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Sistema nervoso O sistema colinrgico Agonistas dos receptores colinrgicos Relaes estrutura/actividade da acetilcolina Antagonistas dos receptores muscarnicos Antagonistas dos receptores nicotnicos Anticolinesterases
Qumica Medicinal II Mestrado em Qumica Medicinal 1
Sistema nervoso
Clulas Neuronais
Dendrites
Recebem impulsos nervosos de outras clulas e levam-nos at ao corpo celular.
Axnio
Responsvel pela transmisso dos impulsos nervosos para outras clulas.
Sinapse
Zona onde os terminais das dendrites e dos axnios se encontram para se dar a transmisso do impulso nervoso de uma clula para outra.
http://www.geocities.com/malaghini/neuron2.gif
Sistema nervoso
Neurotransmissores
Substancias qumicas responsveis pela transmisso do sinal de um nervo para outro ou para o rgo alvo nas sinapses.
Agonistas
Compostos qumicos que imitam a aco dos neurotransmissores naturais.
Antagonistas
Compostos qumicos que bloqueiam a aco dos neurotransmissores naturais.
Sistema nervoso
Sistema nervoso central (CNS) Sistema nervoso perifrico
Crebro
Espinal medula
Nervos sensores
Nervos motores
Sistema nervoso
Nervos motores
Sistema nervoso somtico
As mensagens do CNS so transmitidas aos msculos motores (msculo estriado) por nervos, sem sinapses durante o caminho, e com uma sinapse de acetilcolina na juno nervo-msculo.
Sistema nervoso
Nervos motores
Sistema nervoso somtico
Promove a contraco dos msculos estriados.
Nervos parassimpticos
Promove efeitos opostos ao do sistema simptico. Os dois sistemas esto sempre a funcionar, e o efeito global depende de qual dos efeitos mais forte.
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Sistema nervoso
O mau funcionamento do sistema nervoso autnomo pode levar ao aparecimento de doenas do corao, musculares, de digesto, etc. As doenas podem ser provocadas quer pela falta quer pelo excesso de neurotransmissor num determinado local. A administrao de um agonista para contrabalanar os baixos nveis de neurotransmissor num local pode resolver o problema ai, mas dar origem a problemas noutros locais. Por isso, so preferidos medicamento que mostrem uma elevada afinidade para determinados tecidos do corpo e no para outros.
O sistema colinrgico
Sinapses do sistema colinrgico
Utilizam a acetilcolina como neurotransmissor
http://web.virginia.edu/Heidi/chapter34/chp34.htm
O sistema colinrgico
Processo Geral
1. Biossintese da acetilcolina a partir de colina e acetilcoenzima A por aco da colina-aciltransferase.
O C H3 C SCoA Acetilcoenzima A + HO Colina NMe3 H3 C Colina-aciltransferase O C O Acetilcolina NMe3
2. 3.
Incorporao da acetilcolina em vesculas por aco de protenas de transporte especficas. Abertura dos canais de clcio por aco de um impulso nervoso. Leva ao aumento da concentrao intracelular de Ca2+ que induz a fuso das vesculas com a membrana sinptica libertando acetilcolina para o espao inter-sinptico. A acetilcolina liga-se aos receptores colinrgicos na membrana pssinptica levando estimulao de um segundo nervo ou rgo.
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4.
O sistema colinrgico
Processo Geral
5. A acetilcolina transferida para a acetil-colinesterase que catalisa a hidrlise da acetilcolina em colina e num acetato. A colina levada para o nervo pr-sinptico por uma protena de transporte.
6.
Controlo pr-sinptico
Os receptores colinrgicos presentes na membrana do nervo pr-sinptico inibem a libertao de mais acetilcolina. Tambm esto presentes receptores de noradenalina que resultam no mesmo efeito.
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Contras:
A acetilcolina hidrolisada no estmago, por catlise cida, e no sangue, por esterases. No h selectividade na aco. Seriam activados todos os receptores de acetilcolina do corpo.
A primeira evidencia de que existem diferentes tipos de receptores veio da aco de compostos naturais.
