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Universidad de Santiago de Compostela

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Síntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol

Francisco Fernández Trillo Octubre 2004

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA

FACULTAD DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Síntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol

Memoria que para optar al grado de Doctor en Química por la Universidad de Santiago de Compostela, presenta Francisco Fernández Trillo.

Octubre 2004

DOÑA SUSANA LÓPEZ ESTÉVEZ, PROFESORA TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA

Certifica:

Que la memoria adjunta, titulada “Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Síntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol” que para optar al grado de Doctor en Química presenta Don Francisco Fernández Trillo, ha sido realizada bajo su dirección en los laboratorios del Departamento de Química Orgánica.

Considerando que

constituye

trabajo

de Tesis,

autoriza

su

presentación en la Universidad de Santiago de Compostela.

Y para que así conste, expide el presente certificado en Santiago de Compostela, a 12 de julio de 2004.

Fdo: Susana López Estévez.

A mis padres y a Dolo, gracias por todo.

.

Juanillo. tanto desde el punto de vista científico y laboral. Tampoco me quiero olvidar de todos los proyectos que han pasado por el laboratorio: Pablo. compañero de carrera y de pitillos (¡¡ya lo dejamos!!). Sin eso supongo que nunca hubiese acabado. compañero de fatigas durante los primeros años de la carrera. y Oscarín. a pesar de ser un poco pesaillo. Una vez dicho esto. A mis compañeros de la carrera: Diego.L. porque uno debe encontrar las palabras justas para expresar lo que siente. Marquiños. los consejos y el apoyo que me ha dado a lo largo de estos años (demasiados probablemente para el gusto de los dos). como desde el punto de vista anímico y familar: A Susana. la última en incorporarse y la chica con más ocupaciones y amigos de este planeta.Agradecimientos Escribir unos agradecimientos siempre se me hace complicado. Javierillo. perdón por las inundaciones en tu laboratorio. Carmen. Así que creo que lo primero que debo decir es GRACIAS. y ahora te me has convertido en una profe de secundaria. A la gente del megagrupo. Ana y Javi II. el amigo que siempre está ahí cuando necesitas hablar o tomarte unas cañitas. mi compañero. material y cafés a media mañana. menudas historias que nos contábamos. a todos y cada uno de los que me habéis apoyado y animado a lo largo de todos estos años. Wilson. en los últimos años hemos compartido algo más que reactivos. también aportastéis vuestro granito de arena. que vino desde el trópico trayendo un soplo de aire fresco. . que comprendieron mis problemas desde un punto de vista de amigos y doctorandos. siempre se corre el riesgo de olvidarse de alguien. Ara. da gusto estar contigo en el laboratorio. tú y yo fuimos los primeros de grupo S. Aunque estuvieseis poco. A todos los compañeros de laboratorio que me han acompañado durante este tiempo: Viqui. Pili. Alberto. Además. la locuela del laboratorio. me gustaría expresar mi agradecimiento a ciertas personas que de alguna manera han representado una parte importante de este trabajo. que me acompañó en este viaje por el peligroso mar de la Química Orgánica. por la paciencia. ya que a lo largo de un proceso de Tesis son muchas las personas que nos influyen.

M. D. - Por último. - A mi hermana Mariquiña. ellos me han querido y educado para que llegase a ser lo que soy. Ya se que la fiesta de celebración se ha retrasado más de lo que esperaba pero como dice el refrán. y preparaos. - A mis amigos del pueblo. una de mis válvulas de escape de este mundo académico. que me ha acompañado durante estos últimos años.- A mis padres. aún a deshoras. . Un abrazo. porque seguiré dandoos la lata allí a donde vaya.: Ah! No me puedo olvidar de la gente de Lápices 4. nunca es tarde si la dicha es buena. Una vez más sólo puedo decir GRACIAS. comprensión y cariño nunca hubiese terminado. Bueno. aunque no comprendieseis muy bien que hacía yo en el laboratorio nunca dejasteis de decirme una palabra de ánimo y de preocuparos por mi futuro. Espero a partir de ahora sólo hacer simples fotocopias y pósters. así que gracias y ya nos tomaremos unas cañas para celebrarlo. Espero que todo sea más fácil a partir de ahora (aunque tengamos que emigrar).. - A Dolo. Sin tu apoyo. quiero agradecer a toda la gente que pulula por este Departamento de Química Orgánica de Santiago de Compostela. y también a mi recién estrenado cuñado J. P. por que les he dado bastante la paliza en los últimos días y han estado siempre dispuestos a echarme una mano. ha sido un placer compartir lugar de trabajo con la mayoría de vosotros. ya sólo me queda desearos a todos los que me acompañasteis durante estos años lo mejor en vuestras vidas.

.’ TOOL-Lateralus ..‘Alcanza el éxito quien consigue ir de fracaso en fracaso sin perder la ilusión.’ Wiston Churchill ‘…there is so much more and beckons me to look through to these infinite possibilities.

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.............................................. 22 2..............Familia Phloeodictyidae....................1............ .................................................Orden Petrosida...................................1................................ ................................................................................................ 28 6............................ 17 2.....3.... ......................................... 17 2...... 28 OBJETIVO .. 27 5...... 20 2..2.. ................................................Acoplamiento de compuestos organometálicos con halogenuros orgánicos...... .. ..Poliacetilenos hidroxilados............. ..............................Familia Petrosiidae............................Poliacetilenos hidrocarbonados............... 15 1........................... ... 25 3.................... .....................................................3.. 11 1................................................. 48 i ..3............................1..................................... 22 2........................................... 17 2........Poliacetilenos hidroxilados.............................................................................1. .................................2....1.................1...................................... .......................................................................................................1.................Gliceril éteres poliacetilénicos.........................................37 1.............Orden Lithistida.1............................ 11 1................................................................Consideraciones mecanísticas de la reacción de Sonogashira...Poliacetilenos hidrocarbonados............. ...........................1..................Orden Hadromerida...............31 SÍNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS.Ácidos acetilénicos........2....................Poliacetilenos hidroxilados....Familia Niphatidae.......................................................................................................................................................................................................................................1...............Orden Axinellida..............2...........Poliacetilenos hidroxilados... .......................................................................Orden Haplosclerida.......................................Ácidos acetilénicos...... 6 1.................................................... ......................2............2.............................................................................................................. 27 4................................ 25 2................................................................................................................ . 38 1..........1....................REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp-Csp2..........................................................Ácidos acetilénicos......................................Orden Astrophorida...................................1................................................................ ..................... 11 1.....................3 POLIACETILENOS AISLADOS DE ESPONJAS .....Familia Chalinidae..... ...........................................2.................2......................................................................... ..........2....Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de vinilo y arilo: Reacción de Sonogashira.............................Familia Callyspongiidae.... .... 46 1.........................2.......................2................ 16 1................................................................................................................................Índice PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO.......................... 16 2........... 15 1........ 13 1..........................2...........................................2................. 39 1....................................... 24 2......................................................................1................................. ..........

...................................................1................ ............. 81 1.............. .....................Síntesis de los eninos 83 y 84.3........................2........................8-triino (81) y 1-triisopropilsilil-9-yodonona1.Consideraciones experimentales de la reacción de Sonogashira.... 96 1...................................18-DIENO-1...Obtención de hexanodial (96)...........................................................SÍNTESIS DE (12Z..................8-triino (93)............. 66 a......1.Acoplamiento de acetiluros metálicos con halogenuros de alquinilo...... 59 (v) Naturaleza de la amina........ 74 (ii) Naturaleza del alquino y del electrófilo..........................1............................. ....Obtención de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1...............................................2............................ 50 (i) Naturaleza del catalizador.......................................3......................................3... 92 1............................................. ........................................................................................ 96 1....... 79 I...1................1.... ...8-tetrabromoocta-1............Síntesis de 1-triisopropilsililnona-1................7-dieno (95).................................................................................................2. ........ ...................Obtención de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1. 89 1........................................................................ 71 2.Obtención de 1..20-PENTAINO (CALLYBERINA A) (43).............8-dibromoocta-1......................................................Reacciones en fase sólida................ .................................... .....18Z)-HENEICOSA-12........Microondas..........2............................................... 69 2..................................8-triino (81)........... 85 1.........................4..REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp–Csp...............................................1.....8. ...........Ruta A: Acoplamiento sp-sp.......... 86 1..............................................Obtención de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).......3...................Consideraciones experimentales de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz.. ................Poliacetilenos de Origen Marino 1..................2.............Acoplamiento de alquinos terminales con haloalquinos: Reacción de Cadiot-Chodkiewicz.Obtención de 1-triisopropilsililnona-1.................................................5.......................................6-diino (90).......................2...........2.......................................................2........ ...............1.................. 66 b................... 50 (ii) Naturaleza del co-catalizador....................1.........7-dieno (98)................... 69 2.........Obtención de (1Z............. 89 1..... 85 1................................................................................................................. 61 (vi) Naturaleza del disolvente.....1....................................... ...............................................Obtención de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1.................................................. 93 1............ 67 c....... 72 (i) Naturaleza de los catalizadores y disolventes.......................................................3..... ......................... .................... .......2..................................................6-diino (88).... ........8-triino (82).................10................................................2.......Consideraciones mecanísticas de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz.......1............. 68 2...........................1............................................. 92 1........................ 96 ii ...........7Z)-1......................................Química Combinatoria.......................................3. 76 DISCUSIÓN DE RESULTADOS .................................................2.................................................. 62 (vii) Otras alternativas experimentales........3.............8..................Obtención de 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1...................... 56 (iv) Naturaleza del alquino...............3......... 72 2...........1... 88 1.. 55 (iii) Naturaleza del electrófilo..6............2.......................8-triino (82)...............................

......................Obtención de (3Z...11-dieno-3..11Z)-2...............2.2......20-TETRAINO (CALLYBERINA B) (44)...........Obtención de Callyberina A (43).... ......8..........................8...2......................5....Obtención de (5Z.Obtención de Callyberina A (43).9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3..1.............. 115 2....................................................2..5................3........9Z)-1........... .... 120 II..................1..Síntesis de 1-triisopropilsililundeca-1..............2...............2... 20pentaino (102c)....1.................2...13-diin-2-ol (83b)...................Obtención de (3Z..18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12.Obtención de (5Z...............................Ruta b: Acoplamiento sp-sp2........... 102 1..3...........12.... 109 1...................10-tetraino (109)...7...........................Síntesis de (3Z...... 119 3...........................13-diino-2...8.....8........ 22pentain-2-ol (102b) ..13...........1. ... 97 1....................1............................Obtención de (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106)....................9Z)-1-trimetilsilildodeca-3...9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3........3...................... 111 1.........................9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3..Obtención de (5Z..Síntesis de Callyberina A (43)......9-dieno-1........10...................8....11-diino (84c).......10-tetraino (86)................... 106 1.... ....... 117 2....... 116 2..........15-diol (94b)....... 100 1..12-bis(trimetilsilil)dodeca-3.. 112 1...Obtención de (3Z...........18-TRIENO-1...1...................................9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3.Obtención de Callyberina A (43)......10-triino (110)..Síntesis de Callyberina A (43).9-dieno-1.........................2..... ............5.Síntesis de Callyberina A (43)......3....... ...........................................................................Obtención de (3Z...Resumen..........11-dieno-3........ ........ 103 1........ 114 2.......... ....9-dieno-1.... . 103 1.........15.....11Z)-2-metiltetradeca-5.3..................... .....................11-diino (94c)........3...... ............................................11-dieno-3..................SÍNTESIS DE (3Z..............................................4...Obtención de (3Z..........4... 118 2...............9-dieno-1..11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5........13-diin-2-ol (84b)................................... ...........11-diino (94a)....8...............Obtención de (12Z..............11-diino (83a).......9-dieno-1............18Z)-HENEICOSA-3...............4.............Obtención de 1-triisopropilsililundeca-1.......... ....1. 105 1...........Índice 1....... 111 1.........9-dieno-1...... ....9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3.......................8......9Z)-12-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca3...............................................11-dieno-3...........12Z... 116 2.......127 1................................Obtención de 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca1..... 127 iii .......Obtención de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).......................1...................5....3.............5......4..........................3..4........................10-tetraino (86)...........2...................................... 110 1.........9-dieno-1....21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3..........9-dien1-ino (85)......................................20-pentaino (102d) (102d)...........13...................2...............18... 113 1........11-diino (83c) y (3Z.........2...................2..........2................4...............................................9Z)-1.................4....11-diino (84c)........................9-dieno-1.............10.......1... .....Obtención de (3Z.......6.. 113 1............15-dimetilhexadeca-5... 99 1.......3...11...................................... 101 1..... ..................................11-diino (83c).............1......Síntesis de (3Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1...........18dieno-1...... 117 2.......... 118 2.......20.....11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5...................................Obtención de (3Z..........4..Obtención de (5Z.........

.........18Z)-HENEICOSA-3................................. ........1........ ....7...... 128 1........2.................... ........... 131 1....1.Síntesis de Callyberina C (45)......8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128)......2.Obtención de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1.................1.. 153 1..............................1...2......................5................................10.....................................Obtención de (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126)...Síntesis de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b)....20tetraino (132a)......18-DIENO-1........ ...Obtención de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135)............2...............1......12Z...........4.. .........3-diino (118)...........................2...2......... 141 1...................20-TETRAINO (CALLYBERINA C) (45).... ................. ...............Obtención de 8...... 148 1... ...........3-diino (120)...................................8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124)..5..1......Obtención de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125)...... 136 1...10.............3......................Obtención de (3Z.................7-diinal (116).................................. ..8.....................................1.............10-triiino (111)...... . ... 132 1..................18-trieno-1...............................1..1....... .............5.....................5.....................3.............. 137 1......................... 134 1.. 144 1.1.......................8.....................................9.........Obtención de (3Z.... 130 1........ 135 1..1... 151 1..................................... 129 1....Obtención de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-1-ino (122a)................................1..Poliacetilenos de Origen Marino 1.Obtención de 8-trimetilsililocta-5.....................4.................Obtención de Callyberina C (45)........20-tetraino (121)..............1..7...............10-triiino (110)......... ............Obtención de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129).... 133 1......3-diino (117)... 150 1. 148 1.Obtención de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) ...Síntesis de Callyberina B (44).1.............4. 155 1............. 140 1......Obtención de 8..................... 151 1......Obtención de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130).2........................Obtención de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.....................1..........Síntesis de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c)......................1................Obtención de 9.................. .........................Obtención de 6-yodohex-5-in-1-ol (114)......................................3...........................20tetraino (132a)................. 146 1.................................Obtención de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1........... 145 1....18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3.........................Obtención de 8-trimetilsililocta-5......1................................8............... 152 1...........Obtención de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134)............................................3... 155 iv ...Síntesis de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a)...........2............................... ...............................................Obtención de Callyberina B (44)................................18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3.... ......8.9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1...................................8.................................1... ...........3....................Obtención de (3Z........12.........18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3...6.........................6.....................8..... ..............................18-dieno-1..........7-diin-1-ol (115)......2..2....................................................140 1.... 142 1.........Obtención de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en9-ino (122c)......18-dieno-1............ .....................Intento de obtención de (Z)-9-bromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. ....................8.....4..Obtención de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131)....................... 142 1......4. 138 III...........Resumen.........8......................... 136 1..................................... 147 1............5. ..1....1.1..1........... .............. ...SÍNTESIS DE (3Z.........5............................10........Síntesis de Callyberina C (45)... 132 1..................... 146 1.........1.........1.. 154 1.10.....................

