Hipotiroidismo Congnito: Diagnstico y Tratamiento

Delia M. Vzquez, MD Professor

University of Michigan Department of Pediatrics, Pediatric Endocrinology

Hormonas Tiroideas en el Nio

Similar al adulto, afecta el metabolismo energtico y nutritivo nico en el nio, su funcin es vital para el crecimiento, el neurodesarrollo y desarrollo intelectual.

Objetivos
Reconocer que la exprecin clnica de Hipotiroidismo Congnito (HC) en neonatos y lactantes puede ser sutl. Saber interpretar el tamiz metablico de hormonas de tiroide y los pasos de seguir para la deteccin y tratamiento temprano. Saber comenzar la terapia apropiada y seguimiento clnico basada en la edad posnatal al momento del diagnstico y los hallazgos bioqumicos. Reconocer que avances actuales identifican el orgen molecular de ciertos tipos de HC.
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Hipotiroidismo Congnito
El hipotiroidismo es la ms frecuente de las enfermedades endocrinas. El hipotiroidismo congnito es el de mayor frecuencia en su presentacin. Incidencia global es de 1 en 3,000 a 4,000 recin nacidos. Es la causa ms frecuente de retraso mental susceptible de prevencin.

hormona liberadora de tirotropina (TRH)

tirotropina (TSH)

Hipotlamo

TRH

T3 80% T4 TBG-T4

TSH +

Hipfisis

Hormonas Tiroideas
Glndula Tiroides
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Embriologa
En el 1er mes de gestacin
El primordio tiroideo aparece en el suelo farngeo; se transforma en un divertculo,

Entre el 2do y el tercer mes

se forma el conducto tirogloso; se desplaza progresivamente dando origen a la estructura bilobulada

En el 3er mes
se diferenciar a estructuras tubuliformes que formaran coloide

En la semana 29 hay capacidad de sintetizar tiroglobulina. La hipfisis podr formar y segregar TSH desde las semanas 10 a 12 La funcin madura en las semanas 18 a 26, cuando la hormona liberadora de tirotropina (TRH) es efectiva para la sntesis de TSH.
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Perodo Prenatal y Postnatal

Durante la primera mitad de la gestacin las hormonas tiroideas son de procedencia exclusivamente materna a travs de su transferencia placentaria. Durante la segunda mitad, a partir de la semana 20 de gestacin, su procedencia es mixta, materna y fetal. Las hormonas tiroideas maternas siguen protegiendo el desarrollo de la mayora de los fetos hasta el nacimiento, momento en que desaparece la proteccin materna.
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Transicin al Nacimiento

Patrn de Secrecin: Perodo Postnatal

Aumento de TSH
Pico de secrecin a los 30 min de nacido Nivel basal se ve 48-72 hr despus- tiempo ideal para obtener el tamiz! El infante prematuro tiene un secrecin de TSH menor
adquiere el nivel basal estable--6 semanas de nacido
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Deteccin clnica inicial no es ni sensible ni especfica

<5% tienen sntomas clnicos en las primera semanas de vida debido a la transferencia placentaria de T4
Ictericia prolongada Hernia umbilical Fontanela posterior abierta Temperatura corporal por debajo de lo normal (<95 F) Edema en genitales y extremidades Disminucin de la frecuencia cardaca
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Luego del primer mes de vida

Tez oscura, moteada Aumento de peso sub ptimo Respiracin frecuente, trabajosa Disminucin de actividad, letrgico Nmero de defecaciones disminuidas

Luego del tercer mes

Macroglosia (problemas respiratorios) Cambios de piel (caratonemia) Mixedema Hernia umbilical Llanto ronco Defecaciones poco frecuentes y duras
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Hipotiroidismo Congnito
Hallazgos especficos Maduracin sea retardada
Suturas craneales anchas Epfisis femoral distal ausente

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Hipotiroidismo Congnito: Causas

Disgenesis de la tiroide: 85 - 90%
Glandulas ctopica or hipoplstica

Dishormonognesis : 5 - 10%
Patrn de herencia autosomal recesiva

Origen Central: 3 - 4%
Frequencia estimada1/30,000 Solo 1 de cada 3 se detectan en el tamiz!

