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UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA FARMACOLOGIA ESPECIAL Juan Sebastin Guzmn Pulido William Hernn Orozco Toro

Daniel Eduardo Villota lvarez Jos Lucas Rodrguez Mora Davis Ramrez

ENSAYO CRITICO SOBRE LA FARMACODEPENDENCIA ARTICULO GUA: PHARMACOGENETICS OF DRUG DEPENDENCE: ROLE OF GENE VARIATIONS IN SUSCEPTIBILITY AND TREATMENT [1] RESUMEN Con el siguiente ensayo se realiza una aproximacin a la farmacodependencia, como ya sabemos los factores que desencadenan dicha trastorno mental son variados y van desde los factores econmicos hasta los genticos y son precisamente estos los que ampliaremos a continuacin, en primer lugar determinaremos las alteraciones genticas que predisponen la aparicin de dependencia o adiccin a una droga o frmaco cualquiera, lo siguiente ser profundizar especficamente en las variaciones del genomas responsables de dependencias al alcohol, nicotina, cocana entre otros. Finalmente explicaremos someramente el tratamiento farmacolgico de cada una de estas farmacodependencias. ABSTRAC With the following test we made an approach to the drug dependence, as we know the factors that trigger this mental disorder are varied from economics to genetic factors and these are accurately that we extend below, first determine the genetic alterations that predispose the development of dependence or addiction to any drug, the following we will deepen on changes in genomes responsible for dependencies to alcohol, nicotine, cocaine and others. Finally, briefly explain the pharmacological treatment of each one of this drug dependence. Palabras claves: Cocana, Dopamina, Alcohol, Nicotina, Genoma, Tabaquismo, Receptores Nicotnicos, Neurotransmisores. Introduccin: La frmacodependencia es una alteracin mental ampliamente y principalmente conocida por el uso de las sustancias ilegales y drogas de abuso como el alcohol, psicotrpicos como la marihuana, estimulantes que incluyen cocana y anfetaminas entre otras. Las causas asociadas a este trastorno son variadas incluye la situacin econmica, sociales, ambientales, psicolgica y la que se va a profundizar en este trabajo las causas genticas, heredadas de la que se cree que son un factor preponderante en el desarrollo de dependencia a alguna droga o frmaco, los factores de riesgo asociados a la heredabilidad se encuentran en un porcentaje entre el 40% y 60%. Este es un problema social que afecta claramente al ncleo familiar del afectado y a la sociedad en general por el gasto adicional que los sistemas de salud deben hacer para el manejo de los pacientes afectados, este se calcula en cientos de millones. Las alteraciones en el genoma, principalmente las conocidas como Polimorfismo de nucletido nico (SNP siglas en ingles) en la que existe una diferencia en un solo par de bases que alteran la secuencia de

ADN y repeticiones en tndem de nmero variable (VNTRs) en las cuales cortas secuencias de DNA tienen un patrn de repeticin de dos o ms nucletidos adyacentes entre s; son las responsables de la expresin descompensada de protenas relacionadas con la respuesta a la dependencia y la adiccin. Se profundizara en la problemtica planteada, los genes implicados en la dependencia a frmacos en general y a sustancias especificas como el alcohol, el tabaco entre otras adems se ampliara en el tratamiento de cada una de estas dependencia, con el fin de comprender la frmacodependencia de manera integral. GENES IMPLICADOS EN LAS PRINCIPALES FARMACODEPENDENCIA DE MULTIPLES FARMACOS. VIAS DE RIESGO DE

