumen glomerular normal Fusin pedicular difusa

bioqumico completo, incluso con proteinuria masiva


Glomerulomegalia Fusin pedicular irregular

pobre respuesta individual antes de emplear tratamientos ms agresivos (19). Esteroides Diferentes anlisis retrospectivos han mostrado que la dosis inicial de esteroides no debe ser menor a 1 mg/kg/ da, y la duracin de ste, no inferior a 6 meses. Con estas pautas se han conseguido tasas de respuesta de un 50-60 %. La dosis se puede disminuir muy lentamente hasta completar los 6 meses. Aunque no se puede hablar de resistencia esteroidea hasta haber completado este periodo, la persistencia de la proteinuria sin modificaciones tras 3 meses de tratamiento suele ser un indicador de pobre respuesta al tratamiento, hecho que se debe considerar con vistas a reducir los efectos secundarios de los corticoides. As, la presencia de IR previa, proteinuria masiva (> 10 g/da) o dao tubulointersticial crnico en la biopsia son slidos indicadores de pobre respuesta al tratamiento. Actualmente se deben considerar las anomalas genticas (protenas podocitarias) que pueden ser marcadoras de no respuesta al tratamiento. Ciclosporina A pesar de la escasez de estudios controlados, existen evidencias acerca de la utilidad de la ciclosporina en los pacientes corticorresintentes. Cattran et al. (20) ponen de manifiesto, en un estudio prospectivo controlado

en el que se haban incluido a 49 adultos con GSF corticorresistente (40 % haban recibido ciclofosfamida previamente), que la tasa de remisin completa o parcial en el grupo que recibi ciclosporina ms esteroides alcanz un 70 %, frente a una tasa del 4 % del grupo con placebo ms esteroides. La dosis ideal debe ser de 3-5 mg/kg/da para mantener niveles no superiores a 225 ng/mL. Debido a que la recidiva de la proteinuria es muy elevada tras su suspensin, se recomienda mantener el tratamiento durante al menos 12 meses con reduccin progresiva y paulatina de la dosis para conseguir la prdida de la dependencia. A pesar de estas pautas prolongadas de tratamiento, la funcin renal del grupo con ciclosporina mejor respecto al grupo con placebo, de lo que se puede deducir que lo ms deletreo para la funcin renal es la persistencia de la proteinuria nefrtica. Debe evitarse su uso o bien extremar la cautela en los pacientes con IR. Tacrolimus Inicialmente, no parece superior a la ciclosporina. La mayor serie es la publicada por Segarra et al., en la que se tratan 25 pacientes corticorresistentes y ciclosporina dependientes con reduccin de la proteinuria en el 68 % aunque con alta tasa de recidiva tras su suspensin a los 6 meses. Recomiendan su tratamiento durante 2 aos (21).

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E. Morales, E. Gutirrez, E. Hernndez, M. Praga F M C 145

Mofetilo micofenolato Se dispone de escasos estudios. Podra constituir una alternativa en pacientes corticorresistentes con presencia de IR(2). Plasmafresis La mayor experiencia es en las recidivas tras el trasplante renal, pero podra ser una opcin en los pacientes que no han respondido a tratamientos previos. GSF secundaria El tratamiento se debe orientar hacia la causa que la ha producido (tratamiento VIH, retirada de frmacos...). Sin embargo, las importantes alteraciones hemodinmicas y profibrticas inherentes a la hiperfiltracin convierten a los frmacos que bloquean el sistema renina-angiotensina en el tratamiento de eleccin. El control estricto de la presin arterial (PA), la dieta hipoproteica y la reduccin de peso en los casos asociados a obesidad pueden potenciar el efecto antiproteinrico de IECA/ARA II (Figura 4) .
Glomerulonefritis membranosa

TABLA 4. Factores asociados con progresin desfavorable en la nefropata membranosa


Edad > 50 aos Sexo masculino Hipertensin Proteinuria masiva sostenida (> 7-8 g/da) Insuficiencia renal Excrecin urinaria aumentada de 2

microglobulina
Excrecin urinaria aumentada de IgG Presencia de glomeruloesclerosis focal en

la biopsia renal Presencia de dao tubulointersticial crnico en la biopsia renal

La glomerulonefritis membranosa (GNM) es la causa ms frecuente de SN en el adulto. Su historia natural, con un 30-70 % de remisiones espontneas (completas o parciales) a lo largo del seguimiento, condiciona el hecho de que su tratamiento contine siendo controvertido (23). Esto obliga a valorar el riesgo/beneficio de los diferentes tratamientos sin olvidar que entre un 15-50 % acaban desarrollando IR progresiva, habitualmente asociada al mantenimiento de SN. Todos los pacientes deben recibir terapia inespecfica con dieta pobre en sal, restriccin de lquidos y uso juicioso de diurticos para evitar fracasos renales funcionales. Estas medidas se pueden completar con IECA y/o ARA II para reducir la proteinuria, estatinas en casos de hiperlipidemia significativa y heparinas de bajo peso molecular o antiagregantes en pacientes con anasarca, SN persistente o encamados. La mayor parte de los pacientes debe someterse a un periodo de observacin para valorar el desarrollo de factores pronstico desfavorables o bien remisiones espontneas, antes de iniciar tratamientos inmunosupresores (Tabla 4) .

En el pequeo grupo de enfermos que se manifiestan con proteinuria no nefrtica puede ser suficiente el tratamiento con IECA y/o ARA II. En los pacientes con SN que no responden al tratamiento con IECA/ARA II (> 12 meses), que desarrollan complicaciones asociadas al SN, que inician deterioro de funcin renal o que presentan factores pronstico desfavorables, se debe intentar tratamiento con inmunosupresores. Esteroides Su uso aislado, fundado en diferentes estudios prospectivos y controlados, no se justifica en la actualidad. Esteroides ms citostticos La pauta de tratamiento popularizada por Ponticelli (24) mostraba mayor tasa de remisiones y de supervivencia renal en los pacientes tratados. Consista en un ciclo de 6 meses: en los impares se administraba esteroides (1 g i.v. durante los 3 primeros das del mes, seguidos de 0,5 mg/kg/da los restantes das del mes); en los pares se administraba clorambucil a la dosis de 0,2 mg/kg/ da. Nuestro grupo ha defendido que este tratamiento agresivo debera limitarse a pacientes con peor pronstico, en especial a aquellos con deterioro incipiente de la funcin renal. Hemos usado una pauta distinta, consistente en esteroides va oral (1.er mes: 1 mg/kg/da;

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146 F M C Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas

FIGURA 4. Esquema teraputico de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal


Diagnstico diferencial de las formas primarias y secundarias

Primarias IECA o ARA II a dosis crecientes. Combinacin de IECA + ARA II si no respuesta.

Secundarias

Tratamiento o erradicacin de la causa (si es posible) IECA o ARA II a dosis crecientes. Combinacin de IECA + ARA II si no respuesta.

Si persistencia del SN Esteroides, ciclo de 6 meses, siempre que la proteinuria inicie reduccin clara antes de los 3 meses

Medidas generales Control estricto de PA Restriccin proteica (si IR) Prevencin y tratamiento de la obesidad Tratamiento de hiperlipidemias No tabaquismo, ejercicio fsico

Si no respuesta

Ciclosporina o tacrolimus, 1-2 aos

Si no respuesta o mala tolerancia

Mofetilo micofenolato Casos agresivos y resistentes: plasmafresis?

2. mes: 0,5 mg/kg/da; 3.er-6. mes: 0,5 mg/kg/da) ms clorambucil oral (0,1-0,15 mg/kg/da) durante las primeras 12-16 semanas. La evolucin fue claramente mejor en los pacientes tratados (25). Consideramos adecuado asociar tratamiento profilctico con cotrimoxazol para evitar infecciones por Pneumocystis carinii.

Anticalcineurnicos Los pacientes tratados con esteroides y ciclosporina durante 6 meses registran mayor tasa de remisiones que los tratados slo con esteroides. En un estudio multicntrico espaol que compara tacrolimus sin esteroides con tratamiento estndar, se ha evidenciado una tasa signi-

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FIGURA 5. Esquema teraputico de la GN membranosa idioptica


Proteinuria no nefrtica

Sndrome nefrtico

IECA/ARA II

Tratamiento general del sndrome (dieta sin sal, reposo relativo, control de peso y tensin arterial, diurticos, estatinas, antiagregacin, prevencin trombosis) IECA / ARA II Seguimiento estrecho

No respuesta a IECA/ARA II, persistencia > 1 ao del SN con funcin renal normal o complicaciones del SN o perfil de riesgo (varn > 50 aos, proteinuria > 7 g/da)

No respuesta a IECA/ARA II Inicio deterioro de funcin renal

Ciclosporina o tacrolimus (6-12 meses)

Esteroides ms clorambucil o ciclofosfamida (6 meses)

Si intolerancia a esteroides, ciclofosfamida/clorambucil o anticalcineurnicos, o presencia de insuficiencia renal ya establecida: valorar mofetilo micofenolato o azatioprina

ficativa de remisiones en el grupo tratado. Los anticalcineurnicos, en ciclos de 6-12 meses, podran ser una buena alternativa para los SN persistentes con funcin renal normal que no han respondido a IECA/ARA II. Mofetilo micofenolato y azatioprina Se podran utilizar en pacientes que no han respondido a las pautas teraputicas previas o que presentan IR establecida. Dada la dificultad para establecer una pauta estndar de tratamiento, en la Figura 5 se expone un esquema teraputico.

Glomerulonefritis membranoproliferativa

La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) idioptica en el adulto era relativamente frecuente en los aos setenta y principios de los ochenta, pero en la actualidad se trata de una patologa poco frecuente, y siempre hay que descartar que no se trate de un proceso secundario. En estos casos, el tratamiento deber ir dirigido principalmente hacia la patologa subyacente (infeccin por VHB, infeccin por VHC, LES, endocarditis bacteriana subaguda, leucemia linfoide crnica).

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148 F M C Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas

La mayora de las recomendaciones teraputicas para la GNMP proceden de estudios en nios con GNMP de tipo I o III, sin grupo control, o con controles retrospectivos (26). Las principales terapias empleadas han sido: esteroides, citotxicos, antiagregantes y anticoagulantes y, ms recientemente, micofenolato (27,28). Con respecto a la GNMP de tipo II (enfermedad de los depsitos densos), no existe un tratamiento eficaz. A continuacin se sugiere una aproximacin teraputica para la GNMP idioptica, teniendo en consideracin las limitaciones comentadas. Funcin renal normal y proteinuria < 3 g/da: tratamiento con IECA o ARA II, solos o en combinacin, para intentar reducir la proteinuria a menos de 1 g/ da. Funcin renal normal y proteinuria > 3 g/da: tratamiento con IECA o ARA II, solos o en combinacin, y asociar cido acetilsaliclico o dipiridamol. si respuesta favorable y proteinuria < de 3 g/da: mantener tratamiento; si respuesta no favorable y persistencia de proteinuria > 3 g/da: considerar aadir micofenolato (2 g/da) durante 12-18 meses, asociado o no a esteroides a dosis bajas. Deterioro rpido o reciente de la funcin renal, especialmente si hay semilunas en la biopsia renal: choque de esteroides seguido de prednisona oral y ciclofosfamida oral. Insuficiencia renal crnica: tratamiento conservador con medidas dirigidas a enlentecer la progresin de la insuficiencia renal: IECA y/o ARA II, control de la presin arterial, evitar sobrepeso.
Nefropata mesangial IgA

de la N-IgA y que comentaremos brevemente a continuacin. IECA Varios estudios han demostrado un efecto beneficioso de los IECA sobre la progresin de N-IgA. En el nico estudio prospectivo a largo plazo (29), el tratamiento con IECA disminuy la proteinuria y retras el desarrollo de insuficiencia renal, aumentando la supervivencia renal. Este efecto beneficioso se objetiv tanto en pacientes normotensos como en hipertensos. En un estudio realizado en pacientes con GN primarias (N-IgA en un 50 % de los casos), la combinacin de IECA y ARA II fue ms eficaz para reducir la proteinuria y enlentecer la progresin de la insuficiencia renal que su administracin por separado (30). Aceite de pescado Los distintos trabajos publicados a este respecto muestran resultados dispares. Para intentar obtener conclusiones definitivas se realiz un metaanlisis que no demostr de manera estadsticamente significativa un efecto beneficioso del tratamiento con aceite de pescado, aunque es posible que pueda tener un efecto favorable leve, especialmente en los pacientes con proteinuria mayor de 3 g/da. Esteroides Algunos estudios han descrito un efecto beneficioso de los esteroides en la evolucin de la N-IgA. En un estudio prospectivo, el tratamiento con esteroides durante seis meses se asoci con una mayor supervivencia renal a largo plazo cuando sta se compararaba con la del grupo control. El efecto del tratamiento con IECA, en los pacientes que lo recibieron como medicacin antihipertensiva, no se analiz en este estudio. Combinacin de esteroides y citotxicos La asociacin de prednisona y ciclofosfamida (3 meses de tratamiento) seguida de tratamiento con azatioprina (durante al menos 2 aos) se asoci a una mejor supervivencia renal a largo plazo en pacientes con N-IgA y deterioro reciente de funcin renal, que no tenan proliferacin extracapilar en la biopsia.

La nefropata mesangial IgA (N-IgA: immunoglobulin A [IgA] nephropathy) constituye la glomerulonefritis primaria ms frecuente y, aunque su progresin hacia la insuficiencia renal es lenta, aparece como la glomerulopata primaria que ms pacientes lleva a dilisis cada ao. La evaluacin de los tratamientos en la N-IgA se hace difcil, ya que se precisan periodos de seguimiento muy prolongados, adems de grupos de estudio homogneos. Se han descrito distintos esquemas teraputicos que pueden modificar el curso

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FIGURA 6. Esquema teraputico de la nefropata IgA

Funcin renal normal con presin arterial normal o alta y proteinuria > 0,5 g/d

Insuficiencia renal estable

Insuficiencia renal de reciente comienzo o deterioro rpido de la funcin renal

Iniciar IECA o ARA II Iniciar IECA o ARA Mejora Proteinuria < 0,5 g/d Proteinuria > 0,5 g/d No mejora

Esteroides 6 meses o Esteroides 6 meses e inmunosupresores 6-12 meses

Seguimiento

Terapia combinada IECA y ARA II

Estabilizacin o mejora

No mejora

Tratamiento con inmunoglobulinas IV

Valorar nueva biopsia

Administracin de inmunoglobulinas intravenosas Se ha descrito un efecto beneficioso de este tratamiento en un grupo de pacientes con N-IgA o prpura de Schonlein-Henoch con mala evolucin y falta de respuesta a otras alternativas teraputicas, aunque no hay series posteriores que confirmen estos resultados. Micofenolato Algunos casos y series pequeas sin grupo control sugieren un efecto beneficioso del micofenolato en la N-IgA. De los estudios controlados realizados hasta el momento se desprende que, con respecto a su efecto sobre la proteinuria, los datos existentes son dispares, describindose una disminucin de la proteinuria que no se confirma en otros trabajos. En cuanto a la funcin renal, todava no hay datos que confirmen un efecto

beneficioso del micofenolato sobre la supervivencia renal en la N-IgA. En la Figura 6 se presenta una aproximacin teraputica para la N-IgA. Otro aspecto interesante digno de consideracin en el tratamiento de la N-IgA consiste en la eleccin de la actitud ms adecuada ante un episodio de fracaso renal agudo (FRA) en el seno de un brote de hematuria macroscpica. La hematuria puede provocar dao tubular y FRA(31) ; sta aunque se suele recuperar en su totalidad, en los casos en que se prolonga durante ms de quince das puede tornarse irreversible y dar lugar a la insuficiencia renal crnica. En tales circunstancias hay que considerar tambin la posible existencia de un componente de proliferacin extracapilar que podra condicionar la actitud teraputica a seguir. En la Figura 7 se propone una aproximacin al FRA en el seno de un brote de hematuria macroscpica.

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FIGURA 7. Actitud ante un episodio de hematuria macroscpica con deterioro de funcin renal en pacientes con nefropata IgA
Deterioro de funcin renal y hematuria macroscpica

N-IgA conocida No resolucin en 10-15 das No resolucin Inicio de esteroides

No patologa glomerular previa

Resolucin en menos de 10-15 das

Biopsia renal

N-IgA

Otros diagnsticos Semilunas > 25 %

Resolucin NTA con < 25 % semilunas Seguimiento Tratamiento esteroideo (si hematuria > 10-15 das) Choque de esteroides seguido de prednisona oral ciclofosfamida

Glomerulonefritis rpidamente

progresiva (GNRP)

La expresin glomerulonefritis rpidamente progresiva (GNRP) define un sndrome clnico caracterizado por un deterioro rpido de la funcin renal, habitualmente acompaado de oligoanuria y datos de afectacin glomerular con hematuria, cilindros hemticos y proteinuria. En el estudio histolgico de los casos de GNRP generalmente se observa proliferacin extracapilar con formacin de semilunas, por lo que con frecuencia se intercambian los trminos de GNRP y de GN extracapilar o con semilunas. La GNRP es poco frecuente, y constituye la expresin de un proceso pato-

lgico subyacente que puede condicionar no slo la funcin renal del paciente y su necesidad de dilisis, sino tambin comprometer su vida, por lo que el inicio del tratamiento debe ser precoz, incluso antes de obtener la confirmacin histolgica si sta se va a retrasar ms de lo imprescindible (32,33). Dentro de la GNRP se distinguen tres tipos bien diferenciados histolgicamente, aunque clnicamente comparten numerosos signos y sntomas, por lo que el estudio histolgico es imprescindible para su diagnstico y tratamiento. La microscopia ptica mostrar la presencia de semilunas en los tres tipos, dependiendo su clasificacin de los hallazgos existentes en el estudio con la inmunofluorescencia. En la Tabla 5

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TABLA 5. Clasificacin de los distintos tipos de GNRP, sus principales caractersticas diagnsticas y cuadros clnicos asociados a cada tipo
GNRP de tipo I mediada por anticuerpos antimembrana basal glomerular

Histologa: Patrn lineal glomerular de IgG en la inmunofluorescencia Laboratorio: Presencia de anticuerpos anti-MBG en suero Cuadro clnico:

Sndrome de Goodpasture: cuando hay hemorragia pulmonar Enfermedad o GNRP mediada por anticuerpos anti-MBG: cuando slo hay afectacin renal sin hemorragia pulmonar

GNRP de tipo II mediada por depsito de inmunocomplejos

Histologa: Patrn granular de depsitos de inmunocomplejos en la IF Laboratorio: Los hallazgos serolgicos son variados: ANA, anti-DNA, hipocomplementemia, crioglobulinas Cuadro clnico:

Nefropata IgA, sin datos de vasculitis sistmica Prpura de Scholein-Henoch: depsitos de IgA y vasculitis sistmica Lupus eritematoso sistmico GN aguda posinfecciosa GN membranoproliferativa de tipos I y II GN membranosa GN fibrilar

GNRP de tipo III pauciinmune

Histologa: Ausencia de depsitos glomerulares de inmunoglobulinas en la IF Laboratorio: ANCA positivos Cuadro clnico:

GNRP con ANCA positivos: cuando no hay datos de afectacin sistmica Poliangetis microscpica Granulomatosis de Wegener Sndrome de Churg-Strauss

se describen los tipos de GNRP, con los datos que los definen y sus principales procesos causales. GNRP de tipo I mediada por anticuerpos antimembrana basal glomerular El tratamiento de eleccin es la combinacin de plasmafresis, choque de esteroides seguido de prednisona oral y ciclofosfamida. Plasmafresis. sta retira los anticuerpos antimembrana basal glomerular (anti-MBG) circulantes, as

como otros mediadores de la inflamacin, mientras que los inmunosupresores reducen la formacin de nuevos anticuerpos. Aunque el nico estudio aleatorizado que evalu este aspecto no permita establecer categricamente el efecto beneficioso de la plasmafresis, la mayora de los autores recomiendan su uso, basndose tambin en datos comparativos histricos. Se deben realizar sesiones diarias o en das alternos con extraccin de 2-4 litros/da, reemplazados por albmina al 5 %, durante 2 semanas o hasta que desaparezcan

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152 F M C Tratamiento actual de las nefropatas glomerulares primitivas

TABLA 6. Situaciones clnicas en las que se recomienda tratamiento intenso con plasmafresis, esteroides y ciclofosfamida, en la GNRP de tipo I
En todos los pacientes con hemorragia pulmonar, independientemente de la presencia y de la

gravedad de la afectacin renal En todos los pacientes con afectacin renal que no precisen iniciar de inmediato tratamiento con dilisis En pacientes en dilisis sin hemoptisis en los que: La enfermedad haya sido muy aguda, con presencia de hematuria macroscpica importante. Algunos de estos pacientes pueden tener, adems de la GNRP, lesiones de necrosis tubular aguda por la hematuria Existan signos clnicos de vasculitis sistmica y los ANCA sean positivos (denominados pacientes doble positivos; ANCA y anti-MBG). Estos casos tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento que los ANCA ()

los anticuerpos anti-MBG circulantes. En casos con hemorragia pulmonar y en las 48 horas siguientes a un procedimiento invasivo es recomendable sustituir la albmina por plasma fresco congelado, sin olvidar que el citrato que acompaa al plasma fresco puede ocasionar alcalosis metablica e hipocalcemia. Administracin de esteroides. Se comienza en forma de choques de metilprednisolona (30 mg/kg hasta una dosis mxima de 1 g/da) diariamente durante 3 das y se contina con prednisona (1 mg/kg/da, hasta un mximo de 60 mg/da) para, posteriormente, reducir las dosis, una vez que se alcanza la remisin. Ciclofosfamida. En general, se recomienda su administracin oral a dosis de 2 mg/kg/da; no existen datos sobre la eficacia cuando se administra en forma de bolus intravenosos. El pronstico renal es muy sombro en pacientes con creatinina srica inicial por encima de 7 mg/dL, especialmente si precisan dilisis desde el comienzo del cuadro, y cuando el porcentaje de semilunas es elevado y stas muestran lesiones fibrticas. En estos casos, los riesgos que conlleva el tratamiento inmunosupresor agresivo son superiores a los beneficios que cabra esperar, por lo que se deber optar por un tratamiento conservador de soporte. En la Tabla 6 se describe en qu casos se recomienda seguir una actitud teraputica ms intensa con plasmafresis, esteroides y ciclofosfamida.

GNRP de tipo II mediada por depsito de inmunocomplejos En estos casos, el tratamiento depender del tipo de patologa subyacente. GNRP de tipo III pauciinmune En estos casos existe una GN necrotizante focal con proliferacin extracapilar, pero con pocos o ningn depsito en la inmunofluorescencia ni en el estudio ultraestructural. La mayora de estos pacientes son ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies: anticuerpos citoplasmticos antineutrfilos) positivos, predominantemente p-ANCA (antimieloperoxidasa) en un 75-80 % de los casos, aunque a veces los ANCA pueden ser negativos. La afectacin por la vasculitis puede estar limitada al rinn (GNRP con ANCA positivos), aunque la mayora de los pacientes tienen o tendrn sntomas sistmicos, siendo entonces diagnosticados de poliangetis microscpica, granulomatosis de Wegener o sndrome de Churg-Strauss. El tratamiento inicial se basa en una combinacin de esteroides y ciclofosfamida que induce una clara mejora en el 90 % de los casos, con remisin completa en el 75 %. Esteroides. Se inician en forma de choques de metilprednisolona (7 mg/kg/da) diariamente durante 3 das; y se contina con prednisona (1 mg/kg/da), hasta un mximo de 60 mg/da para, una vez alcanzada la remisin, reducir la dosis.

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Ciclofosfamida. Administrada por v.o. (2 mg/kg/ da) o i.v. a razn de 0,5 a 1 g/m 2 /mes, ajustando la dosis en funcin de la cifra de leucocitos y del grado de funcin renal. Una vez alcanzada la remisin completa normalmente, entre los 3 y los 6 meses, la ciclofosfamida puede sustituirse por azatioprina o metotrexato. Plasmafresis. Aunque su papel en la induccin de la remisin es fuente de controversia, puede ser bene-

ficiosa en pacientes con afectacin muy avanzada que presenten: Hemorragia pulmonar. Insuficiencia renal grave con necesidad de dilisis. Presencia de anticuerpos anti-MBG. El tratamiento con dosis elevadas de gammaglobulinas ha sido eficaz en algunos casos, pero su efectividad no ha quedado definitivamente probada.

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ACTUALIZACIN F M C 155

Diurticos en el tratamiento de la hipertensin


Jess Honorato Prez
Servicio de Farmacologa Clnica. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona

Correspondencia:
Dr. J. Honorato Prez Clnica Universitaria Av. Po XII s/n 31008 Pamplona E-mail: honorato@unav.es

El papel de los diurticos en el tratamiento de la HTA se ha revalorizado recientemente gracias a las conclusiones del estudio ALLHAT y a la publicacin en 2003 de las recomendaciones europeas y estadounidenses sobre el tratamiento de la HTA. Se emplean tres clases de diurticos para el tratamiento de la HTA: los diurticos de asa, las tiazidas y afines y los ahorradores de potasio. Los diurticos pueden ser utilizados en monoterapia o en asociacin con otros frmacos antihipertensivos, siendo esta ltima la utilizacin ms frecuente por las ventajas que reporta. El tratamiento antihipertensivo suele utilizarse en pacientes que reciben otros tipos de tratamiento, por lo que conviene conocer a fondo las interacciones de los diurticos. Aunque frecuentemente se presenta a los diurticos como los frmacos ms baratos para el tratamiento de la HTA, recientes estudios de farmacoeconoma fiables demuestran que, en realidad, los diurticos pueden encarecer el coste del proceso global.
Palabras clave: Hipertensin. Diurticos. Asociaciones. Interacciones.

Diuretics in the management of high blood pressure. The role of diuretics in the management of high blood pressure (HBP) has been recently upgraded through the results of the ALLHAT study and the publication in 2003 of the European and American recommendations on the management of HBP. Three classes of diuretics are used in HBP management: loop diuretics, thiazides and similar compounds, and potassium-sparing diuretics. Diuretics way be used in monotherapy or in association with other antihypertensive drugs, the latter being the most frequent way of usage because of the advantages it entails. Antihypertensive therapy is often given to patients already receiving other therapies, so that in-depth knowledge of the diuretics interactions is highly convenient. Although diuretics are frequently put forward as the least expensive drugs for the management of HBP, recent well-performed pharmacoeconomic studies show that they may actually increase the cost of therapy for the overall condition.
Key words: High blood pressure. Diuretics. Drug associations. Drug interactions.

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os diurticos son frmacos que incrementan la excrecin renal de agua y electrolitos como consecuencia de sus acciones sobre el transporte inico a lo largo del tbulo renal . Los diurticos han sido utilizados en el tratamiento de la hipertensin arterial (HTA) desde los aos sesenta y han demostrado en numerosos ensayos clnicos que son eficaces en la reduccin de la morbimortalidad asociada a la HTA. Algunos ensayos clnicos recientes, como es el caso del estudio ALLHAT, han revalorizado su papel en el tratamiento de la HTA(1) . Un porcentaje considerable de pacientes hipertensos puede ser compensado a base de un tratamiento con diurticos solos o asociados a otros frmacos: betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), administrados una sola vez al da. Tanto las directrices europeas (Sociedad Europea de Hipertensin y Sociedad Europea de Cardiologa) como las recomendaciones americanas del JNC 7 publicadas en 2003 sitan a los diurticos y a sus asociaciones en la primera lnea de eleccin para tratamiento de la HTA(2,3). En la mayora de los ensayos clnicos publicados en los ltimos aos se ha evaluado la relacin entre el tratamiento antihipertensivo y la aparicin de nuevos casos de diabetes y se ha descrito que los pacientes que reciben tratamientos clsicos (diurticos, betabloqueantes) tienen un riesgo aadido de desarrollar esta complicacin. En todo caso, se ha reducido sensiblemente la frecuencia de aparicin de muchos de los efectos secundarios que clsicamente se han achacado a los diurticos (deplecin de potasio, impotencia, etc.) con el empleo de dosis bajas, que es como ms se utilizan actualmente (4). El incumplimiento del tratamiento con diurticos por parte de los pacientes est directamente relacionado con la aparicin de efectos secundarios.

Clsicamente se clasifican en tres grupos: diurticos de asa, tiazidas y afines y diurticos ahorradores de potasio. Los diurticos disponibles en nuestro pas son: Diurticos de asa: bumetanida, furosemida, piretanida y torasemida. Tiazidas y similares: clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida y xipamida. Diurticos ahorradores de potasio: espironolactona, eplerenona amiloride y triamtereno. Los diurticos disponibles en Espaa, su nombre comercial y las presentaciones ms utilizadas en el tratamiento de la HTA aparecen en la Tabla 1.
Diurticos de asa

Clasificacin
Los diurticos utilizados en el tratamiento de la HTA no son una clase nica sino que presentan importantes diferencias entre ellos y pueden tener distintas indicaciones segn la situacin clnica del paciente hipertenso.

Inhiben la absorcin de sodio, cloro y potasio en la porcin ascendente del asa de Henle. Son los diurticos ms potentes de los que disponemos actualmente. Producen la excrecin del 20 al 25 % del Na procedente del filtrado glomerular, por lo que se los conoce tambin comodiurticos de alto techo. Asimismo inhiben la reabsorcin de Ca y Mg, por lo que incrementan su eliminacin. En general, tienen una duracin de accin relativamente corta por lo que deben administrase al menos dos veces al da, salvo el caso de la torasemida, que se toma una sola vez. Son eficaces, sobre todo la furosemida, en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en los que la eficacia de las tiazidas es muy limitada. A medida que la creatinina aumenta, son necesarias dosis ms elevadas. Con excepcin de la torasemida, que reduce de forma dosis-dependiente la fijacin de la aldosterona a su receptor, producen con cierta frecuencia hipopotasemia, por lo que habitualmente su utilizacin debe realizarse conjuntamente con diurticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio. En estas circunstancias es necesario vigilar de cerca las concentraciones plasmticas de potasio. La torasemida se diferencia del resto de los componentes del grupo en el sentido de que su duracin de accin es ms prolongada; puede administrarse cada 24 horas, su efecto de aumento de la diuresis es menos potente y produce menor prdida de potasio, por lo que es raro que llegue a producir hipopotasemia.

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TABLA 1. Diurticos comercializados en Espaa


Sustancia activa Nombre comercial* Presentaciones Dosis ms utilizada en HTA (mg/da) Duracin de la accin (h)

Diurticos de asa Bumetanida Furosemida Piretanida Torasemida Fordiuran Seguril


(hay genricos)

comp 1 mg comp 400 mg comp y cps 6 mg comp 2,5, 5 y 10 mg

0,5-2 40-320 6-12 2,5-10

4-8 6-8 8-12 24

Perbilen Dilutol Isodiur Sutril


(hay genricos)

Tiazidas y afines Clortalidona Hidroclorotiazida Indapamida Xipamida Ahorradores de potasio Espironolactona Eplerenona Amiloride Aldactone
(hay genricos)

Higrotona Esidrex Hidrosaluretil Tertensif retard


(hay genricos)

comp 50 mg comp 25 mg comp 1,5 mg comp 20 mg

25-50 25-50 1,5-4,5 20-40

24-48 8-14 24 12-24

Diurex

comp 25 y 100 mg comp 25 y 50 mg comp 5/50 mg

25-100 mg 25-50 mg 1-2 comp/da

24-48 24 12

Elecor Inspra Ameride Diuzine


(en asociacin con Hidroclorotiazida)

Adems de la hipopotasemia, otros efectos secundarios que pueden producir estos diurticos son: alcalosis hipoclormica, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipovolemia, hiperuricemia y resistencia a

la insulina. La ototoxicidad, con prdida de audicin, puede presentarse cuando este tipo de diurticos se asocian con otros frmacos ototxicos como es el caso de los aminoglicsidos.