Hipotiroidismo Transitorio
Expocisin fetal a drogas goitrognicas y anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH
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Tamiz Neonatal
Es anormal a pesar de la transferencia maternal de T4 Prueba primaria del tamiz es ideal si incluye ambos, TSH y T4 Se consideran niveles especficos para el neonato prematuro

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Niveles Normales: Tamiz

TSH < 20mU/L T4 Total :
1-5 das de vida: 10-20 mcg/dL 1-4 semanas de vida: 7-16 mcg/dL

T4 Libre:
1-5 das de vida: 2-5 ng/dL 1-4 semanas de vida: 0.8-2 mg/dL

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Tamiz Neonatal: Diagnstico Diferencial

Tamiz Neonatal T4 Bajo a los 2-5 dias (<10 mcg/dL)

TSH Normal Premadurez Hipotiroxinemia Transitoria Hipfisis/Hipotlamo Deficiencia congnita de TBG

TSH Elevado >20 mU/L

Hipotiroidismo Transitorio Hipotiroidismo Primario

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Clasificacin Hipotiroidismo Congnito

Tamizado

Repetir en Suero TSH, T4 Normal Dx Confirmado T4 libre Normal Dx Confirmado

TSH Hipotiroidismo Transitorio E Hipotiroidismo Primario E Deficiencia de TBG Congnita N Hipotiroidismo Central L

T4 L L L L

Deficiencia de TBG se ve en 1de cada 10,000 recin nacidos

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Hipotiroidismo Transitorio
Exposicin a Drogas Goitrognicas
interfieren con la conversin de T4 a T3
Propanolol Glucocorticoides Propylthiouracil Amiodarone

Interfieren con la secrecin de T4 y T3

Yodo Litio

Deficiencia Nutricional
Yodo 1:100 1:25,000 a 1:100,000

Anticuerpos Maternales
Antitiroidal (tiroiditis) Anti-receptores (Enfermedad de Graves)

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Hipotiroidismo Primario
Causas
Disgnesis de la Tiroide
ectopia, aplasia o hipoplasia

Porcentaje
85-90%

Frecuencia
1:4,500

Errores de sntesis
dishormonognesis

5-10%

1:30,000

Hipotiroidismo Central
1 en 3 son detectados por el tamiz

3-4%

1:25,000 a 1:100,000

Anticuerpos Maternos

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Otros Estudios Diagnsticos

Tamiz Perfil tiroideo (TSH, fT4) Tiroglobulina
Presencia de tejido funcional

Gammagrafia tiroidea (I123)

Presencia o ausencia de tejido, localizacin Hipotiroidismo transitorio (concentracin reducida) Dishormognesis

Gammagrafia tiroidea (Tc99m)

Es una fotografa! Presencia o ausencia de tejido, localizacin TSH < 30 mU/L

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Hipotiroidismo Congnito: Tratamiento

Tratamiento temprano dentro de las primeras semanas de vida es crtico para el desarrollo neurolgico.
A pesar de Tx temprano 20% tienen perdida de audicin sensori-neural

Levo-tiroxina
Dosis de 10-15 g/kg/day

Meta:
T4 Total 10-16 g/dL fT4 1.4-2.3 ng/dL TSH <5 mU/L
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Tabletas de Levotiroxina
Administracin: Una dosis diaria No hay preparacin liquida La tableta se pulveriza y se pone en 1 o 2 cucharaditas (5 or 10 ml) de agua o leche; se da inmediatamente. No se prepara de antemano. No se mezcla con frmula de soja.
http://www.medicinenet.com/levothyroxineoral/article.htm

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Seguimiento
T4 (libre o total) y TSH
2-4 semanas despus del inicio del tratamiento cada 1-2 meses durante el primer ao de vida Cada 3-4 meses en los segundo y tercer ao de vida Cada 4-6 meses hasta que se completa el crecimiento 2-4 semanas luego de alterar la dosis Podria ser ms frecuente si no se cumple con el rgimen

Normalizacin: T4 en 1-2 semanas, TSH en 1 mes

American Academy of Pediatrics guidelines (PEDIATRICS 1993, 91(6): 1203-9 and PEDIATRICS 1996, 98:473-501). 23

Caso 1
Una nia nacida por parto normal vaginal luego de un perodo de gestacin de 41 semanas. No hubo complicaciones durante la preez. El peso inicial es de 3.5 kg. El tamiz neonatal se obtuvo a las 24 horas de nacer. Una semana despus ves la notificacin de los resultados del tamiz
T4 = 8.7 mcg/dl TSH= 104 mU/L

La traen a la consulta a los 10 das de edad. El examen clnico es completamente normal.