.......................................2-diol (146)........12..................4...6..............................................6...... ...Obtención de 2............................. 156 1.........10......................... ........................8-triino (81)............. 156 1............................8-triino (93).............................. ..............................................................2-O-ciclohexilidendioxi-4.... ......................2-diol (137).......................................................................................... 169 1...................................1..............5...7...... 192 1-Triisopropilsililnona-1...2-diol (136)................................. ....4-lactona (139).................................. .....................................3...21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3.........10....6-diino (88).............. 190 9-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1...........Síntesis de Callyberina C (45)................. 168 1...............Resumen..3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehído (140)........1.. .. 172 CONCLUSIONES ...6-diino (90)...8-triino (82)............Resumen......................20tetraino (132b).. ...12-tetraino-1..2...10........Obtención de (R)-trideca-3.................. 170 1............. ......................................................................1........................... 170 1..........1................1..............................................5.....................Obtención de (R)-13-triisopropilsililtrideca-3..............Síntesis de (-)-Siphonodiol (31)....... 162 1...6..................8...........................2............. ................3...............1..................................................Obtención de (3Z....... 158 IV.....................12-tetraino-1................12-tetraino-1.3.............22-PENTAINO-1........................................................................................................Obtención de Callyberina C (45)...3.............Obtención de (R)-1....................1......................1.........................SÍNTESIS DE (R)-TRICOSA-14.........160 1...2...Obtención de (-)-Siphonodiol (31)....................18Z)-1.........................4-diyodobut-3-eno (142).....2........2..... 195 1-Triisopropilsilil-9-yodonona-1................... 184 1-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]hepta-1........ 171 1.....1.Obtención de 5...............20-DIENO-3.........10....................................3......................5.... 22pentaino-1...........2..5.................. 166 1........ 157 1.6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1.............. ....................... .......... 163 1................................................181 1-Triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).......... ....2-diol (145)... 165 1..... 160 1.........12. 186 1-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1.... 197 v ....7.....Síntesis de (2R)-trideca-3.20-dieno-3...............5...10........ ..............2-diol (136).......1.......................................5.........................Índice 1.........................................................175 PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL.............2-DIOL [(-)SIPHONODIOL] (31)..10....1..6................. .........................Obtención de (R)-1.......... ..........................Obtención de (R)-23-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14.......Obtención del (R)-4-yodobut-3-ino-1................... .... 162 1............................................................2-O-ciclohexilidenedioxi-4-yodobut-3-ino (143).....18-dieno-1..................179 METODOLOGÍA GENERAL .......

9Z)-10-Bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3...........18-dieno-1.... 237 (12Z... .......11-diino (84c)......12-Bis(trimetilsilil)dodeca-3.................................11Z)-2-Metil-23-triisopropilsililtricosa-5.. .....................13-diin-2-ol (83b)............18Z)-1............................. 205 (3Z........ .15-diol (94b)...... 242 1-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108)... 243 11-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1...... 213 (5Z.........10............................. 245 1-Triisopropilsililundeca-1.....8. 248 (12Z.......... .22pentain-2-ol (102b)....8-Tetrabromoocta-1.......................................... 207 (5Z..9Z)-Dodeca-3.8.................. 235 (12Z..3....................9-dieno-1....8........3......................................10-tetraino (86).......................8..9-dieno-1.....11Z)-2-Metil-14-yodotetradeca-5.................. ................................................9-dieno-1.............7-dieno (98)..........................11-dieno-3.11-diino (94a)..3............ 231 (3Z........13-diino-2.... .....1..........20............................11Z)-2-Metiltetradeca-5............ 221 (3’-Cianopropil)dimetilsililacetileno (106).......................10..11Z)-2..............15-Dimetilhexadeca-5..................13-diin-2-ol (84b)......11-dieno-3.............................................18Z)-Heneicosa-12.....................9Z)-1........... ............................. 211 (5Z........... 203 (3Z.......... ...3.................11-dieno-3.....9Z)-1-Triisopropilsilildodeca-3.......8.................................9-dien-1-ino (85)................................9-dieno-1. 216 (12Z...13......18-dieno-1.........................3............11diino (94c)............9Z)-1-Triisopropilsilil-12-yodododeca-3................................10............ ................11-diino (100)..20-pentaino (Callyberina A) (43)...................9Z)-12-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3.............20-pentaino (102c).................3.....7-dieno (95)................... 225 (3Z........................18Z)-Heneicosa-12. 227 (3Z...........20-pentaino (Callyberina A) (43).....................................20-pentaino (102d).............7Z)-1..........10-tetraino (109)......8............ ......... 199 1..18-dieno1............11-dieno-3..............................8-Dibromoocta-1..................... 250 vi .......21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-12.11-diino (83c)....... 201 (1Z................9-dieno-1.......................10....Poliacetilenos de Origen Marino Hexanodial (96).......................... ......... ..15......18-dieno-1.................................. 209 (5Z......................8.....18Z)-21-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12.. 233 (3Z.......................................

Índice

(12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 252 1-Trimetilsilil-2-yodoacetileno (113)............................................................................................... 253 6-Yodohex-5-in-1-ol (114).................................................................................................................. 255 8-Trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115). ............................................................................................. 257 8-Trimetilsililocta-5,7-diinal (116).................................................................................................... 260 9,9-Dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117). ................................................................. 262 (8Z)-9-Bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3,8-dien-1-ino (119). ............................... 264 (Z)-1-Trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120)..................................................................... 266 (Z)-1-Triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111). .................................... 268 (Z)-1-Triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110). ................................................................ 270 (3Z,12Z,18Z)-21-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18trieno-1,8,10,20-tetraino (121). ......................................................................................................... 272 (3Z,12Z,18Z)-Heneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina B) (44)................... 275 8,8-Dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). .................................................................... 277 (Z)-8-Bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125)...................................................................... 279 (Z)-1-p-Toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). ................................................. 281 8,8-Dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128)...................................................................... 283 (Z)-8-Bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). ..................................................................... 285 (Z)-1-t-Butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). .................................................. 287 (Z)-Dec-7-en-9-in-1-ol (131)............................................................................................................... 289 (Z)-1-p-Toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a)........................................................................... 291 (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b). ............................................................ 293 (3Z,18Z)-1-Triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a).......................... 295

vii

Poliacetilenos de Origen Marino

(Z)-8-Bromooct-7-en-1-ol (134). ....................................................................................................... 298 (Z)-10-Triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). ............................................................................ 300 (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c). .......................... 302 (3Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132b)............. 304 (3Z,18Z)-Heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina C) (45). ................................ 306 5,6-O-Ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139). ....................................................................... 309 2,3-O-Ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140)................................................................................. 311 (R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). ........................................................ 313 (R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143). ................................................................ 315 (R)-4-Yodobut-3-ino-1,2-diol (137). ................................................................................................. 317 Procedimiento general para la derivatización de dioles con agentes quirales. Cálculo del exceso enantiomérico ................................................................................................. 319 (R)-13-Triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145). ............................................... 320 (R)-Trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). ................................................................................ 322 (R)-23-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12,22-pentaino1,2-diol (146). ........................................................................................................................................ 324 (-)-Siphonodiol (31)............................................................................................................................. 326

viii

Abreviaturas y Acrónimos

ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
[α]D ac Ac anh Ar BB bipy bmim Bu c ºC cm
-1

Rotación óptica específica Acuoso Acilo Anhidro Arilo Argón Desacoplamiento de banda ancha (RMN) Bipiridina N,N’-Butilmetilimidazolio Butilo Cuartete g/100 mL (Rotación óptica específica) Grado(s) centígrado(s) Centímetro(s) recíproco(s) Colaboradores Ciclopentadienilo 3-Cianopropildimetilsililo Ácido canforsulfónico Carbono con hibridación sp Carbono con hibridación sp2 Ciclohexilo Doblete (RMN) Intensidad débil (IR) Dibencilidenacetona 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Doble doblete Incremento no distorsionado por transferencia de polarización 4-Dimetilaminopiridina Dimetoxietano Dimetilformamida Dimetilsulfóxido Dimetil(oxipropil)sililo 1,2-Bis(difenilfosfino)etano ix

col. Cp CPDMS CSA Csp Csp2 Cy d dba DABCO DBU dd DEPT DMAP DME DMF DMSO DOPS dppe

Poliacetilenos de Origen Marino

dppf dt EDC ee EM EMAR equiv Et eV f fur g GP h Hept Hex HMPA Hz i IE IQ IR J LAETA [M] m M m m/e M
+

1,2-Bis-(difenilfosfino)ferroceno Doble triplete N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida Exceso enantiomérico Espectro de masas de baja resolución Espectro de masas de alta resolución Equivalentes molares Etilo Electronvoltio(s) Intensidad fuerte Furilo Gramo(s) Grupo protector Hora(s) Heptilo Hexilo Hexametilfosforamida Hertzio(s) Iso Impacto electrónico Ionización química Espectroscopía de Infrarrojos Constante de acoplamiento 2-Aminoetil amiduro de litio Metal Multiplete (RMN) Intensidad media (IR) Mol(es) por litro Meta Relación masa/carga Ión molecular Ácido α-metoxifenilacético Metilo Megahertzio(s) Minuto(s) Mililitro(s) Milímetro(s) de mercurio

MPA Me MHz min mL mmHg x

Abreviaturas y Acrónimos

mmol MW NIS Oct p [Pd] P. E. P. F. PEG Pent pg Ph PMP ppm Pr Py q Rf RMN s Sia t t T t.a. TBAF TBAOAc TBDMS TBDPS TBS Tf TFA THF THP TIPS

Milimol(es) Microondas N-Yodosuccinimida Octilo Para Catalizador de Paladio Punto de ebullición Punto de Fusión Polietilenglicol Pentilo Página(s) Fenilo 1,2,2,6,6-Pentametilpiperidina Parte(s) por millón (RMN) Propilo Piridina Quintuplete Factor de retención Resonancia Magnética Nuclear Singlete o singulete Siamilo: 3-Metil-2-butilo Triplete Tiempo Terc Temperatura Temperatura ambiente Fluoruro de tetrabutilamonio Acetato de tetrabutilamonio t-Butildimetilsililo t-Butildifenilsililo Tributilsililo Trifluorometanosulfonilo Ácido trifluoroacético Tetrahidrofurano Tetrahidropiranilo Triisopropilsililo

xi

Poliacetilenos de Origen Marino

TMS TON TPPTS Ts p-TsOH δ ν

Trimetilsililo Tetrametilsilano (RMN) Mol(es) de producto/mol(es) de Pd Tris(m-fenilsulfonato de sodio)fosfina Tosilo: p-toluensulfonilo Ácido paratoluensulfónico Desplazamiento químico (RMN) Frecuencia de vibración (cm )
-1

xii

PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO

.

. Grisebach. Ed. en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Chem. que representa el 75% de la superficie de la Tierra. Esta singularidad física los ha obligado a desarrollar mecanismos químicos de autodefensa. 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Número de compuestos 1965-70 1971-75 1976-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001(x5) Figura 1: Productos Marinos aislados en las últimas 4 décadas. H. 1999. Prinsep. Springer-Verlag: Wien-New York. B. con especies únicas que no encuentran equivalencia en el medio terrestre. W. 1 y revisiones anteriores. H. Prog. al descubrirse que constituyen una fuente extraordinariamente rica de productos naturales (Figura 1). Kirby. J. Durante los últimos 30 años el estudio de organismos de origen marino ha sido objeto de un creciente interés. H. posee una enorme biodiversidad. 183. R. W. Sect.1 1 a) Krebs.. El medio marino. 3 . Nat. 2004. Munro. C. M. La investigación se ha centrado fundamentalmente en organismos sésiles o de movimiento lento. c) Blunt. Tamm. Northcote. Prod. R. 1986. unido a la ausencia de esqueleto o concha protectora. Rep.. 95. 21. Algunos individuos de estos grupos presentan colores brillantes muy llamativos frente a posibles depredadores lo que.. Annu.. Herz. C. G. W. R... pg 151-319. Copp.. dando origen a novedosas estructuras con interesantes actividades biológicas. Volumen 49. G. B.Introducción PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO. Rep. M. P. los convierte en presas especialmente vulnerables. T. b) Whitehead.

A. 1991. D. 1996. Zoología de los Invertebrados. Las esponjas constituyen el grupo más primitivo de animales pluricelulares. aunque se conocen también unas 150 especies de agua dulce. b) Ruppert. en ocasiones. P.. microorganismos. 3ª Ed. Microorganismos 18% Equinodermos 6% Tunicados 6% Algas Rojas 5% Corales 21% Moluscos 2% Algas Verdes 2% Algas Marrones 2% Briozoos 1% Esponjas 37% Figura 2: Distribución de productos marinos aislados en 2002. moluscos y briozoos (Figura 2). destacando éstas como la fuente principal de nuevos compuestos. algas. cierta confusión a la hora de asignar órdenes y familias. R. Schram. Son animales fijos que viven preferentemente en medios marinos rocosos o coralinos. aunque también se han aislado de corales. McGraw-Hill Interamericana: México.2 Las esponjas carecen de esqueleto externo y su clasificación se basa en características estructurales microscópicas que pueden resultar complicadas y artificiales lo que ha generado. Oxford University Press: New York. pg 1114.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Aproximadamente un tercio de los productos de origen marino conocidos han sido aislados de esponjas. tunicados. E. 4 . E. 2 a) Meglitsch. Invertebrate Zoology. Barnes. pg 623. equinodermos. F.. R. Su presencia en la Tierra se remonta a unos 600 millones de años y desde entonces apenas han sufrido evolución. 6ª Ed.

Queensland Museum. lo que a su vez ha conducido al aislamiento en estos organismos de productos naturales originarios de esponjas.nz/research/marinlit.pdf. que pueden llegar a representar un 30% de la masa total de la esponja.canterbury. 3 Para la clasificación taxonómica de esponjas pueden consultarse las siguientes bases de datos: a) Department of Chemistry.qld.au/organisation/sections/SessileMarineInvertebrates/spong. South Brisbane. Hexactinellida.htm. Australia. A. agrupadas en 4 clases: Calcarea. 5 . Esta última agrupa al 95% de las esponjas conocidas incluyendo la mayor parte de las especies dulceacuícolas (familia Spongillidae) y las esponjas de baño comunes (familia Spongiidae).qmuseum. MarinLit Database: http://www..Introducción Se han descrito más de 5000 especies de esponjas. Sclerospongiae y Demospongiae. N.chem. A Guide To Sponge Collection and Identification: http://www. J.ac. tortugas y ciertos peces tropicales. Por otra parte las esponjas sirven de alimento a otros organismos marinos como nudibranquios.3 Las esponjas sirven de huéspedes a una gran cantidad de parásitos y organismos simbióticos. Nueva Zelanda. como algas y bacterias. University of Canterbury. Esta estrecha asociación ha originado dudas a la hora de establecer los verdaderos productores de la gran diversidad de compuestos aislados de este grupo. b) Hooper. estrellas de mar. Sponguide.gov.