La frmacodependencia y las adicciones estn estrechamente relacionadas con el proceso de recompensa. Los circuitos cerebrales relacionados con la recompensa son asociados con el potencial desarrollo de dependencia a cualquier droga, estas aumentan la actividad elctrica y la estimulacin de dichas vias, que son neuronas interconectadas las cuales unen el rea segmentara ventral (VTA), el haz medial del cerebro anterior (MFB), el ncleo accumbens (Acb) en el ncleo estriado, la corteza pre frontal medial (MPFC) entre otras estructuras en el sistema lmbico. La actividad elctrica en dichas regiones del cerebro aumentan la neurotransmisin de neuronas asociadas a dopamina (DA), neurotransmisor (NT) principal, se ha hallado que los factores de vulnerabilidad gentica responsables de la bsqueda y consumo de drogas estn relacionados con deficiencias en la funcin de dopamina en el segmento VTA - DA Acb principalmente [2], lo cual desencadenara la adiccin. Con este conocimiento preliminar se entiende que la codificacin distinta en los genes que regula la expresin de los receptores de DA y la produccin de DA serian las causas principales responsables de la adiccin. De esta manera se encontr que existe una variacin polimrfica del gen DRD2 encargado de la expresin de los receptores de dopamina D2, auto receptor, con lo cual se presenta una disminucin de dicho gen, disminucin en la expresin del receptor y de la funcionalidad de DA. Para compensar este efecto los sujetos con contenido reducido de DRD2 usan frmacos o drogas que estimulan las vas dopaminergicas. Los polimorfos posiblemente relacionados con la adiccin de mltiples sustancias de abuso es el Taq1A un SNP que se encuentra 10 kb 3 Ro abajo del DRD2. Entre las sustancias se incluye la herona, cocana, psicoestimulantes en general, tabaco y predisposicin al alcoholismo. Otros SNP el Taq1B polimorfo de DRD2, y otros polimorfos de genes que codifican para los receptores de D3 y D4 aumentan la susceptibilidad a la frmacodependencia de las sustancias nombradas anteriormente. Pero no solo el riesgo se incrementa por modificaciones en genes que codifican para receptores, tambin incluyen alteraciones de la expresin de protenas encargadas del transporte, sntesis, y metabolismo de dopamina: El SLC6A3 un VNTR localizado a 40 BP en e 3terminal es responsable de la expresin del transportador de DA desde el espacio sinptico hasta el interior de la clula presinaptica. La disminuida expresin de este transportador en el putamen est asociado a tabaquismo y dependencia a cocana. A nivel de la sntesis de catecolamina tambin se han observado modificaciones genticas como el SNP en el gen que codifica para la enzima Dopamina hidroxilasa (DH) encargada de convertir DA en NE. La actividad enzimtica disminuida de DH Esta asociado con el tabaquismo. Alteraciones genticas tipo SNP en genes que codifican para MAO-A estn relacionadas con un gran consumo de cigarrillo. Dichas variaciones dependen de la raza y el gnero principalmente. Otra enzima