T4= 7.5 mcg/dl TSH= 55 mU/L
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Caso 1- Prximo Paso

Proceso Mental
El TSH se ha reducido en un 50%, por tanto es muy posible que la nia sea normal---repito el perfil tiroideo en un futuro muy cercano Tiene HC y es urgente completar la evaluacin y comenzar el tratamiento

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Caso 1- Comentarios
Este es un caso clsico de HC. La mayora de los nios afectados son nias (70%), nacidas a trmino con un peso normal. El tamiz neonatal obtenido en papel de filtro no pueden compararse a los niveles de suero Los primeros niveles se obtuvieron a las 24 hrs de nacer, poco despus del pico de TSH asociado al nacimiento, mientras que los segundos valores se obtuvieron cuando ya los niveles deberan ser normales.
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Caso 1- Comentarios
Como mdico de cabecera, consulta con el endocrinlogo el cal podra recomendar:
Radiografa de la rodilla- como de retrasada est la maduracin sea? Gammagrafa de Tecnecio 99m- hay tejido ectpico? Imunoglobulina inhibidora vinculada a tiroide (TBII)estos son anticuerpos que bloquean el receptor asociados a un historial clnico materno de enfermedad tiroidea

Se comienza el tratamiento
7-15 mcg/kg/d de levo-tiroxina
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Caso 2
Un neonato varn nacido a las 38 semanas de gestacin luego de un alumbramiento precoz. El peso inicial es 3.1 kg. No se dan complicaciones y se da de alta a las 30 hr de nacido Como mdico de cabecera, le notifican los valores del tamiz que se obtuvo a las 27 hr de nacido
T4= 3.2 mdg/dL TSH= 1.7 mU/L
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Niveles Hormonales en el Neonato Prematuro

T4= 3.2 mdg/dL TSH= 1.7 mU/L

Neonato Prematuro
Cordn Umbilical

T4 (g/dl)

T3 (ng/dl)

TSH (U/ml) 5.6 0.8 10.5 3.1 5.1 0.7 3.7 0.51 3.6 0.26

6.5 1.2 39 12 9.7 1.1 76 10 8.8 1.3 68 11 7.1 1.0 56 14 8.9 1.0 88 11

24 hr 48 hr 72 hr 1 semana

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Caso 2- Prximo Paso

Su Respuesta
Repito el tamiz? Ordeno T4 y TSH? Ordeno T4 libre, TSH? Ordeno T4 libre, TSH, TBG?

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Caso 2- Comentarios
Proceso Mental El nio podria tener:
Deficiencia de TBG Hipotiroidismo Central

Te reportan el T4 libre
T4 libre= 1.9 ng/dl

Sugiere que el Dx es Deficiencia de TBG, lo cual se ve en varones Si el T4 libre hubiese sido bajo, hay que evaluar el paciente y excluir hipopituitarismo
Saber el nivel de cortisol plasmtico es crtico
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Resumen
El hipotiroidismo congnito (HC) es la causa ms frecuente de retraso mental susceptible de prevencin. La funcin neurolgica del nio depende de un diagnstico y tratamiento temprano La institucin de programas de deteccin precoz es vital para la identificacin e intervencin La mayora de los casos de HC son causados por disgnesis glandular (85%); los restantes son debido a un fallo en la sntesis de las hormonas. Un gran avance de investigacin, lo est aportando la biologa molecular, ya que se est identificando la base de los trastornos genticos causantes del HC.
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Pinzn-Serrano E et al Bol Med Hosp Infant Mex Vol. 63, septiembre-octubre 2006

Transitorio

Hipotiroidismo Congnito

Anticuerpos anti receptor de TSH

THOX-2

Agenesia, disgenesia o hipoplasia tiroidea

FOXE1 NKX2.1 PAX8
Positivo Dishormonognesis

Permanente

Historia clnica 1. Perfil tiroideo 2. Tiroglobulina 3. Gammagrafia tiroidea

Los tres principales factores de transcripcin implicados en la gnesis de la glndula tiroides

FOXE1 (Forkhead box E1), tambin llamado FKHL15 y TTF-2 NKX2.1, tambin conocido como TITF-1 y T/EBP (thyroid enhanced binding protein) PAX-8

Tiroglobulina

Prdida Auditiva

TIOD TPO THOX-2

TG

PDS

Defectos en el transporte Yodo --bocio, HC, sordea

PDS: Pendrina (S de Pendred); TG: tiroglobulina THOX2: oxidasa tiroidea TIOD: defecto total de la organificacin TPO: gen de tioperoxidasa