Nicotina presente no tabaco Muscarina principal principio activo de um cogumelo venenoso.
HO L(+) Muscarina N Me N
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NMe3 Me O
Nicotina
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C H 3C O Acetilcolina
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NMe3
Azoto quaternrio
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O H 3C
NM e 3
NM e 3
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H 3C
NMe3
O H 3C
Et O N Me Me
Inactivo
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Activo
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Cavidade hidrofbica
CH3
Trp-307 Asp311
CH3
CO 2
N O O
Trp-616 Trp-613
H H O N
Cavidade hidrofbica
Asn-617
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vdw
CH3
Trp-307 Asp311
CH3
Ionic bond
CO 2
N O O
CH3
vdw vdw
H-bonds
H H O N
Asn-617
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+ -
R NMe3
+ -
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Aparentemente o receptor reconhece o esqueleto de acetilcolina, mesmo quando no est na conformao activa ideal. No entanto os estudos mostram que a distancia entre o grupo ster e o azoto quaternrio importante e que esta distancia diferente para os receptores muscarnicos e nicotnicos.
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Me3 N O + C Me O Acetilcolina
O C O
Me NMe3 Metacolina
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Mais importante que o aumento da estabilidade foi verificar que a metacolina activa nos receptores muscarnicos mas muito pouco nos receptores nicotnicos. A sua estrutura semelhante da muscarina. O enantemero S o mais parecido. Quando separados os dois enanteneros o S o mais activo. No entanto, no utilizado a nvel teraputico. Tambm podemos resolver o problema da hidrlise introduzindo efeitos electrnicos diferentes na molcula. Ex: substituio do grupo metilo do acilo por um NH2 (carbacol). mais resistente hidrlise nucleoflica e enzimtica. Poderia no se ajustar cavidade electroflica onde fica o metilo no receptor. No entanto, a actividade mantm-se. No mostra selectividade entre os receptores muscarinicos e nicotnicos.
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H Me O Muscarina
O C H3 C O CH2NMe3 (S)-Metacolina Me H
CH2NMe3
O C H3C O
Me CH2NMe3 H
(R)-Metacolina
O C H 2N O Carbacol NMe3
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O C H 2N O Me NMe3
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Me
N O Pilocarpina
O N
Exemplos Pilocarpina:
Utilizada no tratamento de glaucoma. Apesar de no ter um azoto quaternrio admite-se que protonada antes de interagir com os receptores muscarinicos.
Oxotremorina O
R O
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http://psychicinvestigator.co m/Drugs/Bella.htm
Hyoscina
Presente na Datura Staminium. Semelhante atropina. Utilizada no tratamento de doenas motoras.
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Regies de ligao dos antagonistas por foras de van der Waals Local de ligao da acetilcolina
Superficie do Receptor
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C O CH2 CH2
CO 2
O
H 2N
Asn
NMeR2
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Frmacos selectivos devido s suas caractersticas de distribuio no organismo e no devido sua selectividade em relao a um determinado receptor.
(frmaco utilizado na doena de Parkinson ) (frmaco utilizado no tratamento de ulceras ) Qumica Medicinal II Mestrado em Qumica Medicinal 38
Sinapses musculares.
Terapeuticamente teis agentes bloqueadores neuromusculares.
Tubocurarina
Depois pensou-se que ligaria os dois locais locais activos presentes em cada receptor.
Tambm no suficientemente grande.
Actualmente pensa-se que um dos azotos se liga ao local activo da acetilcolina e o outro a um resduo de cistena.
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Apesar da incerteza quanto forma como a tubocurarina se liga aos receptores a probabilidade de existirem duas ligaes inicas grande. Estas ligaes so bastante fortes e devem compensar a ausncia do ster.
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Atracrio
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Unidades de proteco
Estruturas cclicas em cada extremidade que bloqueiam o locar activo da acetilcolina.
Azotos quaternrios
Essenciais para a ligao ao receptor.
