SNDROME C DE OPITZ: NOSOLOGA DEL RETRASO MENTAL Y TRIGONOCEFALIA

C.SHAPP1 C.T.R.M SHRANDER-STUMPEL1 y J.P. FRYNS2 Resumen: Sndrome C de Opitz: nosologa del retraso mental y trigonocefalia. Informamos sobre dos pacientes con una forma complicada de trigonocefalia. El primer paciente tiene el sndrome de trigonocefalia C de Opitz. El segundo paciente inicialmente sufra un retraso en su desarrollo motor, pero finalmente adquiri una inteligencia normal. Se presenta una revisin de la documentacin de 22 pacientes con el sndrome C de Opitz. La gran mayora de los casos tpicos de dismorfismo pueden considerarse parte de una <secuencia> de trigonocefalia en vez de presentar las particularidades caractersticas de un sndrome. Son ms especficas las anomalas intra-orales, orejas modeladas anormalmente, anomalas cardacas e hipotona neonatal. Todos los pacientes que sobreviven estn severamente retrasados. Puesto que casi todos los pacientes son casos espordicos, sugerimos que el sndrome-C es citogentico, aunque an es un sndrome de micro-supresin cromosmica no detectable. Palabras clave: Trigonocefalia - Sndrome C de Opitz Anomalas Mentales Congnitas/ Retraso Mental - Sndrome de micro-supresin cromosmica

INTRODUCCIN La trigonocefalia es una anomala craneal poco frecuente en la que una frente estrecha apuntada, a menudo asociada con una ampliacin biparietal, resulta en un crneo con forma triangular, visto desde la parte superior. Una particularidad caracterstica es la obliteracin parcial o completa de la sutura metpica. En 1.969, Opitz et al. (12) comunic la existencia del sndrome C (trigonocefalia) de anomalas mltiples congnitas en dos hermanos. A pesar de su sorprendente fenotipo, han sido
1

Departamento de Gentica Clnica, Hospital Universitario de Maastricht, Maastricht, Pases Bajos. 2 Centro de Gentica Humana, Hospital Universitario Leuven, Blgica.

pocos los informes que han contribuido a describir esta condicin en los ltimos veinte aos. Los criterios principales que forman la trigonocefalia son una apariencia facial caracterstica, retraso mental y anomalas varias en los miembros y rganos internos (1). Describimos dos pacientes con trigonocefalia e intentamos describir con mayor precisin el sndrome de la Anomala Mental Congnita/Retraso Mental (MCA/MR). INFORMES CLNICOS Paciente 1: C.B. una nia. Era la primera hija de unos padres sanos, sin consanguineidad, con un historial familiar negativo. Durante el embarazo, se observ la existencia de polihidramnios a partir del segundo trimestre. Las consecutivas evaluaciones ultrasono-grficas no revelaron anomalas en el feto, excepto la existencia de un dimetro biparietal muy pequeo para la edad. El peso al nacer fue 3.020 gr. (perc. 50), talla 50 cm (perc. 50) y permetro craneal exterior (OFC) fue 31.5 cm (perc.3). Inmediatamente despus de nacer presentaba hipotona severa y durante un da fue necesaria respiracin de apoyo. El examen fsico despus del nacimiento revel una sola arteria umbilical, situacin anal anterior, espina bfida oculta y articulaciones hiperlaxas. El dismorfismo craneofacial fue evidente desde el primer momento: crneo trigono-escafoceflico con reborde metpico prominente, hendiduras palpebrales sesgadas hacia arriba, epicanto hacia el lado derecho, nariz pequea con orificios nasales antevertidos y un philtrum grande con un fino borde bermelln superior (Ilustracin 1). La boca era pequea con un paladar alto y estrecho y rebordes alveolares amplios e irregulares. Presentaba microretrognatia. Las orejas bajas y rotadas hacia la parte posterior con fveas preauriculares en ambos lados. El cuello corto y palmeado. Las manos eran cortas con disminucin de la falange proximal del dgito V y camptodactilia. Todas las falanges terminales de la mano eran hipoplsicas. Los pies mostraban sindactilia proximal cutnea en los dedos 2 y 3, y cierta amplitud en los hallux. La fontanela anterior se cerr a los dos meses. Los rayos X del crneo mostraban sinostosis de la sutura metpica y de la parte anterior de la sutura sagital. La sutura lambdoidea de la parte izquierda y la sutura coronal estaban unidas. Una tomografa computerizada del craneo mostr que no existan importantes anormalidades

