Latar belakang Pertama kali diakui oleh Crigler dan Najjar pada tahun 1952, Crigler-Najjar (CN) sindrom

adalah penyakit kuning nonhemolytic bawaan keluarga dikaitkan dengan tingkat tinggi bilirubin tak terkonjugasi. Laporan asli yang dijelaskan 6 bayi dari 3 keluarga terkait dengan bilirubinemia hiper parah tak terkonjugasi, yang diakui segera setelah lahir; 5 anak meninggal kernikterus pada usia 15 bulan, dan pasien yang tersisa meninggal pada usia 15 tahun, beberapa bulan setelah menderita otak menghancurkan cedera. [1] Etiologi kemudian diakui kemudian diakui sebagai gangguan kekeluargaan metabolisme bilirubin disebabkan oleh kekurangan atau tidak adanya mikrosomal hepatik lengkap glucuronyl uridin bilirubin 5 difosfat transferase (UDPG-T) aktivitas. Selama dekade terakhir, kemajuan telah dibuat dalam diagnosis dan pengobatan penyakit ini langka. Fototerapi telah lama diakui sebagai bentuk pengobatan, [2] dan, pada tahun 1986, transplantasi hati ditunjukkan untuk menjadi kuratif. [3] Pada tahun 1992, lokus gen yang hilang diidentifikasi, membuat Crigler-Najjar sindrom penyakit yang potensial untuk terapi gen. [4] Pada tahun 2005, kemajuan baru dalam terapi gen didirikan pada Gunn tikus, hewan model CriglerNajjar sindrom. [5] Patofisiologi Bilirubin tak terkonjugasi harus terkonjugasi dengan asam glukuronat dalam hepatosit untuk membentuk air-larut glucuronides bilirubin untuk dibuang dari tubuh. Sebuah enzim hati khusus isoform (1A1) yang dimiliki keluarga glucuronosyltransferase uridinediphosphoglucuronate (UGT) dari enzim mengkatalisis proses ini. UGT adalah sekelompok enzim yang menengahi konjugasi banyak zat asam glucuronic. Kelompok enzim biasanya terkonsentrasi di lapisan ganda lipid dari retikulum endoplasma dari hepatosit, sel usus, ginjal, dan jaringan lain. Meskipun keluarga UGT1 berisi beberapa isoform, hanya UGT 1A1 berpartisipasi dalam konjugasi bilirubin. Sebuah kompleks gen besar yang terletak pada kromosom 2 mengontrol sintesis enzim-enzim. Satu atau lebih mutasi pada salah satu atau lebih dari 5 ekson gen yang kode untuk UGT 1A1 dapat menyebabkan sindrom Crigler-Najjar. [6] Lebih dari 50 mutasi yang menyebabkan sindrom Gilbert dan Crigler-Najjar Sindrom telah diidentifikasi, sebagian besar yang missense atau mutasi omong kosong. Sebuah ilustrasi konjugasi bilirubin ditampilkan pada gambar di bawah.

Konjugasi bilirubin.

Tergantung pada tingkat keparahan efek pada aktivitas enzimatik, Crigler-Najjar sindrom tipe 1 (tidak adanya aktivitas enzimatik lengkap) atau Crigler-Najjar tipe sindrom 2 (UGT tingkat <10% dari normal) dapat terjadi. Perbedaan antara tipe 1 dan 2 tidak selalu mudah, dan kedua jenis ekspresi sangat mungkin berbeda dari satu penyakit. Epidemiologi Frekuensi Amerika Serikat Crigler-Najjar Sindrom adalah penyakit yang sangat langka, dengan kurang dari 50 kasus yang diketahui di Amerika Serikat. Internasional Crigler-Najjar sindrom adalah penyakit langka. Kejadian diperkirakan 1 kasus per 1.000.000 kelahiran, dengan hanya beberapa ratus orang dilaporkan memiliki penyakit ini. Penyakit ini sebagian besar ditemui dalam masyarakat dimana tingginya tingkat pernikahan kerabat berlaku. Mortalitas / Morbiditas Dengan pengobatan dini dan tepat, kelangsungan hidup berkepanjangan bebas dari defisit neurologis adalah mungkin. Namun, risiko dekompensasi mendadak tetap dengan kenaikan tajam dalam tingkat bilirubin. Kernikterus pada masa bayi atau di kemudian hari adalah penyebab utama kematian. Dengan pengobatan dini dan tepat, harapan hidup pasien dengan Crigler-Najjar Sindrom tipe 1 telah diperpanjang dari kematian pada anak usia dini untuk bertahan hidup sampai usia 30 tahun atau lebih. Morbiditas hasil dari efek yang merugikan dari berbagai metode pengobatan, seperti fototerapi dan transplantasi hati. Seks Tidak ada kecenderungan seks dilaporkan. Umur Pasien dengan Crigler-Najjar tipe 1 biasanya sindrom ini oleh kedua ke minggu ketiga kehidupan. Mereka dengan Crigler-Najjar tipe 2 dapat hadir sindrom kemudian.

