FARMACOTECNIA

Por Juan M. Llabot1, Daniela A. Quinteros2, Santiago D. Palma3 y Daniel A. Allemandi4.#

Liberación modificada de fármacos:

sistemas osmóticos
Introducción
En los últimos años se ha prestado una mayor atención al desarrollo de nuevos sistemas de liberación modificada de fármacos (SLMF) que al desarrollo de nuevas sustancias activas. La razón de esto radica en que, para un SLMF se obtiene un costo relativamente bajo de producción y un menor tiempo requerido para introducir estos sistemas en el mercado (se estima que el costo de producción de un SLMF oscila entre los U$S 20 y 50 millones y el tiempo estimado en llegar al mercado oscila entre los 3 a 4 años, comparado con un fármaco nuevo (aproximadamente U$S 500 millones y de 10 a 12 años). Asimismo los estudios de ciertos fármacos (F) que se creían no efectivos, arrojaron que su falta de efectividad se debía a su incorrecta formulación más que a la falta de actividad de la droga en sí. De esta forma hay fármacos conocidos que adquieren una “nueva vida”, por lo que aumentan su valor en el mercado, ganan competitividad, etc. De todos los SLMF que existen en el mercado los sistemas per-orales (SLMF-PO) forman el mayor grupo
Farmacéutico. Becario Doctoral CONICET Farmacéutica. Becaria Doctoral FONCyT 3 Farmacéutico. Doctor en Ciencias Químicas. Investigaror Asistente CONICET 4 Farmacéutico. Doctor en Ciencias Químicas. Investigaror Adjunto CONICET # Todos los autores son docentes del Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba. Área de Investigación: Farmacotecnia y Tecnología Farmacéutica.
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gran efectividad en el tratamiento de patologías crónicas reduciendo los efectos adversos y gran anuencia por parte del paciente debido a la simplicidad del esquema de dosificación. Agentes osmóticamente activos son requeridos si es que el fármaco no posee adecuada capacidad de producir presión osmótica suficiente. etc). La velocidad de liberación de los SO es altamente predecible y puede ser programada modulando los parámetros de control. espesor. Este fenómeno produce la formación de una solución saturada de fármaco-osmoagente dentro del core la cual es cedida al medio a una velocidad controlada a través del orificio en la MSP. la cual esta determinada por la permeabilidad del fluido a través de la membrana e impulsada por la presión osmótica que ejerce el “core”. consta de un “core” osmótico. han com- Tabla 1 Solubilidad del F La velocidad de liberación es proporcional a la solubilidad del fármaco dentro del “core”. Los SLMF-PO ofrecen la concentración de F adecuada en el sitio de acción manteniendo los niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico efectivo y reducen la frecuencia de administración. Este tipo de formulaciones proveen además. Estudios realizados tanto in-vitro e in-vivo. Por otro lado los SR poseen un “core” de fármaco rodeado o recubierto por una membrana capaz de modular o controlar la cesión del fármaco en forma controlada. Hay un amplio número de opciones para el diseño de los SLMF-PO. presencia de adyuvantes (plastificante. aditivos). CORE Agente mojante Cobertura Un SO simplificado. significantes beneficios en comparación con las formulaciones de liberación inmediata incluyendo. la forma farmacéutica (FF) toma contacto con los fluidos biológicos. el cual puede estar constituido por el fármaco de interés acompañado (o no) de un agente osmótico (osmoagente) o una combinación de los mismos (cloruro de sodio. sistemas tipo reservorio (SR) o sistemas osmóticos (SO). Con dichos sistemas es posible aumentar la velocidad de liberación. El suministro de fármacos en los sistemas osmóticos es mínimamente perjudicado por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal. cooperación del paciente. La administración del fármaco en los SO es independiente del pH del medio y de las condiciones hidrodinámicas. Presión Osmótica La velocidad de liberación es proporcional a la presión osmótica que produce el “core” formulado. Los SO poseen un “core” con fármaco pero rodeado de una membrana semipermeable (MSP) con un orificio que permite lograr una cesión controlada gobernada por la presión osmótica.debido a las ventajas que ofrecen (fácil administración. la presencia de comida. 11 . 