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Estos diurticos de alto techo no suelen ser ms eficaces en el tratamiento de la HTA que las tiazidas y causan ms problemas, por lo que su utilizacin en esta indicacin es bastante escasa. Como ya se ha citado, la torasemida presenta unas caractersticas un poco especiales y se sita a medio camino entre los diurticos de alto techo y las tiazidas, por lo que su utilizacin en el tratamiento de la HTA es mucho ms frecuente.
Tiazidas y afines

Los diurticos tiazdicos actan sobre el tbulo contorneado distal bloqueando la reabsorcin de cloro y sodio y aumentando, por tanto, la excrecin de agua. Producen una excrecin entre el 5 y el 10 % del sodio procedente del filtrado glomerular. Aunque en un principio se pens que su mecanismo de accin antihipertensiva se deba a una reduccin de la volemia, actualmente sabemos que el volumen sanguneo se recupera al cabo de unos das de tratamiento y que su efecto antihipertensivo se debe a que producen una disminucin de las resistencias perifricas a lo que contribuye su efecto natriurtico. Cuando se administra un diurtico tiazdico para el tratamiento de la HTA, lo que sucede con el transcurso del tiempo puede explicarse de la siguiente manera. En las primeras semanas, adems del incremento de la natriuresis se produce una reduccin del volumen circulante y del gasto cardiaco junto con un descenso de la presin arterial. A medida que pasa el tiempo, la reduccin de la presin arterial se mantiene pero la volemia y el gasto cardiaco tienden a recuperar los valores basales. Esta secuencia de fenmenos hace pensar que, aunque la natriuresis juega un papel importante en el efecto antihipertensivo de los diurticos tiazdicos, existen adems otros mecanismos que contribuyen a ello: entre stos figuran cierta inhibicin de la contraccin de la musculatura lisa de los vasos y una disminucin a la respuesta de estmulos presores como la angiotensina II o la norepinefrina, mediadas por una reduccin de la concentracin intracelular de sodio y traducindose todo ello en una reduccin de las resistencias perifricas (5). Por otro lado, estos diurticos estimulan la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) porque la reduccin de la presin arterial en la arteriola

aferente del glomrulo es un estmulo potente para la liberacin de renina en el aparato yuxtaglomerular. La liberacin de renina y la accin del angiotensingeno y la enzima conversora de la angiotensina dan lugar a un incremento en la produccin de angiotensina II, un potente vasoconstrictor que, entre otros efectos, aumenta la actividad del sistema nervioso simptico, provoca retencin de sodio, estimula la sed y aumenta la produccin de aldosterona (Figura 1) . Estn especialmente indicados en el tratamiento de la HTA sistlica aislada en el anciano (6). Se absorben bien cuando se administran por va oral, y el inicio de su efecto tiene lugar alrededor de una hora de su administracin. La mayor diferencia que existe entre los diurticos tiazdicos es la duracin de su efecto, que guarda relacin con su hidrosolubilidad, y las dosis a las que se utilizan habitualmente para la HTA(7). Sus efectos secundarios ms frecuentes son: hipopotasemia, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, elevacin de las concentraciones plasmticas de colesterol y triglicridos, hipercalcemia, deplecin de volumen, etc. El tratamiento prolongado con tiazidas puede dar lugar a diabetes de tipo 2 de nueva aparicin(8, 9). Los diurticos tiazdicos, al igual que otros diurticos, estn contraindicados durante el embarazo.
Ahorradores de potasio

Este tipo de durticos actan en el tbulo renal distal, reduciendo la excrecin de potasio e incrementando la prdida de sal y agua. Producen la excrecin de alrededor del 5 % del sodio filtrado por el glomrulo. Tienen escaso efecto antihipertensivo, por lo que, en general, se utilizan en asociacin con otros diurticos o con otros frmacos antihipertensivos. Son tiles para reducir la incidencia de hipocaliemia inducida por diurticos que actan en zonas ms proximales del tbulo renal (10). Existen dos clases diferentes de los diurticos de este tipo: Un primer grupo, representado fundamentalmente por el amiloride, funciona bloqueando los canales de sodio presentes en la membrana luminal del epitelio del tbulo distal, con lo que impiden su intercambio por potasio y previenen, por tanto, la hipopotasemia y aumentan la excrecin de sodio.

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FIGURA 1. Efectos de la administracin de diurticos sobre el SRAA

Los efectos secundarios que producen ms frecuentemente son: nuseas, flatulencia, erupciones cutneas e hipercaliemia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. El segundo grupo est representado por los antagonistas de la aldosterona: espironolactona y eplerenona. Estos frmacos tienen una estructura esteroidea y actan antagonizando la aldosterona con la que compiten por sus receptores intracelulares en las clulas del tbulo distal. Este mecanismo provoca una inhibicin de la sntesis de los pptidos que regulan los procesos de retencin de sodio, tpicos de la accin de la aldosterona, as como de la excrecin de potasio. El resultado es una prdida moderada de sodio por la orina pero una marcada reduccin de la eliminacin de potasio. La utilizacin de los antagonistas de la aldosterona estaba limitada fundamentalmente por los efectos secundarios de la espironolactona, como impotencia y ginecomastia en los varones y mastodinia en las mujeres. La aparicin de la eplerenona que a travs del mismo mecanismo de accin brinda una gran selectividad ha permitido reducir significativamente los efec-

tos adversos y abrir una nueva perspectiva en cuanto a una mayor frecuencia de utilizacin (11).

Asociaciones con otros antihipertensivos


Es suficientemente conocido cmo en un porcentaje importante de pacientes no se consigue, mediante el empleo de un solo frmaco, el control de las cifras de presin arterial. En estas situaciones, la mayor parte de las veces es ms recomendable utilizar una asociacin de agentes antihipertensivos, con mecanismos de accin complementarios, antes que forzar la utilizacin de dosis ms elevadas de una sola sustancia, que llevaran a un aumento muy limitado de su eficacia a costa de un notable incremento de reacciones adversas. Los diurticos se emplean a menudo en el tratamiento de la HTA en asociacin con otros grupos farmacolgicos, con buenos resultados. Por ello, existen en el mercado numerosas presentaciones de medicamentos en forma de asociacin de manera que su uso no incrementa el nmero de administraciones y, por tanto, no altera el cumplimiento de los esquemas posolgicos prescritos por el mdico.

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Las posibles asociaciones de diurticos con otros frmacos antihipertensivos son las siguientes:
Diurtico ms inhibidores de la enzima

conversora de la angiotensina

Constituye una asociacin complementaria, sinrgica, ya que la deplecin hidrosalurtica producida por el diurtico activa el SRAA incrementando la eficacia del IECA al tiempo que se produce una reduccin de la actividad de la angiotensina II. A nivel hemodinmico su efecto se traduce, fundamentalmente, en una disminucin de las resistencias perifricas. Salvo en el caso de insuficiencia renal crnica o de deplecin aguda de volumen, el diurtico ms utilizado es una tiazida a dosis bajas (12,5-25 mg de hidroclorotiazida). Esta asociacin permite compensar algunos efectos secundarios de los diurticos como la hipocaliemia, la hiperuricemia o la tolerancia hidrocarbonada.
Diurtico ms betabloqueante

Quiz uno de los estudios que ms confianza merece es un ensayo multifactorial en el que se demuestra que la combinacin de hidroclorotiazida ms diltiazem produce una mayor reduccin de las cifras de presin arterial que la que se consigue con ambos frmacos por separado (12). Debido a estas circunstancias, no se comercializan asociaciones de estos dos principios activos.
Durtico ahorrador de potasio ms

diurtico tiazdico o de asa

Se trata de una asociacin clsica que en diversos estudios epidemiolgicos ha mostrado suficientemente su capacidad para reducir la morbimortalidad en los enfermos hipertensos. Su justificacin reside en que los betabloqueantes (BB) corrigen la estimulacin del SRAA producida por los diurticos, mientras que los diurticos corrigen la tendencia de los BB a retener Na. Los que ms se utilizan son BB cardioselectivos con diurticos a dosis bajas. De todas formas, esta asociacin conserva las mismas contraindicaciones que los BB y, en determinadas alteraciones asociadas a la HTA (diabetes, hiperuricemia, hiperlipidemia), puede empeorar las alteraciones metablicas existentes.
Diurtico ms antagonista del calcio

Dado el mecanismo de accin de ambos grupos de antihipertensivos, no parece que la combinacin de ambos pueda producir un efecto antihipertensivo sinrgico, puesto que los antagonistas del calcio no son capaces de contrarrestar la estimulacin del SRAA inducida por la administracin de diurticos. Se han realizado diversos ensayos clnicos para valorar la eficacia de esta asociacin y los resultados han sido un tanto controvertidos, probablemente porque el diseo no era el ms adecuado.

La asociacin de estos dos tipos de diurticos tiene como objetivo paliar las alteraciones electrolticas ms concretamente, la hipocaliemia que producen los diurticos de asa y, en menor grado, las tiazidas como consecuencia de la inhibicin de la reabsorcin de sodio y el aumento de sodio que llega al tbulo distal, donde se intercambia por potasio e hidrgeno. El tratamiento crnico con diurticos tambin predispone a la hipocaliemia como resultado del hiperaldosteronismo secundario que suelen inducir. Los diurticos ahorradores de potasio ejercen un discreto efecto antihipertensivo que no suele ser capaz de compensar una HTA pero su eficacia aumenta cuando se combinan con una tiazida. La combinacin ms idnea es la asociacin con tiazidas, ya que cronolgicamente la sobrecarga de sodio que producen en el tbulo distal los diurticos de asa no coincide en el tiempo con la duracin de efecto del amiloride. En este sentido, la espironolactona y la eplerenona podran ser frmacos de asociacin con los diurticos de asa pero su utilizacin se restringe a indicaciones muy concretas y no se ha generalizado. La asociacin de amiloride con tiazida en el tratamiento de la HTA se ha comparado con la de nifedipino OROS en un ensayo clnico aleatorizado con gran nmero de pacientes incluidos en el que no se encontr una diferencia estadsticamente significativa en trminos de eficacia (13).
Diurtico de asa ms diurtico tiazdico

Es un asociacin a tener en cuenta nicamente en el tratamiento de pacientes hipertensos con insuficiencia renal crnica en los que convenga forzar el efecto natriurtico del diurtico de asa bloqueando la reabsor-

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TABLA 2A. Asociaciones de diurticos entre s


Diurtico Frmaco asociado Amilorida Triamtereno Espironolactona Espironolactona Espironolactona Nombre comercial* Ameride Diuzine Salidur Aldactacine Spirometon Aldoleo Presentaciones Dosis habitual

Hidroclorotiazida Furosemida Altizida Bendroumetiazida Clortalidona

comp 50/5 mg comp 77,6/25 mg comp 15/25/ mg comp 2,5/50 mg comp 50/50 mg

1-2 comp / D 1 comp / D 4-8 comp / D 1 comp / 12 h 1 comp / D

TABLA 2B. Asociaciones de diurticos con betabloqueantes


Diurtico Frmaco asociado Acebutolol Bisoprolol Metoprolol Atenolol Atenolol Oxprenolol Atenolol Nombre comercial* Secadrex Emcoretic Selopresin Kalten Neatenol Diu Trasitensin Blokium Diu Normopresil Tenoretic Presentaciones Dosis habitual

Hidroclorotiazida + amiloride Bendroumetiazida Clortalidona

comp 25/400 mg comp 25/10 mg comp 12,5/5 mg comp 12,5/100 mg cps 25/2,5/50 mg comp 5/100 mg grag 20/160 mg Rt comp 25/100 mg

1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 cps / D 1 comp / D 1 grag / D 1 comp / D

cin de sodio tambin en el segmento distal dilutor del tbulo contorneado distal con una tiazida.
Diurtico ms antagonistas de los

receptores AT1 de la angiotensina II

Esta combinacin minimiza los efectos adversos metablicos que se producen cuando se utilizan slo los diurticos debido al bloqueo de la actividad del SRAA que supone el antagonismo de los receptores AT1 de la angiotensina II. Dada la importancia del SR AA,

no slo en la fisiopatologa de la hipertensin sino en el desarrollo de la afectacin de los rganos diana del hipertenso, esta combinacin rene los efectos antihipertensivos de dos tipos de frmacos muy eficaces. La adicin de un ARA II, concretamente irbesartn, a pacientes tratados con tiazidas y que no estn controlados produce una reduccin superior a 7 mmHg de la presin arterial diastlica, comparando con un grupo de pacientes a los que se les aade placebo al diurtico (14).

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TABLA 2C. Asociaciones de diurticos con IECA


Diurtico Frmaco asociado Benazepril Captopril Cilazapril Enalapril Fosinopril Lisinopril Quinapril Perindopril Nombre comercial* Cibadrex Labodrex Alopresin Diu, Cesplon Plus Decresco Dilabar Diu Ecazide
(hay genricos)

Presentaciones

Dosis habitual

Hidroclorotiazida Indapamida

comp 12,5/10 y 25/20 mg comp 25/50 mg comp 12,5/5 mg comp 12,5/20 mg comp 6/20 mg comp 12,5/20 mg comp 12,5/20 mg comp 12,5/20 mg comp 0,625/2 mg comp 1,25/4 mg

1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D

Inhibace Plus Inocar Plus Co Renitec Ditenside Neotensin Diu


(hay genricos)

Renitecmax Fositens Plus Hiperlex Plus Iricil Plus Prinivil Plus Zestoretic
(hay genricos)

Acuretic Bicetil Lidaltrin Diu Preterax Bipreterax

Esta asociacin tambin es complementaria en la produccin de reacciones adversas, ya que la hipocaliemia que pueden producir los diurticos es compensada por la hipercaliemia que pueden desencadenar los ARA II(15). En conjunto puede decirse que esta asociacin constituye un tratamiento de eleccin en los pacientes hipertensos que no responden a la monoterapia.

En la Tabla 2 se recogen las asociaciones de diurticos disponibles en Espaa, su nombre comercial y las presentaciones ms usuales en el tratamiento de la HTA.

Indicaciones especficas en el tratamiento de la HTA


Aunque en general se acepta que salvo contraindicaciones muy especficas los diurticos son tiles para la ma-

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TABLA 2D. Asociaciones de diurticos con ARA II


Diurtico Frmaco asociado Nombre comercial* Atacand Plus Parapres Plus Navixen Plus Teveten Plus Irbesartn Losartn Telmisartn Valsartn Coaprovel Karvezide Cozaar Plus Fortzaar Micardis Plus Pritor Plus Co Diovan Co Vals Miten Plus comp 12,5/150 mg y 12,5/300 mg comp 12,5/50 comp 25/100 mg comp 12,5/40 mg y 12,5/80 mg comp 12,5/80 mg y 12,5/160 mg 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D 1 comp / D Presentaciones Dosis habitual

Hidroclorotiazida

Candesartn Eprosartn

comp 12,5/16 mg comp 12,5/600 mg

1 comp / D 1 comp / D

yor parte de los pacientes hipertensos, conviene tener presente que se puede darse una serie de circunstancias que favorecen la eleccin de un diurtico en el tratamiento de la HTA, mientras que en otras sera desaconsejable (16). Los factores que favorecen la eleccin de un diurtico son: edad avanzada, raza negra, padecer alguna enfermedad renal que produzca retencin de sodio, estar sometido a una ingesta elevada de sodio o tratarse de pacientes obesos en los que la reduccin relativamente rpida de peso pueda suponer una mejora de su situacin hemodinmica (17, 18). Por el contrario, no es favorable la eleccin de un diurtico en pacientes con diabetes de tipo II o antecedentes familiares diabticos, gota o antecedentes, hiperlipidemia o perfil lipdico en lmites superiores de la normalidad, baja ingesta de sodio, ni tampoco en embarazadas o en pacientes con deplecin de volumen(19-21).

Interacciones
Aunque las interacciones farmacolgicas ms frecuentes que pueden producir los diurticos cuando se admi-

nistra junto con otros frmacos aparecen en la Tabla 3, merece la pena resaltar algunas de ellas. Los diurticos disminuyen la eliminacin renal de litio, por lo que aumentan sus concentraciones plasmticas que pueden llegar a ser txicas. Si no se dispone de medios que permitan monitorizar las concentraciones de litio, es mejor recurrir a otro grupo farmacolgico distinto de los diurticos para el tratamiento de la HTA. Los diurticos pueden provocar una insuficiencia renal funcional (IRF) poco significativa pero suficiente como para provocar cuadros de acidosis lctica en pacientes tratados con metformina. En los pacientes que toman esta asociacin es preciso vigilar de cerca la funcin renal y suspender la metformina en cuanto aparezcan los primeros signos. El riesgo de causar una insuficiencia renal aguda por los productos de contraste iodado se incrementa por la deplecin hidrosalina producida por los diurticos, por lo que conviene asegurar una buena hidratacin del paciente en tratamiento con diurticos si se va a realizar una exploracin radiolgica por medio de tales productos.

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TABLA 3. Interacciones de los diurticos


Sentido Espironolactona Espironolactona Amilorida Amilorida Espironolactona Amilorida Amilorida Espironolactona Ahorradores de potasio Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa (piretanida) Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Diurticos de asa Tiazidas Tiazidas Naturaleza Toxicidad Reduccin Toxicidad Reduccin Reduccin Potenciacin Reduccin Potenciacin Potenciacin Reduccin Toxicidad Toxicidad Potenciacin Reduccin Reduccin Potenciacin Potenciacin Reduccin Reduccin Potenciacin Potenciacin Potenciacin Toxicidad Toxicidad Potenciacin Reduccin Reduccin Frmaco Amonio, sales Analgsicos no opiceos (salicilatos) Antiarrtmicos (quinidina) Antibacterianos (amoxicilina) Anticoagulantes (cumarinas) Antiulcerosos (cimetidina) Cardiotnicos digitlicos (digoxina) Cardiotnicos digitlicos (digoxina) Potasio, sales Antiasmticos (teolina) Antibacterianos (aminoglucsidos) Antibacterianos (cefalosporinas) Anticoagulantes (cumarinas) Antidiabticos orales Antiepilpticos (fenitona) Antigotosos (probenecid) Antihipertensivos (IECA) Antiinamatorios Antiinamatorios (sulindac) Antiulcerosos (cimetidina) Betabloqueantes Bloqueantes neuromusculares Cardiotnicos digitlicos Corticosteroides Litio, sales Antibacterianos (tetraciclinas) Antidiabticos orales Mecanismo P Ant P ABS Ant Excr/ABS Excr Ag Ag Excr/? P P Ag Ant ABS Excr Ag Ant Ant Induccin enz. Induccin enz. P P Ag Excr ABS Ant

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TABLA 3. Interacciones de los diurticos (cont.)


Sentido Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Tiazidas Naturaleza Toxicidad Toxicidad Reduccin Potenciacin Toxicidad Potenciacin Toxicidad Toxicidad Reduccin Potenciacin Frmaco Antigotosos (alopurinol) Antihipertensivos (diazxido) Antiinamatorios (indometacina) Antiparkinsonianos (amantadina) Betabloqueantes Bloqueantes neuromusculares Cardiotnicos (digitlicos) Corticosteroides Hipolipemiantes (resinas) Litio, sales Mecanismo P P Ant Excr P P P Ag ABS Excr

P: potenciacin; Ant: antagonismo; ABS: absorcin; Excr: excrecin; Ag: agonismo.

Los diurticos pueden disminuir la eliminacin de antiarrtmicos que, al acumularse en el plasma, inducen toxicidad. Entre los antiarrtmicos susceptibles de sufrir este efecto se encuentran: disopiramida, flecainida, sotalol, quinidina, propafenona y mexiletina. Los frmacos que inhiben la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 reducen el metabolismo de la eplerenona produciendo una acumulacin plasmtica de este frmaco e incrementando sus efectos secundarios, por lo que si es necesario utilizar esta asociacin conviene reducir las dosis de eplerenona. Exactamente lo contrario sucede con los frmacos inductores del metabolismo de la eplerenona. La espironolactona y el amiloride reducen la eliminacin de la digoxina con incremento de sus concentraciones plasmticas. Dado el escaso margen teraputico de la digoxina, es necesario vigilar muy de cerca la posible aparicin de esta interaccin. La asociacin de diurticos con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede ser problemtica. La elevacin de la natriuresis que inducen los diurticos trae consigo una hipovolemia y un riesgo de IRF, mientras que los AINE disminuyen la perfusin renal por inhibicin de

la sntesis de prostaglandinas. En pacientes que toman diurticos es preferible utilizar analgsicos que inhiban lo menos posible esa sntesis. Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, verolimus, aminoglicsidos, cisplatino, etc., potencian el riesgo de que aparezca una IRF producida por los diurticos. Los diurticos tiazdicos y los de asa tienden a producir hipocaliemia, un factor de riesgo para la aparicin de alteraciones del ritmo ventricular como la torsade des pointes; los medicamentos que prolongan el intervalo QT aumentan tambin este riesgo, por lo que su asociacin puede ser problemtica y conviene evitarla. Entre los frmacos que prolongan el intervalo QT se encuentran: disopiramida, quinidina, amiodarona, sotalol, bipredil, neurolpticos, fluorquinolonas, macrlidos, antihistamnicos H1 (sobre todo, ebastina y mizolastina), cisaprida, antipaldicos (halofantrina, mefloquina, quinina), pentamidina, voriconazol, vardenafilo, metadona, venlafaxina, imipramina, etc. El riesgo de produccin de ototoxicidad y nefrotoxicidad que tienen los diurticos de asa se potencia con la asociacin de: aminoglicsidos, vancomicina, cefuroxima, anfotericina B y los citostticos derivados del

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platino. Conviene evitar estas asociaciones porque las lesiones suelen ser irreversibles; en todo caso, hay que asegurar una buena hidratacin del paciente.

Consideraciones farmacoeconmicas
Es relativamente frecuente recomendar los diurticos en el tratamiento de la HTA con el argumento no solamente de su eficacia sino tambin con el de su supuesto menor coste. A este respecto, es necesario precisar que en el coste global de un tratamiento, el precio del frmaco utilizado no suele representar ms del 5 % del coste total: es decir, si se toman en consideracin todos los gastos que implica el tratamiento de un paciente hipertenso, el coste del frmaco tiene una importancia muy relativa. Suelen representar un montante mucho ms notable los costes indirectos derivados del control de los efectos adversos, la compensacin no suficiente de las cifras de PA, la afectacin de los rganos diana, la necesidad de controles analticos o visitas ms frecuentes al

mdico, la evolucin hacia una resistencia a la insulina, la necesidad de utilizar hipolipemiantes por alteraciones del perfil lipdico y, en definitiva, toda una serie de factores que no permiten reducir la valoracin de los costes a la simple estimacin del precio del medicamento. Algunos estudios recientes de farmacoeconoma han demostrado que, si se valora el coste global del tratamiento de todo el proceso, resulta mucho ms barato utilizar ARA II que diurticos en el tratamiento de la HTA porque los ARA II retrasan la afectacin de los rganos diana y permiten dilatar en el tiempo la evolucin hacia una insuficiencia renal, con lo que ello supone de ahorro en la evitacin de dilisis o trasplantes (22). En definitiva, los diurticos en el tratamiento de un paciente hipertenso deben utilizarse cuando su indicacin se crea necesaria por las circunstancias que rene el paciente; pero no porque sean, tericamente, los antihipertensivosms baratos, puesto que, en realidad, no lo son.

Referencias bibliogrficas
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* Los nombres comerciales mencionados en el presente documento pueden ser las marcas de sus respectivos propietarios.

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168 F M C NOVEDADES TERAPUTICAS

Rituximab en la nefritis lpica


Elena Oliva Dmaso, Jos Carlos Rodrguez Prez
Unidad de Investigacin. Servicio de Nefrologa Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn. Las Palmas de Gran Canaria

Correspondencia:
Dr. Jos Carlos Rodrguez Prez Unidad de Investigacin. Nefrologa Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn Barranco de la Ballena s/n 35010 Las Palmas de Gran Canaria E-mail: jrodperd@gobiernodecanarias.org

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad crnica, autoinmune, inflamatoria que puede afectar a mltiples rganos. La enfermedad renal contina causando una morbilidad importante y una mortalidad de alrededor del 30-40 %. Aunque la inmunosupresin con esteroides y ciclofosfamida es el tratamiento habitual para la nefritis lpica y ha sido muy beneficiosa para un elevado nmero de pacientes con SLE, no siempre es efectiva y tiene efectos secundarios significativos. Por otro lado, el tratamiento de pacientes con SLE refractario al tratamiento habitual es difcil y aporta resultados pobres. Es esperanzador que nuevas pautas de inmunosupresores con mofetilo micofenolato y teraputicas dirigidas a las dianas como, p. ej., los anti-CD20 se estn utilizando en grandes ensayos clnicos. El tratamiento de la nefritis lpica puede cambiar muy pronto en los prximos aos. Rituximab es un agente altamente efectivo, pero por el momento se aconseja su utilizacin en combinacin con los otros agentes inmunosupresores.
Palabras clave: Lupus eritematoso sistmico. Nefritis. Rituximab.

Rituximab in lupus nephritis. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, inflammatory autoimmune disease that may involve multiple organ systems. Renal disease continues to cause major morbidity and some mortality for around 30-40 % of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Although immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide is the standard of care for lupus nephritis and have been beneficial to many patients with SLE, they are not always effective and have significant side effects. In the other hand, treatment of patients refractory to standard treatment approaches is difficult and results are poor. It is very encouraging that new immunosuppressive drugs such as mycophenolate mofetil and more targeted therapies e.g., anti-CD20 are coming rapidly to larger scale clinical trials. The treatment of lupus nephritis is set to change quite rapidly in the next decade. Rituximab is a highly effective agent, but it may be best used in combination with other agents.
Key words: Systemic lupus erythemathosus. Nephritis. Rituximab.

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os anticuerpos monoclonales son sustancias producidas en laboratorios, que reconocen y se unen a clulas dianas especficas, generalmente a travs de protenas existentes en la superficie de determinadas clulas. Despus de unirse a la protena diana, el anticuerpo monoclonal es capaz de promover la destruccin de la clula a la que se ha unido. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico desarrollado mediante ingeniera gentica y dirigido contra los marcadores CD20 de las clulas B. El CD20 se expresa en todos los estadios de desarrollo de las clulas B pero no en las clulas plasmticas, por lo que produce una deplecin selectiva y transitoria de la subpoblacin de clulas B CD20+. El rituximab, que fue aprobado para el tratamiento de neoplasias de clulas B en 1997, ha sido administrado en ms de 500.000 pacientes con linfoma, en los que ha obtenido un perfil de seguridad ms que aceptable (1). El rituximab, merced a su mecanismo de accin (Figura 1) , tambin se ha usado con resultados alen-

tadores y, sobre todo, con muy buena tolerancia en enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, en el sndrome de Sjgren, en vasculitis sistmicas y en otras enfermedades articulares inflamatorias (2). Sin embargo, hasta ahora, su eficacia en estas enfermedades reumatolgicas nicamente se ha logrado demostrar para la artritis reumatoide en un estudio controlado aleatorizado (3). En el lupus eritematoso sistmico (LES) la prdida de tolerancia de las clulas B constituye el rasgo biolgico caracterstico. Las clulas B producen anticuerpos dirigidos contra autoantgenos que forman complejos inmunes y se depositan en los tejidos que, con la colaboracin de factores locales, favorecen el desarrollo de procesos inflamatorios (2). Las clulas B son hiperactivas y, tras la estimulacin con factores tanto endgenos como exgenos, dan lugar a un exceso de estimulacin inmunolgica (4). Adems de la produccin de autoanticuerpos, las clulas B desarrollan un papel fundamental en la activa-

FIGURA 1. Mecanismo de accin del rituximab

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170 F M C Rituximab en la nefritis lpica

cin del sistema inmune a travs de la produccin de varias citoquinas y actuando como una potente clula presentadora de antgeno (5). Por lo tanto, un frmaco cuyo objetivo se dirija de manera especfica hacia las clulas B puede constituirse en una opcin teraputica altamente interesante para los pacientes con lupus eritematoso sistmico. Durante los ltimos aos se ha publicado una serie de estudios que muestran, en la mayora de los casos, buenos resultados de las manifestaciones lpicas con el rituximab en pacientes con LES refractario al tratamiento estndar (Tabla 1) .

Nefritis lpica
De manera global, entre los pacientes publicados que han sido tratados con rituximab y que presentaban nefritis lpica, la tasa de remisin clnica es del 80 % aproximadamente. En el estudio de Isenberg et al.(6), 6 pacientes con nefritis activa (5 pacientes con nefritis lpica clase IV y una con nefritis lpica clase V segn la clasificacin de la OMS) resistente a ciclofosfamida recibieron dos dosis de rituximab de 1.000 mg, combinada con dos dosis de 750 mg de ciclofosfamida y dosis altas de corticoides durante un periodo de 2 semanas. Los 6 pacientes mejoraron, mostrando 4 de ellos una gran mejora. La creatinina srica y la tasa proteinuria/creatinina registraron una disminucin de una media de 23 % y 63 %, respectivamente, a los 3 meses, y del 23 % y del 14 % a los 6 meses. Uno de los pacientes present una recada a los 6 meses, y 2 pacientes permanecieron sin datos de nefritis hasta 24 meses despus. Looney et al.(7) describen en su estudio los resultados clnicos observados tras la administracin de 3 regmenes de dosificacin distinta de rituximab combinada con dosis moderadas de corticoides en 16 pacientes con LES, incluyendo a 7 con nefritis (3 con clase III, 3 con clase IV y uno no clasificado). Los 10 pacientes que haban logrado una deplecin completa de clulas B mostraron una mejora de la actividad de la enfermedad, en comparacin con 6 que no presentaron una deplecin completa y que no obtuvieron beneficio clnico. Los niveles de creatinina srica se mantuvieron en torno al 20 % de los valores basales en los 7 pacientes con nefritis lpica durante los 12 meses de

observacin. Un paciente con nefritis lpica clase IV mostr una mejora clnica importante, con resolucin completa de los cambios proliferativos a nivel renal que se confirm con datos histolgicos 12 meses despus de haber recibido tratamiento con rituximab. Se obtuvo una respuesta similar, confirmada tambin con biopsia renal, en dos pacientes con nefritis lpica refractaria a tratamiento estndar con ciclofosfamida (8). En otros dos pacientes, se observ una remisin completa de la nefritis activa tras la administracin de tan slo dos infusiones semanales de 375 mg/m 2 de rituximab, a pesar de que no se logr una deplecin completa de linfocitos B (9). Otros pacientes con nefritis lpica que fueron tratados con rituximab exclusivamente (10,11) o combinado con ciclofosfamida (12-14) mostraron una remisin clnica significativa. En un estudio reciente, 10 pacientes con nefritis proliferativa activa (4 con clase III de la OMS y 6 con clase IV) recibieron rituximab combinado con prednisolona oral. La remisin completa de la nefritis se defini como creatinina srica y niveles de albmina normales, sedimento urinario inactivo y proteinuria en 24 horas menor de 500 mg. La remisin parcial haba quedado establecida como una mejora de ms del 50 % de todos los parmetros renales anormales. Registraron una remisin parcial 8 de 10 pacientes, con una mediana de 2 meses, en 5 de los cuales se lograra posteriormente una remisin completa (mediana de 4 meses) y mantenida en 4 pacientes a los 12 meses (15) . A diferencia de otros estudios, en ste no se utiliz ciclofosfamida, pero s dosis moderadas de corticoides cuya dosis se fue rebajando a ritmo rpido. Por otra parte, la remisin completa se obtuvo en una mediana de 4 meses, mientras que, en pacientes que reciban tratamiento estndar con ciclofosfamida y corticoides, sta se obtiene a ms largo plazo. A pesar de que 3 pacientes presentaron recadas tras la remisin, 4 de ellos permanecieron sin nefritis activa a los 12 meses despus de permanecer sin tratamiento inmunosupresor, nicamente con pequeas dosis residuales de prednisona. Otros 35 pacientes con lupus eritematoso sistmico de ellos, 6 con nefritis lpica recibieron tratamiento con rituximab y alcanzaron diversos grados de remisin (16-26).

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TABLA 1. Estudios publicados de pacientes con LES resistente a tratamiento convencional que reciben tratamiento con rituximab. (Adaptado de Sfikakis et al.) (27)
Estudio Gottenberg et al.(2) Isenberg et al.(6) Looney et al.(7) Looney et al.(7) Looney et al.(7) Van Vollenhoven et al.(8) Tokunaga et al.(9) Ryan et al.(10) Albert et al.(11) Fra et al.(12) Tahir et al.(13) Van Vollenhoven et al.(14) Sfikakis et al.(15) Leandro et al.(16) Kneitz et al.(17) Weide et al.(18) Edelbauer et al.(19) Armstrong et al.(20) Lian et al.(21) Saigal et al.(22) Perrota et al.(23) Ten Cate et al.(24) Hellerstedt et al.(25) Leandro et al.(26) Leandro et al.(26) Pacientes tratados 13 6 6 7 4 2 5 4 8 1 1 9 10 6 2 2 1 4 1 1 1 1 1 13 2 Pacientes con nefritis lpica 4 6 4 3 0 2 2 4 ? 1 1 5 10 3 1 0 1 1 0 0 0 0 0 ? ? Pacientes con enfermedad extrarrenal 12 ? 6 7 4 2 5 4 ? 0 1 4 4 5 2 2 1 3 1 1 1 1 1 ? ?