Laboratorium Studi Tidak ada tes klinis sederhana tersedia secara luas tersedia untuk mengkonfirmasi diagnosis Crigler-Najjar (CN) sindrom.
y

Penentuan tingkat bilirubin o Tingkat bilirubin tak terkonjugasi yang ditinggikan, dengan langsung bilirubin kurang dari 15% dari bilirubin total serum. Kinerja tinggi kromatografi cair analisis empedu duodenum mengungkapkan bahwa, dalam Crigler-Najjar tipe sindrom 1, bilirubin diabaikan diglucuronides atau monoglucoronides yang hadir, dalam Crigler-Najjar tipe sindrom 2, ini konjugat yang hadir tetapi dalam konsentrasi rendah. Analisis DNA dapat sangat membantu dalam menegakkan diagnosis yang benar. o Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi tingkat persisten lebih dari 20 mg / dL setelah minggu pertama kehidupan tanpa adanya penyakit hati atau hemolisis sangat menyarankan uridinediphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT) defisiensi. Pengujian fungsi hati o Tingkat enzim hati biasanya dalam kisaran referensi. o Kadang-kadang, tingkat enzim hati mungkin akan sedikit meningkat sebagai akibat dari kolestasis intrahepatik.

Perawatan Medis Pengobatan pasien dengan Crigler-Najjar (CN) sindrom tidak terbatas pada fototerapi, terapi fenobarbital, atau keduanya. Respon terhadap pengobatan bervariasi sesuai dengan jenis CriglerNajjar sindrom. Crigler-Najjar sindrom tipe 1 tidak merespon terhadap terapi fenobarbital, dan pasien mungkin memerlukan transfusi tukar diulang diikuti dengan fototerapi jangka panjang untuk mencegah komplikasi neurologis. Terapi lain termasuk plasmapheresis, hemoperfusion, kolestiramin, kalsium fosfat, dan agar-agar lisan. Sebuah pendekatan untuk terapi menggunakan Snprotoporfirin, sebuah heme oxygenase inhibitor, diperkenalkan untuk mencegah peningkatan kadar bilirubin serum. [8] Pada pasien dengan Crigler-Najjar tipe sindrom 1, transplantasi hati tetap satu-satunya bentuk terapi dijamin. Sebaliknya, Crigler-Najjar sindrom 2 jenis merespon baik terhadap terapi fenobarbital. Sebuah respon yang menguntungkan untuk fenobarbital mendukung diagnosis Crigler-Najjar tipe sindrom 2. Namun, jarang, pasien dengan Crigler-Najjar tipe sindrom 2 Mei memerlukan transfusi tukar atau jangka panjang fototerapi.
y

Pengobatan dgn cahaya o Fototerapi telah berhasil dalam mengendalikan kadar bilirubin selama bertahuntahun. o Fototerapi menyebabkan pembentukan air-larut isomer bilirubin yang dapat disekresi dalam empedu tanpa konjugasi.