2005-Nº 41 NUESTRAFarmacia Fluido G. comparados con los sistemas de fármacos de difusión controlada. tipo de polímero. Esta membrana permite el paso de fluidos biológicos hacia el interior del sistema pero resulta impermeable al paso del fármaco. La permeabilidad puede incrementarse o disminuirse mediante la adecuada selección del polímero formador de membrana y demás aditivos. Los SO presentan importantes ventajas prácticas sobre SM y SR. No obstante factores como el pH del medio fisiológico. manitol. Tanto fármacos poco solubles como aquellos muy solubles no son buenos candidatos para los SO. etc) recubierto de una MSP con un orificio que permite la cesión controlada. Orificio de Liberación Membrana de Recubrimiento Debe ser del tamaño adecuado para controlar la liberación. sin embargo la mayoría de los sistemas que actualmente se encuentran en el mercado están representados por sistemas matriciales (SM).I. La liberación es afectada directamente por el tipo y naturaleza de la membrana. y otros fenómenos físico-químicos pueden afectar la liberación de la droga de estos dos tipos de sistemas (SM y SR). En el SM el fármaco es embebido en la matriz polimérica y la liberación del mismo está dada por un mecanismo de partición entre la matriz polimérica y el medio de liberación. de potasio. probado éste hecho con un elevado grado de correlación La liberación del fármaco puede ser acelerada o demorada según se desee. entre ellas se pueden citar: Poseen cinética de liberación del fármaco de orden cero. Luego de ser administrada. se embebe en agua a una velocidad determinada.

etc. glucosa. ascorbato de sodio. Para poder controlar la liberación desde estos sistemas es muy importante controlar el gradiente de presión entre el interior y el exterior del sistema (compartimiento interior y el medio ambiente que lo rodea). fructosa. sulfato de sodio o potasio. citrato de sodio. Las paredes del comprimido absorben la energía del haz del láser causando una perforación en su pared. la difusión del soluto a través del orificio. De este modo. como se comentó anteriormente la misma juega un papel importante en lo que respecta al influjo de fluidos. galactosa. Si el fármaco en el sistema no posee suficiente fuerza osmótica para que se produzca un buen gradiente. etc. la presión de vapor o el punto de ebullición. un agente osmótico u osmoagente debe ser incorporado dentro del sistema. HPMC. Solubilidad de Fármaco La cinética de liberación desde estos sistemas se encuentra directamente relacionada con la solubilidad del fármaco que se encuentra en el “core”. succinato de magnesio. Se han realizado estudios con distintas fármacos para los cuales el rango de tamaños en donde la liberación es cercana al orden cero es distinto para cada fármaco (nifedipina. xilosa. leucina.Alrededor del 60 al 80% del F es liberado a una velocidad constante desde el sistema. carbomer. metionina. esto puede causar la deformación del sistema y una liberación impredecible del fármaco. es debido a la hidratación que sufre el sistema. la velocidad de liberación de los SO es directamente proporcional a la presión osmótica que ejerce el “core” presente en la formulación. Glicina. la fracción liberada desde el “core” tiene una cinética de orden cero. Membranas de Recubrimiento La elección de la membrana que recubre al sistema es uno de los aspectos más importante en el la formulación de los SO. Asumiendo que éste fármaco se encuentra en su forma pura. lactosa. cloruro de sodio. etc. Existen distintos métodos para perforar la MSP y crear el orificio de liberación. HEMC. CMC sódica. En la tabla 2 se muestran algunos de los agentes más utilizados. Sin embargo el tamaño de este orificio debe ser estudiado para cada fármaco ya que no se puede estandarizar ninguna medida máxima ni mínima. Acetato de sodio o potasio. Por otro lado si el tamaño del orificio es demasiado grande puede ocurrir que otro fenómeno entre en juego. El método más utilizado es el de perforación láser. alanina. De esta manera es importante mantener un gradiente de presión constante lo cual se obtiene manteniendo a la solución saturada con el agente osmótico. PVP entrecruzada. La presión osmótica de una solución es dependiente de la cantidad de soluto presente en dicha solución. ya que. Para fármacos con alta solubilidad esta liberación de orden cero es alcanzada en un muy bajo porcentaje de la cantidad de fármaco cargado inicialmente. La