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Farmacologa de la Conducta

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TEMA 11. ESTIMULANTES Introduccin Ni la coca, ni la cocana son precisamente algo nuevo en nuestro pas. Amrico Vespucio hace referencia a ella en 1504, seis aos ms tarde que el clrigo Pane, quien habl de sus usos por los indios del Caribe ya en 1498. La dialctica de prohibicin / tolerancia tiene tambin cinco siglos y se basa en el vicio y la degeneracin observada en los indios por su consumo y, tanto o ms, por su vinculacin mgica y religiosa con otros dioses en ritos y creencias. La tolerancia se estructuraba en su condicin de hbito ancestral indgena, falta de peligrosidad observable, la rentabilidad de su cultivo y venta y, algo ms tarde, en su condicin de planta medicinal de muy variados usos. El II Concilio Limense, en 1569, la conden y exigi la prohibicin de su plantacin, cultivo, trfico y consumo. Su Majestad el rey Felipe II, aun tomando en consideracin la opinin de clrigos e inquisidores, prefiri la opinin del Virrey de Toledo y los beneficios econmicos y fiscales. Esta es al primera ley conocida sobre la cocana: Cdula de S. M. expedida el 18 de octubre de 1569. Espaa, sin previa historia de alarma social y sanitaria en 500 aos por coca o sus derivados, se ha convertido en uno de los tres pases del mundo con ms consumo y problemas asociados. Estamos equiparados con los EE.UU. y el Reino Unido y hay quien dice que, en algunos aspectos, les superamos. El consumo se concentra en adultos jvenes (15 a 34 aos), con aspecto bien adaptado, economa saneada y, generalmente, trabajadores activos si estn en edad laboral. No representa marginacin social, fracaso escolar ni peligrosidad criminal. Viven bien integrados en su medio y el consumo lo consideran un elemento ms de su modo de divertirse en un grupo de iguales. En el caso particular de Espaa, el consumo se asocia

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simultneamente con el alcohol preferentemente, con un patrn muy similar al de los EE.UU. En Espaa, el consumo actual de cocana no se correlaciona con ninguna poblacin ni subcultura concreta. Todo lo ms, se asocia a los valores de xito social y placer. Y es tambin muy llamativa la escasa percepcin del riesgo que se registra en la poblacin consumidora. Tampoco la ve como excesivamente peligrosa el conjunto de los no consumidores. Los estimulantes son drogas cuyo efecto primario es producir un aumento general de la actividad neural y comportamental. Aunque los estimulantes tienen un perfil de efectos similar, se diferencian en gran medida en cuanto a su potencia. La Coca-Cola es un preparado comercial moderadamente estimulante que consumen muchas personas en todo el mundo. En la actualidad, su accin estimulante puede atribuirse a la cafena, pero cuando se introdujo en el mercado la chispa de la vida contena una verdadera sacudida en forma de pequeas cantidades de cocana (ver Tema 9). La cocana y sus derivados son los estimulantes que ms se consumen, y por esto son el tema de este captulo. La cocana se prepara a partir de las hojas del arbusto de coca, que se encuentra sobre todo en Per, Colombia y Bolivia. Durante siglos, se ha elaborado directamente de las hojas y se ha ingerido un extracto crudo, denominado pasta de coca. Hoy en da, es ms frecuente tratar la pasta de coca y extraer clorhidrato de cocana, el polvo blanco que se conoce sencillamente como cocana y se consume por lo general esnifndola o inyectndosela. El clorhidrato de cocana puede convertirse en su forma base si se hierve en una solucin de bicarbonato de sodio hasta que evapore el agua. El residuo impuro de este proceso es el crack, que es un tipo de cocana potente, barato, y que puede fumarse. El crack se ha convertido rpidamente en la forma preferida de la droga para muchos consumidores de cocana. Sin embargo, debido a que el crack es impuro, variable, y se consume fumndolo,