es la COMT que tiene influencia sobre los niveles de DA en la corteza preforntal generando cambios entre otras en el proceso de recompensa con lo cual puede generar susceptibilidad a la farmacodependencia. Polimorfismos en las secuencias genticas que codifican para triptfano hidroxilasa, enzima responsable de la biosntesis de serotonina y transportadores de este NT, tambin estn asociados a tabaquismo, dependencia a herona y alcohol en distintos grupos tnicos. Es claro que su deficiencia incrementa el riesgo de adquirir alguna dependencia porque este es un NT que juega un papel importante en el proceso de recompensa. No solo las alteraciones en los genes que se relacionan con la funcin de NTs son las implicadas en la dependencia a sustancias, se ha encontrado que modificaciones en secuencias de ADN que codifican para protenas relacionadas con los procesos de memoria, sealizacin celular y crecimiento celular aumentan el riesgo de generar alguna dependencia que es reforzada por los sntomas y procesos fisiolgicos que las sustancias producen en el cuerpo, por ejemplo los estados de deseo y euforia que la cocana elicita fortalece la adiccin[3]. Farmacogenetica de la Dependencia a Alcohol En el mundo existen millones de personas con trastornos relacionados con el alcohol, el alcoholismo tiene un alto carcter hereditario que va desde 52% a 64%. Existen genes que codifican para protenas que predisponen a los individuos a desarrollar dependencia al alcohol teniendo influencia en la farmacocintica y farmacodinamia de este por lo que mejoran los efectos gratificantes, tambin existen algunas alteraciones que disminuyen el riesgo a desarrollar dependencia del alcohol aumentando sntomas como el mareo, dolor de cabeza y vomito. El alcohol produce efectos tales como euforia, sedacin, incoordinacin motora y desinhibicin, teniendo en cuenta estos efectos podemos ver como por ejemplo la desinhibicin y la sedacin a partir del mejoramiento de la funcin de GABA-A quien incrementa los niveles de cloro intracelular teniendo un efecto hiperpolarizante, por otra parte la incoordinacin motora se debe al aumento de la conductancia de sodio y calcio en el interior de las membranas neuronales y la placa neuromuscular alejando al organismo del control muscular. Finalmente la euforia puede deberse a la influencia del alcohol en la funcin de la serotonina encargada principalmente de regular el nimo. Tambin se presentan acciones por parte del alcohol sobre la glicina e inhibiendo la funcin de NMDA quien se encarga de transportar sodio, potasio y calcio esto incrementa los efectos inhibitorios del alcohol. Dentro de todos estos neurotransmisores es importante resaltar la funcin de GABA-A como predictor principal del desarrollo de dependencia al alcohol. Este neurotransmisor est conformado por 5 subunidades proteicas una de ellas la 2, polimorfos en el gen que codifica para esta protena se asocian con mayor susceptibilidad a alcohol. Tambin para la subunidad 1 se presentan polimorfismos genticos que estn ms frecuentemente indicados en personas dependientes de alcohol. Se puede pensar que los cambios generados en las protenas 1 y 2 incrementan la afinidad del receptor por el cloro por lo que el efecto hiperpolarizante es ms marcado y la desinhibicin se ve incrementada. Tambin se ha observado que los receptores opioide incrementa la unin a endorfinas en alcohlicos por lo que se aumenta el placer a tomar alcohol. Variantes en los genes que codifican para el receptor y para su ligando la dinorfina se han asociado a personas con mayor riesgo de dependencia al alcohol. Adems individuos con variaciones en el gen que codifica para el receptor del sabor amargo (hTAS2R16) tambin presentan un mayor riesgo de dependencia a alcohol. Recordando que este sabor est presente en la cerveza gracias a lpulo, se hace de mucho mejor sabor para dichas personas al anular sabores desagradables. Variaciones en los genes que codifican para la alcohol deshidrogenasa quien convierte alcohol en acetaldehdo producen enrojecimiento, dolor de cabeza, nauseas y palpitaciones. Estas respuestas desagradables reducen el consumo excesivo de alcohol, recordemos que existen frmacos como el disulfiram que incrementan los niveles de acetaldehdo en sangre y se usan para el tratamiento del

