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Cartas al Director

Pomada oftlmica de tacrolimus para el tratamiento de lceras corneales inmunolgicas Ophthalmic tacrolimus cream for the treatment of immunological corneal ulcers
Sr. Director: Una lcera corneal es una necrosis del epitelio corneal de etiologa diversa: traumtica, herptica, bacteriana o inmunolgica. En general, tratando el problema de base, lubricando y administrando pomadas con antibiticos de amplio espectro para evitar infecciones, suelen epitelizar y curar en un plazo razonable. El elemento que da consistencia estructural a la crnea es el colgeno. En las agresiones importantes y prolongadas de aqulla (enfermedades inmunolgicas, atpicas: psoriasis) las enzimas pueden reparar o destruir el colgeno (enzimas colagenolticas o proteolticas). Cuando el mecanismo predominante es el destructivo, el tratamiento consiste en detener la reaccin inmunolgica (corticoides, ciclosporina, anti-TNF), secuestrar enzimas proteolticas (clortetracilina pomada oftlmica) y/o facilitar la accin reparadora (colirio de suero autlogo). Aun as, hay lceras atpicas que no responden a estos tratamientos mdicos ni tampoco a los quirrgicos (colgajo conjuntival, trasplante de crnea) porque la etiologa es inmunolgica y, por tanto, no se trata el origen de la lcera. Si el proceso inmunolgico no se detiene antes, estos ojos estn condenados a la perforacin ocular y, en muchos casos, a su prdida por sobreinfeccin asociada.

Caso clnico
Paciente de 36 aos, con psoriasis que acude al servicio de Oftalmologa del Hospital Universitario San Cecilio (Granada), derivado por una lcera marginal perifrica que ocupa una cuarta parte de la crnea y con una profundidad del 90 %, a punto de perforarse. Se trata de una lcera inmunolgica como consecuencia de la psoriasis que presenta el pa-

Cartas al Director ciente. Inicialmente se trat con prednisona 90 mg, adalimumab, clortetraciclina pomada oftlmica y colirio de ciclosporina al 2 %. La lcera con este tratamiento comenz a reducirse tanto en supercie como en profundidad. Sin embargo, a los 2 meses de tratamiento, se perfora la lcera con hernia de iris, al realizar el paciente un pequeo esfuerzo. En este momento, al no disponer de ninguna opcin aceptable ni mdica ni quirrgica, se decide realizar un recubrimiento conjuntival para taponar la perforacin e iniciar tratamiento oftlmico con pomada de tacrolimus para intentar detener la reaccin inmunolgica, antes de que sta necrosara la conjuntiva como ya haba hecho con la crnea. Estaba el precedente de un artculo en Japn 1 de lceras inmunolgicas refractarias a tratamiento que haban respondido bien al empleo oftlmico de tacrolimus. Empleaban la especialidad farmacutica tpica Protopic que incluye como excipiente carbonato de propileno, el cual es irritante para los ojos. En una direccin de internet de seminarios de casos clnicos oftalmolgicos 2 encontramos un grupo de Alicante que empleaba un ungento tpico con tacrolimus para el tratamiento de la panuvetis granulomatosa bilateral. Tras contactar con la farmacia de este hospital nos dieron recomendaciones para disear y elaborar una novedosa frmula magistral (previo consentimiento informado del paciente y la solicitud de uso compasivo al Ministerio de Sanidad) siguiendo las normas establecidas por la Real Farmacopea Espaola (RFE) para la correcta elaboracin y control de preparaciones oftlmicas semislidas. En principio, la absorcin ocular es mayor que la cutnea 3, y por este motivo se decidi preparar la pomada al 0,02 %. El procedimiento para la preparacin de 50 g de pomada oftlmica al 0,02 % es: a) pulverizar 10 mg de tacrolimus (Prograf) hasta obtener un polvo muy no; b) adicionar de forma geomtrica 10 ml de vaselina lquida ltrados con ltro de tamao de poro 0,22 m; c) mezclar todos los componentes hasta la plena disolucin del principio activo y adicionar 40 g de vaselina lante estril, y d) mezclar en el mortero y rellenar los tubos de pomada. Se establece una caducidad de 1 mes. Para satisfacer el ensayo de esterilidad se emplearon tiles esterilizados en xido de etileno o vapor de agua y se trabaj en campana de ujo laminar vertical. Para satisfacer el ensayo de tamao de partcula se pulveriz extensamente el principio activo y se comprob al microscopio ptico que para 10 mg de tacrolimus no ms de 20 partculas presentaban una dimensin mxima de 25 m. Tras la autorizacin del tratamiento, el paciente comenz con la administracin de 2 veces al da de la pomada de tacrolimus elaborada en el servicio de farmacia. A los 2 meses de instauracin del tratamiento se observ una respuesta favorable, con progresiva mejora clnica y notoria reduccin del tamao de la lesin, sin apreciarse ningn tipo de efecto secundario. La respuesta local del tacrolimus ha sido la llave para la supervivencia del ojo. Hoy el paciente presenta todava una conjuntiva con una fuerte reaccin inmunolgica, que va siendo sustituida paulatinamente por una conjuntiva sana que ha recubierto el iris y facilitado el cierre de la perforacin ocular.

