METABOLISMO DE LOS LPIDOS

Desde el punto de vista energtico, el ms importante es el triglicrido, ya que son muy concentrados en forma anhidra y reducida. Constituyen 11 Kg. del peso corporal en 70 Kg, es decir, 100000 Kcal. Cuando consumimos grasas, estas, se almacenan en el tejido adiposo. Podemos necesitar utilizarlas como recurso energtico. Lo ponen en marcha seales hormonales como la ACTH (Adrenocorticotrfila), la STH (del crecimiento), el Glucagn y la Adrenalina o el Cortisol, que activan un conjunto de enzimas, las lipasas hormonosensibles, que inducen una degradacin de los triglicridos, produciendo un acmulo en el adipocito de los cidos grasos, que pueden atravesar la membrana. Llegan a sangre y se les denomina NEFA (cidos grasos no esterificados) o AGL (cidos grasos libres).Pero los cidos grasos no se mezclan bien con H O, y deben unirse con un transportador, la albmina, para llevarlos a las dems clulas. En 1904, KNOOP demostr como entraban en la clula. En 1945, KENEDY-LENINGHER describieron como eran oxidados, que siempre ocurra en el C de la molcula y se denomin -oxidacin. y La primera etapa es la activacin, ya que todas las clulas presentan un paquete enzimtico llamado AcetilCoAsintetasa, que une el cido graso al CoA, utilizando gran aporte energtico. Esta unin va acompaada de una pirofosfatolisis del ATP. La unin con el CoA establece un enlace ion-ster, que sirve para dotar de energa a la molcula, es decir, hacerla termodinmicamente posible, sirve para transportarla, y para regular su metabolismo. Al producto final se le llama AcilCoA. Al producirse una pirofosfatolisis se produce AMP (txico), que se une a un ATP formando 2 de ADP.

Transferencia a la caritina y a la mitocondria: Necesita un transportador especfico, la carnitina, para atravesar la mitocondria. Se une a ella, sufriendo la accin del palmitoil-carnitn-transferasa I, que desplaza el CoA, y se une al cido graso, dando la Acil-carnitina, que es introducida a la mitocondria. Dentro de la mitocondria, acta la palmitoil-carnitn-transferasa II, que separa el cido graso de la carnitina, y lo vuelve a unir al CoA. La carnitina libre sale de la mitocondria, teniendo el AcetilCoA (cido graso saturado) dentro de la mitocondria.

La -oxidacin es un conjunto activado de 4 reacciones catalizado por 4 enzimas, 2 deshidrogenasas, 1 hidratasa y 1 tiolasa; su resultado final es un cido graso que ha perdido 2C. El cido graso es captado por una deshidrogenasa-flavn dependiente, dando lugar a la oxidacin del FAD en FADH , despus por una deshidrogenasa nicotn dependiente, dando lugar a NADH+H , y la tiolasa, que separa los 2C unidos al CoA. Son varias vueltas estas oxidaciones, y son conocidas como Espirales de Lynnen. Conseguimos que un cido graso en una vuelta tenga 2C menos, conseguimos un FADH y un NADH+H , que en la cadena respiratoria nos dar 5 ATP, y el AcetilCoA en el ciclo de Krebs que nos dar 12 ATP, dando 17 ATP conseguidos en una sola vuelta. Ej. En un cido esterico de 18 C: C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C 17 17 17 17 17 17 17 17ATP

1 VUELTA * 8 = 136 ATP

136+12=148 ATP
AcetilCoA: 12 ATP

148-2ATP de la activacin = 146ATP, QUE ES EL BALANCE ENERGTICO DE UNA OXIDACIN COMPLETA.

Cuando el cido graso tiene 16 C cesa la actividad porque no cabe dentro del complejo. A partir de aqu, queda libre, y puede alargarse en las membranas del retculo por adicin secuencial de unidades de 2C. Adems, en estas membranas existe una oxidasa de funcin mixta que puede establecer doble enlace entre C9 y C10 y monoinsaturarlo.