alcoholismo. Polimorfismos en el gen que codifica para la alcohol deshidrogenasa quienes aumentan sus niveles en sangre hacen que el alcohol se metabolice rpidamente y se convierta en acetato por la aldehdo deshidrogenasa sin tener grandes cantidades de acetaldehdo en sangre por lo que aumenta la capacidad para tomar alcohol. Existen variantes genticas que por el contrario disminuyen la capacidad de la aldehdo deshidrogenasa para convertir acetaldehdo a acetato por lo que el primero se acumula y se observan marcados efectos adversos, esta variante tendra un efecto protector frente a la dependencia alcohlica, tenemos como ejemplo algunas comunidades asiticas que no toleran el alcohol. Finalmente el citocromo P450 2E1 quien metaboliza alcohol en acetaldehdo y luego en acido actico incrementa su concentracin heptica debido a la ingesta crnica de etanol contribuyendo hasta en un 60% del metabolismo de alcohol. En personas con problemas de alcoholismo se aumenta la actividad enzimtica a nivel cerebral. Polimorfismos en el gen que codifica para esta protena hacen que se tolere mayor cantidad de alcohol, sin embargo hay informes contradictorios sobre esta enzima en la dependencia a alcohol. Farmacogenetica del Tratamiento de Alcohol La naltrexona es un antagonista de los receptores opioides que se utiliza en el tratamiento de la dependencia al alcohol, debido a que dichos receptores incrementan el placer al tomar alcohol este se ve disminuido con un antagonista as mismo se disminuye la ansiedad y la posibilidad de una recada. Existen variaciones genticas que comprometen el tratamiento, la presencia del alelo 118G en el receptor opioide presentan mejor respuesta que los pacientes con el alelo 118A. El tratamiento con naltrexona mostro un aumento en el porcentaje de das de abstinencia y una disminucin en el porcentaje de das de consumo. Farmacogenetica De La Dependencia Opioide El tratamiento de pacientes con adiccin a frmacos como los opioides/opiceos, es un comn denominador en nuestra sociedad, y con esto no solo se hace referencia a la Colombia, es un problema mundial, igual al presentado con el alcohol, cocana o marihuana. Este tipo de tratamiento, que debe estar en el plan obligatorio de salud (P.O.S.), muestra una variacin en la respuesta teraputica de persona a persona, hasta tal punto en donde el tratamiento no tiene efectividad teraputica. Las sustancias empleadas para este tipo de enfermedad son la metadona y la buprenorfina, tambin se emplea la naloxona, pero en menor grado y se hace en casos de sobredosis o intoxicacin con opioides. Esta variabilidad en la respuesta de la terapia se ha asociado al genotipo de cada individuo, plantendose varias hiptesis, dentro de las cuales estn la importancia de receptores opioides del subtipo k, y , y del papel que juegan en la tolerancia y dependencia a estos frmacos [2], dentro de los cuales se encuentran alelos en especfico que tiene importancia en este fenmeno como es el caso de 118G [1] que indica una gran probabilidad de presentar la dependencia. Tambin, se genera otra hiptesis la cual se refiere a que los subtipos de receptores opioides no son los nicos que ejercen el efecto adictivo/dependencia en las personas, otros sustancias endgenas como la dopamina, acetilcolina [4] tiene un rol en esta enfermedad, pero por la cual nos vamos a enfocar, es la importancia que tiene el medio ambiente [5] (el lugar donde ha transcurrido la vida del sujeto), en la expresin de estos genes determinantes para este caso de adiccin. Es importante tener en cuenta que nuestro genoma, contiene una diversidad de genes importantes para nuestro desarrollo, y en este sentido no solo se hace referencia al organismo, sino a la conducta del individuo, pues muchas veces el factor determinante para que se de una adiccin no solo involucra la susceptibilidad congnita, sino el estado de nimo de la persona, por lo que son ms propensos aquellos que tengan una vida problemtica (llmese problemas sociales, econmicos, sentimentales, etc.), ayudados por esa predisposicin gentica. Por eso dentro de los individuos que son adictos a una sustancia, no lo son a otra o son adictos a varias sustancias, como ocurre en el caso de los alcohlicos,

qu generalmente son nicotino-dependientes. Es importante mencionar que la heredabilidad [3], es fundamental para que una persona sea propensa a alguna patologa, ya sea cncer, trombosis, diabetes, o adiccin y que esta depende del medio ambiente en el cual se encuentre dicho sujeto, y por tal razn hombres o mujeres que tuvieron o tiene padres con cncer, no los padecen durante toda su vida, ya que no estuvieron expuesto a las condiciones en que vivieron sus progenitores. Este enfoque se toma, con el objetivo de informar a las personas, que los genes y le medio ambiente siempre van de la mano, y es lo que hace a una persona, un individuo y lo que provoca en muchos momentos el fallo en las terapias. A continuacin se muestra un grfico que representa los fenotipos de una persona, influenciada por la edad y por el medio, indicando una variabilidad que no depende completamente del genoma del individuo.
Figura 1. Variabilidad del genotipo [4]: El genotipo de un individuo presenta una distribucin normal idealmente, pero la realidad muestra que vara con la edad y con las condiciones del sujeto