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Otras Alteraciones Moleculares

Pinzn SE, Morn BV, Coyote EN. Bol Med Hosp Infant Mex Vol. 63, septiembre-octubre 2006

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Biosntesis
Plasma Clula Folicular de Tiroide Coloide Yodo-

2 8
Yodo+

3 4
Tiroglobulina DIT Tirosina

Conlleva: 1-3. Captacin diaria de yodo, con cambio de potencial en las clulas foliculares 4. La formacin de tiroglobulina que contiene residuos especficos de tirosina, los que son yodados hasta formar mono y diyodotirosina (MIT, DIT). 5. Finalmente, la enzima tiroperoxidasa (TPO) acopla dos molculas de DIT o una molcula de DIT y una de MIT, dando origen a la tetrayodotironina (T4) o la triyodotironina (T3 ) 6. almacenadas en forma de coloide o como parte de la molcula de tiroglobulina
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Tirosina
Lisosoma

T3
6

7
Tejido Periferal

MIT

Adems de TPO y tiroglobulina, es necesario que se expresen otras protenas, entre ellas los factores de transcripcin tiroidea 1 y 2 (TTF-1 NKX2.1 y TTF-2 FOXE1) y PAX 8.

Hipotiroidismo Congnito: Tamiz Cundo? Tipo De Tamiz

Parto normal, a trmino- papel de filtro entre 2-4 das de nacido o cuando se da de alta UCIN/prematuro/nacimiento domicilio- dentro de los primeros 7 das de nacido Historial materno + medicamentos de tiroide o familial de HTC- sangre del cordn umbilical Prueba Primaria- TSH (T4 secundaria) Podra no detectardeficiencia de TBG HT terciario hipotiroxemia (elevacin tardia del TSH) Ensayo sensitivo de TSH aumenta la sensitividad Resultado Normal (20-25mU/L a 24 hr de nacido) Prueba Primaria- T4 (TSH secundaria) No detecta- elevacin tardia del TSH Prueba Primaria- ambos, TSH y T4
Combinacin ideal para detectar la mayora de los casos

Transferencia de Datos y Seguimiento Temprano

(TSH 2-12 semanas = 9.1mU/L) (T4 = 6.423.2 g/d)l (fT4= 2.66.3 ng/dl)

T4, Bajo TSH, >40 mU/L

Obtener T4, T4 libre (fT4) y TSH en suero, tan pronto sea posible (TPSP) fT4, bajo TSH, elevado

T4, Bajo TSH, levemente elevado (<40 mU/L)

Repetir el Tamiz Tiroidal TPSP y T4 fT4 y TSH fT4, bajo TSH, elevado fT4, normal TSH, normal

T4, Bajo, TSH normal

Obtener T4, fT4, TSH en suero TPSP fT4, bajo TSH, normal fT4, normal TSH, normal

HTC

Hipotiroidismo Transitorio -uso materno de med anti-tiroideos -anticuerpos maternos al receptor (TRB) -heterozigotico, def oxidasa tiroidea-2 -mutacin del receptor de TSH (TSH-R) -def de yodo endmico -yodo pre o postnatal Monitoreo,No Tx

Hipotiroidismo Diagnstico Diferencial Central -hipotiroxidemia transitoria (impresin -hipotiroidismo central (2rio) u hormonal) -def TBG (transporte del T4)

Comenzar Tratamiento (Tx)

Comenzar Tx

No Tx, 36 Monitoreo

Hipotiroidismo Congnito: Diagnstico

Transferencia de Datos y Seguimiento Temprano
(TSH 2-12 semanas = 9.1mU/L) (T4 = 6.423.2 g/dl (fT4= 2.66.3 ng/dl)

T4, normal TSH, elevado

Obtener TSH en suero en 2-4 semanas

Elevacion del TSH persistente (6-10mU/L al mes de nacido)

Obtener T4, fT4 y TSH en 2 semanas TSH, normal

T4, Bajo (<3 g/dL) Elevacin de TSH tarda

Obtener T4, fT4, TSH en 2 semanas fT4, bajo TSH, elevado T4, bajo TSH, elevado Diagnstico Diferencial -prematuro -bajo peso al nacer (LBW, VLBW) -beb trmino, enfermo HTC

Diagnstico Diferencial -HTC transitorio/permanente leve -desarrollo tardo del sistema -resistencia de hormona tiroidea -Trisoma 21

No Tx

TSH, normal

TSH, elevado

HTC

No Tx

Comenzar Tx, DC a los 3 aos de edad

Comenzar Tx

Comenzar Tx, DC a los 3 aos de edad

From: American Academy of Pediatrics, Rose, S. R., Section on Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown, R. S., Public Health Committee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley, T., Kaplowitz, P. B., Kaye, C. I., Sundararajan, S., & Varma, S. K. (2006). Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 117, 2293.