SNTESIS DE LOS CIDOS GRASOS Nuestro cuerpo puede sintetizar todos los cidos grasos saturados de cadena par y monoinsaturados (oleico y palmitoleico). Ocurre en el citoplasma, y est regulada por una protena afilada. El sustrato para la sntesis es el Acetil CoA ya que es intramitocondrial, y debemos sacarlo (transporte Acetil CoA). Se condensa con el oxalactico, para dar cido ctrico, que por lanzadera, sale de la mitocondria. Una vez fuera, el citrato va a sufrir la accin del enzima citratolasa o enzima ATPcitrato escisol (ocurre una hidrlisis sin H O, usando el ATP), se hidroliza el ATP e incorpora CoA para dar AcetilCoA en el citoplasma. Tenemos tambin oxalactico que regresa a la mitocondria reducido en cido mlico (accin malatodeshidrogenasa), y este se incorpora al interior de la mitocondria. La sntesis se produce gracias a un sistema multienzimtico, complejo cido graso sintetasa, que es un conjunto de enzimas que ocupan una zona definida del espacio. Para que funcione lo tenemos que cebar, con Acetil CoA y una carboxilacin de este, el Malonil CoA, por eso, parte del CoA que sale del citoplasma sufre la accin de una AcetilCoA-carboxilasa que tiene como coenzima a la biocitina (aumenta 1C). Est estimulada por un exceso de citrato (la AcetilCoA-carboxilasa)El AcetilCoA y el MalonilCoA son complejos de cidos grasos sintetasas, en los que 7 protenas del complejo tienen actividad enzimtica y 2 no enzimtica. Adems, existen dos unidades de protenas portadoras de grupos acilo. A este complejo le ocurre la activacin del MalonilCoA y del AcetilCoA por la accin del MalonilCoA-ACP-transacilasa y del AcetilCoA-ACP-transacilasa. As, desaparece el CoA en ambos casos y el grupo actico o malnico se unen a esa protena; se fusionan ambos pero la cadena es impar (5C). Se debe separar la -cetoacil-ACP-sintetasa para que la cadena sea par (4C). Esta cadena de 4C se reduce con el NADP de la Va de las pentosas fosfato, para que por una serie de reducciones nos encontremos con una protena unida a un cido graso, en este caso de 4C (cido butrico). Si necesitamos otro, se volver a unir a un Malonil, para llegar a la molcula que nos haga falta. En cada vuelta usamos 1 ADP reducido y expulsamos CO . Ej. Araqudico: 163 ATP. Esto ocurre en la oxid. de los c. grasos saturados que somos capaces de sintetizar.

-OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS MONOINSATURADOS La activacin y entrada a la mitocondria es igual que en los saturados. La oxidacin comienza igual tambin, en una primera vuelta con el resultado de 17 ATP, una segunda vuelta otros 17 ATP, tercera , y cuando llegamos a un cis3 (enlace doble), no es igual. La molcula debe transformarse por medio del enoilCoA-isomerasa, que partiendo de la posicin cis, nos pasa a posicin 2trans. Este paso, sustituye a la deshidrogenasa flavn dependiente, no forma el FADH , y obtenemos 2 ATP menos. Por cada doble enlace obtenemos 2 ATP menos. Ej. Araquidnico 155 ATP (tiene 4 dobles enlaces)

-OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS POLINSATURADOS Vara la posicin de los enlaces ( cis2), actan enzimas diferentes (L- -hidroxiacil epimerasa), que transforman en -hidroxiacilCoA para que pueda continuar la degradacin. A efectos energticos, tendr 2 ATP por cada doble enlace.

VARIANTE PEROXISMICA Durante la produccin de perxido de hidrgeno, se pueden degradar parte de los cidos grasos saturados, sobre todo los de cadena muy larga. El primer enzima es una oxidasa, que es una deshidrogenasa pero que no transporta FADH ; este enzima no es capaz de transportarlo. Ocurre la oxidacin en los peroxisomas que producen perxido de H y neutralizarlo. El funcionamiento es similar al de las mitocondrias, ya que se activa el cido graso y se produce la secuencia. El FADH , se une al O , se transforma en H O , el cual es un potente radical libre que es neutralizado por la accin de una catalasa, y se transformara en H O y O . Lo hemos reoxidado, por lo que no aporta energa (2 ATP menos en cada una). En cada vuelta peroxismica obtenemos 15 ATP, hasta llegar al octanoil (cido. Graso de 8 C).

El octanoil se transporta a la mitocondria para terminar de oxidarse. Si la molcula tiene 8C ya no es reconocida, el proceso se detiene en el peroxisoma.