Bull. 2003. A. Nat.. W. 21. J. 50. O. K. 8 Braekman. el estudio del contenido en poliacetilenos puede ser de utilidad ya que éstos constituyen unos excelentes marcadores taxonómicos para géneros y familias de la clase Demospongiae. V.. N. 57. Hong.. 1997.. M. J. Tetrahedron Lett. Cimino. S. a) Paul. H.. Hong.. Dembitsky. S. C.. Maruyama. K. Nat. K.... Choi. Konig.. 871 y referencias citadas en él.... 6 . es conocida desde antiguo.-O. France. pg 480. d) Rezanka. F. W. fundamentalmente en plantas y microorganismos. D. D. 145. T. D.. M. S.. G. 59. Devijver. 1980. Gerwick.. J. 67. d) Stratmann. 1. 1980. T. Wauke.. J. C. Asai.. 42. 6 a) Higa. Shizuri. C. 1987. Fenical. Scheuer.. 5 Yamada. Nat. V. W. S.. De Rosa. H. 1010. J. J. 63. su aislamiento de organismos marinos es mucho más reciente encontrándose principalmente en esponjas. Niwa.. Jung.. Nat. S.. La presencia de poliacetilenos en organismos terrestres.. Naturally Ocurring Acetylenes. N.8 4 a) Bohlmann. K. Kohagura. Chem. Sodano... Nat. K. Im. L. G. T. Chem. J. T. c) Bae. J. H. 1990... T. 796. Toyoda. G. Ed. P. 56. S. Im. J.. 661. Tetrahedron Lett. 7 a) Castiello. Prod. K. R. G. Como ya se ha explicado.. 1511. Natural Product Chemistry. Prod. J. e) Alam. 2000. De Stefano. Prod.. Choi. Lee. 21.. S. 3781. C. Springer-Verlag Wien: Germany. C. pg 332-360. en Bioorganic Marine Chemistry. J.7 Los poliacetilenos aislados de esponjas son exclusivos de la clase Demospongiae (Tabla I) siendo Petrosida y Haplosclerida los órdenes más estudiados hasta la fecha. J.. En este sentido. 1973. Tetrahedron 2001.. Academic Press: London. pg 547. Y. H. Taylor & Francis: Stockholm.. b) Karuso. Son.. P. J. O. 1993. Lee. T.. Jung. Zdero. la clasificación taxonómica de esponjas resulta complicada y a menudo existe confusión a la hora de agrupar en órdenes y familias. S. B. Choi.. N. Muller. Sticher. Song. Lett. Matsunaga. G. Prod. Boland. D. T.4 Sin embargo. 3327. J. K. e) McPhall. 5047. W. 2ª Ed. H. Tanaka. van Soest. 394. M.. Burkhardt. H. B. 8743. D. D. R.-I. 49. 2002. de Nys. aunque también se han descrito en algas. Daloze. B. W.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino POLIACETILENOS AISLADOS DE ESPONJAS.. Pharm. C. Tetrahedron 1993. Cornell-Kennon. J. 66. b) Fusetani.5 corales6 y nudibranquios. Tetrahedron 1986. Dubut. W. b) Kigoshi. Prod. b) Torssell. 1996. c) Wright. 2004. K. J. 3755...

Los poliacetilenos suelen ser inestables y sensibles a la luz. 2ª Ed. Biogenéticamente derivan de policétidos habiéndose demostrado. D.. E. G. Chem. Y... 1997. H. I. L. Hodge. O'Neill.. Academic Press: London. R. Tachikawa. T. U. (C) 1967. 232 y referencias citadas en él. F. a) Bu'Lock.9 4 a) Bohlmann. B. Soc. A. 7 . M. Naturally Ocurring Acetylenes. J. Natural Product Chemistry.. G. V.. Higham. b) Torssell. Res. su biosíntesis a partir de ácido esteárico a través de una serie de deshidrogenaciones sucesivas (Figura 3). Zdero. que dichos procesos tienen lugar en los cloroplastos. N. C. Chem. (S) 1987. J. mediante experimentos de marcaje en hongos y plantas. Smith. J. V. A. 332 y referencias citadas en él. pg 547. Se desconoce todavía la cascada enzimática que permite a las plantas llevar a cabo la deshidrogenación de olefinas para dar lugar a acetilenos aunque parece deducirse. el calor y el oxígeno...4. de experimentos in vitro.. Turner. R.Introducción CLASE ORDEN FAMILIA GÉNERO Petrosia Petrosiidae Petrosida Phloeodictyidae Strongylophora Xestospongia Oceanapia Pellina Callyspongiidae Demospongiae Callyspongia Siphonochalina Haplosclerida Chalinidae Adocia Haliclona Niphatidae Astrophorida Axinellida Hadromerida Lithistida Ancorinidae Raspailiidae Spirastrellidae Theonellidae Cribochalina Niphates Stelleta Raspailia Diplastrella Theonella Tabla I: Clasificación taxonómica de esponjas en las que se han aislado poliacetilenos. Jones. K. Jarrah.. pg 480.. La ausencia de una analogía sintética convencional para esta reacción de desaturación hace todavía más complicado su estudio in vivo. C. b) Barley. 1973. G.. J. 9 Graf. Burkhardt. Taylor & Francis: Stockholm. Thaller. C.

Posteriores oxidaciones (alílicas y de tipo Baeyer-Villiger) seguidas de la hidrólisis del éster formado.2H 7 COOH 7 . etc. a menudo seguida de una transposición que conduciría al poliacetileno completamente conjugado. descarboxilaciones. oxidaciones.6H COOH 7 Figura 3: Biogénesis de poliacetilenos en hongos y plantas.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino COOH 16 . adición de agua.2H 4 COOH 7 Ácido esteárico Ácido oléico Ácido linoléico . llevarían a la ruptura del esqueleto para dar lugar a ácidos poliacetilénicos de cadena corta. hidrólisis. El aislamiento de la misma fuente natural de varios poliacetilenos estructuralmente relacionados ha permitido establecer posibles rutas biogenéticas mediante secuencias que incluirían hidroxilaciones y transposiciones alílicas.2H 3 COOH 7 . 7 COOH OH 7 COOH OH 7 [O] O COOH O 7 COOH COOH El acortamiento de la cadena carbonada podría producirse también por oxidación en posición β al grupo ácido seguida de descarboxilación lo que.2H 2 COOH 7 Ácido crepenínico Ácido deshidrocrepenínico . Una reacción importante en la biogénesis de poliacetilenos sería la hidroxilación alílica. unido a la ruptura 8 .

CO2 -H2O 5 [O] 5 COOH La ω-oxidación de la cadena carbonada conduciría a alcoholes propargílicos en posición terminal. reacciones de epoxidación y subsiguiente adición de agua. COOH 7 COOH 5 OH . Finalmente. conducirían a dioles y trioles vecinales. COOH S CHO COOH OH HO O OH OH OH 9 . A partir de éstos. llevaría a la pérdida global de 2 átomos de carbono.Introducción oxidativa del nuevo doble enlace generado. una unidad frecuente en poliacetilenos naturales. el organismo podría sintetizar alquinos terminales mediante una secuencia de oxidación y descarboxilación de los correspondientes ácidos propargílicos. COOH [O] HO COOH [O] HOOC COOH -CO2 COOH La adición de H2O y H2S explicaría la existencia de poliacetilenos que incorporan en sus cadenas anillos de furano y tiofeno. respectivamente.

cetonas. aunque también se han aislado en esponjas de la familia Chaliniidae.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Como se ha indicado previamente. hasta los C47 altamente oxigenados de la familia Chalinidae. Hasta la fecha no se han descrito estudios sobre la biogénesis de poliacetilenos en organismos marinos. metoxilos. Varían desde los poliacetilenos C20-C22 monohidroxilados de la familia Niphatidae hasta los C46-C47 de las familias Petrosiidae y Phloeodictyidae. Pueden incorporar además una amplia gama de funcionalidades como alquenos. Destacan los ácidos acetilénicos bromados (C16-C18). aislándose de las familias Petrosiidae y Raspailiidae. halógenos. estas secuencias biogenéticas se refieren a estudios llevados a cabo en organismos terrestres. Poliacetilenos hidrocarbonados: Son característicos de Callyspongiidae. aunque cabría esperar para ellos rutas análogas a las establecidas en hongos y plantas. furanos. Gliceril éteres acetilénicos: Son poco frecuentes en esponjas. Varían desde los ácidos de cadena corta (C14) que no presentan grupos hidroxilo. característicos de la familia Phloeodictyidae. Ácidos acetilénicos: Pueden incorporar también en sus cadenas otras funcionalidades como alquenos. exclusivos de la familia Petrosiidae. A continuación se enumerarán algunos ejemplos de poliacetilenos aislados de esponjas. etc. 10 . La descripción se realizará atendiendo a su origen taxonómico. de especial relevancia por sus características estructurales o por sus interesantes actividades biológicas. etc. Los poliacetilenos aislados de esponjas varían considerablemente en la longitud de la cadena y en el tipo de funcionalidad que presentan pudiendo ser divididos. hidroxilos. halógenos. de modo general. en cuatro grandes grupos: Poliacetilenos hidroxilados: Constituyen el grupo más numeroso y variado tanto en lo referente a la longitud de la cadena carbonada como en el grado de oxigenación.

Petrosiidae y Phloeodictyidae. como se describirá posteriormente.. S. 28. que presenta actividad antimicrobiana y antifúngica.. 4313.ORDEN PETROSIDA. aún en la actualidad. N. 1. aislándose poliacetilenos hidroxilados. un poliacetileno de 30 átomos de carbono aislado por primera vez en 1987 de esponjas del género Petrosia. Hasta 1980 este orden era considerado como una familia dentro del orden Haplosclerida y.1. apareciendo también en poliacetilenos hidroxilados y ácidos acetilénicos aislados de otras familias y órdenes. Matsunaga. Un ejemplo característico es el Petrosinol (1).10 OH OH OH OH Petrosinol (1) 10 Fusetani. 1987.Introducción 1. 11 . Se han aislado poliacetilenos de dos de ellas. Tetrahedron Lett. en el que el doble enlace suele presentar configuración trans.Poliacetilenos hidroxilados.. 1.. Es una de las familias más ricas en acetilenos. Shiragaki.Familia Petrosiidae... existe cierta confusión a la hora de clasificar las distintas familias que lo componen. ácidos acetilénicos bromados e hidroxilados y gliceril éteres acetilénicos. Esta unidad estructural resulta muy frecuente en poliacetilenos de origen marino. Todos los poliacetilenos hidroxilados de esta familia incorporan en las posiciones terminales de su esqueleto una o dos unidades de eninol quiral (pent-1-en-4-in-3-ol).1. T. K. Hashimoto.1.

Tetrahedron Lett. Y. G. Shibata. S. A. H. a) Cimino. Cimino.. W.11 OH OH OH OH 2 OH O O OH 3 OH O O OH 4 Otra familia importante de poliacetilenos hidroxilados son las Petroforminas (5-9). con una o dos unidades de pent-1-en-4-in-3-ol en los extremos de la molécula y una unidad de penta-1. Kotsuki. aisladas de la esponja mediterránea Petrosia ficiformis y que presentan actividad citotóxica y antitumoral. Los tres compuestos presentan actividad citotóxica y los compuestos 3 y 4 inhiben además la división celular de los huevos de ascidias (Styela partita). 89... S. K.. b) Guo. Di Marzo..4-diin-3-ol quiral en el centro. 1994. M.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Se han descrito varios poliacetilenos relacionados estructuralmente con Petrosinol (1). V. Trivellone. 13261. De Giulio. Fukuyama.. que muestran variaciones en el grado de insaturación y en la configuración de los centros estereogénicos. E. 50. Lett. A. G. 12 ... Y. De Rosa..12 Su esqueleto está formado por una cadena carbonada de 46 ó 47 átomos de carbono. 1989. Chem. como los compuestos 2-4.. Gavagnin. 11 12 Ochi. Tetrahedron 1994. 30.. Ariki. M. Tatsukawa. 3563.

Introducción OH OH OH 13 Petroformina 1 (5) OH OH OH 12 Petroformina 2 (6) OH OH 13 Petroformina 3 (7) OH OH 14 Petroformina 4 (8) OH OH OH 13 OH Petroformina 5 (9) 1. 1978.2.Ácidos acetilénicos. 3637. Y. 13 . Tetrahedron Lett... aislados por Kashman en el año 13 Schmitz.1. J. Gopichand. F. Algunos de los primeros poliacetilenos aislados de organismos marinos fueron ácidos acetilénicos que incorporaban un bromuro vinílico en posición terminal.13 Ejemplos representativos son los compuestos 10-14.

. H. HOOC OH 9 Ácido Corticático A (15) 14 15 16 Hirsh. Nishimura. 1464. 1353.16 Presentan en uno de sus extremos la unidad característica de eninol quiral y en el otro el grupo ácido unido a un enino de estereoquímica Z. Prod. 11 Br Br COOH 12 COOH Br (15E). COOH n Br n= 2. Kashman. S. Suzuki. H. Harada.. S. 3257. S.. Shibazaki. 2002. N. Naoki.. Y. 43. Fusetani.. 65... Fusetani. J.. 13 (15Z). Nat. Matsunaga. N. Tetrahedron 1987.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1987 de esponjas del género Xestospongia14 y que inhiben la unión de los ligandos al receptor de adenosina A. K. Li. 1994. 14 También se han descrito en esta familia ácidos acetilénicos hidroxilados.. como los Ácidos Corticáticos (15-17)15 aislados de la esponja japonesa Petrosia truncata y que muestran actividad inhibidora de la GTPasa I. S. Nat. 10 n= 4. S. Matsunaga. Prod. J. 14 . M. N. 57. Carmely.. Y.

15 . R. 732. N.. Becker.. Prod. 1990. Blunt. son típicos de organismos marinos donde se cree que actúan como componentes de la membrana celular.Introducción HOOC 9 OH OH Ácido Corticático D (16) HOOC 9 OH Ácido Corticático E (17) 1... 19 1. Munro. Nat. Lake. W.. Existen pocos estudios químicos sobre esta familia de la que. 17 Perry.Gliceril éteres poliacetilénicos. G.2. E. B. Sin embargo los monoalquenilgliceril éteres. J. H. Los gliceril ésteres son productos naturales frecuentes tanto en organismos terrestres como marinos. 53. M. G.1. 18 R = n-Bu.Familia Phloeodictyidae. J.. como los compuestos 18 y 19 aislados de la esponja neozelandesa Petrosia hebes.3.17 O HO OH OH R R = i-Pr. J. se han aislado únicamente poliacetilenos hidroxilados y ácidos poliacetilénicos. hasta la fecha.