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Valores Normales de las Hormonas Tiroidales

Ensayos en Suero Tirotropina (hormona stimulante) Tiroxina Tiroxina Libre Triyodotironina Triyodotironina Libre Abreviacin TSH T4 FT4 T3 FT3 Niveles en Adultos 0.44.2 ml/U/liter 512 g/dl 0.92.7 ng/dl 11.535 pmol/liter 40204 ng/dl 0.63.1 nmol/liter 260480 pg/dl 4.07.4 pmol/liter Niveles en el Neonato <7 ml/U/liter 6.423.2 g/dl 82.4298.6 nmol/liter 2.66.3 ng/dl 33.581.3 nmol/liter 100740 ng/dl 1.511.4 nmol/liter

Adaptado de: Malarkey L. M, & McMorrow M. E. (2005). Nursing guide to laboratory and diagnostic tests. St Louis: Elsevier Saunders.

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Tamizado Neonatal en Latino Amrica

Implementacin optima
Cuba, Costa Rica, Chile, Uruguay

Progresando positivamente
Brazil, Mxico, Argentina

Implementacin reciente
Colombia, Paraguay, Venezuela, Nicaragua, Per

Implementacin minima (aislados o no organizados)

Guatemala, Repblica Dominicana, Bolivia, Panama, Ecuador

Pases sin ninguna actividad

El Salvador, Honduras, Hait

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Retos Que no Permiten El Avance

La falta de recursos econmicos y fuentes de financiacin asignados a la aplicacin y el funcionamiento de estos programas. La presencia de otros importantes problemas de salud, como la malnutricin, enfermedades parasitarias e infecciosas y las enfermedades tropicales. La falta de conciencia de la importancia y los beneficios entre las autoridades.
Cuando se compara con otros pases desarrollados, se retraza la implementacin por unos 10-15 aos y se comienza con un rgimen a la carta. Las dificultades en la integracin del Tamiz Neonatal en el sistema pblico de salud y en su aplicacin continua y sistemtica de un programa de trabajo, caus la aplicacin de los primeros programas nacionales o regionales organizados casi 30 aos ms tarde que en el mundo desarrollado. Continuan restricciones econmicas que afectan a la posibilidad de expansin a el grupo de enfermedades que pueden ser detectadas por espectrometra de masa en tndem (MS / MS-disponibles desde el 1990).
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Factores de Transcripcin
FOXE1. Gen localizado en el cromosoma 9q22, consistente en un solo exon. Se expresa desde da 9.5 de gestacin en la bolsa de Rathke, estructuras farngeas y folculos pilosos, codificando una fosfoprotena relacionada en la diferenciacin embriolgica y especificacin regional, por lo que est implicada en la agenesia o en la hipoplasia. NKX2.1; localizado en el cromosoma 14q12-21,es un factor de transcripcin homeobox de la familia gnica NK-2, codifica protenas reguladoras de transcripcin que actan en puntos crticos de la ontogenia y el desarrollo. Mutaciones monoallicas de este gen se han encontrado en pacientes con hipotiroidismo familiar con relacin a la disgenesia tiroidea, la ectopia o la hipoplasia de la glndula tiroides. Mutaciones en NKX2.5 han sido reportadas en malformaciones cardiacas en humanos; La presentacin de cardiopata con organognesis anormal tiroidea sugiere la necesidad de estudiar sistemticamente la morfologa y la funcin tiroidea PAX-8. Gen que codifica un factor de transcripcin, su locus se encuentra en el cromosoma 2q12-q14 y consta de 11 exones. Mutaciones en PAX 8 se han relacionado con hipotiroidismo congnito con patrn de herencia autosmica dominante. Es interesante considerar la posibilidad de que la hipoplasia tarda sea debida al papel que tiene PAX8 en la expresin de TPO y por ende el consecuente defecto en la organificacin hormonal.
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