Conclusin
Aunque el conjunto de datos es an limitado, los hallazgos que hemos resumido invitan al optimismo;

la evidencia acumulada sugiere claramente que el rituximab en monoterapia o usado en combinacin con agentes inmunosupresores clsicos puede ser efectivo y

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172 F M C Rituximab en la nefritis lpica

seguro en pacientes con enfermedad lpica grave y en LES con recadas. Obviamente, an son necesarios estudios clnicos aleatorizados para determinar con exactitud la eficacia del tratamiento con rituximab, la dosis de frmaco recomendable y los posibles efectos secundarios del rituximab. Asimismo, se podr concretar ms y valorar

si existen determinados subgrupos de pacientes con lupus que se pudieran beneficiar ms que otros del tratamiento con rituximab. En ltimo trmino, debemos tener en cuenta el hecho de que el rituximab parece mostrar ms efectividad cuando se usa en combinacin con otros inmunosupresores contra las clulas B, bien de forma simultnea o secuencial.

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(*) De especial inters

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174 F M C COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS

Nefropatas glomerulares y tubulointersticiales


Evaristo Fernndez Ruiz
Profesor Titular de Nefrologa. Universidad de Cdiz.

Mesangiocapillary glomerulonephritis type 2 associated with familial partial lipodystrophy (Dunnigan-Kobberling Syndrome)
Owen KR, Donohoe M, Ellard S, Clarke T, Nicholls AJ, Hattersley AT, Bingham C Nephron Clin Pract 2004; 96: c35-8
El sndrome de Dunnigan-Kobberling es un subtipo familiar de lipodistrofia parcial espordica (PLD) con transmisin hereditaria de carcter autosmico dominante. Se define clnicamente por ausencia o disminucin acusada del tejido adiposo de las extremidades mientras que permanece normal e incluso aumentado en cara y cuello, y que se observa predominantemente durante la pubertad. Con mucha frecuencia se acompaa de glomerulopata con depsitos localizados en el interior de la membrana basal capilar. Recientemente se han descrito, en pacientes que presentan este sndrome, mutaciones del denominado gen LMNA, que codifica dos protenas de la cara interna de la membrana nuclear de las clulas: las lamininas A y C. Los autores del artculo que comentamos describen el caso de una paciente que presentaba sndrome de Dunnigan-Kobberling y mutacin del gen LMNA, con las caractersticas clnicas de aumento del tejido adiposo en cara y cuello y lipodistrofia en extremidades (Figura 1) junto con lesiones histopatolgicas de GNMC de tipo II (Figura 2); consideran que es el primer caso descrito de enfermedad con depsitos densos asociado a este sndrome.

unque comentamos la exposicin de un interesante caso clnico, resulta de todo punto relevante porque va a servirnos para reconocer dos conceptos muy importantes de la medicina clnica actual. Por un lado, el cmo la investigacin en biologa molecular nos est permitiendo conocer la etiologa de enfermedades hereditarias ms o menos frecuentes en la que se ven implicadas mutaciones de genes de protenas fundamentales en la estructura y funcin de las clulas. Por otro lado, esta funcin alterada puede explicar la asociacin de distintas enfermedades en diversos rganos de un mismo paciente y que hasta ahora nos resultaba desconocido. Las lipodistrofias constituyen un grupo heterogneo de alteraciones del tejido adiposo relacionadas con la re-

sistencia a la insulina, la diabetes y la hiperlipidemia. La lipodistrofia parcial familiar (FPLD: familiar partial lipo-dystrophy) se caracteriza por la prdida de grasa en la cara, la parte superior del tronco y los brazos, a la vez que se mantiene normal e incluso aumenta en el cuello y en la cara (Figura 1). De manera sorprendente, la gran mayora de los pacientes (90 %) presentan, en el curso de la enfermedad, una glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo 2 (GNMP II), tambin llamada enfermedad con depsitos densos (DDD: dense deposits disease) que se localizan en la membrana basal de las asas capilares glomerulares. De forma caracterstica, estos pacientes presentan hipocomplementemia y la presencia del llamado factor nefrtico C3 (C3NeF), una inmunoglobu-

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lina G con actividad de anticuerpo contra la convertasa de C3 (C3bBb) de la va alternativa del complemento. Hasta no hace mucho tiempo, considerbamos esta enfermedad como de origen desconocido y, como mucho, que podra deberse a una situacin nosolgica provocada por una alteracin del sistema del complemento, que se traduce en la hipocomplementemia y en el hallazgo del factor nefrtico C3. Sin embargo, en el caso que nos ocupa, los niveles de complemento eran normales, no existan productos de degradacin de C3 y no se detect el factor nefrtico C3. Recientemente, tres grupos de investigadores identificaron por separado el gen del sndrome de la FPLD del tipo Dunnigan-Kobberling en el cromosoma 1q21-22. Entre los ms de 100 genes incluidos en esta regin se encuentra el gen LMNA, capaz de producir alternativamente dos protenas filamentosas localizadas en la capa interna de la cubierta nuclear de las clulas, las lamininas nucleares A y C. Un aspecto sorprendente de este gen es que diversas mutaciones de este gen producen enfermedades completamente diferentes, y adems de la lipodistrofia parcial familiar, se han descrito la distrofia muscular Emery Dreifuss, una forma recesiva de la neuropata de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2, la miocardiopata dilatada familiar, la displasia mandbulo-acral, etc., en todas las cuales se observan cambios degenerativos en los tejidos afectados, lo que parece sugerir que se requiere una normal interaccin entre la lmina nuclear y la membrana nuclear interna para la integridad celular. En el caso que nos ocupa, sus autores deducen que la GNMP de tipo II no parece ser originada por una desregulacin del sistema del complemento, y sugieren que la prdida o destruccin de los adipocitos podra predisponer de algn modo a la enfermedad glomerular. Los experimentos de Mathieson et al.(1) en este sentido (infundiendo adipocitos macerados en ratas) no pudieron reproducir las tpicas lesiones glomerulares de la enfermedad). Adems, para que la hiptesis de Owen fuese correcta, la prdida de adipocitos tendra que haber sido provocada por necrosis, para que su contenido hubiese pasado a la circulacin. Tampoco la apoptosis podra explicar la enfermedad glomerular por la accin de constituyentes de los adipocitos, puesto que tpica-

FIGURA 1. Aspectos clnicos de la paciente A B

A: ligero exceso de grasa en cara y cuello; B: ausencia de grasa subcutnea en miembros superiores.

FIGURA 2. Depsitos electrn-densos en el interior de la membrana basal glomerular de varias asas capilares

mente dicho mecanismo tiende a secuestrar los constituyentes celulares y eliminarlos a travs del sistema monoctico-fagocitario. Para terminar, de ser sta la secuencia fisiopatolgica de la relacin lipodistrofia-glomerulopata e incluso considerando la presencia del factor nefrtico C3 en muchos de estos casos, los recientes y prometedores conocimientos sobre el papel del sistema del complemento sobre la biologa del adipocito podran abrir nuevas posibilidades para evitar la destruccin de las clulas adiposas.
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176 F M C Nefropatas glomerulares y tubulointersticiales

Urinary liver-type fatty acid-binding protein: discrimination between IgA nephropathy and thin basement membrane nephropathy
Nakamura T, Sugaya T, Ebihara I, Koide H Am J Nephrol 2005; 25: 447-50
La hematuria microscpica sin proteinuria es un hallazgo clnico en los casos de nefropata por depsitos de inmunoglobulina A (N-IgA) y en la nefropata de la membrana basal fina. La protena transportadora de cidos grasos de tipo heptico (L-FABP: liver-type fatty acid-binding protein ) se expresa en los tbulos contorneados proximales y se ha descrito como un marcador til relacionado con la progresin de la glomerulonefritis crnica. El objetivo de nuestro trabajo es demostrar la posible utilidad de la determinacin de esta protena en orina para el diagnstico diferencial en pacientes con hematuria microscpica pero sin proteinuria.

Mtodos: Se ha realizado un estudio multicntrico y retrospectivo, que inclua 30 pacientes sometidos a biopsia
renal por presentar hematuria microscpica y 20 adultos sanos voluntarios. Se midieron los niveles urinarios de L-FABP mediante tcnica de inmunoabsorcin enzimtica y se compararon especialmente entre aquellos pacientes diagnosticados de nefropata por IgA y aquellos otros diagnosticados de nefropata por de la membrana basal fina.

Resultados: Doce de los pacientes (40 %) padecan nefropata por IgA, 6 (20 %) tenan nefropata por membrana
basal fina y en los 12 pacientes restantes (40 %) no se encontraron hallazgos patolgicos en la biopsia. Los niveles urinarios de L-FABP fueron significativamente ms elevados en los pacientes con neuropata por IgA (38,4 26,8 g/g de creatinina) que en los sujetos normales (5,8 4,0 g/g CR) (p < 0,01); sin embargo, en los pacientes con neuropata por membrana basal fina y en los individuos con biopsias renales normales, los resultados fueron comparables a los de los voluntarios sanos. Se pudieron estudiar datos de seguimiento en 11 de los 12 pacientes con neuropata por IgA que inicialmente no presentaban proteinuria. Despus de 24 meses, se comprob que 4 de los 11 presentaban ya proteinuria y que los niveles de L-FABP haban aumentado de 40,6 30,5 g/g Cr hasta 58,8 40,5 g/g Cr (p < 0,01).

Conclusiones: Nuestros datos sugieren que pueden utilizarse los niveles urinarios de L-FABP para distinguir entre
nefropata por IgA y neuropata de la membrana fina en los pacientes con hematuria microscpica.

n el nmero anterior de esta revista me refera a un excelente artculo (1) sobre el posible papel de la protemica en el diagnstico de las glomerulopatas, y de la neuropata por depsitos de IgA, y terminaba con una prometedora conclusin de sus autores: Nuestros datos indican que el anlisis protemico de la orina con el conjunto CE-MS es un mtodo rpido, reproducible y sensible para el diagnstico de la neuropata por IgA y puede ayudarnos a evitar la necesidad de realizar una biopsia renal en la mayora de los casos. Naturalmente, el subrayado era mo, y quera dar a entender el enorme y curioso avance que supondra este hecho en la prc-

tica diagnstica de las enfermedades renales y de las glomerulonefritis en particular. En el artculo que hoy comentamos, prcticamente coetneo del anterior, sus autores nos ofrecen la posibilidad de realizar un verdadero diagnstico diferencial entre dos patologas renales frecuentes, y que se presentan inicialmente con hematuria microscpica intermitente, mediante la determinacin de una sola protena en la orina. Actualmente sigue debatindose la indicacin de una biopsia renal ante la presencia de una hematuria microscpica, sobre todo si no va acompaada de pro-

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TABLA 1. Caractersticas de los pacientes por grupo de estudio


N-IgA (n = 12 [40 %]) Ratio hombre/mujer Edad (aos) PAS (mmHg) PAD (mmHg) sCr (mg/dL) BUN (mg/dL) CT (mg/dL) TG (mg/dL) L-FABP (g/g Cr) 8/4 38 (20-44) 126 10 74 6 1,0 0,2 18 2 162 28 84 12 38,4 26,8 TBMN (n = 6 [20 %]) 1/5 44 (22-52) 130 12 78 8 0,9 0,1 19 3 158 18 92 10 6,8 5,0* Biopsia normal (n = 12 [40 %]) 3/9 45 (24-51) 122 8 70 4 0,8 0,1 18 2 70 22 88 14 6,0 4,2* Sujetos sanos (n = 20) 8/12 40 (20-50) 118 8 72 6 0,8 0,1 16 2 150 18 84 14 5,8 4,0*

Datos expresados como media DE. La edad se muestra como mediana de aos (rango). N-IgA: nefropata por depsitos de inmunoglobulina; TBMN (thin basement membrane nephropathy): nefropata de la membrana basal na; PAS: presin arterial sistlica; PAD: presin arterial diastlica; sCr (serum creatinine): creatinina srica; BUN (blood urea nitrogen): nitrgeno ureico en sangre; CT: colesterol total; TG: triglicridos. * Versus nefropata por depsitos de inmunoglobulina, p < 0,01.

teinuria. Se sabe que esta situacin puede ser originada por la nefropata de la membrana basal fina en aproximadamente el 40 % de los casos y por la nefropata por depsitos de IgA en el 20 % de los mismos. La primera, que se caracteriza por un adelgazamiento de la membrana basal glomerular, se diagnostica mediante microscopia electrnica y tiene buen pronstico; la segunda es la causa ms frecuente de glomerulonefritis primaria y entre el 15 y el 40 por 100 de los pacientes que la presentan pueden progresar hasta la situacin de enfermedad renal crnica en su estadio final. Una prueba diagnstica sencilla y no invasiva que permitiera diferenciar entre esta ltima y otras enfermedades renales con hematuria microscpica resultara muy til. La protena de fijacin de cidos grasos de tipo heptico (L-FABP: liver-type fatty acid-binding protein) es una protena transportadora de cidos grasos intracelular que se expresa en el tbulo proximal del rin en el hombre. Aunque fue identificada por Maatman et al. en 1992 (2) , hasta muy fechas recientes Kamijo et al. (3) no se haba estudiado su papel como biomarcador de la progresin de enfermedad renal crnica.

En el artculo que nos ocupa, sus autores, utilizando el mtodo de Kamijo et al. para medir la L-FABP urinaria, se proponan investigar la posible importancia de este marcador en el diagnstico diferencial de dos enfermedades que cursan con hematuria microscpica, aunque siguiendo evoluciones clnicas y pronsticos muy distintos, como apuntan en el ttulo de su trabajo. Metodolgicamente impecable, el trabajo nos demuestra la relacin que existe entre cada una de estas patologas y las concentraciones urinarias de L-FABP. La Tabla 1 y el resumen inicial ponen de manifiesto los datos demogrficos y las diferencias entre dichas concentraciones en la enfermedad de la membrana basal fina y la nefropata por depsitos de IgA. En la Tabla 2, se aprecia la diferencia an mayor entre ambas, cuando en el caso de la nefropata por IgA se establece la proteinuria, que, como es bien sabido, supone un factor de riesgo de mala evolucin hacia la insuficiencia renal progresiva. Como muy bien refieren los autores, aunque esta prueba incruenta parece ser til para distinguir entre ambas

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TABLA 2. Cambios en los niveles de L-FABP urinaria (g/g Cr)


Con proteinuria (n = 4) Ratio hombre/mujer Edad (aos) L-FABP
antes 24 meses

Sin proteinuria (n = 7) 5/2 37 (24-43) 36,6 25,6 39,8 30,4

3/1 40 (20-44) 40,6 30,5 58,8 40,5*

Datos expresados como media DE. La edad se muestra como mediana de aos (rango). * p<0,01.

situaciones, aceptan que el nmero de casos estudiados es an insuficiente y debern realizarse estudios a mayor escala para obtener conclusiones definitivas.
1. Haubitz M, Vitke S, Weissinger EM, Walden M, Rupprecht HD, Floege J, Haller H, Mischak H. Urine protein patterns can serve as diagnostic tools in patients with IgA nephropaty. Kidney Intern 2005; 67: 2313-20.

2. Maatman RG, Van de Westerlo M, et al. Molecular identication of the liver- and the heart-type fatty acid-binding proteins in human and rat kidney. Use of the reverse transcriptase polymerase chaun reaction. Biochem J 1992; 288: 285-90. 3. Kamijo A, Kimura, et al. Urinary fatty acid-binding protein as a new clinical marker of the progression of chronic renal disease. J Lab Clin Med 2004; 143: 23-30.

Mechanisms of disease: focal segmental glomerulosclerosis


Alain Meyrier Nature Clinical Practice Nephrology 2005 1: 44-54
La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), un subtipo del sndrome nefrtico idioptico, no es una sola enfermedad, sino ms bien una lesin que inicialmente afecta al glomrulo y posteriormente al conjunto tubulointersticial y a los vasos renales. El trmino FSGS no engloba con precisin las diversas lesiones anatomopatolgicas del glomrulo, que no siempre son focales, ni segmentarias, ni siquiera de esclerosis. Determinadas variedades de FSGS, como la glomerulopata colapsante y la lesin glomerular de la punta ilustran la incertidumbre nosolgica caracterstica de la clasificacin de las lesiones glomerulares. A pesar de la amplia variabilidad anatomopatolgica, todos los procesos morbosos que afectan al podocito conducirn a uno de los subtipos histolgicos de FSGS. Este tipo de clula especializada desempea importantes funciones en el mantenimiento de la integridad de la arquitectura glomerular, resistiendo la presin hidrulica endocapilar y evitando la prdida de protenas hacia el espacio urinario de Bowman. Una vez iniciadas, las lesiones del podocito y la subsiguiente fibrosis a que dan lugar son habitualmente irreversibles, por lo menos en las formas humanas de la FSGS. Se han realizado notables progresos para aclarar los mecanismos de la desorganizacin funcional del podocito que acompaa a las variantes celulares de la FSGS

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y para identificar las mutaciones genticas que afectan a las protenas que forman el diafragma de la hendidura entre las prolongaciones adyacentes de los podocitos. Es de esperar que estos avances cientficos mejoren decisivamente los protocolos teraputicos del que es uno de los ms difciles retos teraputicos con los que se enfrenta actualmente el nefrlogo.

a revisin bibliogrfica puede a veces dejar a un lado el clsico trabajo de investigacin bsica o clnica y abordar otro tipo de publicacin de particular inters. Es el caso de las revisiones sobre un determinado tema que pueda suscitar el inters de nuestros jvenes nefrlogos en formacin. En este caso no puedo dejar de llamar la atencin sobre el excelente artculo de Alain Meyrier acerca de la glomeruloesclerosis o hialinosis focal y segmentaria. El autor se ha documentado en la bibliografa publicada en los ltimos 6 aos sobre esta apasionante entidad, aunque cita importantes trabajos ms tradicionales. Y lo que es ms importante, intenta explicarnos la enorme importancia que tiene la patologa molecular del podocito en el desarrollo y evolucin de esta enfermedad, fundamentalmente en lo que se refiere a las mutaciones genticas de las protenas que constituyen el diafragma de la hendidura (slit diaphragm) y su relacin con los sndromes nefrticos idiopticos y sus consecuencias. Todos los nefrlogos sabemos de la complejidad conceptual de esta enfermedad. Conocemos que esta entidad clnico-patolgica abarca diversos sndromes nefrolgicos (el principal signo es la proteinuria, de mayor o menor cuanta), que puede presentarse con variados rasgos histopatolgicos ya reconocidos y que se origina por mltiples etiologas (primarias o idiopticas y secundarias) y diversos mecanismos fisiopatolgicos. La falta de respuesta al tratamiento con corticoides (en contraposicin a la enfermedad de cambios mnimos) se identific enseguida como el principal factor de riesgo para su progresin a la insuficiencia renal. La profusin de conocimientos obtenida en la ltima dcada sobre la podocitopata de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) est ampliando nuestro hasta ahora reducido abanico de opciones teraputicas. El autor lleva a cabo una exhaustiva revisin de la FSGS y la resume en este interesante artculo, llamando la atencin sobre que en la ltima dcada se ha estu-

diado en profundidad el diafragma de la hendidura (slit diaphragm), el estrecho y continuo espacio que queda limitado por los pedicelos de las clulas epiteliales o podocitos, y constituye la ltima barrera de filtracin que ha de atravesar el plasma para formar la orina primitiva (Figura 3) . Este diafragma de filtracin est constituido por diversas protenas, cuya alteracin por mutaciones de los genes que las expresan provocarn la prdida anormal de albmina, y consecuentemente varios tipos de sndrome nefrtico, dependiendo cada uno de ellos de las protenas estructurales afectadas. Se explican las enfermedades que se producen cuando se alteran la nefrina, la podocina, la CD2AP y la -actina-4. Las mutaciones de la nefrina causan una forma grave del sndrome nefrtico finlands, frecuente en aquel pas pero detectado en otros grupos tnicos. Se han descrito mutaciones de la podocina en sndromes nefrticos del joven y del adulto tpicamente resistentes a la teraputica inmunosupresora. Igualmente se hace referencia a mutaciones de genes funcionales como es el caso del WT1 que codifica un factor de transcripcin que participa en la embriognesis del rin y que activa a la nefrina. Surgen as explicaciones etiopatognicas a enfermedades conocidas, como el sndrome de DenysDrash y el sndrome de Frasier. Respecto a las lesiones anatomopatolgicas, los cambios glomerulares focales se inician, o predominan, a nivel crtico-medular y, por tanto, pueden pasar desapercibidos en una biopsia superficial. Los cambios en los podocitos afectan al cuerpo celular (Figura 4) y a la disposicin de estos podocitos en el ovillo glomerular, como si fuesen una capa adoquines recubriendo la cara externa (Figura 5) . Estos cambios preceden a la cicatrizacin o esclerosis tpica. La microscopia electrnica muestra el signo ms tpico cual es el aplanamiento y fusin de los pedicelos sobre la membrana basal glomerular, por lo que disminuye notablemente el nmero de hendiduras interpedicelares. Los podocitos que no se

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FIGURA 3. Esquema de la estructura y relaciones de los pedicelos del podocito y las protenas del diafragma de la hendidura

Restricciones de espacio impiden mostrar todas las molculas conocidas. CD2AP: protena asociada a CD2; DG: distroglicano; FAT: protocaderina de Drosophila Fat homloga a la de mamfero; FRINH-2: factor regulador de intercambio Na+/H+ 2; MBG: membrana basal glomerular; PEG-1: protena epitelial glomerular 1; PI: fosfatidil inositol; ZO-1, protena zona occludens-1.

disponen como adoquines adquieren un aspecto hinchado y redondeado con grandes vacuolas citoplsmicas que contienen gotitas de aspecto proteico (Figura 6).

FIGURA 4. Variante celular de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Los podocitos en los recuadros se observan hinchados y dismrcos, algunos con grandes vacuolas citoplsmicas (echas). Tincin con tricrmico de Masson. Aumento: 650. (Microscopia ptica.)

Se describen asimismo los mecanismos lesionales. La obliteracin de las luces capilares obedece a un aumento de la produccin de matriz mesangial. Las sinequias con la cpsula de Bowman se deben a una produccin anmala de matriz de la membrana basal. En fin, la esclerosis que da nombre a la enfermedad surge de un aumento del material semejante al de la membrana basal que origina un arrugamiento de la pared del capilar y colapso final del mismo. Recientemente Vivette dAgati, en representacin de un grupo de trabajo sobre la FSGS, propone una clasificacin de cinco subtipos o variantes de esta anomala: 1. la forma NOS (no especificada en los siguientes); 2. la forma esclerosis perihiliar; 3. la variante celular; 4. la variante de la punta (glomerular tip lesion); y 5. la forma colapsante(1) . Es preciso reconocer que este esquema de clasificacin, al contrario de lo que ocurre con la del lupus eritematoso sistmico, no tiene una relacin aparente con las opciones de tratamiento (2) . Para el autor, el misterio ms persistente y frustrante es la naturaleza del esquivo factor o factores FSGS

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FIGURA 5. Ovillo glomerular

FIGURA 6. Podocito dismrco

El ovillo glomerular contiene exceso de matriz con muy pocas clulas (teida en azul). Recubriendo su polo superior se observan podocitos, que se disponen a modo de adoquines (doble echa). En el polo inferior pueden verse clulas redondeadas, grandes y conuentes (echas cortas). Algunas de ellas estn libres en el espacio de Bowman (asterisco). Estas clulas, a menudo multinucleadas, son podocitos desprendidos que se escapan hacia la luz tubular (echa corta, abajo a la derecha). Los tbulos, dilatados, contienen enormes cilindros formados por la aglomeracin de las protenas ltradas en exceso (echas intermitentes), tambin teidos en azul. Tincin con tricrmico de Masson. Aumento: 500. (Microscopia ptica.)

Podocito dismrco con numerosas vacuolas en su citoplasma (echas largas). Las echas cortas a lo largo de la membrana basal glomerular sealan los pedicelos de los podocitos aplanados y fusionados. Aumento: 25.000. (Microscopia electrnica.)

que inducen la masiva proteinuria y el trastorno del ciclo celular que caracteriza algunas de las formas de la FSGS y que explicara la reaparicin de esta enfermedad tras el trasplante. Hace ya casi treinta aos que Shalhoub consider la patogenia de la nefrosis lipoidea basada en un desorden de la funcin de algunas clulas T que produciran una linfoquina capaz de aumentar la permeabilidad de la pared capilar a la albmina. Sea cual sea el agente causal, desde entonces se han dedicado numerosos proyectos de investigacin a determinar cul podra ser este factor, y una extensa bsqueda bibliogrfica sobre este tema deja al lector con ms preguntas que respuestas. Podramos concluir, con el Dr. Meyrier, que las diferentes variantes histopatolgicas de la FSGS estn unificadas por el papel fisiopatolgico principal del po-

docito, el cual va a sufrir una alteracin nuclear y una perturbacin de su ciclo celular y va a mostrar dichas variantes estructurales anmalas. De esta manera se altera la arquitectura glomerular, sobre todo a nivel del slit diaphragm, originando el rasgo ms sobresaliente de la enfermedad: la proteinuria. Mientras redacto este comentario llega a mis manos un artculo recin publicado por Karl Tryggvason et al., del Instituto Karolinska, que completa an ms si cabe los conceptos acerca de la estructura del diafragma de la hendidura (por cierto, con excelentes imgenes), de la patologa del podocito y de los sndromes nefrticos hereditarios (3) .
1. DAgati VD, et al. Pathologic classication of focal segmental glomerulo-sclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004; 43: 368-82. 2. Korbet SM. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2002; 62: 2301-10. 3. Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 2006; 354: 1387-401

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182 F M C COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS

Insuficiencia renal crnica


ngel L. Martn de Francisco
Profesor Titular de Nefrologa. Universidad de Cantabria. Santander

Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 CKD
Coyne D, Acharya M, Qiu P, Abboud H, Batlle D, Rosansky S, Fadem S, Levine B, Williams L, Andress DL, Sprague SM Am J Kidney Dis 2006; 47: 263-76
La seguridad y eficacia del paricalcitol i.v. ha sido bien evaluada y establecida en la prevencin y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crnica en estadio V. La cpsula de paricalcitol se desarroll para adecuar al tratamiento de los pacientes en estadio III y IV.

Mtodos: Se presentan tres estudios aleatorizados, controlados con placebo, en fase III que se realizaron en pacientes
con enfermedad renal crnica estadio III/IV con hiperparatiroidismo secundario. Los criterios de inclusin fueron un filtrado glomerular entre 15 y 60 mL/min/1,73 m2 y un promedio de 2 determinaciones consecutivas de hormona paratiroidea intacta (iPTH: intact parathyroid hormone) superiores a 150, dos valores consecutivos de calcio entre 8 y 10 mg/dL y dos valores consecutivos de fsforo de 5,2 mg/dL o inferiores. En dos de los estudios se sigui un rgimen de tres veces por semana, y en el otro, de una vez al da. La dosificacin del paricalcitol se evalo segn los valores de iPTH, calcio y fsforo. El objetivo primario fue dos valores consecutivos de iPTH inferiores al 30 % en comparacin con la basal.

Resultados: Se incluyen 220 pacientes (paricalcitol: 107; placebo: 113). Al menos dos disminuciones consecutivas
de iPTH del 30 % o ms en comparacin con la basal ocurrieron en el 91 % de los pacientes que recibieron paricalcitol vs. 13 % de los que recibieron placebo (p < 0,001). La incidencia de hipercalcemia, hiperfosfatemia y elevacin del producto Ca P no fue significativamente diferente entre ambos grupos. Tampoco se observaron diferencias en el calcio urinario, en la excrecin de fsforo o en el deterioro de la funcin renal.

Conclusin: La cpsula de paricalcitol fue bien tolerada y efectivamente disminuy los valores de iPTH sin impacto
apenas o mnimo en los valores de calcio, balance de fsforo y funcin renal en pacientes en estadios III y IV de enfermedad renal crnica.

l presente trabajo resume los estudios realizados con una preparacin oral de paricalcitol que muestra un 80 % de biodisponibilidad y con similar farmacocintica que la formulacin i.v. y que puede ser mucho ms fcil de administrar a pacientes en estadio III y IV de enfermedad renal crnica. La disminucin de los niveles de calcitriol y la elevacin de los valores de PTH ocurren muy tempranamente en el curso de la enfermedad renal crnica (es-

tadio II y III), aunque durante este estadio los valores de fsforo y de calcio permanecen dentro del rango de la normalidad. Esta elevacin crnica de los valores de hormona paratiroidea lleva a la produccin sea de alto turnover lo mismo que una prdida de densidad sea e integridad estructural. De hecho, varios estudios han demostrado que entre el 30 y el 50 % de los pacientes predilisis con enfermedad renal crnica tienen ya hechos histolgicos de hiperpartiroidismo. Uno de los

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FIGURA 1. Porcentaje de pacientes que registraron 2 o 4 descensos consecutivos del 30 % o ms en los niveles de iPTH sobre los valores de referencia

Para datos K-DOQI, porcentaje de mediciones por debajo de 110 pg/mL (ng/L) entre las semanas 15 y 24 del estudio.

problemas de esta enfermedad de alto turnover es el desarrollo de aumento en las calcificaciones vasculares, calcificaciones viscerales y prdida mineral del hueso, por lo que las intervenciones que se dirijan a tratar o prevenir el hiperparatiroidismo secundario deben realizarse en fases tempranas de la enfermedad renal crnica. Uno de los problemas que hemos tenido durante los ltimos aos en el tratamiento del hiperparatiroidismo con calcitriol es que tiene unos efectos muy potentes en la absorcin intestinal de calcio y de fsforo produciendo ocasionalmente hipercalcemia, aumentando la hiperfosforemia e incluso pudiendo desarrollar litiasis renal. Como consecuencia de estos efectos secundarios, se fueron desarrollando anlogos del calcitriol que tuviesen la capacidad de suprimir la expresin gnica de PTH y los valores de PTH pero con un efecto secundario menor sobre el calcio y el fsforo. As se desarrollaron los anlogos de vitamina D de segunda generacin que incluyen modificaciones en la cadena lateral; entre ellos se encuentran las prohormonas doxercalciferol

(1-alfa hidroxivitamina D2 ) y alfacalcidiol (1-alfa hidroxivitamina D3) y 1-alfa hidroxivitamina D3, respectivamente), as como los anlogos activos maxacalcitol (22-oxacalcitriol) y falecalcitriol (1,25 (OH)2 26,27 F6 Vitamina D3). El paricalcitol (19-nor-1,25 (OH) 2 D2 ) es un anlogo de tercera generacin de vitamina D que se desarroll en 1985 y que tiene modificaciones en la cadena lateral y en el anillo A. Estas modificaciones resultan en una supresin efectiva de la hormona paratiroidea con pocos efectos sobre la calcemia y la fosfatemia. El paricalcitol i.v. ha sido estudiado extensivamente y suprime claramente la hormona paratiroidea con mnimo impacto en el calcio srico y en los niveles de fsforo srico de pacientes con enfermedad renal crnica que se encuentran en hemodilisis. El paricalcitol no regula incrementando los receptores intestinales de vitamina D y es menos activo que el calcitriol al movilizar el calcio del hueso. Como puede observarse en la Figura 1, el 91 % de los pacientes en el grupo que recibieron paricalcitol tuvie-

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184 F M C Insuficiencia renal crnica

FIGURA 2. Valores absolutos de iPTH respecto a los de referencia durante la fase de tratamiento

Se hallaron diferencias estadsticamente signicativas (p < 0,001) entre los grupos de tratamiento desde la semana 3 hasta el nal del estudio. Los datos se ofrecen como media DE.

ron dos disminuciones consecutivas en los valores de hormona paratiroidea superiores al 30 % comparados con aquellos que recibieron el placebo. Tambin podemos observar que en el 74 % de los pacientes que recibieron paricalcitol por ninguno de los que recibieron placebo esta disminucin se consigui en cuatro determinaciones consecutivas. Asimismo, en el grfico se advierte que significativamente ms pacientes (75 %) consiguieron alcanzar los valores recomendados por las guas (< 110 pg/mL) en comparacin con aquellos que recibieron placebo. En la Figura 2 podemos ver las diferencias estadsticamente significativas en los valores absolutos de iPTH. Los valores mximos de disminucin en los valores de iPTH en el grupo de paricalcitol fue de 45,2 %, en contraste con un aumento de 13,9 % en los valores de iPTH en el grupo placebo. La dosis media de paricalcitol ms alta ocurri en la semana 13 (12,2 g) y despus se disminuy durante el resto del tratamiento.