113 de la lcera corneal perifrica atpica en pacientes refractarios a la terapia convencional. El tacrolimus es un macrlido obtenido de Streptomyces tsukubaensis, de carcter liplo, con mayor penetracin en crnea y conjuntiva que la ciclosporina 4 y que presenta una actividad inmunodepresora superior a sta (30-100 veces) 1,5 para inhibir la produccin de IL-2 e INF- y la activacin de clulas T. Al igual que ciclosporina, los mecanismos de accin del tacrolimus se centran en ser un competidor de la calcineurina, la cual es requerida por NFTA (factor nuclear de clulas T activadas) dependiente de clulas T, e inhibir la sntesis de citocinas inamatorias; pero la accin de tacrolimus no se limita a los linfocitos T, sino que tambin acta en clulas B y mastocitos 5. Cuando el tacrolimus se emplea a nivel sistmico presenta como reacciones adversas toxicidad renal, hiperglucemia e hipertensin. Debido a la poca cantidad de tacrolimus aplicado localmente no deberan producirse efectos secundarios sistmicos 1. Seran necesarios estudios adicionales para determinar la dosis ptima y el rgimen teraputico que hay que seguir en el tratamiento de las enfermedades inamatorias oculares. El empleo de la pomada oftlmica de tacrolimus abre una nueva va de tratamiento inmunodepresor local para patologas como trasplantes corneales de alto riesgo5, pngo ocular cicatrizal6 y algunos tipos de uvetis anterior refractaria a corticoides7. Una indicacin de la pomada de tacrolimus podra ser en lceras atpicas refractarias a tratamiento.

Bibliografa
1. Miyazaki D, Tominaga T, Kakimaru-Hasegawa A, Nagata Y, Hasegawa J, Inoue Y. Therapeutic effects of tacrolimus ointment for refractory ocular surface inammatory diseases. Ophthalmology. 2008;115:988-92. 2. Calatayud MC, Caballero A, Ban A, Bemonte J. Actitud teraputica en oftalmologa simptica tras herida penetrante en ojo funcionalmente recuperable. Disponible en: http://www. oftalmo.com/studium/studium2006/stud06-1/06a-05.htm 3. Joseph M, Kaufman H, Insler M. Topical tacrolimus oinment for treatment of refractory anterior inamatory disorders. Cornea May. 2005;24:417-20. 4. Reinhard T, Resi A, Mayweg S, Oberhuber H, Mathis G, Sundmacher R. Topical Fk506 in inammatory corneal and conjunctival diseases. A pilot study. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2002;209: 125-31. 5. Dhaliwall JS, Masson BF, Kaufman S. Long-term use of topical tacrolimus (FK506) in high-risk penetrating keratoplasty. Cornea. 2008;27:488-93. 6. Michel JL, Gain P. Topical tacrolimus treatment for ocular cicatrizal pemphigoid. Ann Dermatol Venereol. 2006; 133:161-4. 7. Yalcindag FN, Batioglu F, Ozdemir O. Penetration of topically applied tacrolimus into the aqueous humor in Behcet disease. Ann Ophthalmol (Skokie). 2007;39:7-15.

Discusin
Nuestros resultados parecen mostrar que la pomada oftlmica de tacrolimus al 0,02 % es efectiva en el tratamiento

C.L. Dvila-Fajardo, J. Cabeza Barrera e I. Vallejo Rodrguez Servicio de Farmacia, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espaa Correo electrnico: cldf28@hotmail.com (C.L. Dvila-Fajardo). J.L. Garca Serrano Servicio de Oftalmologa, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espaa