Metabolismo de la bilirrubina Apuntes de clase

Metabolismo de la bilirrubina: La bilirrubina es un compuesto potencialmente txico especialmente en recin nacidos. A partir del grupo HEM, que est en un 80% en los eritrocitos senescentes y en un 20% en citocromo P450, mioglobina y otros; se genera la mayor parte de la bilirrubina (pigmento). Un glbulo rojo tiene una vida del orden de 120 das. En los recin nacidos, la bilirrubina es un compuesto txico, que puede impregnar y daar ciertas estructuras del SNC. La bilirrubina ataca ciertas estructuras del cerebro, pero no la corteza (provoca movimientos descoordinados, pero inteligencia normal). El organismo tiende a deshacerse de este pigmento, por su potencial dao. La bilirrubina se utiliza en el diagnstico de muchas enfermedades. La bilirrubina se forma en macrfagos (por facocitosis de glbulos rojos) de bazo, mdula sea e hgado (clulas de Kupffer). Los eritrocitos se transforman en biliverdina, de corta existencia, y otra enzima la transforma en bilirrubina indirecta. La produccin diaria de bilirrubina es de 250 300 mg. al da en adultos. La bilirrubina no conjugada (indirecta) es extremadamente poco soluble en agua. En el plasma va ligada a albmina. El hepatocito solubiliza a la bilirrubina insoluble (mediante la transforma el grupo HEM de otras protenas [no enzima hemooxigenasa hemoglobina] en bilirrubina), transformndola en bilirrubina directa que pasa a la bilis. El grupo HEM de la hemoglobina es un anillo que tiene fierro en su interior. La hemooxigenasa rompe el anillo, apareciendo biliverdina. Esta tiene aparicin bastante fugaz, ya que la enzima biliverdin-reductasa transforma a la biliverdina en bilirrubina. sta enzima tiene mltiples otras acciones: metabolismo de la glucosa, estrs oxidativo, crecimiento celular, apoptosis y regulacin de algunos genes. La estructura qumica de la bilirrubina contiene subgrupos polares (con hidrgeno), que se encuentran ms hacia el interior de la molcula. Por esto la molcula de la bilirrubina inicial es extremadamente poco hidrosoluble. Para poder circular en el plasma, debe ir unida a albmina (protena). Para poder ser eliminada, debe ser solubilizada. Una parte muy pequea de bilirrubina no hidrosoluble entra a la clula heptica por difusin pasiva. La mayor parte se separa de la albmina, e ingresa a la clula por el transportador OATP (organic anion transporter protein). Dentro del hepatocito existe una sustancia (ligandina A glutation-s-transferasa), a la cual la bilirrubina se une. As impide que la bilirrubina vuelva al plasma. La bilirrubina es solubilizada por unin a un cido glucurnico (por glucuronil transferasa). As, la bilirrubina mono o diglucuronido es soluble. Es capaz de salir al plasma, como bilirrubina conjugada. La mayor parte de la bilirrubina es transportada hacia el canalculo biliar, a travs del transportador MRP2 (miltidrug resistance-related protein). Determinacin de la bilirrubina (plasma): Hay un reactivo (diazo-reactivo) que cuando se pone en contacto con la bilirrubina se produce un cambio de coloracin (color prpura), que se puede Andrea Straub Valdivieso 1
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medir con un espectofotmetro, para determinar la cantidad exacta de bilirrubina que se est midiendo. Este reactivo mide la bilirrubina conjugada o directa (porque reacciona directamente con el reactivo). Si al plasma se le agrega un solvente orgnico (acelerador etanol, etc.), se produce una mayor cantidad de bilirrubina, que estaba escondida. Esta es la bilirrubina no conjugada o indirecta (porque no reacciona en primera instancia con el diazo-reactivo). La suma de ambas bilirrubinas (directa + indirecta) es la bilirrubina total. Muchos de los diagnsticos de enfermedades del hgado estn basados en la medicin de la bilirrubina. Eliminacin de bilirrubina: En el intestino, una pequea porcin de la bilirrubina diglucuronido acta con la beta-glucuronidasa, volviendo a ser bilirrubina no conjugada, y volviendo al hgado. En el colon, el resto de la bilirrubina diglucuronido es transformada en estercobilingeno (o estercobilina), que se elimina por las heces (50 250 mg./24 hrs.); y en urobilingeno (o urobilina), que viaja al plasma a travs del hgado y se elimina por la orina (0 4 mg./24 hrs.). Metabolismo del amonio: El amonio no ionizado (NH3 o amoniaco) puede transformarse ppor condiciones de pH en amonio ionizado (NH4 o amonia). El amoniaco es fcimente difusible, mientras que la amonia debe moverse por un transportador. A pH fisiolgica la mayor parte del amonio se encuentra ionizado.

En el intestino las protenas luminales y las aportadas por la dieta se transforman (por accin de bacterias) en pptidos (y aminocidos) que son absorbidos por la mucosa intestinal. Sin embargo, algunos de estos pptidos se quedan en el lumen, y una cierta cantidad de glutamina es absorbida a la sangre portal. En el intestino se secretan alrededor de 7 gr. de urea, que se elimina casi completamente por el rin. En el intestino hay una ureasa que transforma la urea en amonio ionizado y se libera a la circulacin portal. El amonio en el hepatocito
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puede ser transformado en urea, que viaja al rin a travs de la circulacin y es excretado en la orina. Dependiendo de la cantidad de protena ingerida diariamente se excretan entre 20 y 30 gr. de urea. El hgado normal (fisiolgico) tiene la capacidad de eliminar prcticamente el 100% del amonio que entra a los hepatocitos. Desde el hgado hacia la sangre sale 0% de amonio (sale como urea o glutamina). El rin es un productor de amonio, que pasa a la circulacin llegando al hgado (detoxicacin) y a otros rganos: msculo, pulmn y cerebro; que utilizan el amonio como sustrato metabolizndolo. En el hgado el amonio es transformado en urea. Hay una enzima en el hgado, la glutaminasa, que transforma la glutamina en glutamato, liberando amonio. Una glutaminosintetasa es capaz de unir al glutamato y al amonio para formar glutamina (reaccin inversa). En los hepatocitos de la zona 1 (cercana a triada portal) se genera urea. Estos hepatocitos son ricos en glutaminasa, liberando amonio de glutamina. Los hepatocitos de la zona 3 (cercanos a la vena central del lobulillo) tienen bsicamente glutaminosintetasa, siendo capaces de tomar todo el resto del amonio, que no alcanz a ser metabolizado por los hepatocitos de la zona 1, para transformarlo en glutamina. Es por esto que circula glutamina y urea. El hgado es capaz de retirar todo el amonio presente en la circulacin y no liberar ste a la vena heptica. Un hgado daado sin embargo, ofrece una resistencia mayor, por lo que no toda la sangre pasa a travs de l (pasa por colaterales), produciendo que no se metabolice todo el amonio. Amonio en el cerebro:

El amonio entra a los astrocitos. En los astrocitos, el glutamato es transformado en glutamina, lo cual requiere de amonio. Si hay un aporte excesivo de amonio, interfiere en el ciclo glutamato-glutamina, existiendo una entrada de glutamina a la mitocondria, que daa su estructura (se infla), inflando a los astrocitos. Esto es la causa de que pacientes que sufren encefalopata portal, se les hincha el cerebro (edema cerebral).

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