Es importante aclarar que la expresin de los genes que hayan sucedido en el individuo tambin son determinantes para aproximar la terapia ms adecuada para este, por lo que el estudio de qu es lo que origina esa dependencia y/o adiccin a ciertas sustancias como opioides, va de la mano con una terapia de mejorar el estilo de vida. Con respecto a los factores fisiolgicos que intervienen en los procesos de adiccin, se obtienen resultados de los posibles causantes, que se resumen en la tabla1 (anexo 1). La tabla indica que tipo de genes son los que presenta mayor riesgo de que el individuo sea un adicto, y en qu circunstancias se presenta dicho fenmenos, es decir que para el receptor opioides -1 cuyo gen corresponde al OPRD1, la adiccin a herona se ve aumentada con sujetos homocigotos. Con respecto a la terapia de estilo de vida del paciente, es mucho ms fcil de realizar, siempre y cuando haya un compromiso por parte de este y de la familia, pues no solo permite que el individuo cambie de ambiente, sino que pueda tomar la terapia farmacolgica mucho ms fcilmente, pues se evita en gran medida el estrs de su forma de vida actual. Farmacogenetica de la Dependencia a sustancias estimulantes Cocana. La cocana es un alcaloide que tiene efectos farmacolgicos importantes en el organismo, su mecanismo de accin consiste en bloquear la receptacin de dopamina en la neurona por lo que este neurotransmisor causa efectos tales como hiperactividad, euforia y analgesia. Adems la cocana tambin inhibe la receptacin de serotonina y norepinefrina como se indica en la siguiente figura que explica el mecanismo de accin de la cocana y la relacin con los NTs.

Fig. 1. Las vas del cerebro implicadas en la adiccin a la cocana. La cocana bloquea la receptacin de la Dopamina sitios (DAT), desatando la euforia por el aumento de la neurotransmisin DA en los circuitos del placer. La administracin repetida de cocana agota DA, produciendo disfuncin hedonista. Las neuronas del ncleo Accumbens (NAc) (contiene los opioides endgenos y GABA) el sitio de la adiccin universales se vuelve menos sensible a la supresin de DA debido a la exposicin crnica de cocana. La corteza pre frontal rica en glutamato muestra hipoactividad despus de la exposicin repetida de cocana, y este hallazgo podra contribuir al deterioro del juicio y la negacin que es prominente en adictos a la cocana[3].

La adiccin a la cocana se debe a que esta sustancia atraviesa la barrera hematoencefalica gracias a su lipofilicidad y acta sobre la corteza cerebral actuando con los mecanismos anteriormente nombrados. Cabe destacar que la cocana es un potente vasoconstrictor que puede producir necrosis de los tejidos, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, y el aborto. Existen predisposiciones genticas en las cuales la susceptibilidad a adiccin a la cocana o metanfetaminas es mucho mayor y el gen implicado es rs6871510, el cual se asoci positivamente con la dependencia de cocana en una poblacin de afro-americanos. La eliminacin de la cocana se ve afectada por Butirilcolinesterasa, una enzima que contribuye a la inactivacin metablica de la cocana. Existen organismos que logran metabolizar ms rpido la cocana, los organismos que no pueden metabolizar la cocana a un ritmo normal corren el riesgo de toxicidad o sobredosis. Butirilcolinesterasa variantes genticas tambin pueden influir en la vulnerabilidad a la dependencia de la cocana, sin embargo, esto no se ha investigado todava. Estudios demuestran que muchas personas adictas no conocen el punto en el que esta adiccin tanto fsica como psicolgica empieza, adems los consumidores de estas sustancias creen poder controlar la administracin de la cocana. Estudios en tratamientos clnicos para rehabilitacin narran que la necesidad de consumir cocana tras la suspensin genera necesidades comparables como la de ingesta de alimentos, la excitacin sexual o la de beber agua, tambin debido a la falta de esta sustancia existen casos de depresin y en el peor de los casos suicidio. Actualmente no existe tratamiento farmacolgico para la adiccin a la cocana y por este motivo se trata psicolgicamente al paciente y a su familia.