intracraneales. El examen oftalmolgico fue normal. La ultrasonografa del corazn revel un defecto en el tabique de la aurcula de tipo II. El anlisis cromosmico efectuado en un cultivo de linfocitos con coloracin de Giemsa y una tcnica de alta resolucin mostr un cariotipo femenino de 46.XX normal. Desde el principio, se observaron problemas de succin e ingestin que todava persistan a la edad de nueve meses. El desarrollo postnatal se vio severamente retrasado. A los nueve meses de edad, el peso era de 5.5 Kg. (perc. <3), talla 66 cm (10 perc.) y permetro craneal exterior (OFC) 39 cm (perc. <3).
Ilustracin 1a y b: Paciente 1 a la edad de 6 meses. Observe la fvea preauricular (b).

Paciente 2: Esta nia, S.V. era la segunda hija de unos padres sanos, sin consanguineidad. El hermano mayor gozaba de buena salud. El embarazo fue complicado con un amago de parto prematuro a los seis meses. De todas formas, la nia naci cuando corresponda y no fue un parto complicado. El peso al nacer fue de 3.000 gr. (perc.25), talla 48 cm (perc.10). Al nacer presentaba una apariencia facial tpica. Presentaba ptosis de los dos prpados, hendiduras palpebrales sesgadas hacia arriba, retrognatia con una barbilla apuntada. Tena clinodactilia en los dos dgitos V. Los pes mostraban amplios hallux, sindactilia cutnea en los dedos del pie 2-3, y casi ningn pliegue en las plantas. Se observ un hoyuelo sacral. A los 9 meses, tena un craneo claramente trigonoceflico con un cierre prematuro de la fontanela anterior (Ilustracin 2). La fontanela posterior estaba abierta (5,5x4cm). El bebe tena un defecto en el corazn: un conducto auriculoventricular complejo con una particin de la vlvula mitral y persista el conducto de Botal. Despus de una intervencin quirrgica a los 9 meses, todava sufre insuficiencia mitral. La tomografa computerizada cerebral fue normal. El anlisis cromosmico realizado con un cultivo de linfocitos con coloracin de Giemsa y tcnicas de alta resolucin, mostr un cariotipo femenino de 46.XX normal. En los primeros aos de vida, la longitud y la circunferencia craneal se encontraba en los lmites inferiores normales. A los 3 meses y medio, el OFC era de 38 cm (perc. 3). A los 4 aos, el peso era de 12,4 Kg. (perc.<3) y la talla 90 cm (perc.<3). Durante los primeros dos aos, el desarrollo motor se vio

retrasado. Poda mantener la cabeza erguida a los 9 meses y comenz a caminar a los 18 meses. El desarrollo del habla se vio retrasado. Sufra sordera neurosensitiva bilateral con una prdida aproximada de 40 dB. La nia era tambin mipica (-5D) y sufra ambliopa en el ojo izquierdo. A pesar de sus deficiencias visuales y auditivas, durante su infancia se defenda bastante bien. A los 9 aos, su inteligencia era normal y los resultados escolares eran satisfactorios.
Ilustracin 2: Paciente 2 a la edad de 15 meses a), 2 aos b), y 8 aos c).

DISCUSIN Informamos sobre dos nias que presentaban retraso mental y una trigonocefalia marcada. En cualquier caso, el anlisis de las caractersticas faciales asociadas, las anomalas extracraneales y los datos recogidos durante el seguimiento, parecen indicar que ambos son ejemplos de sndromes diferentes. Los estigmas clnicos y los sntomas que presenta la primera nia son compatibles con la diagnosis del sndrome C de Opitz (trigonocefalia). An as, aunque en el sndrome C, la trigonocefalia es el sntoma que se presenta con mayor frecuencia y constancia, no justifica por s mismo un diagnstico para esta condicin. Esto lo ilustra perfectamente nuestro segundo paciente. A pesar de tener un crneo trigonoceflico tpico, e inicialmente sufrir un desarrollo motor lento, no presenta un retraso mental severo, problemas neurolgicos y algunas de las caractersticas faciales del dismorfismo, especialmente las anomalas intra-orales. Los pacientes con crneo trigonoceflico se pueden clasificar en dos grupos: uno, en el que la sinostosis metpica es un defecto aislado, y otro grupo en el que las malformaciones importantes y el retraso mental severo son evidentes (15). La trigonocefalia, como sntoma aislado, es normalmente espordico. Se ha observado slo en las familias con un modo autosmico dominante y un modo gentico recesivo de unin X (5, 9, 16). En general, la trigonocefalia simple tiene una buena prognosis para la supervivencia y el desarrollo mental, tanto si se ha empleado la ciruga, como si no (15). La trigonocefalia compleja abarca un grupo gentico heterogneo de pacientes. Se ha observado una variedad de micro-supresin cromosmica y de