liberación del fármaco desde los SO es independiente del pH y la intensidad de la agitación del TGI. Si su tamaño es muy pequeño la liberación de orden cero se puede ver afectada por el desarrollo de presión hidrostática dentro del sistema (core). Arabinosa. potasio o litio. Presión osmótica La presión osmótica. El tamaño de este orificio debe ser optimizado para lograr la liberación deseada desde el sistema. etc. Sin embargo es posible modular la solubilidad del fármaco dentro del interior de esTabla 2 Sales de ácidos inorgánicos solubles en agua Sales de ácidos orgánicos solubles en agua Carbohidratos Aminoácidos solubles en agua Polímeros orgánicos tos sistemas y así poder contar con esta tecnología para vehiculizar drogas que antes no eran consideradas para estos dispositivos. etc. cloruro de potasio. polimetacrilatos. sucrosa.). estos factores se resumen en la tabla 1. Orificio de Liberación Todos los SO contienen al menos un orificio de liberación de fármaco en la membrana. benzoato de sodio. la solubilidad acuosa intrínseca de muchos fármacos podría hacer que no sea factible incorporarlas dentro de los SO. se observa por otra parte un lag time (tiempo de latencia previo al comienzo de la liberación) de unos 30-60 minutos (en la mayoría de los casos). Clorhidrato o sulfato de magnesio. maltosa. etc. ribosa. Es muy importante en el estudio y la formulación de los SO conocer cuales son los factores que afectan la formulación para una correcta liberación del fármaco. esto es debido a la permeabilidad selectiva de la membrana por el 12 NUESTRAFarmacia 2005-Nº 41 . son propiedades coligativas de una solución en donde un soluto es disuelto en un solvente. Este fenómeno a menudo buscado. El láser es disparado en forma de pulsos y mediante un sistema de espejos hace que se vayan moviendo junto con el comprimido e impacte sobre la superficie del mismo. al igual que.

algunos de los polímeros más utilizados son los esteres de celulosa (acetato de celulosa (AC). semipermeables que permiten el paso del agua a través de la cobertura del comprimido. propionato de celulosa. lo cual puede ser solucionado utilizando una membrana con más alta permeabilidad al agua. ya que si el fármaco es poco soluble y la membrana no deja pasar suficiente agua desde el medio no se va a completar la liberación o no se va a alcanzar una correcta velocidad de liberación. En general se toma un límite de entre 200 y 300 mm de grosor en la membrana para asegurar que el recubrimiento del sistema es adecuado para resistir la presión dentro del dispositivo. También ha sido estudiado el uso de euragit como formadores de membranas para SO. Etil celulosa (EC)es también utilizada ampliamente en la formación de membranas para SO. Algunas variables importantes a considerar con respecto a la membrana son: Tipo de polímero La membrana que recubre los SO esta compuesta (en la gran mayoría de los sistemas) por polímeros permeables al agua e impermeables al soluto seleccionado. se utilizan mezclas de eudragit RS30D y RL30D conteniendo trietil citrato como plastificante y urea como agente formador . La permeabilidad del agua del AC es relativamente alta y es fácilmente ajustable con el manejo del grado de acetilación. Sin embargo este aspecto puede ser problemático en los casos en donde el fármaco tiene una baja presión osmótica debido a que puede dar una liberación lenta/incompleta. Con un alto contenido de grupos acetilo en el AC. La adición de HPMC en la cobertura con EC mejora la permeabilidad de la membrana resultante. di y triacetato de celulosa. Sin embargo la permeabilidad acuosa de EC pura es baja por lo que resulta en sistemas con una baja velocidad de liberación de fármacos. La permeabilidad de este film puede ser aumentada por la adición aumentadores del flujo hidrofílicos.agua y al aislamiento efectivo del proceso de disolución del fármaco del medio ambiente intestinal. el film resultante posee menor permeabilidad y una mayor resistencia al solvente. etc) y eudragit. Los films de AC son insolubles. su flexibilidad y afecta la permeabilidad del film. Aunque algunas veces se utiliza EC con el agregado de algunos aditivos para aumentar la permeabilidad (aditivos hidrosolubles). La incorporación de plastifican- tes al AC hacen que disminuya su temperatura de transición vítrea lo que aumenta la movilidad de la cadenas poliméricas.