G.Ácidos acetilénicos. M. J. 690. R.. Gray. 18 19 Dai. M.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1. 860. m = 6. Prod. S.19 Posee un esqueleto de 14 átomos de carbono con una unidad interna de dienodiino.6-triino-1. Un ejemplo son las Triangulinas (20-23).18 HO OH m n OH m = 5. 63. R.Poliacetilenos hidroxilados. Cardellina.18 HOOC 7 10 OH 24 Más inusual es el compuesto 25. Hallock.. Y... Triangulina A (20) Triangulina B (21) Triangulina C (22) Triangulina D (23) 1.8-diol en el otro. R. H. J. N. 59. Prod. que muestran citotoxicidad in vitro frente a células tumorales humanas (leucemia.4.. Al igual que aquellos presentan el grupo ácido unido a un enino cis en un extremo y el grupo pent-1-en-4-in-3-ol quiral en el otro. N.. Un ejemplo es el Ácido Triangulínico (24). Matsunaga. van Soest. 2000.2. melanoma y cáncer de colon).1. Boyd. W. Y.. Nat. Nat. Los ácidos aislados de esta familia presentan similitudes estructurales con los aislados de Petrosiidae. n = 8. F. n = 8. J. m = 6.2. n = 10. y que presenta actividad antifúngica. aislado de Oceanapia sp. Presentan el característico eninol quiral en uno de sus extremos y una unidad de octa-2. aislado junto con las Triangulinas de Pellina triangulata. Fusetani. 1996. Okada.2. J. m = 12. poco común en poliacetilenos aislados de esponjas... 16 . n = 6.

encontrándose poliacetilenos en tres familias: Callyspongiidae. Fue una de las primeras familias de esponjas objeto de estudio y constituye la principal fuente de poliacetilenos hidrocarbonados. 1979. Kashman. 17 . 3193.1.20 OH Siphonocalinol (26) 20 Rotem. dos poliacetilenos C22 monohidroxilados aislados por Kashman en 1979 de Siphonochalina sp. siendo también muy rica en poliacetilenos hidroxilados.Poliacetilenos hidroxilados. Los primeros ejemplos de este tipo de esqueleto fueron Siphonocalinol (26) y Deshidrosiphonocalinol (27).1.. El orden Haplosclerida constituye uno de los más estudiados. Chalinidae y Niphatidae. Muchos de los poliacetilenos hidroxilados de la familia Callyspongiidae se caracterizan por presentar un alcohol propargílico en un extremo de la cadena y un enino de configuración cis en el otro. Y. M. Tetrahedron Lett. 2.1.Introducción COOH 25 2.ORDEN HAPLOSCLERIDA.Familia Callyspongiidae.... 2.

18 . con cadenas de 21 ó 22 átomos de carbono y que presentan ligera citotoxicidad frente a células P388 de leucemia. H. Prod. Fusetani.. D. los Callyspongenoles (2830). F.. 779. dos sulfatos.21 OH Callyspongenol A (28) OH Callyspongenol B (29) OH Callyspongenol C (30) Un importante poliacetileno hidroxilado es el Siphonodiol (31). 2003. Se aisló en un primer momento de Siphonochalina truncata22 pero su estereoquímica y su configuración absoluta se asignaron posteriormente junto con las de sus dihidro (34) y 21 22 Youssef. van Soest. T. A. Lett. Yasuda. Chem. padre de una familia de trece metabolitos que incluye dos hidroderivados. cinco trioles y tres análogos hidrocarbonados. J. W. 66. Tada.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino OH Deshidrosiphonocalinol (27) Más recientemente se han aislado de Callyspongia sp. Presenta una cadena de 23 átomos de carbono con una unidad de enino cis en un extremo y un diinodiol quiral en el otro. 679. N. M. R.. 1984. Nat.

S. Ikegami. 1997.23 Los análogos sulfatados. Callysponginas A (32) y B (33). R3= OH. 1996. R1 = R2 = SO3Na.. 126. M.. Matsunaga. R1= R2= H..Introducción tetrahidro (35) derivados. R1= R3= H. Hashimoto. Uno. 19 . Fusetani.24 OR1 OR2 R1 = R2 = H. Siphonodiol (31) Callyspongina A (32) Callyspongina B (33) OH OH Dihidrosiphonodiol (34) OH OH Tetrahidrosiphonodiol (35) Los Callytrioles (36-40) fueron aislados por Fusetani a partir de extractos de Callyspongia truncata. 59. Prod. S. J. Callytriol A (36) Callytriol B (37) Callytriol C (38) 23 24 25 Fusetani. se han aislado recientemente de la esponja japonesa Callyspongia truncata. R2= OH. N. R2 = SO3Na. H. H. 28. Ohta. J. S. Tetrahedron Lett. R2= R3= H... Ohta.. M.. K. Nat. Kato. Tsukamoto. Prod. 1146. R1 R2 OH R3 OH R1= OH. Nat.. S.25 y se incluyen en este grupo como análogos hidroxilados de Siphonodiol (31). 60. R1 = H. Sugano. 1987. 4311.. Hirota. E. N.

al igual que los hidroderivados. siendo la Callyspongina B (33) y los Callytrioles C (38) y E (40) algunos de los más potentes antiepibióticos descritos hasta la fecha. actividad inhibidora del enzima H+/K+-ATPasa. 1979. Tetrahedron Lett. Halocynthia roretzi) e inhiben el asentamiento de larvas (percebes). 3193. Los poliacetilenos hidrocarbonados son característicos de Callyspongiidae y presentan estructuras estrechamente relacionadas con los poliacetilenos hidroxilados aislados de esta misma familia.20•con los que comparten naturaleza estructural. las Callysponginas A y B inhiben también la fertilización de los gametos de la estrella de mar. Finalmente.2.. Y. Siphonodiol (31) presenta actividad antifúngica. M.Poliacetilenos hidrocarbonados. 2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino OH OH OH Callytriol D (39) OH OH OH Callytriol E (40) Todos los miembros de esta familia de poliacetilenos muestran interesantes actividades biológicas y juegan importantes papeles ecológicos. 20 Rotem. algunos poliacetilenos de esta familia constituyen el primer ejemplo de derivados acetilénicos que inducen la metamorfosis en animales sésiles marinos (ascidias. Así. Siphonocalina (41) y su octahidroderivado 42 fueron los primeros ejemplos de este tipo y se aislaron junto a los Siphonocalinoles. Por otra parte.1. antibacteriana y.. 20 . Kashman.

Introducción Siphonocalina (41) Octahidrosiphonocalina (42) De manera análoga las Callyberinas A-C (43-45)25. Hirota. J. 1997. 21 . Umeyama. S. Fusetani.. 60. Arihara. Prod. 1997. H. H.26 pueden considerarse análogos hidrocarbonados de Siphonodiol (31) exhibiendo. Nagano. 60. C. Kato. Nat. una potente actividad inductora de la metamorfosis en larvas de ascidias. A. Callyberina A o Callypentaina (43) Callyberina B (44) Callyberina C o Callytetraina (45) 25 26 Tsukamoto. S.. 131. como todos los poliacetilenos de este grupo.... J. Nat. 126. N. Prod.

. 2000. P. Y. J.2. J.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Recientemente se han aislado de Callyspongia sp. 22 . D. Kelly. 1406.. Nat. Algunos de los poliacetilenos hidroxilados aislados de esta familia se asemejan en sus estructuras a los encontrados en Petrosiidae. y que muestran actividad inhibidora de la adhesión 27 Youssef..Familia Chalinidae. La familia Chalinidae se caracteriza por la presencia de poliacetilenos hidroxilados y constituye una de las escasas fuentes de poliacetilenos hidrocarbonados y poliacetilenos clorados. Sheuer. 2. 63. las Aikupikaninas (4648). T.. aislados de esponjas Adocia sp. Yoshida.Poliacetilenos hidroxilados. M. A. Prod.2.27 con cadenas carbonadas C19-C22 muy similares a los dos grupos anteriores. Aikupikanina A (46) Aikupikanina B (47) Aikupikanina C (48) 2.1. W. Así los Adioacetilenos A-D (49-52)..

J.. 46. J. 44. J. S... I. Nat. O OH OH OH Adioacetileno A (49) OH O OH Adioacetileno B (50) OAc OH OH OH Adioacetileno C (51) OH OH O O Adioacetileno D (52) Los compuestos 53-56 aislados de Haliclona lunisimilis... Wang.. Faulkner.Introducción celular endotelio-leucocito en ensayos in vitro. Chem. Chem. Pharm.30 Presentan un esqueleto de 16 ó 17 átomos de carbono. 1475.29 constituyen los únicos ejemplos de poliacetilenos clorados descritos en esponjas. con un cloruro vinílico terminal 28 Kobayashi.. Nakagawa. 1981. altamente conjugado. de Jesús. Tajima. T. 671. Mahmud. D. S. J. R. Prod. 2003. Aoki.28 presentan gran similitud estructural con Petrosinol (1). P. M. T. Faulkner. aunque en un primer momento se aislaron de los nudibranquios que se alimentan de ellas lo que originó cierta confusión a la hora de establecer su verdadero origen. 1996. Org. Walker. H. R. Q. Kitagawa. 29 30 23 . Mayumi. 66. 720. P. W.. Bull.. D.

D. Tetrahedron 1993. G. Cho. L. b) Orsini.31 Cl OH Cl OH 53 54 Cl O Cl OH 55 56 2. K. W.2. H... 1996. 64. pg 1-290.... Shizuri. Tetrahedron 1986.. Nat. Destaca en su esqueleto la presencia de la unidad de eninol quiral en un extremo de la molécula. W. Presentan cadenas carbonadas muy largas (C47) y con un gran número de grupos hidroxilo. Konig. Y. 394. G. 31 a) Gribble.Ácidos acetilénicos. H. Springer-Verlag: Wien New York. 42.. Y. 68. J. Prod. del grupo ácido propargílico en el otro y de una unidad de penta-1. R. E.32 OH 3 OH OH OH OH OH O OH 13 COOH OH Osirisina A (57) 5 b) Kigoshi. 49.4-diin-3-ol quiral en el centro.. Moore. J. J. R.....Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino de estereoquímica cis o trans. M. siendo también frecuentes en algas. W. Prod. A. 572. G. 54. G. Herz. W. L. M. K. J.. 2001.. 3755. Yamada. O. Rho. W. Tamm.5b-d. Muller. 1993. C. V. d) Stratmann. Ed. de Nys.2. Seo.. Boland. K. W. H. en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. R. Niwa. Un ejemplo típico son las Osirisinas (57-59) aisladas de Haliclona osiris y que presentan actividad inhibidora de la Na+/K+-ATPasa y de la transcriptasa inversa.. Este tipo de compuestos clorados son típicos de organismos marinos. Nat. K... K.. Paul. D. Tetrahedron 1998. 3781. A. Erickson. c) Wright. Steglich. J. 8711. 32 Shin. Pannell. W. Sticher. 56. Kirby. 24 .

normalmente con un único grupo hidroxilo. Nat. aislados de Haliclona sp. n 12-n 7 60 61 2. poco frecuente en poliacetilenos aislados de esponjas. Prod.. 33 Williams. 25 . D. J.3.. J. Constituye una de las familias menos estudiadas de la que sólo se han descrito hasta el momento poliacetilenos hidroxilados. 1996.Poliacetilenos hidrocarbonados. H.. constituyen los únicos ejemplos de acetilenos hidrocarbonados aislados de esponjas que no pertenecen a la familia Callyspongiidae. D.Introducción OH 3 OH OH O OH 13 COOH OH OH OH OH Osirisina C (58) OH 3 OH OH OH OH OH O OH 13 COOH OH Osirisina F (59) 2. Faulkner.Familia Niphatidae. 1099. 59.33 Presentan cadenas C22-C26 siendo característica la presencia de un sustituyente metilo.2..3. Los compuestos 60 y 61.

R. Faircloth. Kohmoto. J. T.. S. 1377. M. Snader.. 66 También se han descrito poliacetilenos dihidroxilados como la Durina (67). P.36 que inhibe el crecimiento in vitro de células tumorales... Cardellina.. 36 1987. Blaschak. Chem. R.. F. Hallock. 62 3S. Tetrahedron Lett. J... Alexander.. R. A. Cabe destacar que para alguno de estos metabolitos se ha aislado también el correspondiente enantiómero de esponjas de la misma especie. 58. W. Prather. H. OH H 9 9 OH 67 34 35 Gunasekera. Boyd. R.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Los compuestos 62-66. M. K. 65 3S. Shoemaker. 1995. 1801. aislados de Cribochalina vasculum. 1990. 28. Org. J. 63 OH 8 5 OH 9 2 64 3R. M. S. 55. H. Y. un poliacetileno simétrico de 30 átomos de carbono aislado de Cribochalina dura. M.. presentan actividad antitumoral e inmunosupresora. Wright. T. S. E. Lui.. O. Prod. J. G.35 constituyendo uno de los raros ejemplos en que los dos enantiómeros de un producto natural han sido aislados de la misma fuente. M. 26 . McConnell. OH 13 3R. 6223. Thompson.34 El único grupo hidroxilo presente forma parte de la unidad de pent-1-en-4-in-3-ol quiral frecuente en poliacetilenos hidroxilados. S. Nat..

71 72 37 a) Zhao. J. De Raspailia pumila y Raspailia ramosa (familia Raspailiidae) se han aislado los monoalqueniléteres 70-72 que. Commun. G. Jung.. 70.Introducción 3.. Helv. Soc. 408.38 O HO OH R O HO OH R = trideca-13-ol. Q. H. J. S. 27 ..ORDEN AXINELLIDA.. R. Nat. D. Prod.. 69 4. J. K. Shin.. I. Chim. Mancini.. b) Guella... S. 66. 68 R = OMe. K. F. C. C.. O.ORDEN ASTROPHORIDA. 66. Chem. 2003. F. J. Hong. Lee. COOH R R = Me. Lee. Lee. Sim. b) Lee. J. 70 R = dodeca-11-ol... a diferencia de los aislados de la familia Petrosiidae. Los únicos ejemplos descritos hasta la fecha son los ácidos acetilénicos 68 y 69. S. S. Sim. 566. I. presentan un dienino en lugar de un enodiinol eterificando al glicerol. Y. 77. Al igual que en el caso anterior.. Im. C. J. C. aislados del género Stelleta (familia Ancorinidae)37 y que presentan toxicidad frente a células K562 de leucemia. Chem.. a) Guella. 1986. Mancini. G. J. J. J. los acetilenos aislados de este orden se reducen a un par de ejemplos... 2003. Nat. Rho. 38 Pietra. Acta 1987. Pietra. H. Apenas se han encontrado poliacetilenos en esponjas de este orden. Prod.. 1050.

. OH Br (22E).ORDEN LITHISTIDA.ORDEN HADROMERIDA. M. Estos metabolitos. poliacetilenos hidroxilados que muestran cierta similitud estructural con Siphonodiol (31). Diplina B (74) OH Br OH Diplina C (75) OH 18 OH OH Br Diplina D (76) 18-19 dihidro. 667. género Theonella) son los Pellynoles (78-80).39 muestran una débil actividad inhibidora de la VIH-1 integrasa. De esponjas de la familia Spirastrellidae se han aislado las Diplinas A-E (73-77). Diplina E (77) 6.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 5. Faulkner. J.. con la particularidad de presentar un bromuro vinílico en posición terminal. K.. Harper.. Nat. 28 . L. Diplina A (73) (22Z). 2003. poliacetilenos trihidroxilados de cadena larga (C32-C33) que presentan una unidad de eninol quiral 39 Lerch. que se aislaron junto con tres análogos sulfatados de Diplastrella sp. D. M. Hasta la fecha los únicos poliacetilenos aislados de este orden (familia Theonellidae. 66. Prod.. J.