Cuando los valores de calcio, fsforo e iPTH (Figura 3) se analizan conjuntamente podemos observar que los pacientes tratados con paricalcitol muestran una disminucin marcada en los valores de iPTH en la fase de tratamiento con cambios mnimos en el calcio srico y en los niveles de fsforo a lo largo del tiempo. En resumen, los resultados de este estudio muestran que el paricalcitol produce una disminucin en la iPTH en pacientes con enfermedad renal crnica en estadio III/IV con mnimo o apenas efecto en calcio, fsforo o funcin renal. Por consiguiente el paricalcitol puede manejarse con efectividad en pacientes en este estadio de insuficiencia renal de manera que se pueda prevenir la hiperplasia paratiroidea evitando las complicaciones secundarias derivadas del hiperparatiroidismo sin control.
1. Martin KJ, Gonzlez EA, Gellens M, et al. 19-Nor-1alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (paricalcitol) safely and eectively reduces the levels of intact parathyroid hor-

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.L. Martn de Francisco F M C 185

FIGURA 3. Valores de calcio, fsforo e iPTH respecto a valores de referencia durante la fase de tratamiento con paricalcitol

Los datos de presentan como media DE. Para pasar de mg/dL a mmol/L las cifras de calcio y de fsforo sricos, multiplicar por 0,2495 y por 0,3229, respectivamente; para pasar de pg/mL a ng/L, multiplicar por 1.

2.

3.

4.

5.

mone in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-32. Lindberg J, Martin KJ, Gonzlez EA, et al. A longterm, multicenter study of the ecacy and safety of paricalcitolin end-stage renal disease. Clin Nephrol 2001; 56: 315-23. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: 1483-90. Takahashi F, Finch JL, Denda M, et al. A new analog of 1,25-(OH)2D3, 19-nor-1,25-(OH)2D2, suppresses serum PTH and parathyroid gland growth in uremic rats without elevation of intestinal vitamin D receptor content. Am J Kidney Dis 1997; 30: 105-12. Holliday LS, Gluck SL, Slatopolsky E, Brown AJ. 1,25Dihydroxy-19-nor-vitamin D(2), a vitamin D analog

with reduced bone resorbing activity in vitro. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1857-64. 6. Coyne DW, Grie M, Ahya SN, Giles K, Norwood K, Slatopolsky E. Dierential eects of acute administration of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients.Am J Kidney Dis 2002; 40: 1283-8. 7. Brown AJ, Finch J, Takahashi F, Slatopolsky E. Calcemic activity of 19-nor-1,25(OH)(2)D(2) decreases with duration of treatment. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 208894. 8. Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Dierential eects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med 2002; 139: 279-84.

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186 F M C Insuficiencia renal crnica

Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level
Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH Am J Kidney Dis 2006; 47: 51-9
La hiperuricemia se asocia con el desarrollo de hipertensin, enfermedad renal y progresin de la misma. El alopurinol disminuye los niveles de cido rico srico inhibiendo la xantino-oxidasa. Los autores consideran que la administracin de alopurinol disminuye el cido rico en pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crnica, lo que podra suponer algn beneficio en el descenso de la presin arterial y en la progresin de la enfermedad renal.

Mtodos: Se desarrolla un estudio prospectivo aleatorizado y controlado de 54 pacientes con hiperuricemia


y enfermedad renal crnica. Asignan los pacientes a tratamiento con alopurinol 100 a 300 mg/da o continuar con su tratamiento habitual durante 12 meses. Los end points del estudio fueron: 1. funcin renal estable con menos de 40 % de aumento en el nivel de creatinina srica; 2. afectacin en la funcin renal con nivel de creatinina aumentando ms del 40 % en relacin a los valores basales; 3. inicio de dilisis; 4. muerte.

Resultados: Los valores de cido rico disminuyeron significativamente en aquellos tratados con alopurinol de
9,75 1,18 mg/dL a 5,88 1,01 mg/dL (p < 0,01). No hubo diferencias en la presin sistlica o diastlica al final del estudio comparando ambos grupos. Hubo una tendencia hacia un menor valor de creatinina srica en el grupo tratado comparado con los controles despus de 12 meses de tratamiento aunque sin diferencias significativas (p = 0,08). En total, 4 de 25 (16 %) de los pacientes en el grupo alopurinol comparados con 46 % en el grupo control alcanzaron los end points combinados de deterioro significativo de la funcin renal o entrada en dilisis.

Conclusin: El tratamiento con alopurinol disminuye significativamente el cido rico en los pacientes
hiperuricmicos con enfermedad renal crnica moderada. Su uso es seguro y facilita la preservacin de la funcin renal durante 12 meses de tratamiento respecto a los controles. Estos resultados han de ser confirmados con estudios prospectivos adicionales que afecten a un importante nmero de pacientes para determinar la efectividad a largo plazo del tratamiento con alopurinol en determinadas subpoblaciones con enfermedad renal crnica.

a relacin que ha sido descrita entre los valores de cido rico srico y el aumento en el riesgo del desarrollo de hipertensin y enfermedad cardiovascular lleva a los autores a realizar este estudio para evaluar los efectos que el control del cido rico puede tener sobre estos parmetros. Los sujetos recibieron entre 100 y 300 mg al da de alopurinol ms su terapia estndar o slo esta ltima, que inclua antihipertensivos y frmacos hipolipemiantes. Despus de 12 meses, el alopurinol disminuy los niveles de cido rico comparados con los basales en 3,87 mg/dL (p < 0,001). El alopurinol no tuvo efecto muy significativo en la presin arterial sistlica (PAS) (Figura 4) ni en la proteinuria. En las Figuras 5 y 6

pueden observarse los niveles sricos de creatinina y el porcentaje de cambio en los niveles de creatinina en ambos grupos. Hubo una tendencia hacia la reduccin en las concentraciones de creatinina srica en los pacientes tratados con alopurinol comparadas con las de los controles. El empeoramiento de la funcin renal definido como un aumento del 40 % en la creatinina srica o la llegada a dilisis ocurri en el 46 % de los pacientes control y solamente en el 16 % de aquellos que fueron tratados con alopurinol (p = 0,015). Disminuyendo los niveles de cido rico srico el alopurinol puede reducir la hipertensin, la presin hidrosttica o el estrs oxidativo. El cido rico es pro-inflamatorio y puede estimular la sntesis de factores infla-

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FIGURA 4. Medias de presin arterial sistlica al final del tratamiento

PAS: presin arterial sistlica.

FIGURA 5. Niveles de creatinina srica respecto a los valores de referencia y al final del tratamiento

Para pasar de mg/dL a mol/L las cifras de creatinina srica, multiplicar por 88,4.

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FIGURA 6. Medias de porcentajes de cambio en los niveles de creatinina srica en el grupo de tratamiento y en el grupo control

matorios que contribuyen al desarrollo de enfermedad vascular y arteriosclerosis, por lo que su descenso puede tener efectos antiinflamatorios. Asimismo, el cido rico ha sido identificado como un mediador de la enfermedad renal y de su progresin. La hiperuricemia induce hipertensin arterial y arteriolopata de la arteriola aferente, y es posible tambin que la reduccin de los valores de cido rico ejerzan algn efecto precisamente en la progresin de la enfermedad renal crnica. Este trabajo tiene el problema de interpretacin derivado del uso concomitante de medicacin antihipertensiva que pudiera precisamente explicar la ligera reduccin en la presin arterial y quiz tambin en la lentificacin de la progresin. Bien es cierto que ninguno de los dos grupos presentaba diferencias en el uso de inhibidores de la enzima conversora de la an-

giotensina II (ARA II), pero no se puede descartar lo que el tratamiento antihipertensivo podra influir en estos resultados. As pues, parece que son necesarios estudios prospectivos con mayor nmero de pacientes para clarificar el efecto del descenso del cido rico en la progresin de la enfermedad renal crnica.
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The importance of standardization of creatinine in the implementation of guidelines and recommendations for CKD: implications for CKD management programmes
Van Biesen W, Vanholder R, Veys N, Verbeke F, Delanghe J, De Bacquer D, Lameire N

Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 77-83


Con la intencin de evitar la derivacin tarda a los especialistas en nefrologa y de mejorar la atencin, diversas organizaciones consideran que los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC) con tasa de filtracin glomerular (TFG) por debajo de 60 mL/min (1,73 m2 ), y especialmente cuando no alcanzan los 30 mL/min (1,73 m2 ), deben ser examinados por un especialista. Se recomienda usar la frmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) abreviada para la estimacin de la TFG. Sin embargo, esta frmula depende de la metodologa empleada en la determinacin de la creatinina. Los autores simulan lo que ocurrira si una poblacin fuera efectiva en el 100 % de implementacin de las guas sobre el trabajo de nefrologa y, por otra parte, adems evalan la validez de la TFG estimada mediante la MDRD abreviada administrada de forma rutinaria.

Mtodos: Diferentes laboratorios en la regin de Ghent (Blgica) enviaron todos los valores de creatinina srica
que se haban realizado durante la primera semana de 2004. Se estim solamente la creatinina ms baja en aquellos casos que haban sido determinados ms de una vez. Se excluyeron aquellos pacientes que haban sido remitidos ya a la Unidad de Nefrologa y la TFG se calcul segn la frmula MDRD abreviada.

Resultados: Haban tenido al menos una determinacin de creatinina 20.108 pacientes. Segn las guas K-DOQI
de la clasificacin de ERC, 20,2 % 1,6 % y 0,8 % de mujeres y 13,3 %, 1,6 % y 0,6 % de hombres se encontraban en el estadio III, IV y V, respectivamente, cuando se us la frmula MDRD abreviada. Se encontraron, asimismo, importantes diferencias en las clasificaciones cuando se realizaron correcciones para la creatinina. Adems, segn las recomendaciones actuales estos datos supondran la derivacin a Nefrologa a una cifra de pacientes en estadio IV que oscilara entre 1.650 y 2.400 por cada 100.000 habitantes, y a recomendacin de derivacin a otros 4.100 a 15.360 en estadio III.

Conclusiones: Si se implementan las actuales guas para derivar a los pacientes con enfermedad renal crnica a
los servicios de Nefrologa se producira una sobrecarga de estas unidades. Existen importantes diferencias en el clculo de la TFG con diversas correciones de la creatinina srica; parece necesario, por consiguiente, estandarizar las pruebas de creatinina en la prctica clnica.

a frmula MDRD se realiz en la determinacin de los valores de creatinina srica usando el Beckman Astra 8 mtodos. Los autores demuestran que medir la creatinina srica con otros sistemas puede llevar a errores en la aplicacin de la frmula MDRD a no ser que se estandaricen los criterios. El estudio de Van Biesen et al. presenta dos importantes conclusiones: La prevalencia de la ERC es ms alta de lo que se espera.

El report rutinario de la TFG estimada en base a la frmula MDRD abreviada slo puede realizarse si todos los laboratorios utilizan una forma de estandarizacin para la determinacin de la creatinina. La mayora de los laboratorios usan en la actualidad otras tecnologas diferentes a las del Beckman, con una menor correccin de la presencia de cromgenos no creatinina que arroja valores de creatinina ms elevados. De manera que lo que parece obligado extraer de este artculo es que cada laboratorio debera elaborar

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190 F M C Insuficiencia renal crnica

su especfica frmula de calibracin. Para evitar estas interpretaciones inadecuadas y errores de estimacin, los baremos KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) recomiendan reportar en los valores de MDRD a los especialistas no nefrlogos solamente si sta es estimada con TFG por debajo de 60 mL/min. En las guas K-DOQI se subraya la importancia de la correccin de la creatinina; pero, segn los datos de los autores, esta recomendacin no parece seguirse en la prctica clnica rutinaria. La Sociedad Espaola de Nefrologa, conjuntamente con la Sociedad Espaola de Qumica Clnica y Biologa Molecular, ha desarrollado un documento de consenso al que todos los nefrlogos espaoles pueden acceder y sobre el que se van a plantear las bases en todos los laboratorios de Espaa sobre la recomendaciones y ecuaciones aconsejadas para la estandarizacin de la creatinina.

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Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular ltration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial
Ishani A, Grandits GA, Grimm RH, Svendsen KH, Collins AJ, Prineas RJ, Neaton JD J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1444-52
Existe una informacin bastante limitada respecto a la presencia de marcadores tempranos para el desarrollo de enfermedad renal crnica terminal. Este estudio determina cul es el riesgo para desarrollar enfermedad renal crnica en estadio terminal durante 25 aos asociada con proteinuria, TFG estimada y hematocrito en hombres que no tenan una enfermedad renal identificada y que fueron asignados de forma aleatorizada para entrar en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Study Trial). Un total de 12.866 hombres que tenan datos de alto riesgo para enfermedad cardiaca fueron incluidos en el estudio entre 1973 y 1975 y se siguieron hasta 1999. Durante estos 25 aos, 1,7 % de estos hombres desarrollaron enfermedad renal crnica terminal. Los predictores de la enfermedad renal crnica fueron una proteinuria de + o ++ (hazard ratio: 3,1 y 15,7, respectivamente) y una TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m2 (hazard ratio: 2,4). La correlacin entre la TFG y la creatinina srica fue de 0,9. Se demostr un aumento de 41 veces en el riesgo de desarrollar enfermedad renal crnica en aquellos que tenan una TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m2 y una proteinuria de ++ (IC 95 %: 15,2-71,1). No hubo asociacin entre el hematocrito y el desarrollo de enfermedad renal crnica terminal. Otras medidas basales que independientemente predijeron el desarrollo de enfermedad renal crnica terminal fueron edad, hbito tabquico, presin arterial, bajo colesterol HDL y elevada glucosa en ayunas.

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En definitiva, entre los hombres de mediana edad con factores de riesgo cardiovascular sin evidencia clnica de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal, la proteinuria y una TFG por debajo de 60 mL/min/1,73 m2 fueron predictores muy importantes del desarrollo a largo plazo de la enfermedad renal crnica terminal. Lo que no sabemos de momento es si la intervencin en la proteinuria o una identificacin temprana en aquellos con enfermedad renal crnica reducen el riesgo de enfermedad renal terminal.

a cuestin importante a resolver es si es posible mejorar la situacin respecto al coste/efectividad de realizar cribado en proteinuria y TFG para disminuir la prevalencia de enfermedad renal crnica terminal. El MRFIT define que la TFG inadecuada apenas detecta un 13 % de los pacientes que ms tarde desarrollarn enfermedad renal terminal, que el cribado de la proteinuria nicamente detecta el 19 % y que la combinacin de proteinuria y GFR descendido slo detecta un 27 %. As pues, parecer ser que el cribado de la proteinuria por los mdicos de atencin primaria no es rentable cuando se evala con respecto a la prevencin de la enfermedad renal crnica terminal. Lo que parece necesario es el desarrollo y aplicacin de una valoracin de riesgo renal para la prevencin de la enfermedad renal crnica terminal. Adems de la TFG y la proteinuria deben introducirse otros factores como la edad, el tabaco, la PA, el HDL y la raza. Esta aproximacin podra, probablemente, elevar la sensibilidad y especificidad del cribado. De todas las maneras, esto sera bastante caro puesto que habra que realizar estudios analticos sobre toda la poblacin. Otro de los aspectos que podran considerarse es la importancia de la deteccin de la microalbuminuria no solamente en diabticos e hipertensos sino tambin en la poblacin general. El cribado para niveles bajos de albuminuria puede hacerse por mtodos tradicionales y a mucho menor precio. E incluso se puede hacer por correo enviando una muestra de orina recin emitida, de suerte que aquellos pacientes con una albuminuria por encima de 20 mg/L son los seleccionados para la presencia de microalbuminuria y la realizacin de un perfil de riesgo ms importante en caso de confirmacin. Se ha demostrado que la albuminuria en el rango de 20 a 200 mg/L tambin ha servido para predecir los eventos cardiovasculares futuros, y no solamente de nuevo en diabticos o hipertensos sino tambin en la

poblacin general. Por tanto, los sujetos con microalbuminuria tambin se beneficiarn de un tratamiento cardioprotector temprano con descenso de la presin arterial, especialmente con medicacin que interfiere el sistema renina-angiotensina. La posibilidad de desarrollar programas de cribado rentables podra disminuir este crecimiento tan importante de la enfermedad renal y cardiovascular a travs de acciones estratgicas de prevencin. En esta cohorte del estudio MRFIT la presencia de proteinuria y una TFG basal por debajo de 60 fue un predictor muy importante en el desarrollo a largo plazo de la enfermedad renal crnica terminal, considerando que hay otros factores tambin de riesgo asociados muy importantes como ya hemos comentado: edad, raza, tabaco, PA y lpidos. Sin embargo y esto es algo muy importante de este estudio, a pesar de su relevancia como factores de riesgo, la prevalencia en el momento del cribado fue baja, y muchos hombres desarrollaron enfermedad renal crnica terminal sin haber tenido proteinuria o una TFG disminuida en el momento de entrada en el estudio. Todo ello destaca la importancia de enfatizar en la intervencin de los factores de riesgo ms comunes, como la elevacin de la presin arterial, los lpidos y el tabaco, para prevenir la enfermedad renal crnica terminal, as como la necesidad de abordar nuevas investigaciones para el desarrollo de mtodos de prediccin. Parece necesario determinar si la intervencin sobre la proteinuria o la identificacin temprana de aquellos con enfermedad renal crnica son efectivas a la hora de reducir el riesgo de enfermedad renal terminal.
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COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS F M C 193

Insuficiencia renal aguda y medio interno


Jos Matas Tabernero Romo
Catedrtico de Nefrologa. Universidad de Salamanca

Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneciaries, 1992 to 2001
Xue JL, Daniels F, Star RA, Kimmel PL, Eggers PW, Molitoris BA, Himmelfarb J, Collins AJ J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1135-42
El objetivo de este estudio fue determinar la incidencia y mortalidad del fracaso renal agudo (FRA) en los beneficiarios de Medicare. Los datos fueron obtenidos de los beneficiarios de Medicare hospitalizados, 5.403.015 altas entre 1992 y 2001, que representa el 5 % de las asistencias atendidas por Medicare. Entre 1992 y 2001 la incidencia global de FRA fue de 23,8 casos por 1.000 altas, con una tasa de incremento de aproximadamente 11 % por ao. Personas mayores, sexo masculino y raza negra fueron asociados fuertemente con FRA (p < 0,0001). La muerte global intrahospitalaira fue de 4,6 % en las altas sin FRA, 15,2 % en las altas con FRA codificado como el diagnstico principal y el 32,6 % en las altas con FRA como diagnstico secundario. Las muertes intrahospitalairas fueron un 32,9 % en las altas con FRA que requirieron dilisis y 27,5 % en aquellos con FRA que no requirieron dilisis. La mortalidad dentro de los 90 das despus de la admisin en el hospital fue del 13,1 en las altas sin FRA, 34,5 % en las altas con FRA codificado como diagnstico principal y 48,6 % en las altas con FRA como diagnstico secundario. Las altas con FRA presentaban ms probabilidad (p < 0,0001) de estancias en UCI y de disfuncin aguda de otros rganos que en aquellas sin FRA. Las tasas de muerte a los 90 das despus de la admisin en el hospital, tanto para las altas con y sin FRA, mostraban una tendencia descendente. En conclusin, la incidencia de FRA en los beneficiarios de Medicare ha ido en aumento. Aquellos con mayor edad, varones, y de raza negra tenan ms probabilidad de presentar FRA. Estos datos muestran que el FRA constituye un factor decisivo en la morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados.

l FRA es uno de los sndromes ms enigmticos de la nefrologa. Se han comunicado tasas de incidencia que varan entre el 0,9 y 20 % y tasas de mortalidad entre el 25 y 80 % (1) . Hay pocas dudas de que estas discrepancias son consecuencia de las importantes diferencias que existen a la hora de definir que es el FRA y, por otro lado, se debe a que se han realizado pocos estudios amplios con criterios diagnsticos concretos. La mayora de los estudios se refieren a la experiencia

de un solo centro. Actualmente se estn realizando diversos estudios retrospectivos basados en las altas hospitalarias de una gran poblacin de pacientes. El trabajo de Xue et al. que aqu comentamos es uno de esos estudios. Se basa en el estudio de las altas hospitalarias a nivel estatal con una muestra del 5 % de los beneficiarios de Medicare US hospitalizados, y que en conjunto son 5.403.015 altas estudiadas entre 1992 y 2001.

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FIGURA 1. Incidencia de fracaso renal agudo en beneficiarios de Medicare US

El diagnstico de FRA se determin sobre la base del cdigo diagnstico ICD-9-CM, tanto si apareca como diagnstico principal o secundario. El cdigo ICD-9CM define el diagnstico de FRA como inadecuada funcin renal de comienzo severo y repentino, la validez de este diagnstico se ha evaluado y presenta una especificidad del 87 % cuando el FRA se define como el incremento de la tasa de creatinina srica en un 50 % del valor basal. No obstante, la sensibilidad de este diagnstico es baja, alrededor del 25 % (2) . Los datos ms destacados de este estudio son un incremento de la incidencia de FRA, tanto si el diagnstico de FRA era primario o secundario o bien si se necesitaba o no dilisis. Se observ entre los pacientes un incremento del diagnstico de sepsis, sobre todo en

los pacientes que tenan el diagnstico de FRA como secundario, lo que conlleva un mayor tiempo en UCI y a su vez stos presentaban una mayor proporcin de disfuncin o fallo de otros rganos. La presencia de FRA se asoci fuertemente con: mayor edad, gnero masculino, raza negra (Figura 1) . El por qu se produce el incremento de la incidencia de FRA no est bien definido. Puede haber varias razones, una de ellas es el haberse ampliado el espectro de FRA; tambin, que actualmente se registran como tales los casos menos graves que antes no se incluan en los diagnsticos. En favor de esta hiptesis estara el hecho de que el incremento de incidencia de FRA no se ve seguido con la misma intensidad de los pacientes con FRA que requieren dilisis.

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J.M. Tabernero F M C 195

La edad, al igual que se indica en otros trabajos, es el factor con el que ms se vincula la incidencia de FRA. Otra razn, relacionada con la anterior, es el incremento de la prevalencia de diabticos, sobre todo en Estados Unidos, que son tratados con IECA, ARA II y con antialdosternicos, lo que implica un incremento de FRA iatrognico. Otra aportacin significativa del estudio es cmo los pacientes con el diagnstico de FRA presentaban una mayor tasa de muerte intrahospitalaria respecto a los pacientes sin FRA. En este estudio, como en otros, la presencia de FRA era un factor predictor independiente de muerte. La tasa de mortalidad a los 90 das de la admisin al hospital descendi paulatinamente desde 1992 a 2001, y tanto para los pacientes con y sin FRA. La explicacin a esta circunstancia de menor mortalidad globalmente considerada, no est clara. Podra ser debido a la mejora de la asistencia mdica en general, pero hay que ser escpticos pues la mejora podra estar relacionada con un aumento de la incidencia a expensas de casos de FRA leves. Por otro lado, la mortalidad a los 90 das del alta hospitalaria, tanto en los pacientes en los que el

FRA era el diagnstico secundario como en los que requeran dilisis, aunque ha descendido con el tiempo, todava se mantiene en unos niveles superiores al 45 %, lo que son cifras preocupantes. Aceptando esta mejora en la supervivencia no hay razones concretas que lo expliquen. Posiblemente sea debido al mejor tratamiento global de los enfermos crticos, la mejor atencin de los pacientes en la UCI, y el mejor tratamiento de la sepsis, que con tan alta incidencia se presenta en estos pacientes. A esto habra que unir la mejor seleccin de la dosis de dilisis requerida por cada paciente. Todo ello, en conjunto, puede que haya hecho mejorar la supervivencia. La estrecha colaboracin entre intensivistas y nefrlogos puede ser un factor primordial para mejorar el cuidado de estos pacientes. ste es el reto que se nos presenta para el futuro inmediato.
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Role of CXC chemokine receptor 3 pathway in renal ischemic injury


Fiorina P, Ansari MJ, Jurewicz M, Barry M, Ricchiuti V, Smith RN, Shea S, Means TK, Auchincloss H Jr, Luster AD, Sayegh MH, Abdi R J Am Soc Nephrol 2006; 17: 716-23
Las citoquinas juegan un papel principal en el reclutamiento de leucocitos en la inflamacin y en la regulacin de la respuesta inmune mediada por T Helper 1 (Th1)/Th2 . Estos mecanismos se han reconocido como importantes en la patogenia de la lesin renal por isquemia/reperfusin (I/R). La interaccin del receptor 3 de la citoquina CXC (CXCR3) con sus ligandos es la llave de la va patogentica que promueve la inflamacin y ensalza la respuesta inmune Th1. Despus de la induccin de isquemia en un modelo de ratn se observ un incremento de la expresin intrarrenal de CXCR3 y de sus ligandos. Los ratones deficientes en CXCR3 (CXCR3 / ), en comparacin con los ratones del grupo control, tenan niveles de creatinina srica significativamente menores, mejor tasa de supervivencia y los hallazgos de necrosis tubular aguda y los infiltrados celulares menos significativos. En el rin, la tincin intracelular de las clulas infiltrantes recogidas de los riones revelaban un porcentaje menor de clulas CD4+ IFN-+ en los ratones CXCR3 / comparado con los ratones controles. Adems, la transferencia adoptiva

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196 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno

de clulas CD3 de los controles a de los ratones CXCR3 /, antes de la induccin de la lesin por I/R, anulaba su proteccin frente a la lesin por I/R. Se concluye que los CXCR3 juegan un importante papel en la orquestacin del reclutamiento de clulas Th1 al rin isqumico y en la mediacin de la lesin por I/R y que, por consiguiente, pueden servir como un objetivo nuevo en la teraputica de este tipo de lesin.

a lesin producida por la isquemia/reperfusin (I/R) puede conducir a la insuficiencia renal isqumica. El fracaso renal agudo isqumico es reconocido en mltiples situaciones; no obstante, a pesar de su frecuencia y de la alta tasa de mortalidad y morbilidad que ocasiona, su mecanismo patogentico sigue sin esclarecerse. Actualmente hay bastante evidencia de que en el FRA isqumico, y a partir de la reperfusin, se inicia un proceso inflamatorio que determina en gran medida el descenso del filtrado glomerular (FG) (1) . Se acepta que en la reperfusin se liberan una serie de citoquinas que atraen a los linfocitos T que expresan receptores que se denominan receptor 3 de las quemoquinas CXC (CXCR3: CXC chemokine receptor type 3 ). Estos receptores se expresan mayoritariamente en los linfocitos T colaboradores (helper ) de tipo 1 (Th1) activados inflamatoriamente. Los CXCR3 se unen a tres diferentes ligandos: CXCL9 [monoquina inducida pro IFN- (MIG)]; CXCL10 [protena 10 inducida por IFN- (IP-10)] y CXCL 11 [quimoatrayente de clulas T inducible por IFN- (ITAC)]. Estas citoquinas que se expresan y se liberan en el parnquima renal durante la I/R activan a los linfocitos Th1, los adhieren, los atraen y favorecen su paso a travs de la barrera endotelial y llegan a los tejidos, en este caso el parnquima renal, donde liberan gran cantidad de citoquinas, las cuales ejercen un efecto deletreo sobre la estructura y funcin del parnquima renal. El trabajo de Fiorina et al. que aqu comentamos pone de manifiesto el papel de los CXCR3 en la patogenia de la lesin renal provocada por I/R. Para ello llevan a cabo un brillante estudio en el que comparan el efecto de la I/R en ratones generados con ausencia de los receptores CXCR3 (CXCR3 /), en un modelo de rin nico al que se le clampa el pedculo, comparndolos con ratones normales que si expresan esos receptores (grupo control).

El parnquima renal del grupo control muestra, despus de la I/R, un incremento muy llamativo de la expresin de los ligandos (MIG y IP-10) as como un incremento temprano de los CXCR3 (Figura 2) . En el grupo de ratones CXCR3 / el parnquima renal presentaba un incremento de la expresin del ligando IP-10. El grupo control, ya desde el primer da, muestra un incremento muy significativo de la creatinina srica, as como mayor necrosis tubular e infiltracin celular en el parnquima renal, a expensas de CD4+, hecho que no se observa en los ratones CXCR3 /. Tambin observan que la supervivencia de los ratones CXCR3 / fue muy superior a la del grupo control. Para confirmar esta proteccin de la lesin renal realizaron, en un grupo de ratones CXCR3 /, previamente a la I/R, una transferencia de esplenocitos CD3+ provenientes de los ratones controles. El grupo de los ratones CXCR3 / a los que transfirieron las clulas CD3+ mostr un cuadro similar al del grupo control despus de la I/R tanto en la elevacin de la creatinina srica como en la lesin histolgica con necrosis tubular e infiltracin leucocitaria. Los riones de los ratones CXCR3 / presentaron una importante expresin de la IL-4 e IL-10 que no se observ en el grupo control. Estas interleuquinas son dependientes de los Th2. Un aspecto de este estudio sera la implicacin de la respuesta inmune Th1/Th2 en la lesin renal por I/R. Los datos actuales sugieren que la respuesta inmune mediada por Th1 podra ser lesiva, mientras que la mediada por Th2 podra ser protectora (2) . A pesar del efecto protector observado en los ratones CXCR3 / , en ellos tambin se observa cierto incremento de la creatinina srica, algunas lesiones de NTA y cierto grado de mortalidad. Esto indica que posiblemente otras vas de las quemoquinas y de sus receptores correspondientes pueden intervenir

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FIGURA 2. Efectos de isquemia/reperfusin renal en ratones y sobre la expresin de los receptores de CXCR3

A: quemoquinas CXC ligandos del receptor 3 (CXCR3); B: expresin del gen del receptor CXCR3; C: notable incremento de la creatinina srica a las 24 horas (cinco veces respecto a los ratones simulados) y a las 72 horas (seis veces) en los ratones controles. D: signicativa disminucin en los niveles de creatinina srica a las 24 h y a las 72 h en los ratones CXCR3/ respecto a los del grupo control (p < 0,01). (Cuatro ratones por grupo.)

complementariamente en la gnesis de de la lesin renal. En conclusin, este trabajo pone de manifiesto cmo, a nivel experimental en ratones, los leucocitos que expresan los receptores CXCR3 juegan un papel importante en la gnesis de la lesin renal por I/R.

1. Rabb H. The T cell as a bridge between innate and adaptive immune systems: implications for the kidney. Kidney Int 2002; 61: 1935-46. 2. Luster AD. The role of chemokines in linking innate and adaptive immunity. Curr Opin Immunol 2002; 14: 129-35.