realizando una liberación retardada. Tabla 1 Marca comercial Principio/s activo/s Bajas concentraciones de plastificante disminuyen la permeabilidad acuosa debido a un efecto “antiplastificante”. Impacto de los SO en el mercado farmacéutico local En nuestras farmacias tenemos una oferta relativamente baja de formas farmacéuticas basadas en sistemas osmóticos de liberación. Un plastificante adecuado puede cambiar un film formado por un polímero duro en un film blando. Resultados que fueron confirmados por microscopía electrónica de barrido y la medición de los volúmenes vacíos en la membrana. Sin embargo cuando se utilizó trietil citrato como plastificante la liberación se vió aumentada. resulta en una relación inversamente proporcional. Este comportamiento puede deberse a las diferentes solubilidades acuosas de los distintos plastificantes. En casos de comprimidos osmóticos monolíticos de nifedipina se vió que la liberación de la fármaco diminuía cuando el grosor del film aumentaba de 85 a 340 mm dado principalmente por el aumento de la resistencia de la membrana a la difusión del agua. Se encontró que la permeabilidad de sucrosa disminuía cuando aumentaba la concentración de PEG 600 y se registraba un incremento abrupto en la permeabilidad de sucrosa cuando el plastificante aumentaba su concentración por encima de 30%. los plastificantes o los diluyentes de bajo peso molecular son agregados para modificar las propiedades físicas y mejorar la formación del film polimérico. Por otro lado a altas concentraciones de plastificantes (5 a 40% p/p) los módulos elásticos y la fuerza tensil disminuía a medida que los niveles de plastificantes aumentaban. Grosor de membrana El grosor de la membrana tiene un efecto importante sobre la velocidad de liberación de la fármaco en los SO.de poros. En estudios de liberación en función de el grosor de la membrana se encontró que a medida que el grosor del film aumentaba de 9 a 50 mm la liberación de la fármaco diminuía en una relación inversamente proporcional. los films plastificados con triacetina conservan una estructura densa y solo se observan poros en la superficie. En la tabla 3 se muestran algunas de ellas: Conclusión La liberación osmótica de fármacos ha tenido importantes avances desde el desarrollo (hace más de 30 años) de la primer bomba osmótica. permitieron modular el suministro. La velocidad de liberación fue más afectada por la proporción de RS30D que la de RL30D y que el nivel de urea tiene efecto sobre el lag time y el efecto burst. A bajas concentraciones de plastificante (0 a 5% p/p) se vió que el módulo elástico y la fuerza tensil de las membranas secas se incrementaban a medida que se aumentaba la concentración de plastificante. Se observó que la liberación de fármaco desde SO con membranas microporosas disminuía con el aumento de la concentración de plastificante desde un 24 a un 48% p/p. esto ha llevado a una manufactura costosa y compleja en comparación con otros sistemas Pauta de dosificación Elafax XR Nifedsol Mex24 Loremex Venlafaxina Nifedipina Pseudoefedrina D-pseudoefedrina/Loratadina 1 comp/día 1 comp/día 1 comp/día 1 comp/día 14 NUESTRAFarmacia 2005-Nº 41 . Este efecto puede ser causado por la interacción entre los polímeros y las moléculas de plastificante que disminuyen la movilidad de las cadenas poliméricas. por otro lado. Otro estudio realizado sobre la influencia de la naturaleza y la concentración de los plastificantes en film de AC basados en los perfiles de liberación. que no solo permitieron vehiculizar una gran variedad de fármacos sino que también. En el transcurso de este tiempo el sistema original ha sufrido una serie de modificaciones. también pueden afectar las propiedades de permeabilidad del film polimérico. pulsátil o disparada por pH. La presencia de plastificantes puede cambiar significativamente el comportamiento viscoelastico del polímero. De todos modos. propiedades térmicas. En un estudio similar se investigó el efecto de la concentración de PEG 600 en la permeabilidad del film de AC con sucrosa. La disminución de la permeabilidad fue atribuido al efecto antiplastificante y el aumento fue debido a la formación de canales de plastificante. Tipo y cantidad de plastificante En recubrimientos farmacéuticos. Los films con PEG como plastificante desarrollan una estructura porosa definida. Y posiblemente más resistente al estrés mecánico. microporosidad y propiedades mecánicas arrojaron los siguientes resultados: Plastificantes hidrofílicos como PEG200 aumentan la liberación de la fármaco al contrario que plastificantes hidrofóbicos como triacetina que disminuyen la cantidad de fármaco liberada (estudios realizados en SO cargados con nifedipina).