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es difcil de estudiar; la mayor parte de la investigacin sobre los derivados de la cocana se ha centrado, por lo tanto, en el clorhidrato de cocana. Aproximadamente un milln de estadounidenses han consumido cocana en el ltimo mes. La cocana y sus diversos derivados no son los nicos estimulantes que se consumen habitualmente. La anfetamina (speed) y las sustancias afines tambin se consumen en gran medida. Desde la dcada de los sesenta ha habido un consumo generalizado, ilegal, de anfetamina (normalmente se consume por va oral en la potente presentacin llamada danfetamina). Los efectos de la d-anfetamina son comparables a los de la cocana: por ejemplo, produce un sndrome psictico denominado psicosis anfetamnica. Durante la dcada de los noventa, varias sustancias afines ms potentes han sustituido a la d-anfetamina como droga favorita similar a la anfetamina. Una de ellas es la metanfetamina (Cho, 1990). La metanfetamina se consume por lo general en su presentacin cristalina (hielo o cristal), que puede fumarse y es incluso ms potente. Otro pariente potente de la anfetamina es la 3,4-metilo-dioxi-metanfetamina (MDMA o xtasis), que se consume por va oral. Puesto que se consume mucho en la cultura rave, el xtasis frecuentemente interacta con las consecuencias negativas del exceso de ejercicio en la pista de baile, lo que termina en deshidratacin, agotamiento, colapsos musculares, recalentamiento y convulsiones. Tienen los estimulantes efectos adversos a largo plazo sobre la salud de los consumidores habituales? Se estn acumulando datos indicativos de que los estimulantes son neurotoxinas (Davidson et al., 2001). Las investigaciones recientes se han centrado en los efectos del MDMA (xtasis) debido a sus potentes efectos y su prevalencia actual (Cole y Sumnall, 2003). Los resultados de experimentos con animales son motivo de preocupacin: hay pruebas claras, procedentes de experimentos con animales de laboratorio, de que el MDMA puede tener efectos txicos tanto en las neuronas serotoninrgicas como en las

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dopaminrgicas (Ricaurte et al., 2002). La cuestin es si las altas dosis que se emplean en estos experimentos de laboratorio limitan la aplicacin de los hallazgos a los consumidores humanos. Los estudios de correlacin en consumidores humanos de MDMA apoyan la hiptesis de que la droga puede ocasionar dao cerebral. Hay varios informes de que los consumidores habituales manifiestan anomalas de la funcin serotoninrgica y alteraciones psicomotoras y estado de nimo (McCardle et al., 2004). Todava no se ha comprobado que estos efectos en seres humanos estn causados por el MDMA y sean permanentes, pero considerando los resultados de los estudios de correlacin realizados en seres humanos junto con los resultados de experimentos en animales de laboratorio hay claramente motivo de preocupacin. Las mujeres que usan estimulantes mientras estn embarazadas suelen tener nios que puntan bajo en pruebas de inteligencia (Singer et al., 2002). Sin embargo, un reciente artculo que recoge los primeros resultados de una investigacin que combinaba la administracin de MDMA y psicoterapia llevado a cabo por investigadores de esta Facultad, con el objetivo de intervenir en el estrs post-traumtico en mujeres vctimas de violacin, ha mostrado mejora en el estrs post-traumtico sin ningn tipo de efectos adversos (Bouso et al., 2008). Todo ello indica que la investigacin sobre estos aspectos est en fases iniciales y que futuros estudios tendrn que aportar mayor conocimiento sobre la toxicidad y las posibilidades si se administra en un marco psicoteraputico. 1. Efectos del consumo de cocana El clorhidrato de cocana es un anestsico local efectivo y en un principio se recet como tal hasta que se sustituy por anlogos sintticos tales como la procana y la lidocana. Sin embargo, no son los efectos anestsicos de la cocana lo que interesa a sus consumidores. La gente come, fuma, esnifa o se inyecta cocana o sus derivados para experimentar sus