Farmacogentica de la dependencia al tabaco Considerando al tabaquismo como un problema de salud pblica al ser la causa principal de muertes prematuras e invalidez asociada a la generacin de distintos tipos de cncer y complicaciones respiratorias en el mundo, es necesario abordar la dependencia a la nicotina desde una perspectiva social, mdica y preventiva pues en la mayora de casos la dependencia se origina en situaciones de ansiedad o estrs elevados.[6] Por esto se ha recurrido a la investigacin, ya sea para definir y aclarar las causas de la dependencia a la nicotina, como para establecer metodologas teraputicas eficaces y poco agresivas para los pacientes, desde el momento en que se consider al tabaquismo como enfermedad, los avances en estos mbitos han sido notorios, llegando a determinar causas genticas, fisiolgicas y culturales o sociales que predispongan a esta enfermedad, para tratarla y reducir sus implicaciones en la salud significativamente. Fisiopatologa de la dependencia a nicotina La dependencia a la nicotina se debe al efecto estimulante que este ejerce sobre los receptores nicotnicos del sistema nervioso central, al instante de comenzar a fumar, pues llega al cerebro entre 10 20 minutos una vez que ha sido inhalada, la estimulacin de dichos receptores deriva en la liberacin de neurotransmisores como Dopamina, Norepinefrina, Acetilcolina, GABA, Serotonina y algunas endorfinas que generan sensaciones de analgesia, placer, confort e inclusive estimulan la prdida de peso que hacen que los fumadores deseen siempre mantener este bienestar, razn por la cual deben fumar constantemente debido a que la nicotina tiene una vida media de 2 horas, para mantener las concentraciones (receptores estimulados) por largo tiempo. [7] Del mismo modo se ha determinado cierta incidencia en factores genticos como la expresin del gen del receptor D2 de dopamina (DRD2) [8] sobre la resistencia al tratamiento de la dependencia y la importancia de los factores sociales y culturales que predisponen a los individuos al tabaquismo como hbitos y creencias como las que sostienen que el consumo de tabaco es bueno para la salud al estimular la prdida de peso, sin embargo la terapia para esta patologa consiste en reemplazar la nicotina por otras sustancias, asi como en tratamiento psicolgico para controlar la ansiedad e inclusive hoy dia se han desarrollado vacunas para los fumadores a fin de evitar los efectos adversos de la nicotina. En consecuencia al evitar la necesidad de fumar, se controlan y disminuyen los efectos de la nicotina en el sistema nervioso de la misma manera en que se evita la exposicin a sustancias txicas y potencialmente peligrosas que se encuentran en el tabaco, tales como el monxido de Carbono, el alquitrn, Nquel, Polonio y derivados del benceno que son causantes de innumerables muertes ao tras ao. Farmacoterapia de la dependencia a la nicotina Dentro de los objetivos de la terapia de la dependencia a la nicotina el principal es el de dejar el hbito de fumar, sabiendo que para la mitad de los fumadores activos esto resulta imposible, pues los cuadros de ansiedad que se presentan durante la abstinencia pueden estimular comportamientos suicidas y el consumo de drogas psicoactivas, por lo cual se considera la terapia de reemplazo en la que se mantienen los receptores ocupados pero por otras sustancias con menos efectos secundarios, o se suministra nicotina directamente evadiendo el suministro de los otros componentes del tabaco o se trata como una infeccin viral al desarrollar vacunas contra la nicotina. [7] Agonistas de receptores nicotnicos: Entre estos frmacos encontramos los de primera lnea como el bupropion (inhibidor de la recaptacin de dopamina) y a la Vareniclicina (agonista parcial de los receptores nicotnicos del SNC), mediante el uso de estos frmacos se disminuye la necesidad de fumar, mientras que los de segunda lnea son la Clonidina y la Nortriptilina que si bien han demostrado su eficacia, sus efectos adversos no avalan su uso para tratar la dependencia. [9]