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Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables
Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, Aymong ED, Mintz GS, Kipshidze NN, Lansky AJ, Moussa I, Stone GW, Moses JW, Leon MB, Mehran R Am J Cardiol 2005; 95: 13-9
Los autores encontramos previamente que la nefropata inducida por contrastes (NIC), como complicacin de la intervencin coronaria percutnea, afectaba adversamente a los pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC). Por esta razn investigamos, posteriormente, si los resultados y los predictores de NIC, despus de la intervencin coronaria percutnea, diferan entre los pacientes con IRC y sin ella. Entre 7.230 pacientes consecutivos la NIC (incremento de la creatinina srica 25 % 0,5 mg/dL, 48 horas despus de la actuacin) se desarroll en 381 de los 1.980 pacientes (19,2 %) con IRC basal (filtracin glomerular estimada < 60 mL/min/1,73 m2 ) y en 688 de 5.250 pacientes (13,1 %) sin IRC. Los predictores ms significativos de NIC en pacientes con IRC fueron el descenso del FG, la hipotensin peri-intervencin, mayores volmenes de contraste, hematocrito basal ms bajo, diabetes, edema pulmonar a la presentacin, el uso de baln de contrapulsin intraartico y la fraccin de eyeccin de < 40 %. Aparte del uso del baln de contrapulsin intraartico, los predictores de NIC en pacientes sin IRC fueron los mismos ya mencionados, junto con la edad ms elevada y el tipo de medio de contraste. Independientemente de la funcin renal basal, la NIC se correlacion con mayor estancia en el hospital, con mayores tasas de complicaciones hospitalarias y con la mortalidad a un ao, en comparacin con pacientes sin NIC. Mediante anlisis multivariable, la NIC fue uno de los predictores ms poderosos de mortalidad a un ao en pacientes con IRC preexistente (odds ratio : 2,37; intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,63-3,44), o con FG conservado (odds ratio : 1,78; IC 95 %: 1,22-2,60). As, a pesar de la presencia de IRC, las caractersticas basales y los parmetros hemodinmicos de la intervencin predicen la NIC, y esta complicacin se asoci con peores resultados en el hospital y a un ao.

a nefropata inducida por contrastes (NIC) en pacientes sometidos a exploracin percutnea de las coronarias, con fines diagnsticos y teraputicos, es una causa comn de FRA. Se ha establecido que la NIC incrementa la hospitalizacin, pero sobre todo incrementa la tasa de mortalidad en los pacientes que la desarrollan (1) . Como factor predisponente de desarrollo de NIC se ha descrito el deterioro previo de la funcin renal, en los que la tasa de mortalidad se incrementa considerablemente, principalmente, en los que requieren dilisis (2) . En el presente trabajo Dangas et al. estudian la incidencia, los factores predictivos y la evolucin de los pacientes que desarrollan NIC cuando son sometidos a una intervencin coronaria percutnea, tanto en pacientes

con funcin renal normal como en los que basalmente presentaban insuficiencia renal crnica (IRC). En los dos grupos con IRC o sin ella se observ la presencia de NIC, pero con mayor incidencia en el grupo de IRC, en el que tambin se observ una estancia hospitalaria ms prolongada. Los factores predictivos de NIC son los mismos tanto si presentaban IRC como si no. Estos factores los podemos agrupar de la siguiente forma: por un lado, los derivados del procedimiento, como el volumen de contraste utilizado, las alteraciones hemodinmicas durante el periodo peri-intervencin (fundamentalmente, la hipotensin arterial) y la colocacin de un baln de contrapulsin artico. Por otro lado, tienen valor predictivo individual los factores relacionados con el desarrollo de arte-

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FIGURA 3. Supervivencia a un ao despus de la intervencin coronaria percutnea en pacientes con (+) o sin () insuficiencia renal crnica y nefropata inducida por contrastes

IRC: insuciencia renal crnica; NIC: nefropata inducida por contrastes.

riosclerosis (diabetes, accidente cerebrovascular, hipertensin arterial y enfermedad vascular perifrica) y con su extensin, como se puede deducir por nmero de vasos afectados y por los dispositivos de permeabilizacin utilizados. Tambin son factores predictivos de NIC el grado de deterioro de la funcin ventricular izquierda y el descenso de la Hb o VH basales. Como hemos sealado, los trastornos hemodinmicos y la arteriosclerosis predisponen a NIC, pero a su vez sta puede incidir negativamente sobre aquella a travs de varios mecanismos: La insuficiencia renal aguda puede representar una sobrecarga para unos corazones ya deteriorados. El descenso de la funcin renal se correlaciona con una aceleracin del desarrollo de arteriosclerosis. Los medios de contraste pueden activar el complemento y con ello la inflamacin, que a su vez est ntimamente ligada al desarrollo de arteriosclerosis. Respecto de la mortalidad reflejada como la supervivencia a un ao (Figura 3) , observaron que la presencia de NIC determina, tanto en pacientes con o sin IRC,

un incremento de la mortalidad respecto de aquellos que no la presentaban, aunque la mortalidad sea mayor en los primeros. El descenso del FG result ser un factor predictor independiente de mortalidad tanto en los pacientes con o sin IRC. Prcticamente los mismos factores predictores independientes de NIC son los que determinan la mortalidad a un ao en los grupos con y sin IRC. La tasa de incremento de creatinina srica despus del procedimiento determina el incremento de la mortalidad, siendo mxima cuando los pacientes necesitan dilisis. Algunos de los resultados obtenidos en este trabajo nos podran indicar un camino teraputico para prevenir la NIC. Es difcil actuar sobre los factores arteriosclerticos, al menos a corto plazo, pero sobre alguno de los factores predictivos peri-procedimiento s se podra actuar. Un ejemplo sera la dosis de contrastes yodados utilizados. Aqu se observa cmo el volumen de contraste es un factor predictivo independiente. Tambin, aunque no era el objetivo de este estudio, se observ cierto valor protector al uso de contrastes inicos de baja osmolaridad.

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Tambin es importante sealar cmo los pacientes que tomaban inhibidores del enzima de conversin de la angiotensina presentaban menor incidencia de NIC. Este resultado hay que tomarlo con cierta reserva, pues en la literatura estn descritos resultados contradictorios (3) .
1. Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The eect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JAMA 1996; 275: 1489-94.

2. McCullough PA, Soman SS, Shah SS, Smith ST, Marks KR, Yee J, Borzak S. Risks associated with renal dysfunction in patients in the coronary care unit. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 679-84. 3. Kini AS, Mitre CA, Kim M, Kamran M, Reich D, Sharma SK. A protocol for prevention of radiographic contrast nephropathy during percutaneous coronary intervention: eect of selective dopamine receptor agonist fenoldopam. Catheter Cardiovasc Interventions 2002; 55: 169-73.

Renal recovery from acute tubular necrosis requiring renal replacement therapy: a prospective study in critically ill patients
Helmut Schif Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1248-52
Antecedentes: Los datos sobre la incidencia de insuficiencia renal crnica consecutiva a necrosis tubular
aguda (NTA) irreversible son controvertidos. Este estudio de cohorte y prospectivo fue designado para medir la necesidad de dilisis cortas y largas en pacientes crticamente enfermos con NTA avanzada y para definir los factores de riesgo que determinan la falta de recuperacin renal.

Mtodos: 443 pacientes consecutivos, diagnosticados clnicamente de NTA avanzada que necesitaron terapia
sustitutiva renal, fueron incluidos en el estudio. 8 pacientes fueron excluidos debido a que la biopsia renal revelaba otra causa de FRA. Ninguno de los restantes 425 pacientes tena IRC preexistente. Los criterios de evolucin primario fueron recuperacin de la funcin renal al alta y estatus de IRC terminal al ao de seguimiento.

Resultados: La tasa de mortalidad global intrahospitalaria de la cohorte fue de 47 %. Al alta, 57 % de los 226
pacientes que sobrevivieron presentaban funcin renal normal, el 33 % tena insuficiencia renal ligera o moderada (creatinina srica: 1,3-3 mg/dL) y el 10 % tena insuficiencia renalavanzada (creatinina srica 3-6 mg/dL). El anlisis multivariante mostr que ni las caractersticas de los pacientes (edad, sexo, condiciones comrbidas), ni la gravedad de la enfermedad (APACHE III, nmero de rganos insuficientes), ni el modo y duracin de la terapia renal sustitutiva se relacionaron con la recuperacin de la funcin renal. Al ao, 76 pacientes de los que haban sobrevivido fallecieron y slo un paciente con IRC progres a IRC terminal.

Conclusiones: Si los pacientes crticamente enfermos con funcin renal normal previa a la lesin renal sobreviven
a la causa precipitante de la NTA, la abrumadora mayora recuperar suficiente funcin renal.

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a necrosis tubular aguda (NTA) es la forma ms comn de fracaso renal agudo (FRA) intrahospitalario y representa el 90 % de los casos de FRA en las unidades de cuidados intensivos. La NTA en la mayora de los casos es de origen sptico, isqumico o debido

a nefrotoxinas. A pesar de los avances significativos en el cuidado de los pacientes crticos y en las tcnicas de terapia sustitutiva renal (TSR), la tasa de mortalidad en pacientes con NTA que requieren TSR permanece elevada en tasas prximas al 50 %.

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Aunque la NTA es un proceso potencialmente reversible, muchos pacientes fallecen antes de que se recupere la funcin renal, por la gravedad de la enfermedad subyacente o por las complicaciones extrarrenales letales de la NTA. La mayora de los pacientes que sobreviven suelen recuperar la funcin renal; sin embargo, algunos permanecen dependientes de dilisis y otros quedan con una IRC moderada. No est bien definido qu porcentaje de estos subgrupos de pacientes sobreviven a largo plazo a la NTA. Como factores determinantes de esta evolucin se sealan la edad, la gran carga de condiciones comrbidas o a la mayor gravedad del FRA. Este trabajo de Schiffl, prospectivo, incluye 425 pacientes consecutivos crticamente enfermos con NTA que requieren TSR, ninguno de los cuales presentaba IRC previamente. Comparada con la que se describe en otros estudios en los que se incluyen pacientes de diferente de grado de FRA (1) , la tasa de mortalidad fue elevada, un 47 %, pero similar a la que se describe en los trabajos en los que se incluyen pacientes con FRA grave que requieren TSR. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes que presentaron recuperacin completa o parcial de la funcin renal respecto de la edad media, distribucin por sexo, nmero de pacientes con condiciones comrbidas, causa de la NTA, modo de la TSR o duracin de sta (Tabla 1) . Destaca en este trabajo el hecho de que ningn paciente permaneca dependiente de dilisis al alta. En la literatura se describen diversos porcentajes de pacientes entre el 5 y el 18 % que permanecen dependientes de dilisis peridica. Las posibles explicaciones a estas diferencias se basan en el diseo del estudio. El que aqu comentamos es prospectivo y ninguno de los pacientes que se incluyeron presentaba, previamente al FRA, alteracin de la funcin renal. Adems, en los pacientes en los que haba dudas diagnsticas de NTA (basado en la historia clnica, exploracin fsica, urinoanlisis y parmetros bioqumicos rutinarios de sangre y orina) se les realiz biopsia renal. Aquellos que presentaban enfermedad renal intrnseca fueron apartados del estudio. Quiz el factor predictor de la falta de recuperacin de la funcin renal sea la preexistencia de deterioro de

TABLA 1. Caractersticas de los pacientes que sobrevivieron, al inicio de la hemodilisis, agrupados segn el grado de recuperacin de la funcin renal
Caracterstica Pacientes (n) Creatinina srica (mg/dL) Edad (aos) Sexo Hombre (%) Mujer (%) Procedimiento Quirrgico (%) Mdico (%) Etiologa probable de NTA Isquemia (%) Sepsis (%) Nefrotoxinas (%) Gravedad de enfermedad ndice APACHE III rganos deteriorados (n) Oliguria (%) Modo de TSR HDI (%) TSRC (%) Membranas sintticas (%) Duracin de TRR (das) Media Rango 9 3-42 10 4-50 72 17 65 68 14 63 84 23 2,2 0,3 44 87 19 2,4 0,4 47 55 35 10 51 37 12 38 62 35 65 62 38 60 40 RCFR 126 0,9 0,2 63 11 RPFR 100 2,8 0,6 59 13

Valores dados como media DE. RCFR: recuperacin completa de la funcin renal; RPFR: recuperacin parcial de la funcin renal; NTA: necrosis tubular aguda; APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; TSR: terapia sustitutiva renal; HDI: hemodilisis intermitente; TSRC: terapia sustitutiva renal continua.

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la funcin renal. A su vez, la existencia de enfermedad renal previa predispone significativamente a desarrollar FRA por NTA (2) . Cabe destacar que la mayora de los estudios que presentan alta frecuencia de NTA que permanecen dependientes de dilisis al alta del hospital son los que incluyen pacientes con IRC preexistente (3) . Otros factores analizados en este y en otros estudios como la edad, sexo, ventilacin asistida, gravedad clnica y modo de TSR, mediante anlisis de regresin logstica, no resultaron ser predictores de no recuperacin de la funcin renal. Otro aspecto de este estudio es la evolucin a largo plazo de los pacientes que sobreviven. Al ao del alta un 34 % de los pacientes, aqu estudiados haban fallecido. Uno solo evolucion a IRCT. La alta tasa de mortalidad o la evolucin a IRCT son la tnica de la mayora de los trabajos que estudian este proceso. Dos factores parecen incidir de forma significativa en

la evolucin de los pacientes, a largo plazo: la preexistencia de deterioro de la funcin renal y la edad de los pacientes. Conclusin: el adagio que afirma que los riones se recuperan si el paciente sobrevive sigue siendo verdad, al menos en aquellos sin enfermedad renal preexistente.
1. Xue JL, Daniels F, Star RA, Kimmel PL, Eggers PW, Molitoris BA, Himmelfarb J, Collins AJ. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneciaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1135-42. 2. Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufciency. Am J Kidney Dis 2002; 39: 930-6. 3. Uehlinger DE, Jakob SM, Ferrari P, et al. Comparison of continuous and intermittent renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1630-7.

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COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS F M C 203

Depuracin extrarrenal crnica


Alejandro Martn Malo
Profesor Titular de Patologa Mdica. Universidad de Crdoba.

Changing relationship of blood pressure with mortality over time among hemodialysis patients
Stidley CA, Hunt WC, Tentori F, Schmidt D, Rohrscheib M, Paine S, Bedrick EJ, Meyer KB, Johnson HK, Zager PG; for the Medical Directors of Dialysis Clinic Inc. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 513-20
Una tensin arterial elevada en la poblacin general es un factor de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular ateroesclertica y mortalidad. Sorprendentemente, los estudios realizados en los pacientes en hemodilisis (HD) han sido muy controvertidos y no han mostrado una clara relacin entre la tensin arterial y la mortalidad. Este estudio basado sobre pacientes en HD analiza dos hiptesis: 1. la relacin entre la tensin arterial basal y los cambios de la mortalidad a lo largo del tiempo, y 2. la tolerancia de la hipertensin leve-moderada. Se estudiaron los pacientes incidentes que fueron tratados en las unidades de Dilisis de la Dialysis Clinic Inc. entre 1993 y 2003. El objetivo principal del estudio fue analizar la enfermedad cardiovascular ateroesclertica y la mortalidad de cualquier causa. La relacin entre la tensin arterial y la mortalidad fue analizada utilizando dos modelos del riesgo proporcional de Cox. El modelo B evalu la relacin entre la tensin arterial basal y la mortalidad en periodos secuenciales de tiempo. El modelo TV analiz la relacin entre la tensin arterial, tratada como variante-tiempo y la mortalidad. La muestra del estudio (n = 16.959) presentaba unas caractersticas similares a las de la poblacin del United States Renal Data Systems, excepto un ligero incremento en la muestra de pacientes de raza negra. El modelo B demostr una relacin entre la tensin arterial basal y los cambios de la mortalidad a lo largo del tiempo. Una baja tensin arterial sistlica (< 120 mmHg) se asociaba con un incremento en la mortalidad en el primero y segundo ao. Una alta tensin arterial sistlica ( 150 mmHg) se asociaba con un incremento de la mortalidad de los pacientes que sobrevivieron por un tiempo 3 aos. Una baja presin de pulso se asociaba con un incremento de la mortalidad. El modelo TV demostr que la hipertensin arterial sistlica leve-moderada era relativamente bien tolerada. En conclusin, la relacin entre la tensin arterial basal y la mortalidad se modifica con el tiempo. La hipertensin arterial sistlica leve-moderada estaba asociada nicamente con un modesto incremento en la mortalidad.

ste estudio se ha realizado sobre una gran cohorte de pacientes incidentes en HD (n = 16.959), seguidos por un largo periodo de tiempo, utilizando dos modelos de riesgo proporcional de Cox. La mortalidad

total fue muy elevada (6.211 pacientes), siendo la enfermedad cardiovascular ateroesclertica, la responsable de la muerte en 2.630 casos. El hallazgo ms importante fue que la relacin entre la tensin arterial basal y

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204 F M C Depuracin extrarrenal crnica

FIGURA 1. Riesgo de mortalidad y tensin arterial sistlica

la mortalidad, se modificaba con el tiempo de estancia en HD, lo que hace dudar de la validez de algunos trabajos previamente publicados. Es interesante observar, cmo una tensin arterial sistlica baja se asocia con un incremento de la mortalidad, nicamente durante los dos primeros aos. Por otra parte, los efectos de una elevada tensin arterial sistlica sobre la supervivencia, no se ponen de manifiesto hasta los tres aos de tratamiento con HD (Figura 1) . Estos resultados son algo diferentes a los datos previamente publicados (1,2), por tanto, deben ser confirmados en estudios posteriores. Sorprende que no se observara una asociacin entre mortalidad y una elevada presin de pulso, como se haba descrito en estudios previos (2). Los autores atribuyen esta disparidad al diseo experimental, ya que sus pacientes son incidentes y en la mayora de los otros trabajos publicados son prevalentes (1,2). Es importante resaltar que una tensin arterial sistlica predilisis por encima de 150 mmHg se asocia con una mejora de la supervivencia y una TA sistlica posdilisis < 110 mmHg se relaciona con un incremento de enfermedad cardiovascular y mortalidad (Figura 1) . Los datos obtenidos en el presente estudio sugieren que la hipertensin posdilisis, en concreto una tensin arterial diastlica > 90 mmHg, es un me-

jor predictor de mortalidad que la hipertensin arterial predilisis. Este trabajo tiene varias limitaciones que obligan a ser cautos con las conclusiones obtenidas: 1. la forma de determinar la tensin arterial no es la ms adecuada; 2. no se realiza un ajuste por comorbilidad, excepto para la diabetes; 3. no se precisa la medicacin antihipertensiva que estaba tomando el paciente; 4. no se realiz ecocardiograma; 5. No se evaluaron todos los factores no tradicionales de riesgo cardiovascular asociados a la insuficiencia renal crnica estadio 5. Una conclusin importante de este trabajo es que la valoracin estadstica, utilizando el modelo de riesgo proporcional realizada en estudios previos, no es la ms adecuada (1,2) . El principal problema de estos trabajos es que, probablemente, la tensin arterial obtenida en la dilisis no refleja de forma precisa la tensin arterial real que presentan estos pacientes. Por otra parte, la discrepancia existente entre la poblacin general y los pacientes en HD, en lo que respecta a la relacin entre hipertensin arterial como factor de riesgo cardiovascular y mortalidad, confirman el gran papel que juegan los factores no tradicionales de riesgo cardiovascular en dilisis. Aunque en este trabajo se han tenido en cuenta algunos de estos factores como

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son la albmina, el hematocrito y la dosis de dilisis, expresada como spKt/V, ha habido otros muchos factores que no se han analizado. En cualquier caso, ni sta, ni publicaciones previas, identifican cul debe ser la tensin arterial idnea. El no poder establecer de forma precisa cul debe ser la tensin arterial de los pacientes en HD es un tema de gran preocupacin y controversia, ya que la mayora de los pacientes estn hipertensos y la principal causa de morbimortalidad son las complicaciones cardiovasculares. No existe tampoco consenso sobre cul es la medicacin antihipertensiva ms adecuada (3). Actualmente, mientras no exista otro tipo de evidencia, lo ms sensato es seguir la recomendacin de las guas K/DOQI de la NFK(3,4), que aconsejan tener una presin arterial <140/90 mmHg predilisis y <130/80 mmHg posdilisis.

1. Agarwal R, Nissenson AR, Batlle D, Coyne DW, Trout JR, Warnock DG. Prevalence, treatment, and control of hypertension in chronic hemodialysis patients in the United States 2003. Am J Med 115: 291-7. 2. Klassen PS, Lowrie EG, Reddan DN, DeLong ER, Coladonato JA, Szczech LA, Lazarus JM, Owen WF Jr. Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis. JAMA 2002; 287: 1548-55. 3. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (Suppl 1): S1-S290 4. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 45 (Suppl 3): S49-S57.

Longer treatment time and slower ultraltration in hemodialysis: associations with reduced mortality in the DOPPS
Saran R, Bragg-Gresham JL, Levin NW, Twardowski ZJ, Wizemann V, Saito A, Kimata N, Gillespie BW, Combe C, Bommer J, Akiba T, Mapes DL, Young EW, Port FK Kidney Int 2006; 69: 1222-8
Tiempos de tratamiento (TT) ms largos y tasas ms bajas de ultrafiltracin (UF) se consideran beneficiosos para los pacientes en hemodilisis (HD). En este estudio se incluyeron 22.000 pacientes en HD de 7 pases del Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). El anlisis de regresin logstica fue utilizado para estudiar el valor predictivo de un TT > 240 minutos y de una tasa de UF > 10 mL/h/kg de peso corporal. El anlisis de regresin de Cox fue utilizado para los anlisis de supervivencia. Se realizaron ajustes estadsticos para las comorbilidades demogrficas de los pacientes, la dosis de dilisis (Kt/V) y el tamao corporal. Europa y Japn tenan significativamente medias de TT ms largas (p < 0,0001) que Estados Unidos en DOPPS I: 232 y 244 min vs. 211 min; en DOPPS II: 235 y 240 min vs. 221 min. El Kt/V increment concomitantemente con el TT en todas las regiones, observndose en Japn las mayores diferencias absolutas. El TT > 240 minutos estaba independientemente asociado con un riesgo relativo (RR) de mortalidad significativamente inferior (RR = 0,81; p = 0,0005). Cada incremento de 30 minutos en la duracin de la sesin de HD se asociaba con un menor RR de mortalidad del 7 % (RR = 0,93; p < 0,0001). La reduccin del RR de mortalidad relacionada con un incremento en el TT fue mayor en Japn. Se observ una interaccin sinrgica entre el Kt/V y el TT (p < 0,007) con una tendencia a la reduccin de la mortalidad. Una tasa de UF > 10 mL/h/kg se asociaba con mayor riesgo de hipotensin arterial intradilisis (odds ratio = 1,30; p = 0,045) y un mayor riesgo de mortalidad (RR = 1,09; p = 0,02). TT ms largos y mayores valores de Kt/V se asociaban de forma sinrgica e independiente con una menor mortalidad. Una UF mayor se asociaba tambin con un mayor riesgo de mortalidad.

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Estos resultados sugieren la necesidad de realizar estudios clnicos controlados y aleatorizados para evaluar el efecto de una mayor duracin de la sesin de HD.

ste estudio muestra que la duracin de la sesin de HD se asocia, de forma independiente, con un menor riesgo de mortalidad, despus de ajustarse por mltiples variables, incluyendo dosis de dilisis expresada como Kt/V, tamao corporal, funcin renal residual y cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (Figura 2) . Considerando el tiempo de tratamiento (TT) como una variable continua, se pudo observar que por cada 30 minutos de incremento de la duracin de la sesin de dilisis, el riesgo de mortalidad se reduca en un 7 %. Es curioso que la asociacin entre TT y menor riesgo de mortalidad se observase principalmente en Japn. Esta diferencia puede parcialmente explicarse porque en ese pas la forma ms usada para alcanzar un adecuado Kt/V es incrementar el tiempo de la sesin de dilisis, mientras que en Europa y Estados Unidos la tendencia es a incrementar la eficacia depuradora, aumentando el flujo sanguneo y el tamao del dializador. El artculo describe tambin la existencia de una accin sinrgica entre TT y Kt/V. Este ltimo hallazgo

puede tener implicaciones en la prctica clnica, ya que un mayor Kt/V con un TT ms largo puede ser ms beneficioso para reducir el riesgo de mortalidad que alcanzar el mismo Kt/V pero durante un TT ms corto. Es interesante resaltar que, a cualquier nivel de Kt/V, un TT ms largo se asociaba con una reduccin de la mortalidad. Por otra parte, este estudio muestra que una tasa de ultrafiltracin (UF) > 10 mL/h/kg de peso corporal est independientemente asociada con un mayor riesgo de mortalidad (Figura 2) y con la posibilidad de presentar hipotensin arterial intradilisis. Ambos factores TT y UF estn ntimamente relacionados, observndose una menor tasa de UF en los pacientes que se dializaban ms tiempo. Obviamente, estos interesantes hallazgos deben interpretarse con precaucin, ya que se trata de un estudio observacional. Los autores insisten en la necesidad de realizar estudios prospectivos, controlados y aletatorizados en pacientes tratados con HD intermitente tres veces por semana, para confirmar estos resultados. Pero mientras se realizan estos trabajos, los datos de

FIGURA 2. Influencia de la ultrafiltracin y el tiempo en la mortalidad

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esta publicacin nos deben hacer pensar a la comunidad nefrolgica sobre los potenciales efectos beneficiosos que se pueden derivar de un incremento del TT y/o de la aplicacin de una a moderada tasa de UF sobre la morbilidad y la mortalidad de los pacientes en HD (1). Es indudable que este estudio tiene su importancia ya que est realizado sobre un gran nmero de pacientes (n = 22.000) seleccionados al azar, incluyendo multitud de centros de diferentes pases con diversas modalidades de prctica clnica. Adems, los resultados se han ajustado por mltiples variables y se han estratificado geogrficamente. Las principales ventajas de un TT ms largo se basan en una mejor tolerancia al proceso de dilisis (probablemente relacionado con una menor tasa de UF), mayor eliminacin de toxinas urmicas en concreto medianas molculas, mejor control de la tensin arterial y un manejo ms preciso de la sobrecarga de volumen (2,3). Todos estos aspectos pueden tener una repercusin sobre la alta tasa de morbi-

mortalidad cardiovascular que presentan los pacientes en hemodilisis (1,4). Desde un punto de vista logstico es ms fcil incrementar el tiempo que la frecuencia de la dilisis.
1. Innes A, Charra B, Burden RP, et al. The effect of long, slow hemodialysis on patient survival. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 919-22. 2. Lowrie EG, Li Z, Ofsthun N, Lazarus MJ. Measurement of dialyzer clearance, dialysis time, and body size: death risk relationships among patients. Kidney Int 2004; 66: 2077-84. 3. Tisler A, Akocsi K, Borbas B, et al. The effect of frequent or occasional dialysis-associated hypotension on survival of patients on maintenance haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2601-5. 4. Raj DS, Charra B, Pierratos A, Work J. In search of ideal hemodialysis: is prolonged frequent dialysis the answer? Am J Kidney Dis 1999; 34: 597-610.

Evaluation of peritoneal transport properties at onset of peritoneal dialysis and longitudinal follow-up
Clerbaux G, Francart J, Wallemacq P, Robert A, Gofn E Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1032-9
Antecedentes: No estn bien definidas cules son las caractersticas clnicas que determinan la capacidad
del transporte basal de la membrana peritoneal (MP), evaluada mediante el test de equilibrio peritoneal (TEP) hipertnico. Por otra parte, se necesitan estudios ms minuciosos para analizar la evolucin longitudinal de las propiedades transportadoras de la MP en pacientes en dilisis peritoneal (DP) tratados con DP automtica (DPA) e icodextrina.

Objetivos: 1. determinar los factores clnicos y biolgicos que afectan a las propiedades de transporte de la MP
al inicio del tratamiento; y 2. analizar la evolucin longitudinal de estos marcadores.

Mtodos: Se incluyeron en el estudio 72 pacientes consecutivos a los que basalmente se les realiz un TEP con
glucosa al 3,86 %. A dos subgrupos de 35 y 18 pacientes se les realiz otro test adicional de TEP al ao y a los 2 aos, respectivamente, de haberse iniciado el tratamiento. Estos pacientes fueron posteriormente incluidos en un estudio longitudinal. En cada paciente se revisaron los datos clnicos y biolgicos, y se calcularon los marcadores de transporte de la MP.

Resultados: Al inicio de la DP, se observ que la toma de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina
(IECA) (r = 0,31, p = 0,01), la presencia de diabetes (r = 0,26, p = 0,03) y el rea de superficie corporal (ASC) del paciente (r = 0,26, p = 0,03) afectaban de forma independiente el coeficiente del rea de transferencia de masa

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208 F M C Depuracin extrarrenal crnica

(CATM) de la creatinina. La albmina srica (r = 0,46, p <0,001) y la tasa neta de ultrafiltracin (r = 0,33, p = 0,009) se correlacionaban inversamente con el CATM de la creatinina. El transporte del sodio presentaba una correlacin inversa con el ASC (r = 0,33, p = 0,01). La albmina srica estaba inversamente correlacionada con el aclaramiento de albmina (r = 0,39, p = 0,02). Finalmente, los factores que independientemente afectaban el aclaramiento de la 2-macroglobulina fueron la edad (p = 0,03), la diabetes (p = 0,01) y el grado de funcin renal residual (p < 0,01). La albmina srica descendi con el tiempo de estancia en DP (p = 0,02). A los 2 aos de tratamiento con DP se observ un incremento en el transporte de pequeos solutos y una disminucin en la tasa neta de ultrafiltracin, sin objetivarse modificaciones en los aclaramientos de protenas.

Conclusiones: Las propiedades de transporte de la MP, evaluadas mediante el CATM de la creatinina y las
determinaciones de transporte del sodio, se correlacionaban con las caractersticas antropomtricas (SAC) y con las condiciones comrbidas (corroboradas por la presencia de diabetes, una baja concentracin srica de albmina y la prescripcin de IECA). La evolucin a corto plazo (2 aos) de las propiedades de transporte de la MP en pacientes tratados con DPA e icodextrina se caracteriza por un incremento progresivo del transporte de pequeos solutos y una prdida de la capacidad de ultrafiltracin, como ya se haba documentado en estudios previos, pero no se observan modificaciones en los aclaramientos de protenas. Esta conclusin precisa ser confirmada en una amplia cohorte de pacientes en DP seguidos por un largo periodo de tiempo.

s un estudio prospectivo de un nico centro, que evala en condiciones basales y de forma longitudinal (en un periodo de dos aos) la capacidad transportadora de la membrana peritoneal (MP), en un nmero adecuado de pacientes (72 casos consecutivos que inician dilisis peritoneal). En este trabajo se pone de manifiesto que las condiciones clnicas de los pacientes al inicio de la dilisis peritoneal pueden afectar a las propiedades transportadoras de la MP, como son la presencia de diabetes, el rea de superficie corporal (ASC) y el uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA). Se describe que el transporte de sodio estaba relacionado con el ASC y el aclaramiento de las protenas de alto peso molecular con la edad, la diabetes y obviamente con la funcin renal residual. Otro resultado interesante es que el transporte de los solutos de pequeo peso molecular puede cambiar con el tiempo, cuando los pacientes se dializan con dilisis peritoneal automtica (DPA) e icodextrina. Se observ un incremento del coeficiente del rea de transferencia de masa (CATM) de la creatinina y una reduccin en la tasa neta de ultrafiltracin en slo 2 aos de tratamiento. Este aumento de la tasa transportadora no se relacionaba con la edad, el sexo, la etiologa de insuficiencia renal, la presencia de diabetes, la incidencia de peritonitis ni la terapia

concomitante con IECA o estatinas. Esto es importante, ya que los pacientes que presentan una membrana peritoneal con un alto transporte es probable que requieran lquidos de dilisis ms hipertnicos, lo que puede deteriorar la funcionalidad de la membrana en un corto espacio de tiempo (1,2). Las consecuencias clnicas derivadas de estas modificaciones son evidentes (3,4). Los pacientes que al inicio del tratamiento tienen un incrementado transporte de solutos de pequeo peso molecular presentan una reduccin en la concentracin srica de albmina. La interpretacin de este hallazgo es compleja. Este descenso de la albmina puede ser debido a una desnutricin progresiva o a una retencin de lquido clnicamente no detectada; parece poco probable que fuese la consecuencia de una prdida incrementada de albmina a travs de la MP, ya que no se observaron cambios en el aclaramiento peritoneal de albmina, durante el tiempo del estudio. A pesar de sus limitaciones, este trabajo aporta datos interesantes sobre la capacidad transportadora de la membrana peritoneal y sus potenciales repercusiones clnicas, a corto plazo, en pacientes tratados con DPA e icodextrina.
1. Davies SJ. Longitudinal relationship between solute transport and ultraltration capacity in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2004; 66: 2437-45.

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2. Gillerot G, Gofn E, Michel C, et al. Genetic and clinical factor inuence the baseline permeability of the peritoneal membrane. Kidney Int 2005; 67: 2477-87. 3. Selgas R, Bajo MA, et al. Ultraltration and small solute transport at initiation of PD: questioning the paradigm of peritoneal function. Perit Dial Int 2005; 25: 68-76.

4. Davies SJ, Brown EA, Frandsen NE, Rodrigues AS, Rodriguez-Carmona A, Vychytil A, Macnamara E, Ekstrand A, Tranaeus A, Filho JC; EAPOS Group. Longitudinal membrane function in functionally anuric patients treated with APD: data from EAPOS on the effects of glucose and icodextrin prescription. Kidney Int 2005; 67: 1609-15.

Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients
Regidor DL, Kopple JD, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, McAllister CJ, Aronovitz J, Greenland S, Kalantar-Zadeh K J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1181-91
Aunque se ha publicado que el tratamiento de la anemia en la insuficiencia renal crnica con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) puede mejorar la supervivencia, la mayora de los estudios han examinado la asociacin entre niveles basales de hemoglobina y mortalidad sin tener en cuenta las variaciones clnicas y de las determinaciones de laboratorio que se pueden producir a lo largo del tiempo. No est claramente establecido, si los cambios longitudinales de la hemoglobina o la administracin de los AEE pueden haber magnificado su asociacin con la supervivencia, despus de ajustarse por un posible factor de confusin, como es la variacin de estos parmetros durante el tiempo del estudio. Con el uso de los modelos de regresin de Cox tiempodependientes, se analizaron las asociaciones longitudinales entre la supervivencia y los valores trimestrales (media de 13 semanas) de hemoglobina y la dosis de AEE administrada en un periodo de 2 aos (julio 2001 a junio de 2003) en una cohorte de 58.058 pacientes en programa de hemodilisis de una gran organizacin de dilisis en Estados Unidos (DaVita). Despus de realizar los ajustes multivariantes tiempo-dependientes para las diferentes variables, se observ una asociacin entre la dosis trimestral administrada de hierro intravenoso, AEE, marcadores de hierro, estado nutricional y niveles de hemoglobina entre 12 y 13 g/dL con una mayor tasa de supervivencia. Entre los pacientes prevalentes el valor ms bajo de hemoglobina (11-11,5 g/dL) recomendado por el Kidney Disease Outcomes Quality Initiative se asociaba con un mayor riesgo de mortalidad al compararlo con el de rango superior de 11,5 a 12,0 g/dL. Un descenso o un incremento en la hemoglobina a lo largo del tiempo se asociaba con un mayor o un menor riesgo de mortalidad, respectivamente, con independencia de los valores de hemoglobina basales. La administracin de cualquier dosis de AEE se asociaba con una mejor supervivencia; mientras que, entre los que reciban AEE, los que requeran mayores dosis presentaban un mayor riesgo de mortalidad. En este estudio observacional, la mejor supervivencia se asociaba con unos niveles basales de hemoglobina entre 12 y 13 g/dL, el tratamiento con AEE y una elevacin de la hemoglobina. El descenso de la hemoglobina y el requerimiento de altas dosis de AEE se asociaban con un descenso de la supervivencia. Se precisan estudios clnicos aleatorizados para confirmar estas asociaciones.