Pasien dengan Crigler-Najjar tipe sindrom 1 umumnya perlu 10-16 jam per hari pengobatan. Monitor intensitas cahaya ke tingkat minimal 4-10 cm W / 2 / nm. Panjang gelombang yang sesuai dalam spektrum biru-hijau di 425-475 nm. o Kemanjuran fototerapi tergantung dosis, sehingga respon terhadap fototerapi meningkat ketika dosis meningkat. Kemanjuran fototerapi dapat ditingkatkan dengan meningkatkan intensitas cahaya, oleh paparan meningkatnya permukaan tubuh, dan dengan menggunakan permukaan mencerminkan (misalnya, cermin). o Ganda-permukaan fototerapi juga telah digunakan dalam beberapa kasus untuk meningkatkan hasil. o Efektivitas fototerapi menurun dengan usia pasien meningkat, dan kebutuhan untuk meningkatkan terapi alternatif. o Metode baru dari fototerapi memberikan, seperti sit-up unit fototerapi, dapat mengurangi waktu fototerapi sebesar 50% dengan tetap menjaga efektivitas dan, dengan demikian, memungkinkan anak untuk bersekolah. o Fototerapi jangka panjang dapat menyebabkan keterlambatan perkembangan, berat badan terganggu, dan gangguan psikologis mungkin. o Masalah yang terkait dengan fototerapi meliputi efektivitas menurun dengan usia, pembatasan aktivitas dan bermain, kepatuhan miskin, ketidakmampuan pasien untuk perjalanan atau mengambil liburan, iritasi dari nuansa mata, kesulitan dalam pemeliharaan suhu, penyamakan kulit, malu dari kebutuhan untuk menjadi hampir telanjang selama fototerapi, dan kesulitan dalam pengadaan lampu fototerapi. Bursa transfusi o Bursa transfusi digunakan dalam Crigler-Najjar tipe sindrom 1 untuk menurunkan kadar bilirubin tak terkonjugasi ke tingkat yang aman untuk mencegah kernikterus. o Pengobatan dengan transfusi tukar dan fototerapi harus diintensifkan awal untuk mencegah kernikterus karena tingginya kadar bilirubin tak terkonjugasi. Terapi gen [9] o Terapi gen menawarkan potensi terbesar untuk obat untuk pasien dengan sindrom Crigler-Najjar. Keberhasilan kloning gen yang bertanggung jawab untuk kegiatan bilirubin glucuronosyltransferase menawarkan harapan masa depan terapi gen untuk memperbaiki kekurangan ini. o Perbaikan klinis yang signifikan dapat dicapai, bahkan dengan penggantian enzim parsial. o Hanya sekitar 5% dari yang normal uridinediphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 secara signifikan dapat menurunkan konsentrasi plasma bilirubin dan mengurangi kebutuhan untuk fototerapi. o Studi tikus Gunn (kekurangan semua anggota keluarga 1A UGT) menunjukkan jangka panjang hiperbilirubinemia koreksi dengan satu suntikan pembantutergantung vektor adenoviral. [5] Efek ini belum dibuktikan pada manusia.
o

Obat Ringkasan Fenobarbital, asam ursodeoxycholic, kalsium (infus), metalloporphyrins, kolestiramin, klorpromazin, clofibrate (tidak lagi di pasar AS), dan alkalinisasi urin semuanya telah dianggap

sebagai terapi potensial untuk pasien dengan Crigler-Najjar (CN) sindrom tipe 1. Masalah yang terkait dengan penggunaan cholestyramine termasuk rasa dan keprihatinan tentang menipisnya empedu garam dan malabsorpsi lemak. Peran yang tepat dan efek samping dari banyak obat ini belum didefinisikan. Pencegahan / Pencegahan
y y

Gunakan obat yang menggantikan bilirubin, seperti sulfa, salisilat, furosemid, ampisilin, dan seftriakson, dengan hati-hati (atau sama sekali menghindari). Tingkat bilirubin cepat akan naik ke tingkat berbahaya dalam kondisi tertentu, seperti puasa, infeksi, trauma, demam, dan kepatuhan miskin dengan terapi.

Komplikasi
y y y

Komplikasi muncul dari kedua penyakit itu sendiri dan berbagai metode pengobatan. Kebanyakan, jika tidak semua, pasien dengan Crigler-Najjar (CN) sindrom tipe 1 pada akhirnya mengembangkan beberapa defisit neurologis meskipun pengobatan. Fototerapi membatasi kehidupan anak dan keluarganya. Fototerapi juga menyebabkan kehilangan insensible water, diare, penyamakan kulit, dan masalah dalam menjaga suhu tubuh. Efek samping transplantasi termasuk penolakan, perdarahan, infeksi, trombosis arteri hepatik-, dan empedu-saluran kebocoran. Jangka panjang terapi imunosupresif dan rawat inap berulang diakui masalah dalam perawatan setelah transplantasi.