29 . X. J. 1999. Kelly. F.. Nat.6-diol) en el otro. 62.4-diino-1. Schmitz.Introducción (pent-1-en-4-in-3-ol) en un extremo de la cadena y un diinodiol (hexa-2. 1336. J. M.40 OH OH 8 8 OH Pellynol A (78) OH OH 5 9 OH Pellynol C (79) OH OH 8 9 OH Pellynol F (80) 40 Fu.. Prod.

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OBJETIVO .

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antibacteriana.. 1984. Chem. J. Yasuda. K. Tetrahedron Lett.. 4311. dos hidroderivados y tres poliacetilenos hidrocarbonados estructuralmente relacionados. 1997.. inductora de la metamorfosis de ciertos invertebrados marinos. H. entre carbonos de hibridación sp y sp2.. Hashimoto. antiincrustante. A pesar de que se han cumplido ya 20 años desde el primer aislamiento de (-)-Siphonodiol (31) y de las importantes propiedades biológicas y ecológicas asociadas con este grupo (fungicida. cinco trioles. Callyberina B (44) Callyberina C (45) Como etapas clave de las síntesis se emplearán reacciones de acoplamiento cruzado. 60. H. Nagano. Prod.22. Nat.13. 60. 126. Tsukamoto.2425. inhibidora del enzima gástrico H+/K+-ATPasa.... N. 28. El objetivo del presente trabajo de Tesis es la síntesis total y estereoselectiva de (-)-Siphonodiol (31) y de sus análogos hidrocarbonados Callyberinas A-C (43-45). Prod.23 Se considera el padre de un grupo de trece metabolitos en el que se incluyen dos sulfatos. catalizadas por metales de transición. R= OH OH . Kato. Fusetani. F. 131. 779. N. etc. Arihara. aislado de esponjas marinas de la familia Callyspongiidae. S.. Matsunaga. Lett. Hirota. 33 . 1987. 1997. J.26 R R = H. M. El éxito de las etapas finales requerirá previamente el acceso a sintones de 22 23 25 26 Tada. H. Callyberina A (43) (-)-Siphonodiol (31) 13 12 ∆12. Umeyama.) no se ha descrito hasta el momento ninguna síntesis relativa a los poliacetilenos que lo componen. Sugano. Fusetani. S. S. A.Objetivo (-)-Siphonodiol (31) es un poliacetileno C23 dihidroxilado.. C. Nat.

con elevados grados de insaturación y convenientemente protegidos. La similitud estructural de los poliacetilenos objeto de estudio permitirá el empleo. de intermedios sintéticos comunes.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino estereoquímica definida. El desarrollo de una metodología sintética adecuada abrirá el camino para la preparación de otros poliacetilenos de esta familia así como de poliacetilenos biológicamente activos aislados de otras especies y con estructuras relacionadas. en las diferentes estrategias diseñadas. 34 .

SÍNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS .

.

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Trost. Negishi M = Sn. en los últimos años. 42. 1566. Rev. M. Ed. IPhX M = Mg. L. R [M] + X R' [Pd] o [Ni] R R' R. R. 2003. R' = Alquinil. Wiley-VCH: Weinheim. 38 . Chem. P. Cl. aril o vinil X = I. 1. 46 a) Sonogashira. Stang. J. Fleming. Kumada-Tamao M = B. 1979. OTf. B. en Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions. Suzuki-Miyaura M = Zn.. Int. OTs. R + X R' [Cu].. Ed. Angew. Br. F. Stille M = Si. R. c) Tykwinski. una rápida evolución en la química de eninos y alquinos conjugados. Cl. Volumen 3. pg 521-549. E.. Ed.REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp-Csp2. Chem. 1991. Br. Negishi-Normant M = Al. K.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino metodologías altamente eficaces para este tipo de acoplamientos ha originado. 1998. Diederich. [Pd] R R' R' = Aril o vinil X = I. I. d) Negishi. Anastasia. b) Sonogashira. 103. Pergamin: Oxford.46 Existen dos tipos básicos de reacciones de acoplamiento Csp-Csp2 catalizadas por metales de transición: el acoplamiento de compuestos organometálicos con halogenuros orgánicos (Figura 4) y el acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros vinílicos o arílicos (reacción de Sonogashira) (Figura 5). pg 230-229. 2003.-i.. en Comprehensive Organic Synthesis. IPhX Reacción de Sonogashira Figura 5: Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros vinílicos o arílicos. Hiyama Figura 4: Acoplamiento sp-sp2 de organometálicos con halogenuros orgánicos. OTf. K..

Los primeros ejemplos de acoplamiento cruzado entre centros insaturados con hibridación sp o sp2. Chem.Metodología Sintética 1. 1980.1. Pure & Appl. Además de introducir el uso de ligandos fosfina para convertir la catálisis de níquel en un proceso general y modulable. M. transmetalación y eliminación reductora. Chem. K. J. J. 39 . catalizado por niquel. asumido actualmente para la química de los metales de transición (Figura 6). Commun. P. postularon el ciclo catalítico consistente en adición oxidante. Chem.. J. 94. 144. Chem. Soc. Kumada y Corriu47 fueron los primeros en llevar a cabo el acoplamiento. Masse. Am. Kumada. K. entre bromuros de alquil o arilmagnesio y halogenuros vinílicos o arílicos. surgieron en los años 70 con el descubrimiento y desarrollo de la química catalizada por metales de transición. 47 a) Tamao. J.ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS CON HALOGENUROS ORGÁNICOS. 52. 1972. d) Tamao. M. Soc. 2002. c) Kumada. Organomet. 1972. 23. 653. 4374. J. Sumitani. K... Chem. R' Eliminación reductora R [Mº]Ln RX Adición oxidante L R' MII R L X L MII R L Transmetalación M´X R' [M'] Figura 6: Mecanismo general de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición.. P. b) Corriu. 669.

1976.-i. Murahashi. R. Bull. 1975. Organomet. Moritani. 48 a) Yamamura. Tetrahedron Lett. 40. Chem.-i. Tetrahedron 1984. J. A. Res. 191. G. 683. Murahashi introdujo la catálisis de paladio en este tipo de reacciones. Rossi. M.. de forma secuencial. E. Chem. C39. b) Murahashi. Chem. A. 1977.. I. N. 50 51 Acc.Pd(PPh3)4 THF/benceno I + BrMg TMS 2. Chem.. Linstrumelle.KOH.. Jutand. 2002. J. O. Soc. Commun. Lezzi. J. J. Chem. 653. 118. Ishikawa. Negishi. A.. F. Organomet. I. N.. a) Fauvarque. 2773. para la síntesis de bistiofenos aislados de las raíces de Tapetes.49 I + BrMg Ph PhPdI(PPh3)2 THF reflujo 84% Ph Rossi utilizó el acoplamiento entre bromuros de alquinilmagnesio y yoduros heteroaromáticos y bromuros vinílicos. H.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Posteriormente. 27. Carpita.48 abriendo la metodología a la preparación de eninos conjugados. E. Okukado. Fr. I. 340.. B y Sn eran los metales más adecuados para el acoplamiento cruzado de halogenuros de arilo con los correspondientes alquinilmetales (Tabla II). 1978.. 765. 91.. J.. b) Sekiya.. c) Dang. MeOH 65% S S EtMgBr THF S Pd(PPh3)4 S benceno 93% Br + S S MgBr El paso clave en el desarrollo de esta metodología fue dado por Negishi en 1977 al generalizar la reacción para otros acetiluros metálicos. A. S. A. 40 . 1976. b) Negishi. P.51 Un estudio detallado reveló que Zn. a) King. 15. Organomet. S..50 S S 1. Chim. 1982. 49 Chem. Soc. 349.

E. Chem. M. a los correspondientes eninos terminales. 41 .52 n-Hex H I n-Pr + [M] n-Hex Pd(PPh3)4 THF [M] = MgBr. 8957.-i. Heterocycles 1997. Kotora. 95% H n-Pr 52 a) Negishi. más recientemente. 62. que el acoplamiento de yoduros vinílicos con derivados de etinilmetales conducía... D. Z. Org. a temperatura ambiente y con gran efectividad. 95% [M] = ZnBr. E. b) Negishi. J. 1997. C.. D.. Kotora. M..Metodología Sintética n-Pent [M] + I PdCl2(PPh3)2 THF n-Pent Tabla II [M] Li Na MgBr ZnCl HgCl BBu3Li Al(i-Bu)2 AlBu3Li SiMe3 SnBu3 ZrCp2Cl T (ºC) 25 25 25 25 Reflujo Reflujo 25 Reflujo Reflujo 25 Reflujo t (h) 1 24 24 1 6 1 3 1 1 6 3 % Trazas 58 49 91 Trazas 92 49 38 Trazas 83 0 Alquino recuperado (%) 88 41 33 8 88 5 46 10 94 6 80 Negishi demostró también. 209. Xu. Tan. 96% [M] = SnBu3.-i. C. 46. Xu.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Las reacciones de acoplamiento entre acetiluros de zinc y halogenuros vinílicos o arílicos53 han sido ampliamente utilizadas en la síntesis de productos naturales.54 Negishi utilizó el acoplamiento de bromuros de alquinilzinc con bromuros y yoduros vinílicos para construir, de forma secuencial, el esqueleto de Xerulina,54c un inhibidor de la biosíntesis del colesterol.

Br +

ZnBr

Pd(PPh3)4

1.- n-BuLi 2.- ZnBr2 3.I Br , Pd(PPh3)4

1.- LDA 2.- ZnBr2 Br 3.I Br, Pd(PPh3)4 Br

O O Xerulina

Alternativamente, se puede llevar a cabo la reacción entre un reactivo de alquenilzinc y un halogenuro de alquinilo. La carboaluminación de alquinos, catalizada por Zr, permite obtener de forma regio- y estereoselectiva vinilalanos que reaccionan

53

a) Negishi, E.-i.; Takahashi, T.; Akiyoshi, K. J. Organomet. Chem. 1987, 334, 181. b) Yoneda, N.;

Matsuoka, S.; Miyaura, N.; Fukuhara, T.; Suzuki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2124. c) Minato, A. J.

Org. Chem. 1991, 56, 4052. d) Löffler, A.; Himbert, G. Synthesis 1991, 232. e) Stracker, E. C.; Zweifel, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3329. f) Erdik, E. Tetrahedron 1992, 48, 9577 g) Negishi, E.-i.; Liu, F. En Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley: Weinheim, 1998.
h) Knochel, P.; Perea, J. J. A.; Jones, P. Tetrahedron 1998, 54, 8275. i) Anastasia, L.; Negishi, E.-i. Org.

Lett. 2001, 3, 3111. j) Shi, J. C.; Zeng, X. Z.; Negishi, E.-i. Org. Lett. 2003, 5, 1825. k) Negishi, E.-i.; Qian,
M. X.; Zeng, F. X.; Anastasia, L.; Babinski, D. Org. Lett. 2003, 5, 1597. l) Rodríguez, D.; Castedo, L.; Saá, C. Synlett 2004, 783.
54

a) Banwell, M.; Flynn, B.; Hockless, D. Chem. Commun. 1997, 2259. b) Rossi, R.; Bellina, F.; Biagetti,

M. Synth. Commun. 1999, 29, 3415. c) Negishi, E.-i.; Alimardanov, A.; Xu, C. D. Org. Lett. 2000, 2, 65. d) Gung, B. W.; Dickson, H.; Shockley, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4761.

42

Metodología Sintética

con haloalquinos, mediante acoplamiento cruzado catalizado por Pd y Zn, a través de la formación del vinilzinc intermedio.55

I R Me3Al, Cp2ZrCl2 50 ºC R Me AlMe2

R' R Me R'

ZnCl2, Pd(PPh3)4 90-92%

La química de los organometálicos de Sn fue desarrollada exhaustivamente por Stille56 siendo hoy en día de amplia utilidad sintética.57 Parrain utilizó el acoplamiento de un alquinilestannano y un yoduro vinílico como etapa clave en la síntesis de isoCaulerpenina.57e

TBDMSO SnMe3 + I OAc OAc PdCl2(MeCN)2 DMF 99%

TBDMSO

OAc OAc

55

Negishi, E.-i.; Okukado, N.; King, A. O.; Van Horn, D. E.; Spiegel, B. I. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, a) Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630. b) Stille, J. K. Pure & Appl.

2254.
56

Chem. 1985, 57, 1771. c) Stille, J. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508. d) Stille, J. K.; Simpson,
J. H. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2138. e) Houpis, I. N. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6675. f) Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803. g) Farina, V.; Roth, G. P. en Advances in Metal-Organic Chemistry; Volumen 5, Liebeskind, L. S. Ed. JAI Press: New York, 1996; pg 1-54. h) Farina, V. Pure & Appl. Chem. 1996, 68, 73. i) Shirakawa, E.; Yoshida, H.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5177. j) Kosugi, M.; Fugami, K. J.

Organomet. Chem. 2002, 653, 50.
57

a) Rudisill, D. E.; Castonguay, L. A.; Stille, J. K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1509. b) Hirama, M.;

Fujiwara, K.; Shigematu, K.; Fukazawa, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4120. c) Le Ménez, P.; Fargeas, V.; Berque, I.; Poisson, J.; Ardisson, J.; Lallemand, J. Y.; Pancrazi, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3592. d) Mukai, C.; Miyakoshi, N.; Hanaoka, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 5875. e) Commeiras, L.; Santelli, M.; Parrain, J. L. Org. Lett. 2001, 3, 1713.

43

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

AcO

OAc

OAc iso-Caulerpenina

Al igual que para los derivados de Zn, también se puede realizar el acoplamiento entre un vinilestannano y un haloalquino.58 Danishefsky utilizó el doble acoplamiento entre un bis(yodoalquino) y el (Z)-bis(trimetilestannil)etileno para la construcción, con buen rendimiento, del esqueleto enodiínico cíclico de Dynemicina A.59

I I O MeO N O TBSO OAc OAc Me3Sn SnMe3 MeO Pd(PPh3)4 DMF, 60 ºC 80% TBSO O N O OAc OAc

El desarrollo de la química del boro se debió principalmente a los trabajos de Suzuki y ha sido posteriormente aplicada a las reacciones de acoplamiento sp-sp2.60 Fürstner60h utilizó el acoplamiento de un metoxialquinilborato de litio y un bromuro arílico en la síntesis de Combretastatina A-4, uno de los más potentes agentes antitumorales conocidos.

58 59 60

Beaudet, I.; Parrain, J. L.; Quintard, J. P. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3647. Shair, M. D.; Yoon, T. Y.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1994, 59, 3755. a) Suzuki, A. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178. b) Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749.

c) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1986, 58, 629. d) Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 213. e) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. f) Soderquist, J. A.; Matos, K.; Rane, A.; Ramos, J.

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2401. g) Fürstner, A.; Seidel, G. Tetrahedron 1995, 51, 11165. h) Fürstner, A.;
Nikolakis, K. Liebigs Ann. 1996, 2107. i) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. j) Oh, C. H.; Jung, S. H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8513. k) Castanet, A. S.; Colobert, F.; Schlama, T. Org. Lett. 2000,

2, 3559. l) Miyaura, N. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 54. m) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83. n) Kabalka, G. W.; Dong, G.; Venkataiah, B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5139.

44

Metodología Sintética

MeO MeO

1.- n-BuLi, THF, -78 oC Li 2.- 9-MeO-9-BBN, t.a.