Mivacrio
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Anticolinesterases
Nome pelo qual so vulgarmente designados os inibidores da acetilcolinesterase. Impedem a hidrolise da acetilcolina. A acetilcolina fica livre para voltar a interagir com os receptores muscarnicos e nicotnicos. Tm um efeito biolgico igual ao de um agonista colinrgico.
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Anticolinesterases
Estrutura da acetilcolimesterase
Tem uma estrutura em forma de arvore com 3 ramos. O tronco constitudo por uma molcula de colagnio e est ligado membrana da clula. A enzima, propriamente dita, composta por quatro subunidades cada uma com um local activo, ligadas ao tronco por pontes dissulfureto. Assim, cada enzima tem 12 locais activos. Esto localizadas perto dos receptores colinrnicos.
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Anticolinesterases
Interaces no local activo
A acetilcolina liga-se enzima com uma ligao inica a um resduo de aspartato e com uma ligao de hidrognio a um resduo de tirosina. Resduos de aspartato, histidina e serina so responsveis pela reaco de hidrlise. A forma global semelhante do local activo dos receptores colinrgicos
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Anticolinesterases
Mecanismo de hidrlise da acetilcolina
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Anticolinesterases
Mecanismo de hidrlise da acetilcolina
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Anticolinesterases
Mecanismo de hidrlise da acetilcolina
A serina e a gua so nuclefilos fracos.
A histidina ajuda actuando como catalisador bsico.
Anticolinesterases
O desenho de anticolinesterases (antagonistas para acetilcolinesterase) depende: Da forma do local activo da enzima. Das interaces de ligao da acetilcolina enzima. Do mecanismo da hidrlise. A inibio da acetilcolinesterase pode ser reversvel ou irreversvel. Existem dois grupos principais de anticolinesterases: Carbamatos. Compostos organofosfricos.
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Anticolinesterases
Carbamatos
Fisostigmina (ou eserina)
Produto natural extrado de Physostigma venenesum (calabar). Descoberta em 1864 mas a estrutura s foi estabelecida em 1925. Ainda utilizada para o tratamento de glaucoma. Relaes estrutura actividade O grupo carbamato essencial para a actividade. O anel benznico importante. O azoto da pirrolidina importante e est ionizado a pH fisiolgico.
Fisostigmina
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Anticolinesterases
Fisostigmina
O Azoto importante porque permite a ligao zona aninica da enzima. O anel benznico pode actuar: Envolvido em alguma ligao hidrofbica extra. Tornando o composto num melhor grupo abandomante. O grupo carbamato responsvel pela inibio
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Anticolinesterases
A gua tem mais dificuldade em atacar o intermedirio carbamolo. A velocidade da hidrlise 40106 vezes mais lenta que a da acetilcolina. O local activo fica bloqueado no pode reagir com a acetilcolina.
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Anticolinesterases
O azoto tem um par de electres no ligantes que pode ceder para estabilizar por ressonncia o grupo carbonilo.
A Fisostigmina tem utilizao farmacolgica limitada. Demasiados efeitos secundrios graves. Utilizada apenas no tratamento de glaucoma e como antdoto de envenenamento por atropina.
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Anticolinesterases
Anlogos da Fisostigmina
Miotina
Activa como antagonista. Pode sofrer hidrlise qumica. Pode passar para o crebro e provocar efeitos secundrios no CNS.
Neostigmina e Piridostigmina
Desenhadas para lidar com os problemas da miotina. Tm um azoto quaternrio no passam para o CNS. Mais estveis dimetilcarbamato em vez de metilcarbamato.
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Anticolinesterases
Hidrlise de carbamatos
Mecanismo 1 Substituio nucleoflica por uma molcula de gua. A velocidade da reaco depende do carcter electroflico do grupo carbonilo - diminuindo a electrofilicidade baixa-se a velocidade da reaco.
O segundo grupo metilo tem um efeito indutivo electrodador aumenta a densidade electrnica do azoto mais fcil estabilizar o carbonilo por ressonncia com o par de electres no ligante.
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Anticolinesterases
Mecanismo 2 uma reaco de fragmentao que envolve a perda do grupo fenlico antes da adio do nuclefilo. Requer a perda de um proto do azoto. Trocar o proto por um grupo metilo inibe esta reaco.