sndromes de duplicacin, por ejemplo: supresiones de 3p, 9p y 11q (7, 14, 17, 19) y duplicacin de 3q (14). Como originalmente lo describi Opitz, el sndrome de C, trigonocefalia, es un sndrome de Retraso Mental/Anomalas Mentales Congnitas, es cierto que no prueba la existencia de un anomala cromosmica incluso despus de aplicar las tcnicas de bandas de alta resolucin. Segn nuestro conocimiento, se informa de la existencia de 28 pacientes con el sndrome C de Opitz, trigonocefalia, en la documentacin (1-4, 6, 8, 10-14, 15, 18). La Tabla 1 presenta un estudio de las caractersticas clnicas de 22 pacientes comparadas con nuestro paciente 1 y los dos hermanos descritos por Opitz et al (2). Hemos excluido aquellos pacientes en los que durante el seguimiento se encontr microsupresin (Preus et al 1975, 1986, caso 1), en los que se describan importantes anomalas internas (Antley et al 1981, caso 3), en los que no se presentaba sinostosis metpica (Preus et al 1975, caso 2) y un paciente con trigonocefalia y desarrollo normal expuesto a teratgenos durante el embarazo (Stratton et al, 1990). Es importante destacar que los dos pacientes originales de la familia C, con la edad, se volvieron progresivamente letrgicos, tenan hepatomegalia, icterus neonatorum prolongatus y en la necroscopia se observ una extensa fibrosis en el pncreas (12). Ninguno de los pacientes descritos a continuacin con el fenotipo C manifestaban hepatomegalia ni fibrosis en el pncreas. Por esta razn, hemos diferenciado los dos hermanos de la familia C del resto de pacientes con el fenotipo C. La edad de los 22 pacientes seleccionados, 11 hombres y 11 mujeres, iba desde varios meses de edad hasta los 19 aos. Parece que la mayora de las caractersticas faciales de los pacientes con el sndrome C de Opitz pueden considerarse como una <secuencia> trigonoceflica en vez de las caractersticas mltiples de un sndrome especfico. En particular, los pliegues del epicanto, las hendiduras palpebrales sesgadas hacia la parte superior y el puente nasal deprimido son el resultado natural de un cierre prematuro de la parte inferior de la sutura metpica. Los sntomas faciales ms especficos son las orejas bajas y anormalmente modeladas (100%) y las anomalas intra-orales: rebordes alveolares amplios que se estrechan hasta un profundo surco en la lnea media del paladar alto y arqueado y frnula unida. En los informes anteriores se describa la forma

caracterstica del paladar (4, 11); hasta ahora slo se present un paciente con paladar hendido (2). Las anomalas intra-orales no son obligatorias pero, si se presentan en combinacin con la trigonocefalia forman el diagnstico de este sndrome (11). Las anomalas en miembros de los pacientes con el sndrome C, son bastante variables, van desde la polidactilia postaxial de las manos, y manos y pies acortados, a la desviacin ulnar de los dedos y un ligero acortamiento rizomlico de las extremidades superiores. Las anormalidades extracraneales son variables y son relativamente no especficas, indicando heterogeneidad clnica y gentica. En muchos de los pacientes la prognosis para la supervivencia es pobre por un fallo en el crecimiento, anomalas cardiacas, accesos e hipotona severa que conduce a dificultades en las succin e ingestin. Todos los nios que sobreviven sufren retrasos mentales de forma severa. En 8 de 22 pacientes se realiz una tomografa computerizada del cerebro. En los 3 pacientes en los que se encontraron anomalas cerebrales no haba pruebas consistentes. Sargent et al (15) inform sobre un paciente con paquimicrogiria, que tambin estaba presente en los hermanos. En su estudio, otro paciente sufra atrofia cerebral difusa. El paciente de Koster et al (3) presentaba una variante de Dandy Walker. Se conoce muy poco sobre la etiologa del sndrome del Retraso Mental/Anomalas Mentales Congnitas. Muchos autores hablaban de una caracterstica autosomal recesiva en pacientes con el Sndrome C (1, 8, 15). La proporcin entre los sexos es la misma y todos los pacientes nacieron de padres sanos. En tres de los 22 casos revisados los padres mostraban consanguinidad (1, 8, 15). An as, todos menos dos eran casos espordicos. Los nicos hermanos con el fenotipo C presentaban paquimicrogiria (15). Los hermanos que nos presenta Opitz (12) en el informe original representaban probablemente una entidad separada. Hasta ahora, los argumentos para demostrar la herencia autosomal recesiva no son convincentes. Estamos de acuerdo con Koster et al (3) que sugiere que el sndrome de trigonocefalia C puede ser un sndrome de micro-supresin citogentica no detectable. Se inform repetidamente de duplicaciones como de supresiones del cromosoma 3q en pacientes con un claro fenotipo C, que convierte este cromosoma en candidato importante a tener en cuenta para la localizacin del gen del sndrome C de Opitz (Sargent et al (1985, caso 6); Preus et al