MeO MeO MeO OMe B

MeO

OTBDMS Br OMe MeO MeO OMe OMe Combretastatina A-4 OH

1.- PdCl2(dppf), THF 2.- H2, Pd/C, EDA, MeOH 3.- TBAF, EtOAc 70%

El acoplamiento de halogenuros de alquinilo y alquenilboranos, preparados por hidroboración de alquinos, permite acceder también con excelentes rendimientos a los correspondientes eninos.61

Br R R + H B(sia)2 B(sia)2

R'

R

Pd(PPh3)4, NaOMe MeOH/benceno 80 ºC 72-100% R'

Los compuestos organometálicos de silicio son estables y de fácil acceso, pero la escasa polaridad del enlace Si–C limitó en un principio su aplicación en reacciones de acoplamiento cruzado. El uso de agentes activantes (Ag2O, alcóxidos, sales de flúor) que generan especies de silicio pentacoordinadas capaces de transmetalar de una manera suave y efectiva, generalizó el empleo de organosilanos en este tipo de reacciones.62 Mori63 aplicó recientemente el acoplamiento de alquinilsilanos con

61

a) Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 3437. b) Brown, H. C.; Molander, G. A.

J. Org. Chem. 1981, 46, 645. c) Hoshi, M.; Masuda, Y.; Arase, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 2855. d) Ishiyama, T.; Nishijima, K.-i.; Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7219. e) Savarin, C.; Srogl, J.; Liebeskind, L. S. Org. Lett. 2001, 3, 91.
62

a) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 918. b) Hatanaka, Y.; Matsui, K.; Hiyama, T.

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2403. c) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2719.

45

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

halogenuros aromáticos, utilizando óxido de plata como agente activante, a la síntesis de nuevos materiales orgánicos con potencial aplicación como polímeros conductores.

CF3 TMS CF3 TMS + I I

Ag2O, Pd(PPh3)4 THF 60 oC 77%

CF3 CF3 n

1.2.- ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS TERMINALES CON HALOGENUROS DE VINILO Y ARILO: REACCIÓN DE SONOGASHIRA.64 La reacción de acoplamiento cruzado, catalizada por paladio, entre halogenuros vinílicos o arílicos y alquinos terminales fue descrita por primera vez por los grupos de Cassar65, Heck66 y Sonogashira64a en 1975. Los dos primeros llevaron a cabo una extensión de la reacción de Heck a los alquinos terminales, mientras que el último

d) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Synlett 1991, 845. e) Chuit, C.; Corriu, R. J. P.; Reye, C.; Young, J. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1371. f) Hiyama, T.; Hatanaka, Y. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 1471. g) Horn, K. A. Chem. Rev. 1995, 95, 1317. h) Kang, S. K.; Yamaguchi, T.; Hong, R. K.; Kim, T. H.; Pyun, S. J. Tetrahedron 1997, 53, 3027. i) Nishihara, Y.; Ikegashira, K.; Mori, A.; Hiyama, T. Chem. Lett. 1997, 1233. j) Kang, S. K.; Kim, W. Y. Synth. Commun. 1998, 28, 3743. k) Koseki, Y.; Omino, K.; Anzai, S.; Nagasaka, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2377. l) Marshall, J. A.; Chobanian, H. R.; Yanik, M. M. Org. Lett. 2001, 3, 4107. m) Chang, S.; Yang, S. H.; Lee, P. H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4833. n) Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 58. ñ) Denmark, S. E.; Tymonko, S. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 9151.
63 64

Mori, A.; Kondo, T.; Kato, T.; Nishihara, Y. Chem. Lett. 2001, 286. a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467. b) Takahashi, S.; Kuroyama,

Y.; Sonogashira, K.; Hagihara, N. Synthesis 1980, 627. c) Campbell, I. B.; En Organocopper Reagents Taylor, R. J., Ed.; Oxford University Press: New York, 1994, pp 217-235. d) Rossi, R.; Carpita, A.; Bellina, F. Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 127. e) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.
65 66

Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253. Dieck, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.

46

Metodología Sintética

aplicó la catálisis de paladio a la reacción entre acetiluros de cobre y halogenuros de arilo, en piridina a reflujo, desarrollada por Stephens y Castro.67

Cassar, Heck R + [Pdº] X R' base R R'

Sonogashira R + [Pdº], CuI X R' amina R' = Aril o vinil X = I, Br, Cl, OTs, OTf, IPhX R R'

Este último método transcurre en condiciones suaves, con catálisis de Pd, en presencia de un co-catalizador de cobre y de una amina que actúa a la vez como base y disolvente. La elevada estereoespecificidad de la reacción y su compatibilidad con prácticamente cualquier grupo funcional la han convertido en una metodología habitual en la síntesis de sistemas enino o arilalquino conjugados.68,69

67

a) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 2163. b) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J.

Org. Chem. 1963, 28, 3313. c) Atkinson, R. E.; Curtis, R. F.; Phillips, G. T. Chem. Ind. 1964, 2101. d) Castro, C. E.; Gaughan, E. J.; Owsley, D. C. J. Org. Chem. 1966, 31, 4071. e) Burdon, J.; Coe, P. L.; Marsh, C. R.; Tatlow, J. C. Chem. Commun. 1967, 1259. f) Castro, C. E.; Havlin, R.; Honwad, V. K.; Malte, A.; Mojé, S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6464.
68

Algunos ejemplos en síntesis de productos naturales: a) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G.

Tetrahedron Lett. 1984, 25, 6001. b) Nicolaou, K. C.; Ramphal, J. Y.; Petasis, N. A.; Serhan, C. N. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1100. c) Smith, A. L.; Pitsinos, E. N.; Hwang, C. K.; Mizuno, Y.; Saimoto, H.; Scarlato, G. R.; Suzuki, T.; Nicolaou, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7612. d) Nicolau, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 1996; pp 582-586. e) Rank, E.; Bruckner, R. Eur. J. Org. Chem. 1998, 1045. f) Chauder, B. A.; Kalinin, A. V.; Taylor, N. J.; Snieckus, V. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1435. g) Hillier, M. C.; Price, A. T.; Meyers, A. I. J. Org. Chem. 2001, 66, 6037. h) Jury, J. C.; Fielder, S.; Vigneswaran, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 27. i) Maezaki, N.; Tominaga, H.; Kojima, N.; Yanai, M.; Urabe, D.; Tanaka, T. Chem. Commun. 2004, 406. j) Guilford, W. J.; Bauman, J. G.; Skuballa, W.; Bauer, S.; Wei, G. P.; Davey, D.; Schaefer, C.; Mallari, C.; Terkelsen, J.; Tseng, J. L.; Shen, J.; Subramanyam, B.; Schottelius, A. J.; Parkinson, J. F. J. Med. Chem. 2004, 47, 2157. k) Lee, C. Y.; Lin, C. F.; Lee, J. L.; Chiu, C. C.; Lu, W. D.; Wu, M. J. J. Org. Chem. 2004, 69, 2106.

47

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

1.2.1.- Consideraciones mecanísticas de la reacción de Sonogashira. El mecanismo sigue la secuencia de adición oxidante, transmetalación y eliminación reductora, comúnmente aceptado para la reacciones de formación de enlaces C–C catalizadas por Pd (Figura 7). El haluro de Cu(I) actúa como cocatalizador permitiendo que la reacción transcurra a temperatura ambiente y disminuyendo los tiempos de reacción. El proceso se desarrolla a partir de una especie de Pd(0), generada a partir de un precatalizador de Pd(II), que sufre una reacción de adición oxidante al enlace C–X para dar un intermedio de Pd(II) (A). La reacción subsiguiente con el alquino, presumiblemente mediante una especie de acetiluro de cobre, da lugar a un derivado de alquinilpaladio(II) (B) que, por medio de una eliminación reductora, conduce al producto de acoplamiento deseado y regenera la especie de Pd(0) catalítica. La etapa determinante en la velocidad de reacción es la adición oxidante del halogenuro al Pd(0). Se postula que el cocatalizador de cobre participa tanto en la etapa de transmetalación como en la generación de la especie catalítica de Pd(0) a partir del catalizador de Pd(II). Este doble papel es posible gracias a la fácil coordinación del Cu a sistemas ricos en electrones, que produce un aumento de la acidez del hidrógeno acetilénico y permite la formación del acetiluro de Cu requerido.

:B R + CuX R CuX H - BH+XR Cu

69

Algunos ejemplos en síntesis de materiales: a) Huynh, C.; Linstrumelle, G. Tetrahedron 1988, 44, 6337.

b) Schmidt-Radde, R. H.; Vollhardt, K. P. C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9713. c) Haley, M. M.; Brand, S. C.; Pak, J. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 836. d) Eisler, S.; Tykwinski, R. R. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1940. e) Zhao, Y. M.; McDonald, R.; Tykwinski, R. R. Chem. Commun. 2000, 77. f) Kumar, S.; Varshney, S. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3140. g) Nielsen, M. B.; Schreiber, M.; Baek, Y. G.; Seiler, P.; Lecomte, S.; Boudon, C.; Tykwinski, R. R.; Gisselbrecht, J. P.; Gramlich, V.; Skinner, P. J.; Bosshard, C.; Gunter, P.; Gross, M.; Diederich, F. Chem. Eur. J. 2001, 7, 3263. h) Yu, L. H.; Lindsey, J. S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7402. i) Baxter, P. N. W. J. Org. Chem. 2004, 69, 1813. j) Inouye, M.; Waki, M.; Abe, H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 2022.

48

lo que en ocasiones puede suponer un descenso en el rendimiento de la reacción. 49 . la especie de Pd(0). después de una eliminación reductora. L Cl PdII Cl Cu R' HX-Amina L CuX L R' PdII L R' R' R' R' R' R [Pdº]L2 R X Eliminación reductora L R' PdII L X L PdII Adición oxidante L R (B) (A) R Transmetalación CuX R' Cu R' HX-Amina Figura 7: Mecanismo de la reacción de Sonogashira. La generación de la especie de Pd(0) por este mecanismo lleva consigo la formación del producto de homoacoplamiento del alquino. obteniéndose.Metodología Sintética El acetiluro formado es capaz de intercambiarse como ligando con los cloros del catalizador de Pd (II).

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

1.2.2.- Consideraciones experimentales de la reacción de Sonogashira. Con el fin de mejorar la eficiencia de la reacción, se han descrito modificaciones de las condiciones experimentales originales que afectan a la naturaleza del catalizador de Pd, del co-catalizador, del electrófilo, de la amina y del disolvente. Asimismo, en los últimos años, se han aplicado las más modernas tecnologías (síntesis en fase sólida, química combinatoria, activación por microondas, etc.) como alternativas ventajosas medioambientalmente.

(1) Naturaleza del catalizador. Como fuente de Pd(0) se utiliza generalmente PdCl2(PPh3)2, que produce la especie catalítica activa, el complejo de 14 electrones Pd(PPh3)2, mediante eliminación reductora del complejo diacetiluro-Pd generado a partir de PdCl2(PPh3)2 y el alquino terminal. También se puede utilizar Pd(PPh3)4, que genera especies catalíticas después liberar PPh3, aunque este exceso de fosfina en el medio de reacción puede ralentizar el acoplamiento.

Ph

+

CuI, PdCl2(PPh3)2 Br Et2NH 3h 91%

Ph

5

+ TMS OTf

CuI, Pd(PPh3)4 Et2NH, DMF 5h 26%

TMS
5

TMS

50

Metodología Sintética

Se han empleado también otros catalizadores de Pd con ligandos débiles [PdCl2(CH3CN)2 y PdCl2(PhCN)2]70 y otros como Pd2(dba)371 y Pd(OAc)272 con 2 equivalentes de fosfina terciaria, necesaria para generar la especie catalítica de Pd(0).

OTBS C10H21 I +

C5H11

CuI, PdCl2(PhCN)2 piperidina 100% C10H21

OTBS

C5H11

El uso combinado de especies de paladio y de fosfinas ricas en electrones como la P(t-Bu)3, que facilita la etapa de adición oxidante debido a una mayor riqueza electrónica y la etapa de eliminación reductora debido a su impedimento estérico, permite llevar a cabo reacciones sobre sustratos poco reactivos en ausencia de sal de cobre.73

(allylPdCl)2, P(t-Bu)3 + Br S DABCO, CH3CN 96% S

Los N-heterocarbenos son otro tipo de ligandos ricos en electrones más baratos, menos tóxicos y más fáciles de preparar que los ligandos fosfina convencionales. Forman complejos con Pd, muy reactivos y estables, que pueden dar lugar a reacciones de acoplamiento sp-sp2 en ausencia de sal de Cu.74

70

a) Alami, M.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6109. b) Alami, M.; Crousse, B.; Ferri, F. J. a) Yoshimura, F.; Kawata, S.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8281. b) Sasaki, T.; Inoue, M.; a) Nishikawa, T.; Shibuya, S.; Isobe, M. Synlett 1994, 482. b) Isobe, M.; Yenjai, C.; Tanaka, S. Synlett a) Böhm, V. P. W.; Herrmann, W. A. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679. b) Soheili, A.; Albaneze-Walker, J.; a) Herrmann, W. A.; Reisinger, C. P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93. b) McGuinness,

Organomet. Chem. 2001, 624, 114.
71

Hirama, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5299
72

1994, 916.
73

Murry, J. A.; Dormer, P. G.; Hughes, D. L. Org. Lett. 2003, 5, 4191.
74

D. S.; Cavell, K. J. Organometallics 2000, 19, 741. c) Batey, R. A.; Shen, M.; Lough, A. J. Org. Lett. 2002, 4, 1411.

51

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Ph

+

Br O N N Pd I I N

[Pd] Et3N, 90 oC 76%

Ph O

[Pd] =

N

Por otra parte, la síntesis de nuevos paladaciclos ha conducido a catalizadores estables al aire y la humedad, que pueden ser fácilmente modulables tanto estérica como electrónicamente. Esto ha permitido obtener altos índices de conversión en la reacción de Sonogashira con menor carga de la especie de Pd, incluso en ausencia de cocatalizador de Cu.75

[Pd], TBAOAc n-Hex + I Cl NMP 110 oC 99%, TON* = 990 n-Hex Cl

C6H4-p-Cl [Pd] = Cl N OH Pd Cl 2 * TON = moles de producto/moles de Pd

La búsqueda de catalizadores más idóneos para posibles aplicaciones a gran escala ha conducido al desarrollo de catalizadores de niquel (más baratos)76 o a la utilización de nanoparticulas bimetálicas de Pd/Ni que pueden ser reutilizadas a lo largo de varios ciclos sin observarse una pérdida significativa de la reactividad.77

75

a) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. b) Buchmeiser, M. R.; Schareina,

T.; Kempe, R.; Wurst, K. J. Organomet. Chem. 2001, 634, 39. c) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. d) Méry, D.; Heuzé, K.; Astruc, D. Chem. Commun. 2003, 1934. e) Nájera, C.; Gil-Moltó, J.; Karlström, S.; Falvello, L. R. Org. Lett. 2003, 5, 1451. f) Liang, H. Z.; Ito, S.; Yoshifuji, M. Org. Lett. 2004, 6, 425. g) Thakur, V. V.; Kumar, N. S. C. R.; Sudalai, A. Tetrahedron Lett.