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210 F M C Depuracin extrarrenal crnica

ste artculo analiza los datos recogidos de una forma prospectiva y secuencial, durante 2 aos, en una cohorte histrica de 58.058 pacientes en hemodilisis del registro nacional de DaVita Inc., que es la segunda compaa privada ms importante de dilisis en Estados Unidos. El principal hallazgo de este trabajo es que una cifra de hemoglobina entre 12-13 g/dL se asocia con la tasa ms baja de mortalidad, incluyendo mortalidad de cualquier causa y la debida a enfermedad cardiovascular, a lo largo de todo el periodo del estudio. Estos resultados se confirman despus de realizar un anlisis multivariante tiempo-dependiente de los principales factores de riesgo, incluyendo dosis de hierro intravenoso, agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) administrados, estado nutricional e inflamacin. En los pacientes prevalentes en HD, el nivel inferior de hemoglobina, recomendado por las K/DOQI entre 11 y 11,5 g/dL y las European Best Practices Guidelines > 11 g/dL, se asociaba con un mayor riesgo de mortalidad comparado con el rango de 11,512,0 g/dL. En este trabajo tambin se ha observado que las cifras de hemoglobina entre 12 y 13 g/dL se asociaban con la mayor tasa de supervivencia, mientras que la hemoglobina > 13 g/dL presentaba un riesgo de mortalidad similar al rango de 11-11,5 g/dL. Otro resultado interesante es que un incremento de los niveles de hemoglobina, en cualquier momento del estudio, se asociaba con un mayor grado de supervivencia, independientemente de cul fuese la cifra de hemoglobina basal. Por otra parte, un descenso de la hemoglobina se relacionaba con un incremento en el riesgo de mortalidad. Estas dos asociaciones representaban un fenmeno dosis-respuesta, en la que una mayor magnitud del incremento o descenso de la hemoglobina se acompaaba de una mayor o de menor posibilidad de supervivencia, respectivamente. Tambin se observ que los pacientes prevalentes que requeran una mayor dosis de AEE para mantener un nivel determinado de hemoglobina presentaban un mayor riesgo de mortalidad. Sin embargo, los pacientes que no reciban AEE tenan una peor supervivencia, en comparacin con los que eran tratados con AEE. Este potencial beneficio

de los AEE se produca independientemente de la raza, gnero, tiempo de estancia en dilisis, diferentes rangos de hemoglobina y marcadores de hierro. La principal limitacin de este artculo es que se trata de un estudio observacional; por tanto, hay que ser cautos en la interpretacin de las conclusiones obtenidas, hasta que otros estudios, incluyendo ensayos clnicos intervencionistas aleatorizados confirmen estos resultados (1,2) . Otras limitaciones son que no se analiza la comorbilidad de la poblacin estudiada, que la duracin del estudio es de 2 aos en una poblacin con una alta tasa de mortalidad, que no se dispone de informacin sobre la ruta de administracin de los AEE y que tampoco se han evaluado marcadores de inflamacin como la protena C-reactiva, que puede condicionar los resultados de anemia y mortalidad (3,4). Estas limitaciones descritas pueden ser minimizadas por el elevado nmero de pacientes incluidos en el estudio y porque los anlisis se realizan sobre la media de 13 semanas. Si estos hallazgos se confirman en posteriores estudios, habr que modificar las pautas de tratamiento de la anemia en los pacientes en HD. Obviamente, lo ideal es que estos resultados se pudieran verificar mediante la realizacin de estudios clnicos prospectivos, controlados y aleatorios.
1. Rao M, Pereira BJ. Optimal anemia management reduces cardiovascular morbidity, mortality, and costs in chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68: 1432-8. 2. Collins AJ, Ma JZ, Ebben J. Impact of hematocrit on morbidity and mortality. Semin Nephrol 2000; 20: 345-9. 3. Kalantar-Zadeh K, McAllister CJ, Lehn RS, Lee GH, Nissenson AR, Kopple JD. Effect of malnutritioninammation complex syndrome on EPO hyporesponsiveness in maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003; 42: 761-73. 4. Parfrey PS, Foley RN, Wittreich BH, Sullivan DJ, Zagari MJ, Frei D. Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2180-9.

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FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 2 Nm. 5 Mayo 2006

COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS F M C 211

Trasplante renal
Manuel A. Arias Rodrguez
Catedrtico. Universidad de Cantabria. Santander

Posttransplantation anemia in adult renal allograft recipients: prevalence and predictors


Shah N, Al-Khoury S, Afzali B, Covic A, Roche A, Marsh J, Macdougall IC, Goldsmith DJ Transplantation 2006; 81: 1112-8
Antecedentes: El manejo de la anemia es un factor importante en el cuidado de pacientes con enfermedad
crnica renal ya que el estado anmico puede aadir morbilidad y mortalidad significativas. La anemia postrasplante (APT) ha recibido comparativamente menos atencin en la literatura, y la prevalencia y los datos predictores varan entre diversos estudios. El propsito de este estudio fue investigar, en una poblacin grande de pacientes trasplantados de rin de 3 centros del Reino Unido, la prevalencia de APT, sus determinantes y el uso de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE).

Mtodos: Identificaron a todos los pacientes adultos con trasplante renal funcionante y ambulatorios, de los
hospitales Guys, Kings College y St. Helier, de Londres, que a fecha 31 de diciembre de 2004 presentaban hemoglobina vlida en los 3 meses anteriores y que llevaban trasplantados ms de 3 meses. Se obtuvieron los datos de historia clnica y los informatizados y se realiz una base de datos con variables clnicas y bioqumicas diseada para analizar un corte transversal. Los datos examinados fueron la prevalencia de APT, el uso de AEE y los factores predictores del nivel de hemoglobina. Se utilizaron los criterios de la OMS para definir la anemia y se clasificaron a todos los pacientes en tratamiento con un AEE como anmicos independientemente de la hemoglobina.

Resultados: Se estudiaron un total de 1.511 pacientes, 947 varones. La edad media era de 48,1 13,7, sin
diferencia entre ambos sexos. Tiempo medio: 47,6 18,9 mL/min, con una tasa de filtracin glomerular ms alta en los varones (49,9 19,0 vs. 43,8 8,0 mL/min; p 0,0001). La hemoglobina media en la poblacin estudiada era 12,9 1,6 g/dL, con un nivel significativamente ms alto entre varones que las mujeres (13,3 1,6 vs. 12,3 1,4 g/dL; p 0,0001). la prevalencia de la anemia era del 45,6 %, con un 44,1 % entre varones y un 48,1 % entre mujeres. La anemia grave estaba presente en 50 pacientes (3,3 % de la cohorte total). 145 pacientes (9,6 % de la cohorte total) estaban siendo tratados con un AEE. De stos, 41 continuaban cumpliendo criterios de la OMS para la anemia. Tras un anlisis de regresin mltiple, la edad, el sexo femenino, la funcin renal y, en un grado inferior, la ferritina y el tratamiento con IECA/ARA II (ambos, negativamente asociados) eran predictores del nivel de la hemoglobina.

Conclusiones: La prevalencia de la anemia postrasplante fue alta, mientras que comparativamente se trataba a
pocos pacientes con agentes estimuladores de la eritropoyesis. Los predictores ms fuertes de la hemoglobina en esta cohorte de pacientes fueron la edad, el sexo femenino y la funcin del injerto. La terapia mdica con mofetilo micofenolato (MMF) y sirolimus se asoci a una alta prevalencia de anemia; pero este hecho podra guardar relacin con una funcin ms pobre del injerto en estos pacientes, que tenan mayor frecuencia de nefropata crnica del injerto. Un estudio con un nmero amplio de pacientes con grupos bien diseados e intervencin teraputica ayudara a determinar a largo plazo los factores predictores, clnicos y bioqumicos y de funcin renal, y los efectos del tratamiento en los resultados.

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212 F M C Trasplante renal

ientras que algunos estudios, ahora ya histricos, han definido la anemia como una concentracin de hemoglobina de menos de 12,5 g/dL en hombres y menos de 11,5 g/dL para las mujeres, los criterios de

la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la definen como menos de 13 y 12 g/dL para los hombres y las mujeres, respectivamente. Para los propsitos de este estudio, se utilizaron las definiciones de la OMS.

TABLA 1. Datos demogrficos


Caracterstica Cohorte Sexo (V/M) Edad actual (aos) Varones (aos) Mujeres (aos) Tiempo transcurrido desde el trasplante (lmites, aos) TFGe (mL/min) Varones (mL/min) Mujeres (mL/min) Hemoglobinemia (g/dL) Varones (g/dL) Mujeres (g/dL) Prevalencia de anemia (%) Varones (%) Hemoglobinemia en varones anmicos (g/dL) Hemoglobinemia en varones no anmicos (g/dL) Mujeres (%) Hemoglobinemia en mujeres anmicas (g/dL) Hemoglobinemia en mujeres no anmicas (g/dL) Prevalencia de anemia grave (%) Agentes estimuladores de la eritropoyesis (%) Hemoglobinemia estraticada segn niveles Varones (%) Hemoglobinemia < 10 g/dL Hemoglobinemia < 11 10 g/dL Hemoglobinemia < 12 11 g/dL Hemoglobinemia < 13 12 g/dL Mujeres (%) Hemoglobinemia < 10 g/dL Hemoglobinemia < 11 10 g/dL Hemoglobinemia < 12 11 g/dL Media DT o n (%) 1.511 947/564 48,1 13,7 48,5 13,7 47,5 13,6 8,5 7,2 (0,26-32, 8) 47,6 18,9 49,9 19,0 43,8 18,0 12,9 1,6 13,3 1,6 12,3 1,4 689 (45,6 %) 418 (44,1 %) 11,8 0,9 14,4 1,0 271 (48,1 %) 11,2 1,1 13,2 0,9 50 (3,3 %) 145 (41 no anmicos) (9,6 %)

28 (3,0 %) 68 (7,2 %) 143 (15,1 %) 145 (15,3 %) 22 (3,9 %) 56 (9,9 %) 126 (22,3 %)

Se identic a los pacientes adultos con trasplante renal funcionante en los hospitales Guys, Kings y St. Helier con sus caractersticas demogrcas, as como la prevalencia de anemia, que se estableci segn los criterios OMS y para quien recibiese tratamiento con un agente estimulador de la eritropoyesis. La tasa de ltracin glomerular estimada (TFGe) se calcul aplicando la frmula MDRD.

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M.A. Arias F M C 213

TABLA 2. Caractersticas de la inmunosupresin en 1.511 pacientes con aloinjertos renales funcionantes de tres centros nefrolgicos
Frmaco Azatioprina MMF ICN Sirolimus MMF + sirolimus MMF + ICN Azatioprina + ICN n (%) 469 (31 %) 308 (20 %) 602 (40 %) 67 (4,4 %) 16 (1,1 %) 225 (15 %) 602 (40 %) TFGe media (mL/min) 53,8 21,5 43,3 16,3 49,0 19,8 39,1 21,4 37,3 19,6 43,5 15,7 49,0 19,8 APT (%) 208 (44 %) 190 (62 %) 282 (47 %) 41 (61 %) 9 (56 %) 132 (58 %) 282 (47 %) Hb media (g/dL) 12,9 1,5 12,5 1,6 12,9 1,5 12,3 1,5b 12,6 1,8 12,6 1,6c 12,9 1,5

En todos los casos haban transcurrido al menos tres meses desde el prendimiento del trasplante. Se expone la proporcin de casos dentro de cada grupo con anemia postrasplante (APT) segn criterios de la OMS. Los valores de p comparan las diferencias en los valores de hemoglobinemia entre sujetos tratados con determinado agente inmunosupresor y no tratados con ese agente. a Respecto a 13,0 1,6 g/dL, p < 0,0001; b Respecto a 12,9 1,6 g/dL, p < 0,005; c Respecto a 12,9 1,6 g/dL, p < 0,005. TFGe: tasa de ltracin glomerular estimada segn la frmula MDRD; MMF: mofetilo micofenolato; ICN: inhibidor de la calcineurina.

La anemia grave fue definida como hemoglobina de menos de 10 g/dL en ambos sexos. Todos los pacientes en tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) se catalogaron de anmicos independientemente del valor de la hemoglobina. Este estudio observacional y de corte transversal realizado en pacientes adultos trasplantados de rin de tres centros del Reino Unido es uno de los mayores realizados hasta la fecha. Confirma los datos ya conocidos de que existe una alta prevalencia de anemia en los pacientes trasplantados, que aqu representa un 45 % de todos los sujetos estudiados. Estas cifras son similares a las de algunos estudios publicados anteriormente. Concretamente, el estudio TRESAM, de vigilancia y manejo de la anemia en el trasplantado, que se bas en un cuestionario realizado en 72 centros de trasplante de 16 pases europeos y que englob a 4.263 adultos, obtuvo una prevalencia de anemia (segn criterios de la OMS) del 38,6 %. La prevalencia de anemia grave fue del 8,5 %, mientras que en el actual estudio fue del 3,3 %(1). La principal limitacin de este estudio proviene de su diseo como estudio transversal. La evolucin na-

tural de la anemia postrasplante slo se podr analizar a travs de un seguimiento prospectivo de los sujetos estudiados. Igualmente, se podra hablar del efecto de la correccin de la anemia y de los efectos secundarios del tratamiento si se hiciera el estudio de forma evolutiva. Al igual que estudios anteriores, junto a la prevalencia alta de anemia vuelve a observarse un nmero comparativamente bajo de pacientes trasplantados renales tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis (2). Son marcadores y predictores del desarrollo de anemia en esta cohorte la edad, el sexo femenino, la funcin renal del injerto y, en menor medida, la ferritina y el tratamiento con IECA/ARA II.
1. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003; 3: 835-45. 2. Karthikeyan V, Karpinski J, Nair RC, et al. The burden of chronic kidney disease in renal transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4: 262-9.

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214 F M C Trasplante renal

Long-term outcome of renal transplantation from older donors


Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M, Ruggenenti P; Dual Kidney Transplant Group. N Engl J Med 2006; 354: 343-52
Antecedentes: La supervivencia de los injertos de donantes aosos es inferior a la de los donantes ms jvenes.
En este trabajo se intent analizar si seleccionando estos riones de acuerdo con sus caractersticas histolgicas antes del implante se podran modificar positivamente los resultados a largo plazo.

Mtodos: En un estudio prospectivo se analiz la evolucin de 62 pacientes que haban recibido uno o dos
riones evaluados histolgicamente de donantes mayores de 60 aos de edad. Estas evoluciones se compararon con las de 248 receptores de riones nicos que no haban sido evaluados mediante histologa y que fueron de donantes de 60 aos o ms jvenes (124, que fueron los receptores iniciales positivos y de los que, de acuerdo con los datos actuales, cabra esperar una evolucin ptima) o aquellos mayores de 60 aos (124 receptores, que fueron la referencia negativa ya que se esperaba que tuvieran un peor pronstico). El objetivo primario del estudio era la supervivencia del injerto.

Resultados: Durante un periodo medio de 23 meses, 4 receptores (6 %) de los riones evaluados histolgicamente
evolucionaron hasta la dilisis, en comparacin con 7 casos de los que fueron referencia positiva de buena evolucin (6 %) y 29 receptores de los que haban sido elegidos como evolucin negativa (23 %). La supervivencia del injerto en los receptores de riones evaluados histolgicamente no se diferenciaron de forma significativa de los injertos de los receptores que fueron referencia para una evolucin favorable y fueron superiores a los de los injertos del grupo de pacientes que se haban elegido como referencia negativa (RR = 3,68 para el fallo del injerto en los casos de pacientes elegidos como referencia negativa en relacin con los receptores de riones evaluados histolgicamente; IC 95 %: 1,29-10,52; p = 0,02). La evaluacin histolgica pre-implante predijo mejor la supervivencia tanto en el grupo total del estudio (p = 0,002) como entre los receptores de riones procedentes de donantes aosos (p = 0,01).

Conclusiones: La supervivencia a largo plazo de un trasplante nico o doble de injertos procedentes de donantes
mayores de 60 aos de edad es excelente siempre que estos injertos sean evaluados histolgicamente antes del implante. Esta aproximacin puede ayudar a expandir el espectro de donantes de rganos para trasplante renal.

ste estudio indica que la supervivencia de los riones obtenidos de donantes mayores de 60 aos pueden ser implantados, tanto como un nico rin o los dos, si nos basamos en los signos histolgicos antes del trasplante, con resultados similares a los de los injertos de donantes jvenes y, desde luego, con resultados sustancialmente mejores a los injertos de rin nico en este tipo de donantes aosos cuando la decisin se toma sobre la base de los criterios clnicos utilizados hasta ahora. Este trabajo, elaborado de una forma rigurosa y planteado desde un anlisis estadstico irreprochable, pone

sobre el tapete un tema controvertido y que nos enfrenta a una logstica de realizacin difcil. Por un lado, se nos invita a llevar a cabo de forma sistemtica una biopsia del injerto, sobre todo en los pacientes aosos que, dicho sea de paso, constituyen la inmensa mayora de los que estamos practicando actualmente en Espaa (1,2) ; si revisamos cuidadosamente el artculo, la calidad del estudio histolgico realizado por los autores es sobresaliente y ha permitido, lgicamente, extraer las conclusiones que dimanan de l. El ensayo histolgico, con la rapidez suficiente para decidir el implante de uno o de dos riones, debera

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FIGURA 1. Estimaciones Kaplan-Meier de la supervivencia de los injertos

Se evalu la supervivencia de los injertos en receptores de uno o dos riones procedentes de donantes de ms de 60 aos de edad tras evaluacin histolgica pre-implantacin, y se compar con la supervivencia de los injertos en receptores de un rin sin evaluacin histolgica de donantes de 60 o menos aos de edad (receptores iniciales positivos, panel A) o de ms de 60 aos de edad (receptores iniciales negativos, panel B). PR = proporcin de riesgo; IC = intervalo de conanza.

ser realizado en cualquier hospital que decidiera poner este protocolo en marcha no solo en un tiempo limitado sino tambin con una calidad exquisita. Muchas

de las discusiones que se han derivado en torno a si es necesario implantar dos riones de donantes aosos pueden quedar resueltos si se cumplen las condiciones

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216 F M C Trasplante renal

FIGURA 2. Muerte o progresin a dilisis

Nmero de trasplantes renales en los que se haba obtenido una muestra de biopsia antes de la implantacin (100 trasplantes nicos o dobles) en comparacin con el nmero de receptores de los que no se obtuvo muestra antes de la implantacin (100 trasplantes nicos), de los que se extrapol que moriran o requeriran dilisis a largo plazo a lo largo del periodo de 10 aos postrasplante. Los smbolos muestran el nmero de pacientes que murieron o progresaron a dilisis durante el periodo de observacin. Las curvas y las ecuaciones correspondientes (x = tiempo, y = nmero, ln(x) = logaritmo natural del tiempo) describen el nmero de pacientes que, segn la extrapolacin, moriran o progresaran a dilisis dentro del periodo de 10 aos postrasplante. A lo largo del periodo de 10 aos, se extrapol que 3 y 6 pacientes en los que se haba obtenido una muestra de biopsia moriran y progresaran a dilisis, respectivamente, en comparacin con 11 y 33 receptores de riones de los que no se haba obtenido una muestra de biopsia.

que preconizan y que dan base a este estudio: anlisis de calidad e implante mediante histologa del rin de donantes aosos (3).
1. Lloveras J, Arias M, Puig JM, et al. Long-term follow-up of recipients of cadaver kidney allografts from elderly donors. Transplant Proc 1993; 25: 3175-6.

2. Moreso F, Seron D, Gil-Vernet S, et al. Donor age and delayed graft function as predictors of renal allograft survival in rejection-free patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 930-5. 3. Remuzzi G, Grinyo J, Ruggenenti P, et al. Early experience with dual kidney transplantation in adults using expanded donor criteria. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2591-8.

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Immunosuppression: evolution in practice and trends, 1994-2004


Meier-Kriesche HU, Li S, Gruessner RW, Fung JJ, Bustami RT, Barr ML, Leichtman AB. Am J Transplant 2006; 6 (5 Pt 2): 1111-31
En los ltimos 10 aos ha habido importantes cambios en la inmunosupresin y en los protocolos utilizados en el trasplante de rganos slidos, caracterizados fundamentalmente por el uso de nuevos agentes y nuevos regmenes. Se observa una tendencia al aumento en el uso de teraputicas de induccin con anticuerpos, fundamentalmente para pncreas despus de rin, rin y pncreas simultneos y pncreas solo en el ao 2004 (72-81 %) y para aproximadamente la mitad de todos los de intestino, corazn y pulmn. Un mayor uso de la combinacin tacrolimus-MMF persiste como rgimen ms usado para rin y pncreas y pncreas despus de rin. La teraputica de mantenimiento del rgimen empleado al alta despus de los primeros 3 aos vari significativamente segn el rgano y el tipo de frmaco. El uso de inhibidores de la calcineurina como teraputica de mantenimiento se ha caracterizado por una clara transicin de ciclosporina a tacrolimus. Los corticoides se administraron a la mayora de los pacientes; sin embargo, cada vez son ms comunes protocolos sin esteroides y de retirada de stos. El porcentaje de pacientes tratados para rechazo agudo durante el primer ao despus del trasplante ha continuado descendiendo, hasta alcanzar un 13 % para aquellos que recibieron un rin en 2003, y 48 % de dichos casos fueron tratados con anticuerpos.

iguiendo la tradicin de la revista American Journal of Transplantation, una vez ms se afronta la publicacin de las tendencias en inmunosupresin rgano por rgano. En la ltima dcada, el uso de teraputica de induccin en Estados Unidos en el trasplante de rganos slidos ha aumentado para todos los rganos excepto para los combinados de pulmn y corazn. En el 2003 y 2004 la teraputica de induccin se emple comnmente para pncreas y rin, y menos para los trasplantes de hgado (20 %). La induccin con anticuerpos policlonales con globulina antitimoctica de caballo o de conejo es la eleccin ms frecuente en rin-rin y pncreas. Los anticuerpos anti-receptor de la interleuquina 2 como teraputica de induccin son ms comunes para hgado, corazn-pulmn y corazn. Est aumentando el uso de alemtuzumab (Campath), sobre todo en pncreas solo y trasplante simultneo de rin y pncreas, as como en intestino. Los inhibidores de la calcineurina se prescriben en ms del 90 % y han ido progresivamente en aumento. Igualmente, el uso de MMF ha predominado, con menos del 3 % de los pacientes que en la actualidad reciben

azatioprina. En contraste, la azatioprina se usa en un 9 % de los pacientes trasplantados de corazn, 44 % de los de pulmn y 32 % de pulmn-corazn. El uso de sirolimus es poco frecuente (menos del 6 %) en pulmn, corazn-pulmn, corazn e hgado; pero ha ganado ms aceptacin en el trasplante simultneo de rin y pncreas (17 %), en el pncreas despus de rin (16 %) y en el pncreas solo (12 %); para receptores de rin e intestino se est usando aproximadamente en un 12 % de los pacientes. Al final del primer ao del trasplante el 83 % o ms de los receptores de trasplantes de rganos slidos reciben un inhibidor de la calcineurina. Tacrolimus es el inhibidor de la calcineurina predominante en la teraputica de mantenimiento para todas las categoras de trasplantes de rganos slidos excepto en el caso de los trasplantes de pncreas solo (53 %), hgado (37 %) e intestino (7 %); el 75 % ms de los trasplantes de rganos slidos en inmunosupresin de mantenimiento incluyen un antimetabolito. Y es slo en los rganos torcicos donde la azatioprina se usa en ms de un 2 % de los pacientes, mientras que en el resto se usa MMF. El uso de sirolimus generalmente aumenta

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218 F M C Trasplante renal

FIGURA 3. Agentes inmunosupresores empleados para induccin en el trasplante renal (1995-2004)

Fuente: OPTN/SRTR Annual Report 2005; Tabla 5.6a.

FIGURA 4. Tendencias en la inmunosupresin de mantenimiento previa al alta en el trasplante renal (1995-2004)

Fuente: OPTN/SRTR Annual Report 2005; Tabla 5.6e.

durante el primer ao. Al final del primer ao se emplea en un 23 % de los trasplantes simultneos de rin y pncreas, en un 23 % de los de pncreas despus de

rin, y en un 21 % de los de pncreas solo; y en el 18 % de los de rin, 15 % de corazn, 10 % de hgado, 9 % de pulmn y 8 % de los receptores de intestino.

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FIGURA 5. Tendencias en los regmenes de inmunosupresin al alta en trasplante renal

Fuente: OPTN/SRTR Annual Report 2005; Tabla 5.6d.

En sntesis, durante el primer ao despus del trasplante el uso del sirolimus aumenta para todos menos para los trasplantados de pulmn y corazn combinados e intestino. Este artculo describe las tendencias en inmunosupresin y especifica que las posibilidades de eleccin aumentan y que el mosaico de regmenes en la prctica se hace un poco ms complejo. Las tendencias ms significativas podran sintetizarse en el intento de evitar los esteroides o de retirarlos, as como en la evolucin

hacia una inmunosupresin centrada en tacrolimus, con la utilizacin emergente de alemtuzumab.


1. Shapiro R, Young JB, Milford EL, Trotter JF, Bustami RT, Leichtman AB. Immunosuppression: Evolution in practice and trends, 1993-2003. Am J Transplant 2005; 5: 874-86. 2. Levine GN, McCullough KP, Rodgers AM, Dickinson DM, Ashby VB, Schaubel DE. Analytical methods and database design: Implications for transplant researchers, 2005. Am J Transplant 2006; 6 (Part 2): 1228-42.

Lumbar bone mineral density in renal transplant patients on neoral and tacrolimus: a four-year prospective study
Marcen R, Caballero C, Pascual J, Teruel JL, Tenorio M, Ocana J, Villafruela JJ, Burgos FJ, Fernandez AM, Muriel A, Ortuno J Transplantation 2006; 81: 826-31
Antecedentes: Este estudio prospectivo se dise para investigar la evolucin a largo plazo de la densidad
mineral sea (DMO) en receptores de trasplantes renales.

Metodos: En 86 pacientes con injertos funcionantes, 65 con tacrolimus y 21 con ciclosporina, se midieron los
parmetros de DMO en la columna lumbar (L2-L4) y en el cuello femoral (CF) mediante DEXA en el primer mes despus del trasplante (basal) y cada ao hasta el cuarto ao.

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220 F M C Trasplante renal

Resultados: La DMO no cambi a los 12 meses en la columna lumbar ni en el cuello femoral. Los anlisis ms
detallados identificaron tres patrones de DMO en la columna lumbar a los 12 meses: en 27 pacientes permaneci estable (31,4 %); descendi ms de un 2 % en 31 (36 %); y aument ms del 2 % en 28 (32,6 %). Los pacientes que no presentaron cambios o ganaron DMO en la columna tambin incrementaron su densidad mineral sea en el cuello femoral (p < 0,001 en ambos grupos). En el anlisis multivariante las variables que se asociaron con ausencia de cambios en la DMO lumbar fueron la cantidad total de prednisona en gramos a los 12 meses (OR = 1,402; CI 95 %: 1,038-1,893; p = 0,028), niveles de calcitriol a los 12 meses (OR = 0,936; CI 95 %: 0,892-0,982; p = 0,007) y a la DMO lumbar basal (OR = 1,006; CI 95 %: 1,002-1,010; p = 0,002). El tratamiento tardo con suplementos de calcio y calcitriol no mejor la osteopenia.

Conclusiones: Un tercio de los pacientes tienen prdida de masa sea durante el primer ao de seguimiento
postrasplante. La prdida de hueso se asoci a una densidad mineral sea ms alta basal, a dosis altas de esteroides, y a niveles ms bajos de calcitriol a un ao. La administracin tarda de calcitriol y suplementos de calcio no mejor la osteopenia postrasplante. Ms del 50 % de los pacientes fueron osteopnicos 4 aos despus del trasplante.

ste estudio espaol representa uno de los ms amplios realizados sobre la masa sea en pacientes trasplantados renales. Aade datos originales a los publicados hasta ahora, como por ejemplo que la densidad mineral sea en la columna lumbar y en el cuello femoral permanece sin cambios en el total del grupo durante los primeros 12 meses de seguimiento, a diferencia insistimos de lo publicado hasta ahora (1,2) , en que se observaba precisamente en este periodo una prdida significativa. Otro aspecto importante es que, independientemente de la media de

los pacientes del estudio, se pudieron observar tres formas diferentes en la evolucin de la masa sea, y prcticamente divididos en tres tercios de la poblacin analizada: el primer tercio perdi masa sea, el segundo se mantena sin cambios y el tercero incluso gan masa sea. Se aportan en este estudio nuevos datos sobre la osteopenia en presencia de tacrolimus y se establece otro factor determinante como es el nivel de calcitriol al ao postrasplante. En sntesis, la densidad mineral sea despus del trasplante se comport de forma variable, con una prdida

FIGURA 6. Evolucin de la DMO en la columna lumbar respecto de su composicin a los 12 meses

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FIGURA 7. Evolucin de la DMO en el cuello femoral respecto de su composicin a los 12 meses

TABLA 3. Caractersticas de los pacientes y composicin de la DMO a los 12 meses


Caracterstica Edad al trasplante (aos) Sexo (H/M) Mujeres posmenopusicas (n) Tiempo en dilisis (meses) IMC al trasplante (kg/m )
2

Sin cambios 46,7 15,1 18/9 6 22,2 18,5 24,9 4,3 150 173 116 151 20,7 8,4 28,1 11,7 18,8 8,8 25,6 10,3 1,5 0,4 10,0 0,6 3,0 0,6 8/19 4,6 2,2 0,935 0,167 0,747 0,135

Ganancia 46,5 13,5 15/13 6 28,5 34,4 22,3 7,2 157 171 86 59* 26,7 18,6 31,6 12,7 19,4 12,2 33,0 13,2 1,5 0,4 9,8 0,7 3,2 0,7 7/21 3,9 1,5 0,715 0,124

Prdida 48,1 10,1 19/12 6 25,6 25,0 25,2 3,7 100 78 90 61 24,6 11,8 30,4 16,4 21,7 13,1 25,2 10,2 1,7 0,5 9,8 0,7 3,0 0,6 6/25 4,3 2,1 0,805 0,156

p 0,882 0,606 0,962 0,681 0,075 0,284 0,467 0,292 0,637 0,634 0,017 0,257 0,125 0,331 0,659 0,349 0,004 0,045

iPTH inicial (pg/mL) iPTH a los 12 meses (pg/mL) 25(OH)D3 inicial (pg/mL) 25(OH)D3 a los 12 meses (pg/mL) 1,25(OH)2D3 inicial (pg/mL) 1,25(OH)2D3 a los 12 meses (pg/mL) Creatinina srica a los 12 meses (mg/dL) Calcio a los 12 meses (mg/dL) Fsforo a los 12 meses (mg/dL) Inmunosupresin (ciclosporina/tacrolimus) Prednisona en 12 meses (g) DMO L2-L4 inicial (g/cm2 ) DMO cuello femoral inicial (g/cm2 )

0,843 0,160 0,980 0,140

IMC: ndice de masa corporal; iPTH: hormona paratiroidea intacta; sCr (serum creatinine): creatinina srica; CsA: ciclosporina. * p < 0,05 respecto a iPTH inicial.

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222 F M C Trasplante renal

TABLA 4. DMO en columna lumbar y cuello femoral y rgimen inmunosupresor


Inicio DMO de columna lumbar (g/cm2 ) ciclosporina tacrolimus DMO de cuello femoral (g/cm2 ) ciclosporina tacrolimus 0,709 0,114 0,760 0,135 0,705 0,115 0,777 0,117 0,784 0,165 0,792 0,135 0,001 0,050 0,834 0,140 0,949 0,162 0,840 0,112 0,953 0,151 0,824 0,117 0,966 0,151 NS NS 12 meses 48 meses p

definida de hueso en aproximadamente un tercio de los pacientes durante el primer ao postrasplante y que persisti en ms de la mitad de ellos hasta el cuarto. Los marcadores de osteopenia fueron las dosis altas de esteroides y los niveles bajos de calcitriol a los 12 meses. Otro dato a tener en cuenta es que cuando se comienza tardamente el tratamiento con calcio y calcitriol no mejora la densidad mineral sea en los pacientes osteopnicos.