Ej. cido Linoclico (24C)

12 17 17 17 15 15 15 15 15 15 15 15 C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C- C-C C-C C-C C-C

mitocondria

citoplasma

12 ATP + 51ATP + 120 ATP = 183 ATP 183 ATP 2ATP = 181

ATP BALANCE ENERGTICO

La localizacin de la sntesis de los cidos grasos es citoplasmtica, la molcula transportadora y reguladora, es la protena ACP, protena portadora de grupos acilo. Aqu, existen diferencias con la oxidacin. La sntesis comienza con la necesidad de extraer de la mitocondria el acetil CoA. Este no puede atravesar las membranas. Lo que ocurre es el inicio del ciclo de Krebs, pero el cido ctrico sale porque existe un exceso del mismo, y por otro lado del oxalactico. El citrato sufre la accin ltica gracias a una citratoliasa (ATPcitrato escisor), y para que se pueda producir la rotura, necesitamos la energa aportada por la hidrlisis del ATP. El oxalactico debe reingresar a travs de la va inversa del ciclo de Krebs (de oxalactico a mlico a travs de una reduccin), y es el malato el que sale y entra cada vez que entra el citrato.

El AcetilCoA es un cebador de la sntesis de cidos grasos, pero no el nico. Para que se ponga en marcha necesitamos un segundo cebador, una molcula de 3C, que lo conseguimos haciendo que el AcetilCoA a travs de la AcetilCoA-carboxilasa, que tiene tambin biotina, y que es activada por exceso de citrato, haga que una molcula monocarboxilada procedente del bicarbonato se incorpore al AcetilCoA y lo transforme en MalonilCoA. Estos dos cebadores se van a acoplar a un complejo multienzimtico con espacio delimitado fsico, la cidograsosintetasa, constituido por 9 protenas, 7 con carcter enzimtico y 2 que son portadoras de grupos acilo. El primer paso a conseguir es que los cebadores se unan al complejo por transacilacin mediante el cual se separa el CoA y la molcula, se una a esa protena portadora. Sintetiza cidos grasos slo de cadena par. El proceso comienza con una condensacin (quita CO ) de los dos cebadores, que nos da una molcula de 5C, aqu, va a actuar un enzima, la -cetoacil S-ACP, clon doble finalidad, unir las dos molculas (2 y 3), y la otra, desprender una molcula de CO , por lo que el resultado final ser una molcula par. Ocurre una reduccin de la molcula a expensas del NADP reducido que se sintetizaba en la ruta de las pentosas fosfato. Vuelve a entrar un Malonil CoA, y se volver a perder un CO , y as vuelta por vuelta, va sintetizando uno detrs de otro, hasta el cido palmtico. Aqu, por incapacidad fsica, cesa la actividad del complejo, y el palmtico queda libre, sino lo usamos, va a la membrana del retculo donde puede sufrir la adicin secuencial de unidades de 2C (elongacin). A la vez, en estas membranas, se encuentra una oxidasa de funcin mixta que posibilita la generacin de un doble enlace hasta C9. Por eso, slo se pueden sintetizar los monoinsaturados.