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efectos psicolgicos. Los consumidores dicen que se ven arrastrados por una oleada de bienestar; se sienten seguros de s mismos, alerta, llenos de energa, simpticos, sociables, inquietos y comunicativos; y tienen menos ganas de comer y de dormir de lo que suele ser normal en ellos. Al igual que el alcohol, el clorhidrato de cocana se consume frecuentemente en atracones (vase Gawin, 1995). Los cocainmanos suelen ir a las llamadas juergas de cocana, atracones en los que se mantiene una ingesta extremadamente alta durante uno o dos das. Durante una juerga de cocana, los consumidores van adquiriendo progresivamente tolerancia a los efectos eufricos de la cocana. En consecuencia, suelen administrarse dosis cada vez mayores. La juerga finaliza normalmente cuando se termina la cocana o cuando sta empieza a tener efectos txicos graves. Durante las juergas de cocana se alcanzan niveles extremadamente altos de concentracin sangunea de cocana. Los resultados generalmente incluyen dificultades para dormir, temblores, nuseas, hipertermia y conducta psictica. El sndrome de conducta psictica que se observa durante las juergas de cocana se denomina psicosis cocanica. Se parece a la esquizofrenia paranoide y a menudo se ha diagnosticado como tal. Durante las juergas de cocana hay peligro de prdida de consciencia, convulsiones, parada respiratoria, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (Kokkinos y Levine, 1993). Aunque se adquiere tolerancia a la mayora de los efectos de la cocana (p. ej., la euforia), el consumo repetido de cocana sensibiliza a los sujetos (es decir, los hace incluso ms sensibles a sus efectos motores y convulsivos (vase Robinson y Berridge, 1993). Esnifar cocana puede lesionar la membrana nasal y fumarla puede lesionar los pulmones; pero ambas vas son ms seguras que la inyeccin intravenosa. Es ms probable que se produzca la muerte por sobredosis de cocana tras inyeccin intravenosa.

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Pese a que la cocana es extremadamente adictiva, los efectos de abstinencia provocados por el final brusco de una juerga de cocana son leves (Miller, Summers y Gold, 1993). Entre los sntomas frecuentes de la abstinencia de cocana figuran un estado de nimo negativo cambiante e insomnio. 2. Farmacologa del abuso de cocana La cocana facilita la transmisin catecolaminrgica. Lo hace bloqueando la recaptacin de catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina) por las neuronas presinpticas. Parece ser que su accin sobre la transmisin dopaminrgica es el factor principal que media sus efectos euforizantes. En sntesis, como se ha visto en apartados anteriores, la cocana tiene dos propiedades principales; es decir, al mismo tiempo es un anestsico local y un inhibidor del transportador de la dopamina (figura 11.1). Figura 11.1

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Figura 11.2 Farmacologa de la cocana. La cocana es un potente inhibidor del transportador de dopamina. El bloqueo agudo de este transportador hace que la dopamina se acumule y esto produce euforia, reduce la fatiga y crea una sensacin de agudeza mental. La cocana tiene unas acciones similares pero de menor importancia en los transportadores de norepinefrina (noradrenalina) y de serotonina.

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La intoxicacin repetida con cocana puede producir adaptaciones complejas del sistema neuronal dopaminrgico, incluyendo tanto la tolerancia como el fenmeno opuesto, llamado sensibilizacin o tolerancia inversa. Un ejemplo de sensibilizacin puede ser lo que les sucede a algunos adictos tras repetidas intoxicaciones con cocana a dosis que previamente slo inducan euforia. En estos casos, la cocana causa una reaccin conductual que puede adoptar la forma de una psicosis paranoide aguda, prcticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide (figura 11.3). Figura 11.3 Produccin de tolerancia inversa en un adicto a la cocana. La intoxicacin repetida con cocana puede producir adaptaciones complejas en el sistema neuronal de la dopamina, tales como sensibilizacin o tolerancia inversa. As, mediante su uso repetido, la cocana libera cada vez ms dopamina. En estos casos, dosis de cocana que antes slo producan euforia pueden dar lugar a una psicosis paranoide aguda, prcticamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide.