(1986, caso 1)). En conclusin, los pacientes con trigonocefalia y retraso mental forman un grupo clnico y gentico heterogneo de pacientes. Incluso dentro del sndrome C de Opitz la heterogeneidad gentica es frecuente y se deben realizar estudios cromosmicos de alta resolucin para excluir el sndrome de micro-supresin.

Caractersticas Clnicas Consanguinidad Sexo Supervivencia

Opitz (1969) familia C Casos de los que Paciente 1 hermano 1 hermano informa la documen- (estudio actual) 2 tacin (N=22)* 3/22 F muerto muerto 3 semana meses + + M 1 F:M=11:11 muerto<2 aos 5/22 F vivo

Frecuencia caractersticas clnicas (N=23)

de

22% 22/22 + 100%

Trigonocefalia/sinosto -sis metpica Cierre prematuro de otras suturas Microcefalia Pelo escaso cabeza en la

fontanela anterior +

6/18 12/20 5/19

fontanela anterior + -

37% 62% 25%

Orejas bajas y anormalmente modeladas Hendiduras palpebrales hacia arriba Pliegues epicanto en el

+ +

+ +

21/21 21/22

+ +

100% 96%

+ +

19/21 5/17 15/20

+ -

91% 28% 71%

Hipotelorismo Puente nasal amplio y deprimido Orificios nasales antevertidos Philtrum pequea largo/nariz

12/21

59%

20/22

91%

Borde bermelln superior delgado Micrognatia Paladar amplio arqueado/pliegue profundo Rebordes amplios alveolares

+ + +

7/16 14/21 15/20

+ + +

47% 68% 76%

9/17

56%

Frnula unida + Cuello corto Prdida de sobrante Hemangiomas la piel + + + 6/18 14/19 14/19 + 32% 75% 70%

9/16

53%

Hoyo sacro (profundo) Miembros superiores (general) (+) Polidactilidad postaxial + Sindactilidad cutnea Pliegue Simian Dedos ulnar desviacin +

+ (+)

4/16 (19/21)

+ (+)

29% (91)%

3/20 + 1/20 + 10/21 4/21

15% 5% 45% 18%

+ Tabla 1: Caractersticas clnicas de los pacientes con el sndrome C de Opitz comparadas con los pacientes originales que describa Opitz et al, 1969, y el paciente 1 del estudio actual.

Caractersticas clnicas

Opitz 1969 Casos de Paciente 1 Frecuencia familia C los que (estudio de hermano 1 informa la actual) caractersti hermano 2 documenta cas clnicas cin (N=23) (N=22) + + + + (+) (+) + + + + + + (14/20) 1/20 1/20 7/20 6/20 4/20 (+) + (71)% 5% 10% 33% 29% 19% 3/21 7/21 3/21 + + 18% 36% 18%

Braquidactilia Clinodactilia Acortamiento rizomlico

Miembros inferiores(gener al) Polidactilia Sindactilia Contracturas/ artrogriposis Displasia caderas Rodillas dislocadas

Criptorquidismo + Defecto + Corazn/soplo + cardaco Riones(lobulac + in foetal) Hepatomegalia/ pncreas + fibrtico Icterus neonatorum prolong.

+ +

7/9 11/21 2/7 0/22 2/22

78% 50% 29% 0% 9%

Hipotona + (Neonatal) Accesos Retraso mental (severo) Tomografa computerizada del cerebro anormal

11/18 5/18 17/18 3/8

+ + -

63% 25% 95% 33%

Tabla 1: Caractersticas clnicas en pacientes con el sndrome C de Opitz comparadas con los pacientes originales presentados por Opitz et al (1969) y el paciente 1 del estudio actual, continuacin.