SNTESIS DE TRIGLICRIDOS
La nica forma de almacenamiento de los cidos grasos es como triglicridos. Para poder transformarlos en triglicridos necesitamos el alcohol base, el glicerol, que se obtiene libre, como consecuencia de la hidrlisis de otros triglicridos o mediante la transformacin de la dihidroxiacetona fosfato. Obtendremos el glicerol 3-P, que es la base de los fosfolpidos y cidos L-fosfatdicos. Se produce una hidrlisis del grupo P del C3 mediante la accin de una fosfatasa. Una vez que ocurre la acetiltransferasa se incorpora al tercer cido graso, dando lugar a un triglicrido por la accin de la aciltransferasa. Los polinsaturados se transforman en prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Si sobre el cido araquidnico, acta una cicloxigenasa, se produce la sntesis de las prostaglandinas (efecto inflamatorio). Desde la prostaglandinas actan los tromboxanos. Si acta una lipoxigenasa, se produce la sntesis de leucotrienos. Cuando necesitamos energa, usamos la lipolisis (hidrlisis de triglicridos), si es masiva genera una acumulacin de cidos grasos libres, que se unen a la albmina y acaban en la -oxidacin, y se produce FADH , NADH y AcetilCoA, que no entra en el ciclo de Krebs sino que se acumula (Acetil CoA). En el hgado, su exceso, va a desviarse a una ruta alternativa, la Sntesis de cuerpos cetnicos, as, evitamos el colapso heptico. Este metabolismo pretende no llegar ah. Condensa el mayor nmero posible de molculas de AcetilCoA, primero 2 por la acetoacil-CoA-sintetasa, y sobre el resultado, se incorpora una tercera molcula, que se hace gracias a la -hidroxi- -metil-glutanil-CoA-sintetasol (HMG CoA sintetasa), dando como resultado final la -hidroxi- -metil-CoA (HMG CoA), de 6C, que es clave para la sntesis de cuerpos cetnicos o la sntesis de colesterol. En la sntesis de cuerpos cetnicos, sobre esta molcula se va a producir una escisin no hidroltica catalizada por la -hidroxi- -metilCoA-liasa (HMG-CoA-liasa). Por esta hidrlisis se produce cido acetractico, que puede sufrir una descarboxilacin espontnea transformndolo en un compuesto voltil que eliminamos por la respiracin, llamado acetona. El Acetoactico se va a reducir gracias a la accin de la -hidroxibutricodeshidrogenasa y se va a transformar en el cido -hidroxibutrico (2 cuerpo cetnico).

En situaciones excepcionales el organismo puede utilizar los cuerpos cetnicos con fines energticos, para ello, se produce una va inversa en la que el hidroxibutrico se transforma en Acetoactico, que va a recibir un CoA aportado por un intermediario del ciclo de Krebs, el Succinil CoA, y el producto final es el coenzima A que por la accin de una tiolasa, se producirn 2 molculas de AcetilCoA que produce 24 ATP.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

Son micelas en las que en el centro se encuentran los lpidos ms hidrofbicos, los triglicridos y los menos hidrofbicos, el colesterol libre y los fosfolpidos. Sirven para el transporte de las grasas y regular su metabolismo. Las primeras que se producen son consecuencia de nuestra ingesta. Se producen unas grandes molculas, los quilomicrones, que cuando se sintetizan son unas partculas viscoideas, con 98% de lpidos en los que destacan los triglicridos. Estn estabilizados por la protena B48, A-1 y A-4, y se le denomina quiln naciente; que es tan grande que no puede atravesar los poros de los capilares del plexo mesentrico y del tejido vascular, por lo que el enterocito pasa a la linfa (quilo). A su paso por la linfa no sufren ninguna transformacin y van a llegar a la sangre a travs de los conductos linfticos en la confluencia de la yugular y la subclavia izquierda. Una vez que pasan a la sangre, van a recibir una transferencia desde las HDL-naciente de apoprotena C , y en menor cantidad de la apoprotena E. As, se configuran unas partculas esfricas llamadas quilomicrones maduros (98% triglicridos) que estn estabilizados por la apoprotena B-48 y las A-1, A-4, C2 y E. Dada su composicin, los quilomicrones no son aquerognicos; el problema de su acumulo es el dao heptico por sobrecarga de grasa. Estos quilomicrones van por la sangre y en el endotelio vascular, se encuentran con la lipoproten-lipasa que va a actuar sobre triglicridos, como sobre la estructura de la lipoprotena. Para que acte correctamente, necesita de la presencia de heparina, y de insulina, su papel fundamental radica en hidrolizar los triglicridos a glicerol y cidos grasos. Estos cidos grasos libres pasan a sangre, y van a ser utilizados energticamente o pasarn a almacenarse al tejido adiposo.