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Esto no debera resultar sorprendente, ya que la hiptesis principal de la etiologa de los sntomas positivos de la psicosis, ya vista en el tema 6 (figura 6.2), es un exceso de actividad dopaminrgica, especialmente en la va dopaminrgica mesolmbica. De hecho, las investigaciones realizadas indican que las propiedades reforzantes de la cocana tambin son mediadas predominantemente por los receptores de dopamina-2 (D2) de la va dopaminrgica mesolmbica. Demasiado de algo bueno (o sea, la bsqueda compulsiva de euforia y de placer a travs de la estimulacin de los receptores mesolmbicos D2) redundara aparentemente en una hiperactividad no deseada de esta va. Esta hiperactividad no deseada reproduce la fisiopatologa psicofarmacolgica que subyace a los sntomas positivos de la esquizofrenia (vase tema 6 y figura 6.2). Esta complicacin del abuso de cocana parece requerir el uso crnico de esta sustancia y la sensibilizacin del sistema dopaminrgico mesolmbico, el cual liberara progresivamente ms y ms dopamina, hasta el punto de que el abuso repetitivo y crnico de cocana podra producir eventualmente la aparicin de una psicosis declarada. Se desconoce de qu manera se sensibiliza la sinapsis dopaminrgica a la cocana para que, tras la repetida administracin de esta sustancia, se produzca este fenmeno. Resulta interesante que el tratamiento con neurolpticos, bloqueadores de los receptores dopaminrgicos, tambin puede aliviar los sntomas de la intoxicacin por cocana, como sera de esperar por su analoga con la esquizofrenia. Adems de los efectos de intoxicacin aguda y de los de tolerancia inversa crnica de la cocana, ambos mediados por los niveles crecientes de dopamina y por su liberacin en las sinapsis dopaminrgicas, existen tambin efectos a largo plazo de la sustancia, posiblemente debidos a otras adaptaciones de los receptores dopaminrgicos. Como los adictos utilizan la cocana durante largos perodos de tiempo, sus receptores dopaminrgicos se adaptan y, tras un episodio de intoxicacin, producen un sndrome de abstinencia cada vez ms molesto.

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Existe la experiencia subjetiva de que despus de la euforia surge una sensacin de estrellarse, caracterizada por el deseo de ms cocana, agitacin y ansiedad, que dan paso a la fatiga, la depresin, el agotamiento, la hipersomnolencia y la hiperfatiga. Se piensa que gran parte de la psicofarmacologa del placer, y por tanto, de las propiedades reforzantes de muchas sustancias de abuso, est mediada por los receptores dopaminrgicos D2 del sistema dopaminrgico mesolmbico. No es por tanto sorprendente que los adictos a la cocana describan sus subidas como ms intensas y placenteras que el orgasmo y sus bajadas como la incapacidad de experimentar placer (anhedonia). Estas ltimas quejas son algo reminiscentes de los sntomas de la depresin, y no resulta extrao que una afeccin que acta movilizando y vaciando la dopamina, y desensibilizando a los receptores dopaminrgicos, pueda provocar una situacin que mimetiza algunos de los signos del trastorno depresivo mayor. Las intervenciones encaminadas a rellenar los depsitos de dopamina y a readaptar la sensibilidad de los receptores dopaminrgicos seran tericamente tiles para el adicto dependiente de la cocana que ha desarrollado tanto tolerancia, como tolerancia inversa. Sin embargo, frecuentemente, la intervencin ms til es la de permitir al propio sistema dopaminrgico que se recupere solo con el tiempo, lo cual requiere que el adicto pueda permanecer abstinente el tiempo suficiente como para que el sistema se reponga. Generalmente, eso no es factible, ni tampoco deseado siquiera por el adicto. 3. Farmacologa del abuso de las anfetaminas La anfetamina tambin tiene potentes efectos farmacolgicos sobre la neurona dopaminrgica. A diferencia de la cocana, su accin predominante es la de liberar dopamina (figura 11.4), pero una vez liberada tiene efectos secundarios sobre la inhibicin de la recaptacin y el metabolismo de la dopamina. Las anfetaminas y sus derivados tambin ejercen acciones liberadoras ms dbiles sobre las sinapsis noradrenrgicas, y algunos

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derivados de la anfetamina tambin liberan serotonina. El efecto neto de la anfetamina y de sus derivados es muy parecido al de la cocana, aunque la euforia que producen suele ser menos intensa y de ms larga duracin. Los signos de la intoxicacin, toxicidad, sobredosis, sensibilizacin con produccin de una psicosis paranoide aguda y el sndrome de abstinencia causados por las anfetaminas son similares a los que ya se ha descrito antes para la cocana. Figura 11.4 Farmacologa de la anfetamina. La accin predominante de la anfetamina es liberar dopamina. En la neurona dopaminrgica hay un sitio presinptico en el que la anfetamina acta liberando dopamina. En esta figura, la neurotransmisin dopaminrgica se est produciendo normalmente y la anfetamina an est por actuar.

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