2004, 45, 2915. h) Arques, A.; Auñon, D.; Molina, P. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4337.
76

a) Beletskaya, I. P.; Latyshev, G. V.; Tsvetkov, A. V.; Lukashev, N. V. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5011. Son, S. U.; Jang, Y.; Park, J.; Na, H. B.; Park, H. M.; Yun, H. J.; Lee, J.; Hyeon, T. J. Am. Chem. Soc.

b) Wang, L.; Li, P. H.; Zhang, Y. C. Chem. Commun. 2004, 514.
77

2004, 126, 5026.

52

Metodología Sintética

+

Br O

CuI, PPh3 nanopartículas Pd-Ni

i-Pr2N er 1 ciclo, 92% 5o ciclo, 90%

O

Otros ejemplos de catalizadores que pueden ser recuperados por métodos simples y reutilizados son aquellos en los que el Pd está depositado sobre un soporte sólido, como el clásico Pd/C.78 Recientemente se han desarrollado otros soportes como el cristal poroso79 o las zeolitas.80 En estos casos, la reacción se lleva a cabo en fase heterogénea, lo que simplifica el proceso de purificación.

Br HO + CHO

HO CuI, Pd/C, K2CO3 DME/H2O 80 oC 98%

CHO

El empleo de fosfinas ancladas sobre una fase sólida, que presentan cierta solubilidad en el medio de reacción, es otra de las estrategias para la preparación catalizadores de Pd fácilmente recuperables del medio de reacción.81

78

a) De la Rosa, M. A.; Velarde, E.; Guzmán, A. Synth. Commun. 1990, 20, 2059. b) Bleicher, L.; Cosford,

N. D. P. Synlett 1995, 1115. c) Heidenreich, R. G.; Köhler, K.; Krauter, J. G. E.; Pietsch, J. Synlett 2002, 1118. d) Novák, Z.; Szabó, A.; Répási, J.; Kotschy, A. J. Org. Chem. 2003, 68, 3327.
79 80 81

Li, J. T.; Mau, A. W.-H.; Strauss, C. R. Chem. Commun. 1997, 1275. Djakovitch, L.; Rollet, P. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1367. a) Bergbreiter, D. E.; Liu, Y. S. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7843. b) Heuzé, K.; Méry, D.; Gauss, D.;

Astruc, D. Chem. Commun. 2003, 2274.

53

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

[Pd] + Br Et3N 100%
AcO OAc Pd t-Bu t-Bu P P t-Bu t-Bu N N

t-Bu t-Bu AcO P AcO Pd N t-Bu P t-Bu

[Pd] =

N t-Bu P Pd OAc P OAc t-Bu t-Bu N t-Bu

N t-Bu t-Bu P P t-Bu t-Bu Pd AcO OAc

Finalmente, cabe destacar que existen en la actualidad varias metodologías que permiten llevar a cabo la reacción de Stephens-Castro,67•obviando el uso de acetiluros de Cu en cantidades estequiométricas. Así es posible realizar el acoplamiento cruzado entre un alquino terminal y un halogenuro vinílico o arílico activado, con cantidades catalíticas de cobre en ausencia de catalizador de paladio y sin necesidad de usar amina como disolvente.82

n-Hex

+

I COOEt

Cu(bipy)PPh3Br K2CO3, tolueno 110 oC 96% n-Hex

EtOOC

67

a) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 2163. b) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J.

Org. Chem. 1963, 28, 3313. c) Atkinson, R. E.; Curtis, R. F.; Phillips, G. T. Chem. Ind. 1964, 2101. d) Castro, C. E.; Gaughan, E. J.; Owsley, D. C. J. Org. Chem. 1966, 31, 4071. e) Burdon, J.; Coe, P. L.; Marsh, C. R.; Tatlow, J. C. Chem. Commun. 1967, 1259. f) Castro, C. E.; Havlin, R.; Honwad, V. K.; Malte, A.; Mojé, S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6464.
82

a) Ogawa, T.; Kusume, K.; Tanaka, M.; Hayami, K.; Suzuki, H. Synth. Commun. 1989, 19, 2199.

b) Okuro, K.; Furuune, M.; Miura, M.; Nomura, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5363. c) Okuro, K.; Furuune, M.; Enna, M.; Miura, M.; Nomura, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 4716. d) Kang, S. K.; Yoon, S. K.; Kim, Y. M. Org. Lett. 2001, 3, 2697. e) Gujadhur, R. K.; Bates, C. G.; Venkataraman, D. Org. Lett. 2001, 3, 4315. f) Bates, C. G.; Saejueng, P.; Venkataraman, D. Org. Lett. 2004, 6, 1441. g) He, H.; Wu, Y. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3237.

54

Metodología Sintética

(2) Naturaleza del co-catalizador. En la Tabla III se muestra como el empleo de un co-catalizador de cobre mejora notablemente los rendimientos y reduce sensiblemente los tiempos de reacción.83

R I

+

Pd(PPh3)4 OH piperidina

R OH

Tabla III R Ph
C5H11

Sin CuI t (h) 6 1 % 96 76

Con CuI t (min) 10 10 % 95 90

Sin embargo, la utilización de sales de cobre presenta como inconveniente la aceleración simultánea del proceso de homoacoplamiento del alquino, por lo que en los últimos años se han optimizado diferentes versiones de las condiciones originales de Heck [Pd(OAc)2, PPh3, Et3N],66 que permiten acelerar el acoplamiento sin necesidad de adicionar cobre. Muchas de estas variantes ya han sido descritas en esta discusión: uso de fosfinas ricas en electrones,73 carbenos,74a,b paladaciclos,75 y catalizadores en fase sólida.81b Con el mismo fin, se ha estudiado también el empleo de otros cocatalizadores. La combinación de las metodologías de Sonogashira y de Negishi ha conducido a excelentes resultados utilizando cantidades catalíticas de Zn como aditivo.84

TMS

+

I

ZnCl2, PdCl2(PPh3)2, NaI piperidina 100%

TMS

66 83 84

Dieck, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259. Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6403. a) Crisp, G. T.; Turner, P. D.; Stephens, K. A. J. Organomet. Chem. 1998, 570, 219. b) Eberhard, M. R.;

Wang, Z. H.; Jensen, C. M. Chem. Commun. 2002, 818.

55

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Alternativamente, se han desarrollado condiciones que permiten llevar a cabo acoplamientos utilizando como aditivos sales de plata, TBAF o TBAOH.85

O O TBDMS + OTf O AgI, Pd(PPh3)4 i-Pr2NEt/THF 56% TBDMS

O

Entre las metodologías de más reciente desarrollo destaca el uso de InBr3 como alternativa al CuI, obteniéndose excelentes rendimientos en el acoplamiento con yoduros aromáticos.86
t-Bu I NO2 InBr3, PdCl2(PPh3)2 piperidina 95% t-Bu NO2

+

(3) Naturaleza del electrófilo. Se ha encontrado que la reactividad de los halogenuros unidos a un centro sp2 sigue la secuencia I > Br > Cl. Respecto al centro electrófilo, la reactividad sigue el orden vinílico > heteroaromático > aromático. Esta diferencia de reactividad entre los distintos halógenos, o de un mismo halógeno ocupando distintas posiciones, permite establecer secuencias quimio- y regioselectivas, respectivamente, sobre sustratos difuncionalizados.87

85

a) Bertus, P.; Pale, P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2019. b) Mori, A.; Kawashima, J.; Shimada, T.;

Suguro, M.; Hirabayashi, K.; Nishihara, Y. Org. Lett. 2000, 2, 2935. c) Mori, A.; Shimada, T.; Kondo, T.; Sekiguchi, A. Synlett 2001, 649.
86 87

Sakai, N.; Annaka, K.; Konakahara, T. Org. Lett. 2004, 6, 1527. a) Singh, R.; Just, G. J. Org. Chem. 1989, 54, 4453. b) Bach, T.; Krüger, L. Synlett 1998, 1185.

c) Fkyerat, A.; Dubin, G.-M.; Tabacchi, R. Helv. Chim. Acta 1999, 82, 1418. d) Balavoine, F.; Madec, D.; Mioskowski, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8351. e.) Blanchette, H. S.; Brand, S. C.; Naruse, H.; Weakley, T. J. R.; Haley, M. M. Tetrahedron 2000, 56, 9581. f) . Wong, K. T.; Hsu, C. C. Org. Lett. 2001, 3, 173. g) Sonoda, M.; Inaba, A.; Itahashi, K.; Tobe, Y. Org. Lett. 2001, 3, 2419. h) Uenishi, J.; Matsui, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4353. i) Bach, T.; Bartels, M. Synlett 2001, 1284. j) Bach, T.; Bartels, M.

56

. J. Muraoka. F. Sato.. 1991. 624. 69. 2004. 2001.. Ohtani. 1752. J. PdCl2(dppf) TMS Br TBDPSO TMS i-Pr2NH..5 % 11 93 90 93 Los cloruros de arilo constituyen uno de los electrófilos menos reactivos en las reacciones de acoplamiento cruzado. G. Org. A. Y. 6. H. X.2-dicloroetileno.. k) Flatt. Sin embargo. 32. M.TIPS CuI. F. K. Organomet. l) Nakano. PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH 2. Maya.. En los últimos años se han desarrollado múltiples estrategias destinadas a Synthesis 2003. benceno 81% Excepto en el caso del 1.. 2373. K. Tetrahedron Lett. Lett. Y.. K. [Pd] piperidina C5H11 C5H11 Tabla IV [Pd] Pd(PPh3)4 PdCl2(PPh3)2 PdCl2(CH3CN)2 PdCl2(PhCN)2 t (h) 16 20 0. Linstrumelle. B.87% OH TIPS OH Br TBDPSO Br + CuI. 70 a) Alami. Chem.. sus reacciones transcurren de forma efectiva en presencia de catalizadores de Pd con ligandos σ-dadores de tipo nitrilo (Tabla IV). M. los cloruros vinílicos presentan una menor reactividad que los correspondientes bromuros y yoduros. J. Ishizuka. Y. 6109. b) Alami. 925. Takayama.... F.70• C5H11 + Cl C5H11 CuI. 114.Metodología Sintética I Br 1. Sin embargo constituyen uno de los sustratos de mayor interés industrial debido a la gran cantidad de derivados de este tipo comercialmente asequibles. Ferri. Tour. al estar el enlace Cl-areno poco activado frente a la adición oxidante. M. 57 . Chem. 2004.5 0. Yao. Org. Crousse.

2003. Tetrahedron Lett. Am. Plenio. Ed. Littke. M.. Liao.. c) Köllhofer. Z.. F. B. Chem. Rodrigues. A. B. P.. H.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino activar este tipo de compuestos. Angew. e) Feuerstein.. Buchwald.. 2003. CH3CN 70 oC 90% OMe i-Pr [L] = i-Pr i-Pr PCy2 La reacción de Sonogashira se ha llevado a cabo también con vinil triflatos91 y más recientemente con tosilatos. Org. M. J. L. Biomol.. Chem. Peña. Stoessel. Müller.92 presentando estos electrófilos la ventaja de una preparación más sencilla que los correspondientes halogenuros. 1056. Sreedhar. 2002. J. 4098. C. H. TIPS + TfO TMS CuI. 1729. E. Chem. X. Santelli. C. f) Remmele. C. 42.. 1986. T. Silveira. G.. R.. Tetrahedron Lett.. J. M. H. Org. 585. J. 2000... S. S. 369.. A. Martins. 27. A. 5993. Emmerich.88 la complejación con Cr(CO)389 y el uso de nanoparticulas de Pd90 como los métodos más convenientes. H. 2001.. J. L. Chowdari. 92 a) Wu. Z. THF 93% TIPS TMS 88 a) Hundertmark. N. Int. Doucet.. J. J. PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH. 2003. W. Kantam... 7901. D. 1996. M. 58 . M.. C. S. F. T. L. Lett. 66. 1. Organomet. 6673. 14127. Angew. 2302. J. S.. Choudary. G. Q.. 3. Organometallics 2003. Fu. Org. 91 b) Chen.-Y. a) Scott. D. Fu. K. Yang. Pullmann. T. Lett. K. A.. Y. Soc.. S. b) Braga. 124. 50. 174. Tetrahedron Lett.. + Cl OMe PdCl2(MeCN)2. Chem. L. 22... R.-Y. 89 90 Ansorge. Madhi.. c) Fu. Buchwald. Org.. Plenio. J. N. 4295.. J. 37. 1999. c) Powell. 2001.. 42. C. S. L. [L] Cs2CO3. D.. Chem. 1985. O. D. 2235. Berthiol. Schumacher. Chem. T. M.. Stille. Köllhofer. 43. D. 2. Rychnovsky. A. Y. destacando el uso de fosfinas ricas en electrones. Y. Yang. Swärd. J. Ed. M. Zhang. S. b) Netherton. Int. d) Gelman.. Yin. 1171. J. Chem.. G. Org. Synlett 2001. 2002. 3642.

Ipaktschi. Además. Soc. J. Sin embargo. Commun. La reacción de Sonogashira presenta una gran versatilidad siendo posible su aplicación a una amplia variedad de sustratos. DMF/H2O 77% Bu Oct (4) Naturaleza del alquino. 55. 28. J. Chem. P. Lett. T. Tetrahedron 1999. K2CO3 Et3N. Org. Radhakrishnan. Zefirov.. 1987. Brel. T. J. P. 859. 327.95 93 a) Stang.. J. K. 109. 7561. 1998. Kitamura.. J. 12377. Synth. lo que de nuevo permite llevar a cabo reacciones de acoplamiento quimioselectivas. PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NEt/CH3CN 50-60 oC 98% O O Se ha descrito que las sales de vinilarilyodonio actúan también como excelentes electrófilos. N. Am.. este tipo de alquinos pueden funcionar como buenos electrófilos y en presencia de Et2NH la reacción predominante es la adición de Michael de la amina. P.. N. PdCl2(PPh3)2. El empleo de bases menos nucleófilas como el K2CO3 ha permitido llevar a cabo reacciones de acoplamiento entre alquinos pobres en electrones y yoduros activados94 o sales de diarilyodonio. 2001.. S. Stang. V. los alquinos sustituidos con grupos atractores de electrones han demostrado ser unos nucleófilos muy pobres en esta reacción. 94 95 59 . Stang. U. presentando una mayor reactividad que halogenuros y triflatos.93 TfO Oct + Bu TfO I Ph TfO CuI. S. Eckert. b) Pirguliyev. 3.Metodología Sintética C5H11 OTs C5H11 + O O CuI.