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Anticolinesterases
Neostigmina e Piridostigmina
So utilizadas terapeuticamente. Por via intravenosa so utilizadas para reverter os efeitos dos frmacos bloqueadores neuromusculares. So utilizadas por via oral no tratamento de myasthenia gravis.
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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos
A potencial utilizao de gases organofosfricos como armas de guerra foi estudada durante os anos 1920-1930 por cientistas alemes. Felizmente estes agentes no foram utilizados durante a II Guerra Mundial, mas mesmo assim foram efectuadas pesquisas no sentido de desenvolver antdotos que permitissem proteger tropas de um ataque desta natureza. Apesar de no estar provada a sua utilizao em teatros de guerra, tm sido utilizados com alguma frequncia em ataques terroristas (metro de Tquio em 1996).
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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos Diflos e Sarin
A sua utilizao como arma foi aperfeioada antes de se saber como que actuavam. Inibem a acetilcolinesterase por fosforilao irreversvel do resduo de serina. O mecanismo semelhante ao mecanismo anterior mas origina um aducto extremamente resistente hidrlise. Os msculos estriados ficam permanentemente contrados leva morte.
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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos Ecotiopato
Desenhado para se adaptar melhor ao local activo da enzima. Ex: Tm um azoto quaternrio. So necessrias doses mais pequenas para actuar. utilizado em gotas para o tratamento de Glaucoma. Ao contrrio do Diflos, o ecotiopato hidrolisa e separa-se da enzima ao fim de alguns dias.
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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos Paratiom e Malatiom
So utilizados como insecticidas. So praticamente inofensivos nos mamferos porque a ligao P=S impedeos de reagir com a acetilcolinesterase. Nos insectos a ligao P=S transformada em P=O transformando o paratiom e o malatiom em compostos letais. Exposies prolongadas no so recomendadas porque estes compostos podem ter outros efeitos no organismo. So lipossolveis atravessam facilmente as membranas.
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Anticolinesterases
Antdotos dos compostos organofosfricos
Para uma substancia ser antdoto de um composto organofosfrico tem que quebrar a ligao fosfato-serina no fcil. necessrio um nuclefilo forte. Pode ser feito recorrendo a hidroxylamina.
Demasiado txica para ser utilizada em humanos.
Foi necessrio desenhar um composto igualmente nucleoflico mas com afinidade para a acetilcolinesterase.
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Anticolinesterases
Antdotos dos compostos organofosfricos Pralidoxima
Foi desenhada para combater envenenamentos por compostos organofosfricos. Os organofosfatos no ocupam todo o local activo da enzima.
Foi adicionado um grupo que permitisse a ligao zona aninica do local activo. Uma vez posicionado no local activo a parte hidroxilamnica da molcula pode reaguir com o fosfoster.
106 vezes mais activa que a hidroxilamina. Como tem um azoto quaternrio no afecta o CNS.
No inibe intoxicao no crebro.
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Anticolinesterases
Antdotos dos compostos organofosfricos Mecanismo de aco da Pralidoxima
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Anticolinesterases
Antdotos dos compostos organofosfricos Pro-2-PAM
Pro-droga da pralidoxima. Como uma amina terciria pode passar para o crebro. No crebro rapidamente oxidada dando origem pralidoxima
Pro-2-PAM
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Anticolinesterases
Drogas inteligentes
Pensa-se que a doena de Alzheimer se deve, em parte perda de nervos colinrgicos no crebro. As anticolinesterases podero funcionar como drogas inteligentes.
No curam a Alzheimer mas aliviam os sintomas. Permitem que o crebro tire mais rendimento dos receptores colinrgicos que tem. Ao contrrio das anticolinesterases que actuam no sistema nervoso perifrico, as drogas inteligentes tem que passar para o crebro. No se podem utilizar azotos quaternrios. No entanto a activao contnua dos receptores pr-sinpticos tem o efeito indesejado de diminuir a quantidade de acetilcolina libertada. So teis apenas quando utilizadas numa fase inicial da doena.
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Anticolinesterases
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