Suministro de nicotina: al suministrar la nicotina pura, se estimulan los receptores y se inhibe el deseo de fumar con lo que se reduce la aparicin de enfermedades asociadas al tabaquismo, en el mercado actualmente se encuentran diversos productos como parches transdrmicos, inhaladores, cigarrillos elctricos e incluso chicles de nicotina que aseguran la estimulacin de los receptores nicotnicos. [10] Vacunas anti nicotina: Esta tcnica teraputica ha revolucionado la terapia del tabaquismo pues al unir a la nicotina con un hapteno, se puede inducir una respuesta inmune y favorecer la eliminacin de la nicotina una vez ha entrado al organismo de una manera rpida y segura que elimina la necesidad de fumar por la disminucin de los estmulos sobre los receptores y que representa una eficacia prolongada por la induccin de un mecanismo inmune con memoria frente a la nicotina, aunque esta alternativa an se encuentra en proceso de aprobacin, sus eficacia y efectividad ya se han comprobado en investigaciones recientes. [9] CONCLUSIONES La farmacoterapia usada para combatir la frmacodependencia propone la utilizacin de activos que modifiquen la respuesta del receptor a la droga o que estos alteren la farmacocintica de la droga de abuso. La eficacia de dichos tratamiento es modesta y puede ser afectada por alteraciones genticas especficas que modulan la farmacoterapia. Existe evidencia sobre una predisposicin gentica al alcohol pero los cambios ocurridos en una persona alcohlica sugieren que podran ser inducidos por el consumo y no por una predisposicin gentica El alcohol afecta el cerebro y con este el comportamiento debido a los receptores involucrados en su accin, adems causa dao heptico y riesgos en la salud del corazn. La terapia alcohlica se basa en la disminucin de los efectos placenteros como la desinhibicin y la euforia mediante el uso de naltrexona. La dependencia al alcohol esta principalmente relacionada con la actividad del receptor GABA-A quien incrementa su funcin generando la desinhibicin. Un nuevo tratamiento para pacientes adictos a opioides sera representado por una terapia, que mejore el estilo de vida del paciente y un tratamiento farmacolgico especifico para el sujeto, donde se involucre inhibidores de receptores de dopamina o de opioides si es necesario, lo cual sera necesario y evitara el empleo de la metadona y la buprenorfina, el inconveniente de un tratamiento de este estilo son los costos, pues hasta el momento no se cuentan con inhibidores especficos ni selectivos para todos los receptores, y an ms, que no generen efectos secundarios. Aunque la dependencia a la nicotina es una enfermedad pblica y con mltiples implicaciones, el conocimiento de la patologa ha permitido desarrollar y emplear mecanismos innovadores para modular sus efectos y reducir su impacto en la salud mundial, as como la implementacin de terapias psicolgicas y farmacolgicas permiten mejorar la calidad de vida de los pacientes y facilitan el dejar el hbito de fumar.

REFERENCIAS 1. Jibran Y. Khokhar, Charmaine S. Ferguson, Andy Z.X. Zhu, Rachel F. Tyndale, Pharmacogenetics of Drug Dependence: Role of Gene Variations in Susceptibility and Treatment, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010. 50:3961 2. Eliot L. Gardner, Endocannabinoid signaling system and brain reward: Emphasis on dopamina, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 81 (2005) 263 284. 3. Charles A. Dackis, Charles P. OBrien, Cocaine dependence: a disease of the brains reward centers, Journal of Substance Abuse Treatment 21 (2001) 111 117. 4. Dirk L, Petra F, Wolfgang M, Marie LR. Pharmacogenomics and addiction to opiates. European Journal of Pharmacology 410 (2000) 269279. 5. Vanyukov M.M, Tarter R.E. Genetic studies of substance abuse. Drug and Alcohol Dependence 59 (2000) 101123. 6. J.M Martnez-Ortega et. al, Nicotine dependence vs. Dailysmoking as a meaningful variable: implications for clinical and epidemiological psychiatric studies, Progress in Neuro-Psychopharmacology & BiologicalPsychiatry; 32 (2008) 1972- 1977 7. F. Cosci et. al, Nicotine dependence and physiological distress: outcomes and clinical implications in smoking cessation, PsychologyResearch and Behavior Management; 4 (2011) 119-128 8. D. E. Comings et al. The dopamine D2 Receptor (DRD2) gene: a gentic risk factor in smoking, Pharmacogenetics 6 (1996) 73-81 9. J.J. Escobar-Chavz et. al, Targeting nicotine addiction: The possibility of a therapeutic vaccine, Drug Design, Development and therapy; 5 (2011) 211-224 10. S. G. Fergusson et al, Nicotine Replacement therapies: patient safety and persistence, Patient Relates Outcome Measures; 2 (2011) 111-117

ANEXO Tabla 1. Estudios de genes asociados a dependencia a opioides [3]

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