iv) la mayoría de éstos sistemas necesitan una perforación láser para obtener un orificio de liberación del fármaco. J. H.com – http://www. Burnside.durect. – R. – E.071.A.284. Theeuwes. Thombre.M. Development of a manufacturing process. – G.498. 1991. J. Shah. – G.. – http://www. Feb.B. Zentner. Osmotic system for delivering selected benefi-cial agents having varying degrees of solubility. US.R.com – http://www. – G.R. Osmotic drug delivery using swellable-core technology. DeNoto.S. US patent 4. B.A. Thombre.686.E. K. J. US patent 5. US patent 4. Solubility modulated drug delivery device.B. cortense.725.R. Control. – A. DeNoto. Rork. J. B. Thombre. Osmotic drug delivery system.com – http://www.M.shirelabs. Lee. 7. Asymmetric membrane capsules for osmotic drug delivery I. Feb. Lee.S. Nifedipine controlled delivery by sandwiched osmotic tablet system. D. A. K.de liberación modificada (matriciales o reservorio) compleja y esto se debe principalmente a que: i) los componentes que forman parte del core poseen pobres características de fluidez y compresibilidad. US patent 4. R. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems.273. Liu.K. Bibliografía – A.E.K. S. Flanner. J.M. Smith. Verma. S. G. Release 68 (2000) 145–156.M..R.R. – A. Cardinal. F. 8. Khang. Nov.G. Release 35 (1995) 127–136. Himmelstein. S. F. Theeuwes. Delivery device having encapsulated excipients. Wong. Development of a manufacturing process. K. McClelland. Asymmetric membrane capsules for osmotic drug delivery I.994.751.M. – S. Chidlawb. patent 6. S. E.M.G.M.922. Composition comprising salbutamol. Barclay. G.946. May 4.alza.A.L. 1988. Aug. 16. iii) el proceso necesita un solvente que recubra la membrana semipermeable que se encuentra sobre el core y. Wassink. B. Zentner.com/ . Koparkar.alzet. June 14. Herbig. Control. Pinkett. Herbig. Controlled porosity osmotic pump. 4. – R. Control. Cardinal. B.W. Zentner. Aug. Krishna. A. Korsmeyer. US patent 4. 1990.L. Thombrea.D.507. – L.L. Rudnic.R.A. US patent 5. 1982. Osmotic device with hydrogel driving member. Rhee. ii) el core puede estar compuesto de una o más capas. McClelland.M. Appelb. Asymmetric-membrane tablet coatings for osmotic drug delivery. Magruder.G. H. 1997. J.111. Dec. Journal of Controlled Release 79 (2002) 7– 27. 2000. Release 57 (1999) 55–64.H. J. G. – F. US Patent No. J.Theeuwes. – P.110. R. 6. S.697. Solubility modulated drug delivery system. G. M. 19.201. 1990. – A.L. 1994. Cardinal.662.com – http://www. Journal of Journal of Controlled Release 94 (2004) 75– 89 – G. Smith. 29.327. Garg. A pesar de esta serie de inconvenientes el avance vertiginoso de la tecnología farmacéutica hace altamente probable que los SO tengan una penetración cada vez mayor en el mercado farmacéutico mundial. Couch.M.968.addtechnologies.J. L. J. P. Herbig. US patent 4. Smith. J. Ku. Control. Oral osmotic system for slightly soluble active agents. Release 57 (1999) 55–64.

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