1. Julian BA, Laskow DA, Dubovsky J, et al. Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 1991; 325: 544. 2. Ter Meulen CG, van Riemsdijk I, Hene RJ, Christiaans MH, Borm GF, Corstens FH, van Gelder T, Hilbrands LB, Weimar W, Hoitsma AJ. No important inuence of limited steroid exposure on bone mass during the rst year after renal transplantation: a prospective, randomized, multicenter study. Transplantation 2004; 78: 101-6.

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FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 2 Nm. 5 Mayo 2006

COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS F M C 223

Rin y diabetes
Joaqun Ortuo Mirete
Catedrtico de Nefrologa. Universidad de Alcal. Madrid.

Cardiovascular risk factors and disease management in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy
Sasso FC, De Nicola L, Carbonara O, Nasti R, Minutolo R, Salvatore T, Conte G, Torella R; for the NID-2 (Nephropathy in Diabetes-type 2) Study Group Diabetes Care 2006; 29: 498-503
Objetivo: El propsito del estudio era conocer la prevalencia de factores de riesgo cardiorrenal, su manejo en la
rutina clnica y el cumplimiento real de las guas clnicas internacionales en una gran cohorte de diabticos de tipo 2 con nefropata diabtica.

Diseo de la investigacin y mtodos: Se realiz un estudio transversal multicntrico en la regin italiana de


Campania para evaluar los factores de riesgo cardiorrenal y su manejo a la luz de las guas clnicas internacionales. En total, se seleccion a 28.550 enfermos diabticos en los 21 centros participantes. Finalmente, se escogi a 847 (348 hombres y 449 mujeres) con nefropata diabtica.

Resultados: De estos enfermos, 749 tenan microalbuminuria y 98 macroalbuminuria. Los porcentajes de


enfermos que alcanzaron los objetivos de tensin arterial, HbA1c, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicridos fueron, respectivamente: 17,5; 32,3; 30,7; 47; y 55,2. En el 41 % de los pacientes se detect insuficiencia renal crnica (tasa de filtracin glomerular < 60 mL/min), y en el 23,8 %, anemia.

Conclusiones: ste es el primer estudio que investiga una gran cohorte de pacientes diabticos de tipo 2
con nefropata diabtica incipiente y moderada stricto sensu. Es notable la frecuencia con que se diagnostica alteracin de la funcin renal, incluso en los microalbuminricos. Por consiguiente, el diagnstico clnico de nefropata diabtica nos permite identificar un grupo de pacientes con muy alto riesgo cardiorrenal, cuyo cuidado es realmente difcil. Sugerimos que el diagnstico correcto de nefropata diabtica debera hacerse siempre, y que la ingesta de sodio y la anemia deberan evaluarse de modo rutinario.

os estudios epidemiolgicos han establecido como factores de riesgo para la progresin de la nefropata diabtica la hipertensin, el mal control de la glucemia, la hiperlipidemia, el nivel de proteinuria, la obesidad, la anemia y el tabaco. La mayora de ellos tambin conlleva riesgo cardiovascular e influye en la tasa de mortalidad (1). Pero la filiacin de la albuminuria como expresin de verdadera nefropata diabtica no se ha hecho con todo rigor y, en la mayora de los casos, o bien es otra

la nefropata responsable o bien se trata de microalbuminurias sin lesiones histolgicas significativas. Para obviar esta limitacin, los autores de este estudio han definido como verdadera nefropata diabtica la que se asocia a retinopata no proliferativa grave o a una forma proliferativa, caracterizada por la neoformacin de vasos en la retina y en la superficie posterior del vtreo. Otros criterios de inclusin fueron: diabticos mayores de 40 aos atendidos al menos 1 ao en la consulta, en tratamiento con dieta y/o antidiabticos orales durante

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224 F M C Rin y diabetes

FIGURA 1. Prevalencia de anemia segn funcin renal y nivel de proteinuria

los 3 primeros aos desde el diagnstico y albuminuria persistente mayor de 30 mg/da en al menos 2 de 3 determinaciones en los 6 meses previos. Se excluyeron los diagnosticados antes de los 30 aos, los tratados con insulina los 3 primeros aos y los afectados de hepatopata, cardiopata, neoplasia o tratamiento psiquitrico. De acuerdo con estos estrictos criterios, 6.049 enfermos tenan microalbuminuria pero no retinopata diabtica grave y, en consecuencia, fueron excluidos. La evolucin media controlada fue de 6,9 aos. De acuerdo con las guas clnicas ms aceptadas, se establecieron los siguientes objetivos teraputicos: TA < 130/80; HbA1c < 7 %; LDL < 100 mg/dL; HDL > 40 mg/dL en hombres y > 50 mg/dL en mujeres; y triglicridos < 150 mg/dL. Se defini anemia por Hb < 13 g/dL en hombres y < 12 g/dL en mujeres. Y en la prctica estos objetivos se mostraron utpicos: el control del diabtico de tipo 2 deja mucho que desear, como tambin han demostrado Prez-Maraver et al. en Espaa (2). Otros aspectos relevantes y originales aparte del relativo al rigor diagnstico que pueden destacarse de este estudio son:

Hasta un 38 % de los pacientes microalbuminricos tena insuficiencia renal, en contra de lo que se pensaba hasta ahora la fase microalbuminrica se producira con funcin preservada, y resalta la gravedad de la microangiopata diabtica. Se aade la excrecin urinaria de sodio y se confirma la anemia como factores de riesgo cardiorrenal. La prevalencia de anemia depende de la funcin renal y de la cuanta de la proteinuria (Figura 1) . En conclusin, identificar un grupo de pacientes diabticos de alto riesgo cardiorrenal es relativamente sencillo, pero no as su manejo. En el enfoque multifactorial e intensivo que se propugna hay que considerar tambin la anemia y la ingesta de sodio.
1. Rossing K, Christensen PK, Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Parving HH. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2004; 66: 1596-605. 2. Prez-Maraver M, Carrera MJ, Vinzia G, Mical T, Gmez N, Sahn M, Soler J, Montanya E. Nefropata diabtica inicial y enfermedad cardiovascular en una poblacin mediterrnea: factores de riesgo y grado de tratamiento. Rev Clin Esp 2004; 204: 255-9.

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J. Ortuo F M C 225

Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes


Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Grnhagen-Riska C JAMA 2005; 294: 1782-7
Contexto: La insuficiencia renal terminal (IRT) es una de las complicaciones ms graves de la diabetes de tipo 1.
Sin embargo, los datos sobre riesgo de desarrollar IRT son escasos.

Objetivo: Estimar el riesgo de desarrollar IRT a largo plazo y cmo se ve afectada por la edad al diagnstico de
diabetes, por la duracin de la enfermedad y por el sexo.

Diseo, escenario y pacientes: Se identific una cohorte de pacientes diabticos de tipo 1 menores de 30
aos de edad, en Finlandia, en 1966-1999 (n = 20.005). La cohorte fue seguida desde el diagnstico de diabetes hasta el desarrollo de IRT (dilisis o trasplante segn informacin del Registro Finlands de Enfermedades Renales), muerte o final del seguimiento el 31 de diciembre de 2001.

Principal parmetro evolutivo: Incidencia acumulativa de IRT, considerando la muerte como un riesgo competidor. Resultados: La cohorte se sigui hasta un mximo de 37 aos, con una mediana de 16,7 aos. Durante 346.851
personas-ao, 632 enfermos desarrollaron IRT. La incidencia acumulativa de IRT fue del 2,2 % a los 20 aos y del 7,8 % a los 30 aos del diagnstico. El riesgo ms bajo de desarrollar IRT se apreci en pacientes diagnosticados antes de los 5 aos de edad. En los diabticos diagnosticados en aos recientes el riesgo disminuy. No hubo diferencias entre hombres y mujeres.

Conclusiones: El pronstico de la diabetes de tipo 1 con respecto a la IRT ha mejorado durante los ltimas
4 dcadas. El pronstico ms favorable se apreci en los diagnosticados antes de 5 aos de edad. En conjunto, la incidencia de IRT parece inferior a la estimada previamente.

ara establecer el pronstico a largo plazo sobre desarrollo de insuficiencia renal terminal (IRT) y muerte en diabticos de tipo 1 diagnosticados antes de los 30 aos, los autores han dispuesto de unas circunstancias muy favorables. Ante todo trabajan en un pas, Finlandia, en el que la diabetes de tipo 1 es responsable de dos tercios de los casos de IRT de etiologa diabtica. Adems, el tratamiento insulnico es gratuito desde 1964 y controlado en un Registro Central de Frmacos, de modo que para el diagnstico de diabetes de tipo 1 se exigi insulinoterapia desde el diagnstico y ms de 1 ao. Por ltimo, todos los ciudadanos finlandeses disponen de un nico nmero de identificacin personal, sistema que permite cruzar los datos de todos los Registros: el de Diabetes, el de Enfermedades Renales y el de Poblacin General. Desde el punto de vista metodolgico, la incidencia acumulativa de IRT se calcul considerando que los fa-

llecidos dejan de estar en riesgo de IRT, a diferencia de la estimacin por el Kaplan-Meier. Este ltimo mtodo se utiliz en el anlisis de la mortalidad y el suceso fue la muerte por cualquier causa. El riesgo ms bajo de IRT se apreci en pacientes diagnosticados antes de los 5 aos de edad (3,3 % a los 30 aos; intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,7-4,9) y en los diagnosticados con posterioridad a 1980. La mortalidad acumulativa fue del 6,8 % a los 20 aos del diagnstico y del 15 % a los 30 aos. El riesgo de muerte fue mayor en enfermos que desarrollaron IRT que en los que no la presentaron (riesgo relativo de 13; IC 95 %: 11-15, ajustado por edad, sexo y duracin de la enfermedad). El riesgo de muerte fue mayor en hombres que en mujeres, aument con la edad al diagnstico y disminuy en aos recientes. Se trata de un estudio muy importante. Los estudios previos sobre incidencia de IRT en diabticos de tipo 1

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226 F M C Rin y diabetes

FIGURA 2. Riesgo acumulativo de muerte tras el diagnstico de diabetes de tipo 1

La diferencia entre las curvas constituye el riesgo acumulativo de morir sin insuciencia renal terminal (IRT).

son reducidos y se basan en pacientes de centros nicos o en cohortes prevalentes y no en cohortes incidentes, de modo que ste es el primer gran estudio de poblacin a largo plazo que ha permitido conocer la verdadera incidencia de IRT, el impacto de la edad y del sexo y la mejora del pronstico en los ltimos aos. Se han seguido prcticamente todos los habitantes finlandeses diagnosticados antes de los 30 aos de diabetes de tipo 1 y seguidos hasta dilisis, trasplante, muerte o fecha final del estudio. Es, por consiguiente, el estudio ms grande hasta ahora realizado. La incidencia real de IRT es ms baja que la estimada previamente. Tambin contrasta la evolucin de la tasa de incidencia: entre los 15 y 20 aos de evolucin tras el diagnstico aumenta con rapidez, alcanza un plateau y permanece estable despus hasta los 35 aos de diabetes. Como la IRT suele tardar unos 10 aos desde la aparicin de proteinuria, puede necesitarse incluso ms tiempo de evolucin para apreciar el descenso real de la tasa de incidencia. Durante los primeros 15 aos de diabetes la incidencia fue prcticamente nula. Y como un 40 % de los enfermos fueron diagnosticados despus de 1987, no contribuyen al clculo de la incidencia de IRT.

En cuanto a la mortalidad, la IRT multiplica por 13 el riesgo en comparacin con otros diabticos de tipo 1. Pero la principal causa de muerte en diabticos proteinricos ya no es la uremia sino las complicaciones cardiovasculares (Figura 2) . Y el riesgo de muerte ha disminuido en aos recientes. Los autores concluyen que el pronstico de la diabetes de tipo 1 ha mejorado por lo que respecta a la IRT y a la mortalidad por cualquier causa. Esta conclusin puede ser arriesgada porque la comparacin de subgrupos con tiempos de evolucin diferentes es difcil y porque las tasas de incidencia y mortalidad no son constantes (aumentaron casi exponencialmente con periodos largos de evolucin) (Figura 3) . Suponiendo que, efectivamente, haya mejorado el pronstico, no se dilucidan los progresos responsables: jeringas desechables desde los primeros aos setenta, glucmetros, nuevas insulinas, control estricto de la glucemia y bloqueo del sistema renina-angiotensina (1,2). Por ltimo, las comparaciones histricas han de tener en cuenta que en los ltimos aos se indica la dilisis (criterio de IRT) con ms precocidad en la evolucin de la nefropata diabtica, con tasas ms altas de filtrado glomerular.

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FIGURA 3. Tasa de incidencia de IRT por periodos evolutivos de 5 aos tras el diagnstico de diabetes de tipo 1

* Intervalo de 7 aos (p. ej., 30-37 aos para los diagnosticados en 1965-1969).

Lamentablemente, las peculiaridades inherentes de un pas como Finlandia obligan a albergar ciertas dudas a la hora de tratar de extrapolar estos resultados a otros pases.
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Benecial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy: a randomized, double-masked, cross-over study
Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH Diabetes Care 2005; 28: 2106-12
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y los efectos a corto plazo de aadir
espironolactona al tratamiento antihipertensivo convencional diurticos y dosis mximas recomendadas de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y/o un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA II) sobre la albuminuria y la tensin arterial en diabticos de tipo 2 con nefropata.

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228 F M C Rin y diabetes

Diseo de la investigacin y mtodos: Veintin pacientes diabticos de tipo 2 con nefropata fueron
incluidos en un estudio aleatorizado, cruzado con doble enmascaramiento. Los enfermos fueron tratados en orden elegido al azar con espironolactona 25 mg/da y placebo durante 8 semanas, adems del tratamiento antihipertensivo convencional. Al final de cada periodo de tratamiento, se determin albuminuria, MAPA-24 horas y filtracin glomerular.

Resultados: Durante la adicin de placebo los valores fueron: albuminuria: 1,566 (655-7,762) mg/24 h, (me
dia geomtrica rango); MAPA: 138 3 y 71 1 mmHg (media desviacin estndar); y filtrado glomerular: 74 6 mL/min/1,73. Durante el periodo con espironolactona la albuminuria se redujo un 33 % (IC 95 %: 25-41; p < 0,001), la excrecin fraccional de albmina un 40 % (24-53; p< 0,001), la sistlica 6 mmHg (2-10) y la diastlica 4 mmHg (2-6) (p < 0,001 para ambas). El cambio en la albuminuria no se correlacion con los cambios en sistlica o diastlica. La espironolactona indujo una reduccin insignificante y reversible del filtrado glomerular de 3 mL/ min/1,73 (0,3 a 6; p = 0,08). Se excluy un paciente del estudio por hipercalemia. Por lo dems, el tratamiento se toler bien.

Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que la espironolactona se suma con seguridad a los efectos nefro- y
cardioprotectores de dosis mximas de IECA y ARA al reducir la albuminuria y la tensin arterial en diabticos de tipo 2.

l conocimiento de la aldosterona se ha enriquecido recientemente con nuevos datos sobre su biologa. Sabemos no slo que se produce en las suprarrenales sino tambin que se origina en endotelio, miocardio y cerebro. Los estmulos para su produccin son varios (no slo la angiotensina II): corticotropina, catecolaminas, endotelina, arginina-vasopresina y potasio, al menos. Y, por ltimo, no slo acta en los tbulos renales regulando el intercambio sodio-potasio, sino que tiene efectos mltiples, hemodinmicos y no hemodinmicos, no slo sobre rin sino tambin sobre vasos y corazn, pudiendo inducir inflamacin y fibrosis. Los datos actuales sugieren que la aldosterona interviene de modo fundamental en el remodelado ventricular izquierdo mediante la formacin de tejido fibroso y de colgeno. Y es tambin un mediador importante de la disfuncin y la inflamacin endotelial (1,2). Con estos fundamentos, se investiga el presunto papel de los antialdosternicos en situaciones clnicas como la insuficiencia cardiaca congestiva o el infarto (3,4). Y se refuerza esta medida por la existencia del llamado fenmeno de escape. Consiste en que el empleo conjunto de IECA y ARA II no consigue mantener a largo plazo la reduccin de las concentraciones

de aldosterona. De modo que, para bloquear de forma completa el sistema renina-angiotensina-aldosterona, se contempla la necesidad de aadir un bloqueante especfico de la aldosterona y, por tanto, pasar de un bloqueo dual a un bloqueo triple. Y esto es lo que se hace en el artculo que comentamos. Se estudian 21 diabticos de tipo 2 con nefropata, definida por proteinuria superior a 300 mg/24 horas, que reciban dosis mximas recomendadas de IECA y/o AR A II. Se excluyeron los pacientes con nefropata no diabtica, los que tenan filtrado glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 y los que tenan potasio plasmtico superior a 4,5 mmol/L. Si durante el estudio suba el potasio a valores superiores a 5,5 mmol/L, se daba por concluido. Aun tratndose de un tiempo de seguimiento corto, un paciente fue excluido por hiperpotasemia txica. El control clnico y analtico fue muy estrecho y, adems, se hizo un importante esfuerzo informativo oral y escrito sobre la necesidad de restringir la ingesta de potasio. De los 20 enfermos, 16 recibieron dosis altas de furosemida, 210 mg/da de mediana (30-700), y 5 fueron tratados con tiazidas. Se apreci un ligero descenso del peso, una leve disminucin del filtrado glomerular y un insignificante aumento de la creatinina. El filtrado glomerular basal fue de 74 mL/min/1,73

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FIGURA 4. Tasa de hospitalizacin con hiperpotasemia pre- y post-RALES (5)

La hospitalizacin aument gradualmente desde 2,4/1000 (1994) hasta 4/1000 (1999); pero, tras la publicacin del RALES, se multiplic por 3 veces hasta alcanzar 11 por cada 1000 en 2001 ( p < 0,001).

(31- 118) y 6 pacientes tenan valores comprendidos entre 30 y 59 mL/min/1,73. El trabajo postula una medida potencialmente peligrosa: los antialdosternicos se consideraban proscritos en presencia de reduccin significativa de la funcin renal, y muy especialmente en la nefropata diabtica que, per se, rene varios factores de riesgo de hiperpotasemia. El hipottico beneficio clnico a largo plazo es una inferencia no demostrada y el desarrollo del estudio tiene poco que ver con la prctica clnica diaria. Una vez ms, nos hallamos ante la dicotoma entre ensayo clnico y trabajo clnico en la prctica: el control exigible es prcticamente imposible en la rutina clnica. Para reforzar esta aseveracin recordemos la nefasta consecuencia del estudio RALES en la insuficiencia cardiaca en forma de epidemia de hiperpotasemia (5) (Figura 4) . En conclusin, no parece prudente el bloqueo triple del sistema renina-angiotensina en la nefropata diabtica con disminucin de la funcin renal.

1. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal disease: pathogenetic and clinical implications. Am J Kidney Dis 2001; 37: 677-88. 2. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Eng J Med 2001; 345: 1689-97. 3. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J; for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Eng J Med 1999; 341: 709-17. 4. Pitt B, Remme W, Zannad F; for the Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efcacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Eng J Med 2003; 348: 1309-21. 5. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Lampacis A, Reldemeir DA. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluating Study. N Eng J Med 2004; 351: 543-51.

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230 F M C Rin y diabetes

Oral contraceptives, angiotensin-dependent renal vasoconstriction, and risk of diabetic nephropathy


Ahmed SB, Hovind P, Parving HH, Rossing P, Price DA, Laffel LM, Lansang MC, Stevanovic R, Fisher NDL, Hollenberg NK Diabetes Care 2005; 28: 1988-94
Objetivo: Se cree que la diabetes, primera causa de insuficiencia renal terminal en Estados Unidos, implica
la activacin del sistema renina-angiotensina (SRA) como factor de riesgo de nefropata. La activacin del SRA ocurre en mujeres sanas que toman anticonceptivos orales (AO), pero los efectos de la toma de AO sobre el rin diabtico no estn definidos.

Diseo de la investigacin y mtodos: Se investig la respuesta del flujo plasmtico renal (FPR) al captopril,
como ndice de la actividad del SRA, en 92 mujeres (41 no diabticas no tomadoras de AO, 10 no diabticas tomadoras de AO, 29 diabticas no tomadoras y 12 diabticas tomadoras). Basndonos en los hallazgos hemodinmicos, examinamos el impacto de la toma de AO sobre el desarrollo de nefropata como un anlisis post hoc en una cohorte de inicio de 114 mujeres con diagnstico reciente de diabetes de tipo 1 seguidas durante 20,7 aos de mediana (rango 1-24).

Resultados: Las no diabticas no tomadoras de AO mostraron una mnima respuesta vasodilatadora del FPR
al captopril (9 10 mL/min/1,73; p = 0,6). Las no diabticas tomadoras de AO, por el contrario, registraron un aumento significativo (69 35 mL/min/1,73; p = 0,02) (p = 0,04 vs. no diabticas no tomadoras). Las diabticas no tomadoras tuvieron la esperada respuesta vasodilatadora (58 12 mL/min/1,73; p < 0,0001). Las diabticas tomadoras mostraron las mayores respuestas (84 12 mL/min/1,73; p = 0,002) (p = 0,04 vs. diabticas no tomadoras) (Figura 5). La actividad renina plasmtica no vari con la toma de AO (p = 0,3). Existi una alta correlacin entre las respuestas al captopril y a los bloqueantes del receptor de la angiotensina (r = 0,72; p < 0,001), sugiriendo claramente la implicacin del SRA. En el estudio observacional, el 18 % de las tomadoras (6/33; IC 95 %: 4,3-32,1) desarroll macroalbuminuria pero slo lo hizo el 2 % (2/8; IC 95 %: 0-5,9) de las no tomadoras (p = 0,003, anlisis univariante) (Figura 6). Tras ajustar los factores de riesgo conocidos con un modelo de regresin de Cox, los AO persistieron como predictor para el desarrollo de macroalbuminuria (riesgo relativo: 8,90; IC 95 %: 1,79-44,36; p = 0,008).

Conclusiones: La fuerte asociacin de toma de AO con el control de la circulacin renal angiotensinadependiente y el desarrollo de macroalbuminuria sugiere que los AO pueden ser un factor de riesgo de nefropata diabtica. Se necesitan amplios estudios prospectivos para continuar investigando esta relacin.

l embarazo en diabticas conlleva ms riesgo de complicaciones que en la poblacin general. Disponemos de un estudio cooperativo reciente, realizado en Holanda, sobre 323 diabticas de tipo 1 embarazadas, con 314 gestaciones de ms de 24 semanas. El 84 % de los embarazos fueron planificados, el control glicmico en las primeras semanas se mantena en cifras aceptables (HbA1c < 7 %) y los suplementos de cido flico eran adecuados en el 70 %. A pesar de esto,

proliferaron las complicaciones maternas y perinatales: preeclampsia, 12,7 %; parto pretrmino, 32,2 %; cesrea, 44,3 %; mortalidad materna, 0,6 %; malformaciones congnitas, 8,8 %; mortalidad perinatal, 2,8 %; y macrosoma, 45,1 %. La morbilidad neonatal registrada fue extremadamente alta (80,2 %), y la incidencia de malformaciones congnitas, ms baja en los embarazos planificados que en los no planificados (4,2 % vs. 12,2 %)(1).

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FIGURA 5. Estudio fisiolgico. Respuesta del FPR al captopril

* p < 0,05 comparado con diabticas no tomadoras de anticonceptivos orales; p < 0,05 comparado con no diabticas no tomadoras. FPR: ujo plasmtico renal; AO: anticonceptivos orales.

Si no existe nefropata diabtica, no parece que el embarazo aumente el riesgo de desarrollarla (2). Pero su presencia y la posible aceleracin del proceso constituyen una seria preocupacin, tanto en la fase microalbuminrica como en la nefropata clnica. Con todo, lo verdaderamente capital es el nivel de funcin renal y la cuanta de la proteinuria, de modo que una creatinina superior a 2 mg/dL y una proteinuria superior a 2 g/da deben considerarse contraindicaciones relativas de embarazo dado el alto riesgo de empeoramiento permanente de la funcin renal. Incluso una proteinuria leve ensombrece el pronstico si se asocia con hipertensin permanente. En principio, ningn mtodo anticonceptivo est especficamente contraindicado en mujeres diabticas, de modo que con matices se aplican las mismas guas clnicas que en mujeres sanas (3). Los AO son altamente efectivos en la prevencin del embarazo y los efectos adversos de las antiguas preparaciones sobre glucemia, lpidos, factores de la coagulacin y tensin arterial han disminuido sustancialmente. El American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda los AO

slo a diabticas menores de 35 aos, no fumadoras y, por lo dems, sanas (es decir, sin hipertensin, nefropata, retinopata ni otra enfermedad vascular). Los estudios fisiolgicos y epidemiolgicos sobre AO y rin son escasos y contradictorios. El estudio presente aborda el efecto de los AO sobre la reconocida activacin del SRA en la nefropata diabtica. Las diferencias observadas en FPR o macroalbuminuria entre tomadoras y no tomadoras de AO no parecen deberse a distinto control de la diabetes por cuanto glucemia en ayunas y A1C eran similares. Tampoco puede invocarse que el efecto del captopril se explique en parte por la existencia de albuminuria porque los dos grupos diabticos tenan una excrecin urinaria de albmina similar. Tambin se ha excluido el efecto de la edad y el tabaquismo. No se ha considerado la fase del ciclo menstrual pero, aunque influye en los componentes circulantes del SRA, no parece que determine la respuesta hemodinmica de los componentes tisulares. Ms difcil de explicar es el hecho de que no se haya identificado la A1C como factor de riesgo para el desarrollo de nefropata, en contra de lo observado en un

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232 F M C Rin y diabetes

FIGURA 6. Empleo de anticonceptivos orales y desarrollo de microalbuminuria

* p < 0,005 comparado con no anticonceptivos orales (AO).

estudio previo del mismo grupo en la totalidad de la cohorte (4). Por ltimo, este estudio sirve para extremar la cautela y el control. Pero no es suficiente para recomendar cambios en la prctica clnica, con considerables consecuencias sanitarias, por el escaso nmero de casos y porque desconocemos, por ejemplo, el efecto de la duracin y de la suspensin de la anticoncepcin.
1. Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 2004; 328: 915-8.

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COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS F M C 233

Hipertensin arterial y riesgo vascular


Javier Dez Martnez
Catedrtico de Medicina Vascular. Universidad de Navarra. Pamplona.

Rapid nongenomic effects of aldosterone on the renal vasculature in humans


Schmidt BMW, Sammer U, Fleichsmann I, Schlaich M, Delles C, Schmieder RE Hypertension 2006; 47: 650-5
Existe evidencia creciente de la importancia de los efectos rpidos no genmicos de la aldosterona sobre la vasculatura. Experimentos efectuados in vitro sugieren que dichos efectos tambin se dan en la vasculatura renal. En este trabajo se presenta un estudio clnico efectuado para explorar dichos efectos in vivo en 13 varones sanos voluntarios. Se inyect por va intravenosa aldosterona (500 g) o placebo con o sin coinfusin del antagonista de la sintasa endotelial del xido ntrico N(G) monometil-L-arginina (L-NMMA: NG-monomethyl-L-arginine) y segn un diseo aleatorizado, doble ciego y de cudruple cruce. El flujo plasmtico renal (FPR) y la tasa del filtrado glomerular (TFG) se midieron mediante la tcnica del aclaramiento de cido para-aminohiprico y de inulina, respectivamente. La infusin de aldosterona con L-NMMA disminua ligeramente (-1,4 6,2 mL/min) la TFG, mientras que la infusin de L-NMMA la aumentaba (8,3 9,8 mL/min; p = 0,004). La infusin de aldosterona con L-NMMA reduca el FPR en 190,0 213,7 mL/min (p = 0,074), y la infusin de L-NMMA, en 58,2 97,5 mL/min. Por tanto, la aldosterona con L-NMMA aumentaba la resistencia vascular renal mucho ms que la L-NMMA aislada (1.588 237 vs. 614 240 dinas s cm-5; p = 0,014). Estos datos indican que la aldosterona ejerce efectos rpidos no genmicos in vivo sobre la vasculatura renal humana. Dichos efectos se desenmascaran al antagonizar la sintasa endotelial del xido ntrico. Se propone que a travs de dichos efectos la aldosterona puede producir vasoconstriccin renal en condiciones de disfuncin endotelial, lo que facilitara un efecto hipertensor renal.

ctualmente se acepta que la aldosterona puede actuar en sus clulas diana a travs de mecanismos que no comportan ni la transcripcin de genes, ni la sntesis de protenas, o sea mecanismos no genmicos. Estos mecanismos han suscitado una atencin especial en el contexto de los efectos extrarrenales que hoy da se atribuyen a la hormona, como es el caso de los efectos vasculares. Algunos estudios sugieren que la aldosterona regula el tono vascular a travs de la interaccin con el receptor mineralocorticoide presente en las clu-

las endoteliales, las clulas musculares lisas de la capa media y las clulas de la adventicia. Por ejemplo, se ha demostrado que la aldosterona causa vasoconstriccin no genmica de la arteriola aferente mediante la activacin de la fosfolipasa C en las clulas musculares lisas. El endotelio modula esta accin vasoconstrictora a travs de la liberacin de xido ntrico, lo que sugiere que en condiciones de disfuncin endotelial la aldosterona puede condicionar negativamente la hemodinmica glomerular y renal.

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234 F M C Hipertensin arterial y riesgo vascular

En este contexto se inscribe el trabajo de Schmidt et al., donde se describe que, cuando la capacidad de producir xido ntrico est inhibida, la administracin de aldosterona produce vasoconstriccin renal a expensas, fundamentalmente, de la vasoconstriccin de la arteriola aferente. Un dato importante del trabajo es que la infusin efectuada cursa con concentraciones circulantes de la hormona propias del hiperaldosteronismo grave, por lo que su aplicacin a la hipertensin arterial esencial es cuestionable. Ms bien, lo que se desprendera del estudio es que, en situaciones en las que est muy estimulado el sistema renina-angiotensina-aldosterona (insuficiencia cardiaca, cirrosis heptica, estenosis de la arteria renal, tumor renal productor de renina) o existe una produccin anmala de aldosterona en la glndula adrenal (hiperplasia, adenoma, carcinoma), el exceso de la hormona puede deteriorar la funcin renal a travs de sus efectos sobre los vasos renales. Pero junto a la aldosterona circulante como hormona con acciones endocrinas, es preciso tener presente que en las clulas vasculares se han caracterizado todos los elementos necesarios para la sntesis de este mineralo-

corticoide, lo que posibilita sus acciones locales autocrinas y paracrinas. Este aspecto puede ser de inters para la fisiopatologa de la hipertensin arterial esencial en condiciones de disfuncin del endotelio con produccin insuficiente de xido ntrico, como pone de manifiesto el estudio de Schmidt et al., confirmando datos previos de otros estudios experimentales y clnicos. De hecho, en la actualidad se estn llevando a cabo ensayos clnicos diseados para evaluar si el bloqueo del receptor mineralocorticoide con espironolactona o con eplerenona es efectivo para controlar la presin arterial particularmente en los pacientes hipertensos con disfuncin endotelial.
1. Schiffrin EL. Effects of aldosterone on the vasculature. Hypertension 2006; 47: 312-8. 2. Arima S. Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation. Steroids 2006; 71: 281-5. 3. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodelling and inammation: a clinical review. J Hypertens 2006; 24: 983-91.

The effect of sodium and angiotensin-converting enzyme inhibition on the classic circulating renin-angiotensin system in autosomal-dominant polycystic kidney disease patients
Doulton TW, Saggar-Malik AK, He FJ, Carney C, Markandu ND, Sagnella GA, MacGregor GA J Hypertens 2006; 24: 939-45
Antecedentes: Se ha sugerido que la inapropiada estimulacin del sistema renina-angiotensina (SRA) es responsable
de la elevacin de la presin arterial que se produce en la enfermedad renal poliqustica autosmica dominante (ERPAD) antes de que se desarrolle insuficiencia renal. Sin embargo, la interpretacin de los estudios previos en pacientes con ERPAD est sesgada por el empleo de poblaciones control inadecuadas para la presin arterial y la funcin renal, o por la incapacidad para controlar la ingesta de sodio de los participantes.

Mtodos: Estudio doble ciego, controlado con placebo del efecto de dos ingestas diferentes de sodio (350 y
50 mmol/da durante 5 das) en un grupo de 11 pacientes hipertensos con ERPAD y 8 sujetos comparables con hipertensin arterial esencial. Las respuestas hormonales y de la presin arterial se evaluaron tambin tras la administracin del inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) enalapril durante 3 das.