A la vez de esta lipolisis tambin se liberan pequeas cantidades de fosfolpidos, colesterol, y se separan, las apoprotinas C , A1 y A4. El resultado final es una partcula ms pequea llamada remanente de quilomicrn, que recibe colesterol procedente de las HDL. Por lo tanto esta partcula tiene menos cantidad de triglicridos, ms de colesterol y est estabilizada por la apoprotena B48 y la apoprotena E. El remanente de quilomicrn, es captado por los receptores energticos de los hepatocitos, as, se produce una endocitosis, y la partcula, una vez internalizada, deposita su contenido en el citoplasma del hepatocito. Como lo que deposita son grasas exgenas, el hepatocito va a intentar reconvertirlas en grasas endgenas. En el hepatocito se van a producir, las protenas VDL de muy baja densidad, estructuralmente mucho ms pequeas que los quilomicrones, y porcentualmente un 91-92% son grasas y un 8-9% son protenas. Son funcionalmente muy similares. Van a transportar lo mismo que los quilomicrones pero como grasas exgenas, siendo los triglicridos ms abundantes. Estas, desde el hgado s que pasan a sangre. All, sufren la accin de la lipoprotena-lipasa. Las VDL, estn estabilizadas por las apoprotenas B100 y la apoprotena E. Una vez en sangre, recibe la transferencia de la apoprotena C (enlazante qumico con la lipoprotena lipasa), sufren la accin de la lipoproten lipasa, en dos fases: Primero se hidrolizan los triglicridos, se pierden fosfolpidos y se separa la apoprotena C , y el resultado es una partcula inestable, llamada IDL (lipoprotena intensidad intermedia). Esta IDL puede volver al hgado y volver a ser captada por receptores E (reiniciar el proceso) o seguir la accin de la lipoprotena-lipasa perdiendo la apoprotena E y transformndose en las LDL (lipoprotenas de baja densidad) estabilizadas por la lipoprotena B100 y con un 50% de colesterol del cual el 25% est esterificado. Adems, son aterognicas. Estas LDL a concentracin normal, se metabolizan por la va regulada, en la que van a ser captadas por receptores B de membrana. Tras la accin lisosomal, y la disociacin de receptores (digestin celular), el vertido al citoplasma regula la sntesis de receptores y de colesterol. Esto ocurre a concentraciones de LDL bajas y que puedan ser captadas por receptores.

Si la concentracin de LDL es alta, se pone en marcha un proceso inflamatorio, la placa de ATEROMA. El colesterol que queda debemos eliminarlo, ya que puede producir el proceso inflamatorio. Lo hacemos con las lipoprotenas HDL de alta intensidad, y se producen como unos discos fundidos con el hgado, aunque tambin ocurre en el intestino. Estas HDL son lipoprotenas de transferencia ya que son capaces de aportar apoprotenas C a los quilomicrones y a la VLDL, a los remanentes de colesterol, que a su vez son capaces de recibir fosfolpidos, colesterol y apoprotenas A1 de los quilomicrones y apoprotenas E, C, fosfolpidos y colesterol de las IDL y de las LDL. As, se configuran las HDL-3, por accin de un enzima lecitincolesterolaciltransferasa (LCAT), activada por la apoprotena A1. Se configuran unas partculas ricas en fosfolpidos con concentraciones moderadas de colesterol y triglicridos y estabilizadas por la apoprotena A1, A4, C2, E y D. Las HDL-3 gracias a los receptores A1, van a unirse a las misma clulas a las que se han unido las LDL, por la va regulada, a travs de los receptores A1, y activan un enzima, la ACAT (Acil-colesterol-acil-transferasa), que hace que el colesterol depositado en el citoplasma celular se transfiera al interior de la lipoprotena, que se convierte en HDL-2 (es igual que la 3 pero con ms proporcin de colesterol), esta, va al hgado, donde deposita el colesterol que es eliminado a travs de la bilis (va reversa de transporte de colesterol).

BIOSNTESIS DE COLESTEROL
Son 70 reacciones enzimticas. Es parte fundamental en las membranas celulares. De aqu, obtenemos esteroides, compuestos de vitamina D y cidos biliares. Existe una va comn con la sntesis de los cuerpos cetnicos hasta llegar a la HMGCoA, acumulndose CoA. Aqu acta una reductasa, la HMGCoA-reductasa, que es clave ya que es inhibida por el colesterol exgeno y los omegas (polinsaturados), y es activada por el ayuno, y por las grasas saturadas. Los frmacos que existen ahora, actan sobre este enzima. Lo hace a expensas del NADP reducido. En esta etapa se produce la incorporacin de 3 molculas de ATP, ocurre una secuencia de reacciones hasta llegar al ESCUALENO. Aqu comienza el ciclado de la molcula, con el fin de conseguir el anillo esterano (ciclo pentanoperhidrofenantreno), aqu, tras las reacciones qumicas ocurren 20 reacciones ms hasta llegar al colesterol.