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Resultados: Tanto las respuestas de la presin arterial como las respuestas hormonales del SRA, a la restriccin
de sodio y al IECA fueron idnticas en los pacientes con ERPAD y en los hipertensos control.

Conclusiones: La activacin del SRA circulante clsico no es mayor en los pacientes con ERPAD e hipertensin
que en los pacientes con hipertensin arterial esencial.

a hipertensin arterial es una complicacin muy frecuente de la ERPAD; su prevalencia se estima en un 60 % de los pacientes antes de que desarrollen insuficiencia renal terminal, y en el 100 % cuando ya la han desarrollado. Adems, se acepta que la hipertensin es un factor favorecedor de la progresin de la insuficiencia renal y un importante factor de riesgo de mortalidad cardiovascular en los pacientes con ERPAD. La hiptesis clsica para explicar el origen de la hipertensin en la ERPAD propone que las lesiones qusticas son determinantes de la misma a travs de la compresin de los vasos renales, generando isquemia del aparato yuxtaglomerular y la consiguiente activacin del

SRA. De hecho, en estudios histomorfolgicos de riones poliqusticos se ha demostrado un gran contenido de renina en las clulas yuxtaglomerulares, as como en las clulas tubulares dilatadas y en los propios quistes. Estos hallazgos se han visto parcialmente confirmados por algunos estudios clnicos en los que se observaba una activacin exagerada del SRA en pacientes con ERPAD comparada con la de controles sanos. El estudio de Doulton et al. muestra que no se observa tal alteracin cuando se comparan pacientes con ERPAD con pacientes hipertensos esenciales y cuando la comparacin se efecta en condiciones controladas de ingesta de sodio; o sea, que el rin del paciente con ERPAD no

FIGURA 1. Respuestas de la presin arterial y hormonales del SRA a la restriccin de sodio y a la inhibicin de la ECA en pacientes con ERPAD y en hipertensos esenciales

ERPAD: enfermedad renal poliqustica autosmica dominante; PAM: presin arterial media; ARP: actividad de la renina plasmtica); ALDO: concentracin plasmtica de aldosterona. 1: dieta rica en sodio; 2: dieta pobre en sodio; 3: dieta pobre en sodio ms enalapril. (Todos los cambios eran estadsticamente signicativos con respecto a la condicin anterior en cada grupo y no haba diferencias entre los dos grupos en ninguna de las condiciones.)

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236 F M C Hipertensin arterial y riesgo vascular

estimula la actividad del SRA circulante ms de lo que lo hace el rin del hipertenso esencial (Figura 1) . Estos hallazgos cuestionan la nocin, generalmente aceptada, de que los frmacos que interfieren el SRA son de eleccin obligada para iniciar el tratamiento de la hipertensin en los pacientes con ERPAD y obligan a plantearse otros mecanismos diana del proceso hipertensivo. En este sentido, hay que resaltar que en la ERPAD se ha descrito hiperactividad del sistema nervioso simptico, incluso antes de que aparezca insuficiencia renal. Pero, incluso si se opta por interferir farmacolgicamente el SRA, hay que tener presente que en el rin de estos pacientes se ha descrito la activacin de una va de produccin de angiotensina II distinta de la de la enzima conversora: la va de la quimasa. Esta circunstancia

podra explicar los pobres resultados de un ensayo clnico reciente que cuestionan la eficacia de los IECA en la prevencin de la progresin de la insuficiencia renal en los pacientes con ERPAD.
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Diverse associations of microalbuminuria with C-reactive protein, interleukin-18 and soluble CD 40 ligand in male essential hypertensive subjects
Tsious C, Dimitriadis K, Taxiarchou E, Vasiliadou C, Chartzoulakis G, Tousoulis D, Manolis A, Stefanidis C, Kallikazaros I Am J Hypertens 2006; 19: 462-6
Antecedentes: La microalbuminuria y la inflamacin de bajo grado constituyen marcadores emergentes
de aterosclerosis subclnica. En este trabajo se investiga si la excrecin urinaria de albmina, expresada como el cociente albmina/creatinina (CAC), se asocia con la protena C reactiva altamente sensible (PCRas), la interleuquina 18 (IL-18) y el ligando soluble del CD40 (lsCD40) en los pacientes hipertensos.

Mtodos: La poblacin estudiada constaba de 108 pacientes varones no diabticos diagnosticados por primera
vez de hipertensin arterial esencial en estadio I-II (edad: 44,6 aos; presin arterial en la consulta: 148/95 mmHg). A partir de los valores promedio de ACR medidos en dos muestras no consecutivas de orina de toda la noche, los pacientes se dividieron en microalbuminricos (n = 28; CAC promedio = 30-300 mg/g) y normoalbuminricos (n = 80; CAC promedio < 30 mg/g).

Resultados: Los pacientes microalbuminricos presentaban valores de PCRas superiores a los de los
normoalbuminricos (2,55 1,18 vs. 1,45 0,52 mg/L; p < 0,0001) y esta diferencia no estaba influida por factores confundentes. No se hallaron diferencias entre los dos grupos de pacientes en los valores de IL-18 y lsCD40. El CAC se correlacionaba positivamente con la PCRas (r = 0,623; p < 0,001) en todos los pacientes. El CAC no se correlacionaba con la IL-18 o el lsCD40. En un anlisis de regresin lineal mltiple se observ que la edad, el ndice de masa corporal, la presin arterial sistlica, el colesterol sanguneo y la PCRas eran factores predictivos independientes del CAC.

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J. Dez Martnez F M C 237

Conclusiones: En los pacientes hipertensos esenciales la microalbuminuria se asocia con aumento de la PCRas,
pero no de la IL-18 o el lsCD40, lo que sugiere que en la progresin de la enfermedad renal y la enfermedad cardiovascular aterosclertica se activan vas inflamatorias distintas. Se requieren estudios ulteriores para precisar los mecanismos fisiopatolgicos de dicha asociacin.

a microalbuminuria, en tanto que indicador de disfuncin renal precoz, es un marcador del dao de rganos diana de la hipertensin, como lo son la hipertrofia ventricular izquierda y el engrosamiento del espesor ntima-media de la arteria cartida. Por otra parte, recientemente se ha propuesto que la microalbuminuria, en tanto que indicador de la disfuncin del endotelio como barrera, podra servir tambin como marcador del riesgo de aterosclerosis subclnica. La PCRas es un biomarcador de inflamacin que en los ltimos aos ha emergido como un marcador potencial del riesgo de futuros eventos aterotrombticos. De hecho, las ltimas guas clnicas para la estimacin del riesgo cardiovascular incluyen la valoracin del nivel sanguneo de PCRas. Hallazgos experimentales y clnicos recientes sugieren que la PCR puede ser tambin un mediador del proceso aterotrombtico en sus distintas fases. En el estudio de Tsioufis et al. se describe una asociacin de la microalbuminuria con la PCRas en varones con hipertensin esencial que persiste tras una anlisis de los posibles factores confundentes. El hecho de que la microalbuminuria no se asocie con otros biomarcadores inflamatorios del proceso aterotrombtico como la IL-18 y el lsCD40 sugiere la tesis de que su asociacin con la PCRas puede presentar cierta especificidad

patogentica cuyos mecanismos se desconocen actualmente. Desde el punto de vista clnico, lo que se infiere de los resultados de Tsioufis et al. es que tal vez la microalbuminuria debera estar presente en la definicin del riesgo cardiovascular aterotrombtico, no slo de los pacientes diabticos o con sndrome metablico, sino tambin de los pacientes con otros factores de riesgo, como es el caso de los hipertensos. Ms an, es posible que en estos casos la adicin de la microalbuminuria al clculo del riesgo podra incrementar el poder predictivo de la propia PCRas. Se requieren estudios prospectivos, en amplias muestras de pacientes de ambos sexos, que delimiten el valor final de la microalbmina en la prediccin del riesgo cardiovascular aterotrombtico de los hipertensos.
1. Bakker SJ, Gansevoort RT, Stuveling EM, Gans RO, de Zeeuw D. Microalbuminuria and C-reactive protein: similar messengers of cardiovascular risk? Curr Hypertens Rep 2005; 7: 379-84. 2. Forman JP, Brenner BM. Hypertension and microalbuminuria: the bell tolls for thee. Kidney Int 2006; 69: 22-8. 3. Savoia C, Schiffrin EL. Inammation in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15: 152-8.

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238 F M C GUAS PRCTICAS

Guas de acceso vascular en hemodilisis


Nefrologa 2005; 25 (Supl. 1), 1. parte
Comentarios:

Jess Bustamante Bustamante


Catedrtico de Nefrologa. Universidad de Valladolid.

Procedimientos previos
Para seleccionar el tipo de acceso vascular (AV)

apropiado, es preciso conocer la comorbilidad asociada y estimar los factores de riesgo de fracaso relacionados con el desarrollo del AV. (B) En pacientes con enfermedad renal crnica (ERCA) avanzada se debe extremar la conservacin de la red venosa superficial de las extremidades superiores (ES). (A) El inicio de hemodilisis (HD) mediante catter venoso central (CVC) aumenta la morbimortalidad de los pacientes. (B) La demora en la construccin de AV superior a cuatro semanas por el equipo quirrgico representa un riesgo demostrado de iniciar la HD mediante CVC. (B) Todo paciente ha de ser evaluado por un equipo

quirrgico experto en la realizacin de accesos vasculares. (B) En los pacientes con dificultad para la palpacin venosa se realizar un estudio de imagen. (B)

a preservacin de la red venosa debe realizarse en todo paciente con enfermedad renal crnica (ERC) subsidiaria de tratamiento renal sustitutivo. Es importante respetar el periodo de maduracin de al menos seis semanas durante el cual se produce la remodelacin vascular que permitir la canulacin sin problemas del AV. Tanto las guas K-DOQI como las Canadienses y las de la Vascular Access Society insisten en que el paciente debe ser enviado al cirujano vascular cuando la tasa de filtrado glomerular es inferior a 25 mL/m.

Referencias bibliogrficas
Bonuchi D, Cappelli G, Albertazzi A. Wich is the preferred vascular acces in diabetic patients? A view from Europe. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 20-22. NFK-K/DOQI Clinical Practice Guidelines: Updated 2000. Am J Kidney Dis 2001; 37: 5137-81. Konner K, Nonast-Daniel B, Rith E. The arteriovenous fistula. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1669-80.

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FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 2 Nm. 5 Mayo 2006

J. Bustamante F M C 239

Acceso vascular autlogo


El AV a considerar como primera opcin es la fstula La alternativa a la fstula humeroceflica es la fstula

arteriovenosa autloga. (A)


Si no se puede realizar un AV autlogo, se har una

prtesis vascular. (B)


La primera opcin a considerar del AV es la fstula

radioceflica en la mueca. (A)


Agotado el AV radioceflico a lo largo del antebrazo,

arteriovenosa interna (FAVI) humerobaslica, preferentemente con transposicin de la vena. (B) Cuando se han agotado las opciones de AV en la extremidad superior, se considerar una implantacin en la extremidad inferior. (B)

la segunda opcin es la fstula humeroceflica. (B)

Accesos vasculares protsicos


Slo deben ser considerados cuando no es posible la Se recomienda el uso de antibiticos profilcticos

realizacin de una fstula arteriovenosa autloga. (B) El material protsico ms recomendado es el politetrafluoroetileno expandido (PTFE). (A)

perioperatorios debido al alto ndice de infecciones operatorias de las prtesis. (A)

Maduracin del acceso vascular


Un AV autlogo se considera maduro cuando el Un retraso en la maduracin suele indicar estenosis

dimetro venoso permite un flujo suficiente para la sesin de HD. Se recomiendan cuatro semanas, siendo preferible un periodo de tres a cuatro meses antes de su puncin. (B)

arterial o perianastomtica, o una trombosis. (B)


La puncin del AV por primera vez debe hacerse

por personal debidamente entrenado. (C)

Prevencin de la trombosis
Los estados de hipercoagulabilidad pueden favore-

cer la trombosis de AV. (C)


El uso sistemtico de tratamiento antiagregante

o anticoagulante no prolonga la supervivencia de AV. (C) La anticoagulacin sistmica puede estar justificada en los casos de trombosis recidivante no obstructiva. (C)

n cada paciente ha de ser el equipo multidisciplinar el que decida cul es el AV ideal. Aunque la permeabilidad inmediata es menor en los accesos autlogos (65-80 %) frente a los protricos (80-90 %), la permeabilidad y utilizacin a partir del primer ao es superior para los autlogos. La longitud de la prtesis debe tener entre 20-40 cm para garantizar una gran longitud de puncin; la permeabilidad est entre el 20 % y el 50 % a los 24 meses,

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240 F M C Guas de acceso vascular en hemodilisis

aunque mediante sucesivas intervenciones quirrgicas se puede mejorar al 45 %-70 % a los dos aos. Para determinar el grado de maduracin del AV, en la mayora de las unidades se utilizan mtodos clnicos. Seran aconsejables criterios objetivos para evaluar las FAVI autlogas; en este sentido, el eco-Do-

ppler es la tcnica de eleccin, proponindose diversos parmetros predictivos de la maduracin del AV. Para ser eficaces a la hora de reducir el riesgo de trombosis, los anticoagulantes orales deben alcanzar valores INR entre 2,7 y 3,0 dosis, con lo que se producen hemorragias en ms del 10 % de los pacientes.

Referencias bibliogrficas
Ascher E, Hingorani A. The dyalisis outcome and quiality initiative (DOGI) recommendations. Sem Vasc Surg 2004; 1: 3-9. Bitar G, Yang S, Badosa F. Ballon vs patch angioplasty as and adjuvant treatment to surgical thrombectomy of hemodialysis grafts. Am S Surg 1997; 174: 140-2. Robbin ML, Chamberlain NE, Lockhart ME, Gallichio MH, Young CS, Deierhoi MH. Hemodialysis arteriovenous fistula maturity. US evaluation. Radiology 2002; 225: 59-64.

Vigilancia y seguimiento del acceso vascular


Las unidades de HD deben desarrollar programas

de vigilancia y monitorizacin del AV, protocolizados y con participacin multidisciplinar. (A) La eficacia de cada uno de los instrumentos de monitorizacin depende del tipo de AV y del uso sistemtico y combinado de varios de ellos. (B) La fistulografa constituye el patrn de referencia diagnstico. (B) Las estenosis superiores al 50 % del calibre del vaso han de ser corregidas, preferiblemente en el mis-

mo procedimiento en que se realiz la fistulografa diagnstica, o ser programada para ciruga. (A)

os programas de vigilancia han de estar basados en mtodos tiles para detectar la disfuncin de la FAVI a diferencia de la sistemtica descrita en las guas K-DOQI, ya que en Espaa existe un claro predominio del uso de FAVI nativa sobre el de prtesis 80 % frente a 9 %. El uso combinado de varios mtodos de monitorizacin redunda en una mayor rentabilidad.

Referencias bibliogrficas
NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access: Update 2000. Am J Kidney Des 2001; 37 (Suppl 1): 137-181. Allon M, Bailey R, Ballard R, Deierhai MH, Hamrick K, Oser R, Rhynes UK, Robbin ML, Saddekni S, Zeigler

Los programas de vigilancia han de estar basados en mtodos tiles para detectar
ST. A

Nivel de evidencia (A): recomendacin clara e indudable. Nivel de evidencia (B): recomendacin con moderada evidencia. Nivel de evidencia (C): recomendacin basada en opiniones de expertos.

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CASO CLNICO F M C 241

Glomerulonefritis crioglobulinmica como causa de fracaso renal agudo en paciente con infeccin VIH
V. Lpez Jimnez (1), I. Garca Gonzlez (2), M.. de Frutos Sanz (1)
(1)

Servicio de Nefrologa;

(2)

Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Carlos Haya. Mlaga

Correspondencia:
Dr. Miguel ngel de Frutos E-mail: mangel.frutos.sspa@juntadeandalucia.es

as complicaciones renales de la infeccin por VIH son clnica y morfolgicamente diversas, como queda reflejado en el amplio espectro de presentaciones clnicas, que van desde insuficiencia renal aguda a crnica, proteinuria a sndrome nefrtico e, incluso, alteraciones de la funcin tubular y trastornos electrolticos (1-2) . Se distinguen tres cuadros principales de afectacin glomerular: Glomeruloesclerosis segmentaria y focal asociada a VIH descrita por primera vez en 1984 considerada la causa ms frecuente de enfermedad renal crnica en pacientes VIH en Estados Unidos (3-5). Glomerulonefritis (GN) mediada por inmunocomplejos asociada a VIH. Microangiopata trombtica.

Caso clnico
Mujer de 55 aos que refiere anorexia, astenia y prdida de peso de tres meses de evolucin. No refiere ADVP

ni transfusiones de hemoderivados. A la exploracin fsica destacaban esplenomegalia y pequeas adenopatas cervicales, axilares e inguinales. Analticamente se objetiv anemia normoctica normocrmica; leucocitos: 4.300/L (N: 33 %, L: 55 %, M: 11 %); plaquetas: 113.000/L; reticulocitos: 0,89 %; creatinina: 1,2 mg/dL; Na y K y perfil heptico normal. Hierro: 86 mg/dL; transferrina: 205 mg/dL; ferrritina: 109 ng/ dL; colesterol: 242 mg/dL; triglicridos: 273 mg/dL; protenas totales: 7 g/dL; albmina: 3 g/dL, y aumento policlonal de la fraccin gamma. IgG: 2110 mg/dL; IgM: 191 mg/dL. Orina: proteinuria de 1,5 g/24 h. Anticuerpos antinucleares positivos a ttulo 1/160. Anti-DNA, anti-Sm, anti-RNP, anti-SSA y SSB: negativos. Serologa toxoplasma, sfilis, CMV, VEB, VHB y VHC negativos. La determinacin de anticuerpos VIH fue positiva. Carga viral VIH: 1.416 copias/mL. Una biopsia ganglionar fue etiquetada como adenitis reactiva inespecfica. El aspirado de mdula sea mos-

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242 F M C Glomerulonefritis crioglobulinmica

FIGURA 1. Glomerulonefritis crioglobulinmica. Microscopia ptica (I)

FIGURA 2. Glomerulonefritis crioglobulinmica. Microscopia ptica (II)

Numerosos trombos proteicos y depsitos parietales. Infiltracin celular monocitaria.

Detalle ampliado de la Figura 1.

tr hipercelularidad y dismielopoyesis compatible con infeccin por VIH, plasmocitosis atpica del 10 %. Cultivos de sangre y orina, incluyendo Lowenstein, fueron negativos. Ingresa un mes ms tarde por progresiva disnea a medianos esfuerzos fsicos, febrcula en las ltimas semanas y edemas maleolares. En la exploracin fsica destacaban: TA: 160/90; palidez de piel y mucosas; ACP: rtmica, sin soplos ni ruidos patolgicos; abdomen: esplenomegalia de 3 cm; edemas maleolares bilaterales; pequeas adenopatas supraclaviculares y axilares. En la analtica, creatinina srica (sCr: serum creatinine): 2,18 mg/dL (aclaramiento creatinina: 32 mL/min); protenas totales: 5,5 g/dL; albmina: 2,3 g/dL; C3: 17 mg/dL; C4: 6,2 mg/dL. Orina: proteinuria de 7,5 g/24 h; sedimento: 100-200 hemates/ campo; cadenas ligeras lambda: 423 mg/24 h; cadenas kappa: 843 mg/24 h. Rx de trax con pequeo derrame pleural bilateral. Ecografa abdominal: riones de tamao y morfologa normales con aumento de la ecogenicidad. Se inici tratamiento con dieta sin sal, IECA, diurticos de asa y antirretrovirales (D4T, 3TC y efavirenz) La funcin renal continuaba deteriorndose (sCr: 2,8 mg/dL; urea: 209 mg/dL), con empeoramiento en anemia y plaquetopenia (Hb: 7,6 g/dL; plaquetas: 55.000

mm3). Ante la sospecha de GN por inmunocomplejos, se realiz biopsia renal percutnea. La muestra renal para microscopia ptica contena una media de 10 glomrulos que mostraban prominentes depsitos hialinos y trombos intraluminales con escasa infiltracin celular, preferentemente monocitaria (Figuras 1 y 2) . El rojo Congo fue negativo. En el estudio de inmunofluorescencia directa se observ intensa positividad en los depsitos y trombos de IgM, cadenas ligeras kappa y lambda y C3. Positividad ms dbil de IgG e IgA. C1q y fibringeno fueron negativos. En microscopia electrnica los depsitos subendoteliales y el material intraluminal mostraban una estructura tubular (Figuras 3 y 4) . En el diagnstico diferencial se incluyeron los diversos procesos que cursan con depsitos ultraestructurales microtubulares organizados; se solicit determinacin de crioglobulinas, que fueron positivas con los que se diagnostic de GN crioglobulinmica.

Evolucin
En el estudio del crioprecipitado se identificaron anticuerpos VIH, siendo la determinacin del VHC negativa. Ante estos hallazgos se inici tratamiento con prednisona (1 mg/kg), mantenindose el tratamiento anti-

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V. Lpez, I. Garca, M.. de Frutos F M C 243

FIGURA 3. Glomerulonefritis crioglobulinmica. Microscopia electrnica (I)

FIGURA 4. Glomerulonefritis crioglobulinmica. Microscopia electrnica (II)

Grandes depsitos (D) subendoteliales electrodensos entre la membrana basal capilar (MB) y las clulas endoteliales (E). Agregado de crioglobulinas (C) en la luz capilar.

A mayor aumento, se aprecia la organizacin microtubular de los depsitos subendoteliales.

rretroviral y el IECA. Unas semanas ms tarde desarroll cuadro de prpura palpable de predominio en miembros inferiores, que se relacion con la toma de efavirenz, con resolucin incompleta tras la suspensin del frmaco, por lo que se valor posible relacin con la crioglobulinemia. Dos meses despus, la funcin renal era normal (sCr: 0,8 mg/dL), el complemento se haba normalizado y la proteinuria haba disminuido significativamente (0,46 g/24 h), aunque persista la microhematuria. En el ao de seguimiento, ha ingresado en dos ocasiones por neumona en lbulo inferior derecho. El broncoaspirado fue positivo para Pneumocystic carinii, y el Lowenstein mostr micobacterias tuberculosas. La determinacin del VHC ha sido negativa en todo momento.

Discusin
Se trata de una paciente VIH positivo, VHC negativo, con crioglobulinemia mixta (CM) diagnosticada tras presentar como primera manifestacin de su enfermedad sndrome nefrtico e insuficiencia renal aguda. La prevalencia de crioglobulinas en pacientes VIH con anticuerpos VHC negativos oscila entre el el 3 y el 23 %(6-8). La activacin policlonal de clulas B es un

hallazgo inmunolgico en estos pacientes, siendo frecuente la presencia de inmunocomplejos circulantes as como inmunoglobulinas monoclonales y policlonales en suero. La formacin de crioglobulinas se relaciona con ttulos elevados en suero RNA-VIH al actuar como un estmulo antignico continuo de los linfocitos B (8). La crioglobulinemia es una condicin patolgica caracterizada por la presencia en sangre de un grupo de protenas (crioglobulinas) que poseen la propiedad de precipitar de forma reversible tras la exposicin al fro (9). La crioglobulinemia de tipo II y la de tipo III se engloban bajo el trmino comn de CM, que se asocia a enfermedades autoinmunes, infecciosas y procesos linfoproliferativos y que en ms del 90 % coincide con infeccin por VHC (10). La presentacin clnica es muy variable, con algunas de las siguientes: artralgias o artritis, sndrome de Raynaud, prpura palpable, astenia, fiebre, neuropata perifrica, hipocomplementemia o GN. La glomerulonefritis crioglobulinmica se puede presentar clnicamente como proteinuria y hematuria macroscpica, con un grado variable de insuficiencia renal en el 55 % de los casos. El sndrome nefrtico puede aparecer en el 20 % de los casos, asocindose hipertensin arterial en el debut de la enfermedad hasta en un 80 % de los pacientes (11).

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244 F M C Glomerulonefritis crioglobulinmica

La patologa renal asociada a crioglobulinemia es hetereognea, siendo la GN membranoproliferativa de tipo I el patrn histolgico ms frecuente. Otros tipos de dao renal incluyen GN proliferativa exudativa difusa, GN proliferativa focal y, ms raramente, GN membranosa. Algunos autores (12) han descrito formas con predominancia de trombos crioglobulnicos en los capilares glomerulares sin apenas incremento de celularidad similares a los hallados en nuestro paciente. Tambin pueden detectarse signos de vasculitis hasta en un tercio de las biopsias. En el diagnstico diferencial ultraestructural hay que incluir la glomerulopata inmunotactoide (GI). Por definicin, si un paciente cumple los criterios clnicos

o de laboratorio para crioglobulinemia, la GN que por otra parte podra denominarse GI es diagnosticada como GN crioglobulinemica (13). Debe sealarse, adems, que en un significativo nmero de casos los depsitos en las GN crioglobulinmicas pueden ser amorfos. Cuando existe afectacin renal o manifestaciones sistmicas, el tratamiento incluye pulsos de metilprednisolona seguido de prednisona oral y ciclofosfamida (12). En pacientes VIH(14) se ha propuesto el empleo de zidovudina como primera lnea de tratamiento de la crioglobulinemia sintomtica. Finalmente, cabe destacar la buena evolucin de la afectacin renal en esta paciente, con resolucin del cuadro a los dos meses de iniciado tratamiento con esteroides y antirretrovirales.

Referencias bibliogrficas
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V. Lpez, I. Garca, M.. de Frutos F M C 245

Referencias bibliogrficas
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FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 2 Nm. 5 Mayo 2006

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246 F M C IMAGEN DIAGNSTICA

Insuficiencia renal con hipercalcemia


ngela Alonso Esteve, Miguel ngel de Frutos Sanz
Servicio de Nefrologa. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Mlaga

Correspondencia:
Dra. . Alonso Esteve E-mail: angela.alonso@telefonica.net

ujer de 32 aos con sndrome constitucional, hipercalcemia (Ca: 14,4 mg/dL) y fracaso renal (Cr: 4 mg/dL). Infiltrado micronodular pulmonar bilateral con grandes adenopatas. Mejora de la funcin renal con salino al 0,9 % y furosemida (Cr: 1,6 mg/dL). Biopsia renal compatible con nefritis tubulointersticial granulomatosa (ausencia de depsitos clcicos). Tras inicio de esteroides, funcin renal estable en 1,3 mg/dL. En tejido pulmonar y adenopata inguinal, presencia de

granulomas no caseificantes. PCR para micobacterias, negativa. Diagnstico: sarcoidosis. La afectacin renal en la sarcoidosis es rara y suele deberse a alteraciones del metabolismo clcico por sntesis de calcitriol en los granulomas. Ms raramente, aparece nefritis tubulointersticial con infiltracin granulomatosa.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3

Radiografa de trax: inltrado micronodular bilateral.

TAC de trax: adenopatas mediastnicas de tamao signicativo y patrn micronodular difuso sugestivo de miliar.

Biopsia renal. Microscopia ptica. Inltrado intersticial con tubulitis. Presencia de granuloma no caseicante con clula multinucleada y cuerpo conchoide.

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F M C 247

Test de evaluacin
Vol. 2, nm. 5
1. La afectacin renal en la sarcoidosis es consecuencia de una sntesis aumentada, en los granulomas, de...: A) Calcio. B) Fsforo. C) Interleuquinas. D) Calcitriol. E) Hormona paratiroidea. 2. En relacin con las vas de acceso vascular para hemodilisis, todo lo siguiente es correcto excepto que...: A) En pacientes con enfermedad renal crnica, hay que cuidar especialmente el sistema venoso de las extremidades superiores. B) La primera opcin de acceso vascular es la fstula arteriovenosa autloga. C) La valoracin quirrgica por parte del cirujano se hace cuando el filtrado glomerular es inferior a 15 mL/min. D) La segunda opcin es la prtesis de PTFE. E) Es importante hacer profilaxis antibitica cuando se coloca una prtesis vascular. 3. La afectacin glomerular ms frecuentemente asociada al VIH es: A) Glomerulonefritis membranosa. B) Glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo I. C) Glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo II. D) Glomeruloesclerosis segmentaria y focal. E) Glomerulonefritis proliferativa difusa. 4. La patologa ms frecuentemente asociada a crioglobulinemia es: A) Glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo I. B) Glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo II. C) Glomerulonefritis inmunotactoide. D) Glomerulonefritis membranosa. E) Glomeruloesclerosis segmentaria y focal. 5. En un nio de seis aos que presenta sndrome nefrtico con sedimento normal y sin deterioro de la funcin renal, la pauta a seguir debera ser: A) Realizar una biopsia renal antes de iniciar un tratamiento. B) Iniciar tratamiento con 60 mg/m2 /da de prednisona. C) Iniciar tratamiento con medidas antiproteinricas y esperar evolucin. D) Iniciar tratamiento con 1 mg/kg/da de prednisona. E) Tratar con 1 mg/kg/da de prednisona y 2 mg/kg/ da de ciclofosfamida durante seis semanas. 6. Entre los factores que condicionan una progresin desfavorable en la nefropata membranosa, no deberamos incluir...: A) Edad superior a 50 aos. B) Hipertensin arterial. C) Proteinuria masiva. D) Excrecin urinaria aumentada de 2 microglobulina. E) Ser mujer. 7. Seale en cul de los siguientes tratamientos utilizados en la nefropata IgA no hay evidencia sobre su eficacia: A) IECA. B) Aceite de pescado. C) Corticoides. D) Corticoides ms citotxicos. E) Mofetil micofenolato.

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248 F M C Test de evaluacin

8. Con respecto a la hipertensin, las tiazidas...: A) Actan principalmente en el tbulo contorneado distal bloqueando el intercambiador Na/Cl. B) Su mecanismo hipotensor se cie a su capacidad de reducir la volemia. C) Como mecanismo hipotensor actan reduciendo el gasto cardiaco. D) Potencian el efecto hipotensor de los IECA. E) No estn indicadas en personas mayores. 9. Indique cul de las siguientes asociaciones de hipotensores no aporta, aparentemente, un efecto hipotensor sinrgico significativo: A) Diurtico ms IECA. B) Diurtico ms ARA II. C) Diurtico ms betabloqueante. D) Diurtico ms calcioantagonista. E) Diurtico tiazdico ms diurtico de asa en insuficiencia renal crnica.

10. Uno de los nuevos tratamientos del lupus eritematoso sistmico se basa en los anticuerpos monoclonales. En esa direccin se viene utilizando con buenos resultados el rituximab. Respecto de este agente, seale cul de las siguientes afirmaciones es cierta: A) Es un anticuerpo obtenido fundamentalmente de ratones inmunizados. B) Se dirige contra los marcadores CD20 de los linfocitos T. C) Estos linfocitos T, estimulados por los autoantgenos liberados en una apoptosis inadecuada, producen autoanticuerpos. D) Como base de tratamiento consigue un 80 % de remisiones clnicas. E) No conviene utilizarlo en combinacin con otros inmunosupresores.

Normas para cumplimentar correctamente el test de evaluacin


1. El test de evaluacin consta de dos elementos: El enunciado de las preguntas. Un formulario adjunto donde se anotarn slo las respuestas y cuyo original deber remitir (nicamente la hoja de color blanco; la de color amarillo es un comprobante para el interesado). 2. Espacios de obligada cumplimentacin por parte del alumno: Datos personales: nombre, apellidos, direccin postal completa, telfono y direccin de correo electrnico N. de la revista DNI Fecha y firma Rellene el resto de los datos requeridos siguiendo detenidamente las instrucciones del formulario. 3. El cuestionario consta de 10 preguntas, con cinco alternativas de respuesta cada una entre las que se debe elegir la nica correcta. Cada respuesta vlida se contabiliza con 1 punto (mximo, 10). Las contestaciones errneas no computarn en negativo. Se considerar superado el test si se han obtenido al menos 7 puntos. 4. Para responder a las cuestiones planteadas, marque una sola respuesta por pregunta con bolgrafo azul o negro, de acuerdo con las instrucciones del formulario. Una vez haya terminado de marcar sus respuestas, firme el cuestionario y dblelo por la lnea de puntos. Las preguntas que presenten ms de una marca sern anuladas. En caso de error, solicite un nuevo formulario a la Secretara Tcnica. 5. La fecha lmite para la entrega del test ser el 29 de septiembre de 2006. 6. Una vez cumplimentado el formulario, remita la hoja en blanco a la siguiente direccin: Formacin Mdica Continuada en Nefrologa e Hipertensin Apartado de correos 59.045 28080 Madrid Para ms informacin: Secretara Tcnica: Grupo Accin Mdica c/ Fernndez de la Hoz, 61, entrpl. 28003 Madrid Tfno.: 91 536 08 14 Fax: 91 536 06 07

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FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 2 Nm. 5 Mayo 2006