60 . probablemente derivados de su inestabilidad en el medio de reacción. P. R. C. 2002. que permitan recuperar el alquino en una etapa posterior. es el de los diinos conjugados. T.. 44. H..3. M. 746.97a 96 97 Sakamoto.. aunque la reacción transcurrió con muy bajos rendimientos. Yasuhara... R. Morozkina. 55. 9469. N. THF 65 oC R = NO2. G.. Tykwinski. Síntesis de productos naturales: a) Uwai. M. 3% HO2C R Una manera de evitar este tipo de reacciones secundarias ha sido el uso de equivalentes sintéticos. T. C. Synthesis 2003. e) Balova.. Y.97 Oshima ha utilizado el acoplamiento de un cloruro de dienilo y un 1. A. R. T.. S. 2003. Y.. Reddy. PdCl2(PPh3)2 HO2C + I R K2CO3. Ohta. del 1-aril-3. Síntesis de materiales: c) Zhao. K. Oshima. Synthesis 1992. F. Chem. 2001. Tetrahedron Lett. Sugihara. 2805. 7721.3-trietoxi-1-propino conduce a la síntesis de arilpropiolatos por desprotección. Uchiyama. 42. Vasilevsky. R. Knight. Shiga. Yamanaka. en medio ácido. Así.. S. PdCl2(PPh3)2 Et3N. J. el uso de 3.3. S. b) Sabitha. Srihari. R. d) Zhao. 107. Hasta la fecha existen pocos ejemplos en los que se haya aplicado con éxito la reacción de Sonogashira a este tipo de sustratos..Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino CuI. 67. un agente citotóxico aislado de Cicuta virosa.. F. Tetrahedron Lett. EtO EtO EtO OMe TsOH benceno 81% para las dos etapas EtO2C OMe Otro grupo de alquinos que puede ocasionar problemas en el acoplamiento de Sonogashira. Tetrahedron 1999. W.. Y. Ciulei. 2699. J. S.96 EtO EtO EtO + I OMe CuI..3-heptadiino como etapa clave en la síntesis de Virol A. Org.3-trietoxipropino intermedio. I... D.. A.. D. Y. 99% R = OMe. Kondo. Tykwinski. S. Yadav. McDonald.

Ar-I. como dietilamina..Metodología Sintética OH Cl + OTHP CuI. Ferri. con yoduros de arilo.LAETA. 34. F. Linstrumelle. Tetrahedron Lett. G. 1993. reduce la velocidad de reacción (Tabla V). 61 . además de utilizarse como disolvente.. La amina juega un papel importante en el acoplamiento ya que. Se ha observado que la reacción transcurre a mayor velocidad si se utiliza piperidina o pirrolidina. PdCl2(PhCN)2 piperidina 23% OH OTHP Balova ha demostrado recientemente que la generación in situ del diino permite llevar a cabo la reacción de Sonogashira. CuI. Et3N Ar 3 7 72-95% (5) Naturaleza de la amina..83• 83 Alami.. M.H2O 3. en condiciones suaves y con buenos rendimientos. Pd(OAc)2 PPh3.97e 3 1. 6403. 17 oC 2. el uso de aminas menos básicas. actúa atrapando el halogenuro de hidrógeno que se genera en el medio..

el desarrollo de nuevos catalizadores ha permitido llevar a cabo la reacción de Sonogashira empleando bases inorgánicas como KOH. el uso de codisolventes como THF. S. La reacción de Sonogashira suele llevarse a cabo utilizando una amina como disolvente.. Krause.75 0. 62 . 1998.74c. Chem. 63.88e. Org. (6) Naturaleza del disolvente.98 98 Thorand. al ser compuestos que presentan generalmente elevados puntos de ebullición y cierta toxicidad. DMSO o benceno ha supuesto en algunos casos una alternativa ventajosa tanto a la hora de reducir la cantidad de amina utilizada como en la mejora de los rendimientos de la reacción (Tabla VI). Como ya se discutió anteriormente.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino HO + I C5H11 CuI.17 % 89 81 90 90 i-Pr2NH Piperidina Pirrolidina A pesar de la importancia de la amina.88c.94.76b Na2CO3. J.78b.93b. Sin embargo. N.f K2CO3.17 0. Pd(PPh3)4 amina HO C5H11 Tabla V Amina Et2NH t (h) 0.75 0.76a. 88d etc.95 Cs2CO3. 8551. su eliminación posterior puede suponer un problema. DMF.

. que permitan el acoplamiento de biomoléculas en condiciones acuosas..100 99 a) Dibowski. c) Dibowski. Soc.. Tetrahedron 1995. L. Heterocycles 2003. J.. e) Uozumi. 59. 2325. 2509. A.. M.Metodología Sintética n-Bu + O Br CuI. Blart. 3. Ghadiri. P. P. P. Lett. J. J.. T. F. 100 Savignac. F. H. se han descrito métodos eficientes para la síntesis en fase acuosa de péptidos de elevado peso molecular destinados a la construcción de esqueletos proteínicos. b) Genet. P. d) Dibowski. 71. Schmidtchen. Am. H. D. en el que se modula la solubilidad de los catalizadores por adición de fosfinas. 476. 1998. Y. Int. M. Chem. 112. disolvente n-Bu O Tabla VI Disolvente Et3N THF T (ºC) 140 25 % 73 91 Uno de los grandes esfuerzos a la hora de mejorar las condiciones de la reacción de Sonogashira es el desarrollo de metodologías biocompatibles.99 Para llevar a cabo este tipo de reacciones se trabaja generalmente en un medio bifásico (disolvente orgánico y agua). 525. 2001.. Schmidtchen. Kobayashi. F. Ed. 4324. 1998. Así. a) Casalnuovo. Org. R. Chem. C. Tetrahedron Lett. b) Bong.. 51. PCl2(PPh3)2 Et3N. 63 . Schmidtchen. Synlett 1992.. 39. 715. E. Calabrese. 1990. Angew. 37. Y. H.

Srinivasan. V. F. A.. N. Lett. S. PdCl2(PPh3)2 K2CO3. 2002. Bu3N.. Tolstaya. R.. 2004. 37. en Advances in Organometallic Chemistry. Commun. Hill. 37. b) Nguefack.. Smith.. Alper. D. T. Tetrahedron a) Deshmukh. 4. E. Sukhomlinova. Lett. V. Tetrahedron Lett. 1306. Pd(OAc)2. Chem. H.B.101 Pent + I NO2 CuI. Commun.102 101 a) Bumagin. 102 Shinmen. West. 64 .. b) Fukuyama. 1996. por lo que apenas presentan índices de contaminación atmosférica... 5527. 1996. c) Park. d) Welton. Elsevier: Oxford. Bolitt. R... I.. Sato. H2O 95% Pent NO2 Una alternativa ecológica a los disolventes más comúnmente utilizados en química orgánica la constituyen los líquidos iónicos. Volumen 51. T. 897. Beletskaya. [L] CH3CN/H2O 35 oC 91% Pro HN O COOArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Otra estrategia utilizada a la hora de llevar a cabo la reacción de Sonogashira en fases acuosas es el uso de aditivos (Bu3N. K. I. R. 1691. M. V. 2001. P. Bu4NHSO4) que favorezcan la solubilidad de los reactivos. Nishitani. J. 2004. entre los que destacan los derivados de cationes imidazolio. Estos compuestos poseen una presión de vapor despreciable. Ed. R. M. P.. T.. L. Sinou.. Rajagopal. I. A. pg 251-284. La aplicación de estos disolventes en la reacción de Sonogashira ha permitido obtener buenos resultados en ausencia de catalizador de Cu. J.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Pro HN O I + COO- Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH H 2N NMe2 NH NMe2 P HN NH2 [L] = CuI. S. Ryu.. P. Chem. 1544. Luzikova. Org. F.

. E. Ph + I Cl CuI. Para el uso de fases fluoradas en la reacción de Sonogashira: c) Tzschucke. A. Los sistemas más utilizados consisten en mezclas heptano/CH3CN. 2003. M. Eur. Chem. [bmim]PF6 60 oC 85% Ph Ph Finalmente. Soc. De esta manera se consiguen muy buenos rendimientos a lo largo de varios ciclos en los que simplemente se extrae la fase de heptano y se vuelve a cargar con más productos de partida... 9058. que vuelven a separarse al recuperarse la temperatura ambiente. El calentamiento de estos sistemas permite el trabajo en condiciones homogéneas al aumentar la solubilidad de las dos fases. P. 41. C. L. Angew. C. Chem. D. J. Ed. 2002. Int. Sink. se han desarrollado sistemas bifásicos líquido-líquido en los que el catalizador presenta una gran preferencia por una de las fases. A. 1416.Metodología Sintética Ph + Br Ph PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH. E.. Chem. Osburn. Markert.. C. b) Köllhofer. Wilson. 2000. 122. H. [L] CH3CN/Et3N/heptano o 80 C 91% después de 5 ciclos Ph Cl [L] = Ph2P O-PEGOMe 103 a) Bergbreiter... Plenio. PdCl2(MeCN)2.. H. 4500..103 donde el uso de fosfinas polares hace que los catalizadores sean más solubles en el CH3CN. J. W. 9. Glatz. Am. Bannwarth. 65 .

W. a. Tour. M. Lett. 1815. f) Cironi. 1405. Rev.. Albericio. así como una fácil adaptación de la reacción a procesos automatizados... Chem. Kurth. b) Huang.. Chem. Zhang. Org.HF/piridina. S. empleando un soporte sólido de tipo poliestirénico que se une al sustrato de partida mediante un enlace Si-O. I.. THF i-Pr2NEt. Yang. Liao104d ha llevado a cabo la síntesis en fase sólida de intermedios clave en la preparación de benzo[b]furanos. Am. J.. Chem. Y. P. J. J. 1999. L. R. THF/DMF TMSOMe 90% OH AcO OMe O OH OH 104 a) Khan. 5. 2003. J.. Soc. 8898.104 Cuando el acoplamiento de Sonogashira se lleva a cabo con alguno de los componentes inmovilizados sobre soportes sólidos. 66 .. Tulla-Puche. M. Tetrahedron Lett.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (7) Otras alternativas experimentales. M. Barany.CuI. + Br AcO OMe O Si 1. 2004. J. J.Reacciones en fase sólida. Álvarez. G. 2959. 4704. Álvarez.. Grinstaff.. Palmer. d) Liao. M. 64. Fathi. C... R. 121. Reitman.. 1999. se consigue una mayor simplicidad a la hora de purificar los productos de reacción. L. 9055. Manzanares. e) Sammelson. Y.. Tetrahedron 2001. P.. M. 2001. g) Cironi. Z. 57.. Pd(PPh3)4 2. E. D. Albericio. I. M. Tour. F. 42.. Lett. B. Org. 101. M. 137. Org. 2001. S.. c) Shortell.. 6. F.

a familias de moléculas que son sintetizadas simultáneamente y de modo eficiente. J. T. V. 7.. S. T. Asgari. EtOAc 42-100% R' R OH O O O 16 R' R= R' = MeO MeO N H Ph N H OH H N N O OH N H OH N OH 105 a) Andrus. J.. M. Dentro de esta línea cabe destacar la preparación de nuevos materiales para electroluminiscencia orgánica (OEL). B. Chem. 65. M. Sauna. 1999. 4706. M. Eur. 4973. E.105 Utilizando esta metodología se han desarrollado técnicas que permiten acceder. 67 . J. W. 2000. Org. S.Química Combinatoria.Metodología Sintética b. 2978..105c o la síntesis de polienos inhibidores de proteínas causantes de la resistencia a determinados fármacos.. en tiempos de reacción cortos. Org. Li. Chem. Ambudkar. 64.. Chem. K. Z... Turner. Turner. PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH. B.105b R OH I + O CuI. en fase sólida o en fase acuosa. M. 2001. c) Anderson. b) Andrus. D.

68 . Chem. 35. Acc.. Tetrahedron 2001. Wang. 9225. R.. Westman. que es sustituido por un soporte reciclable de alúmina dopada con sales inorgánicas. mejora también significativamente los rendimientos y permite llevar a cabo los acoplamientos en ausencia total de disolvente. 8017. 57. Chem. Tetrahedron Lett. c) Kabalka. M. 41.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino c. Hex + I OMe CuI. 5151. A. 4165. Tierney. G.. 66.106 La irradiación con microondas. Hallberg.Microondas. e) Larhed. Pagni. MW 93% Hex 106 a) Kabalka. J. L. b) Erdélyi. Wang.. Gogoll. 717. Moberg. 2001. J. 2000. Pagni. W. B.. además de activar sustratos relativamente inertes frente al acoplamiento y reducir los tiempos de reacción. M... Org. Namboodiri. Res. J. Tetrahedron 2001. 2002. Pd(polvo). W. P. M. L. M. Wathey. V.. G. d) Lidström. A. C. 57.. PPh3 KF/Al2O3. R....

1704. B. S. acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de alquinilo (reacción de Cadiot-Chodkiewicz) (Figura 9). Stille M' = Si.. H. Int.1. 2000. R [M'] + X R' [M] R R' X = I. Horn. K. el más frecuentemente utilizado. para la preparación de 1. El primer ejemplo de acoplamiento entre un acetiluro metálico y un halogenuro de alquinilo. catalizadas por metales de transición. B. I.. Livingston. Ber. P. Chem. F. J. 2633.3-diinos no simétricos: el acoplamiento de acetiluros metálicos con halogenuros de alquinilo (Figura 8) y. H. Ni. 92. Cu Figura 8: Acoplamiento de acetiluros metálicos con halogenuros de alquinilo. Hiyama M = Pd. 3064. b) Siemsen. 69 .REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp–Csp.. R. M. Weedon. Br. utilizó halogenuros de alquinilmagnesio con catálisis de cobalto o cobre.. 108 a) Black.. 1959.ACOPLAMIENTO DE ACETILUROS METÁLICOS CON HALOGENUROS DE ALQUINILO.108 La reacción condujo con 107 a) Sonogashira. C.Metodología Sintética 2.107 Existen dos tipos generales de reacciones de acoplamiento cruzado Csp-Csp. Chem. pg 551-562. Cl M' = Mg M' = Sn. en Comprehensive Organic Synthesis. R + X R' [M] R R' M = Cu. D. Chem. Ed. Pd X = I.. Fleming... Cl Reacción de Cadiot-Chodkiewicz Figura 9: Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de alquinilo. K. 1991. 2. G. H. Ed. 39. Volumen 3. Pergamon: Oxford. Trost. C. Br. L. 1954.3-diinos no simétricos. Angew. b) Viehe. Soc. que conducen a la síntesis de 1. Diederich.

[M] = CuCl. S.109 Ph SnBu3 + I n-Bu CuCl DMF 76% Ph n-Bu Los alquinilsilanos han sido también utilizados ya que constituyen precursores de fácil acceso. P. E. no siendo necesaria en este caso la adición de agentes 109 a) Kang. E.3-diinos no simétricos algunas de las metodologías desarrolladas para otros tipos de acoplamientos cruzados. 16. J. Rubina. 2002. Kim. Appl. 1252.. Fleisher. 70 . Jiao.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino rendimientos muy pobres al producto de acoplamiento cruzado ya que se producía un intercambio halógeno-metal entre los dos fragmentos acetilénicos que favorecía la obtención de productos de homoacoplamiento. G. [M] = CoCl2... R MgBr + Br R' [M] R R' R = Bu. Arsenyan. X. comunes en la síntesis de alquinos terminales. R' = Ph. Synthesis 1998. Chem. Organomet. K.. K. W. 141. b) Ábele.. la reacción de alquinilestannanos con yoduros de alquinilo transcurre. Así. 15% R' R' R MgBr + Br R' R Br + BrMg R' R R Posteriormente se han aplicado a la síntesis de 1.. M. R' = Bu. 31% R = Ph. en presencia de un catalizador de cobre o de paladio. Lukevics. Y. con buenos rendimientos. El empleo de cantidades catalíticas de una sal de cobre en un disolvente polar aprótico (DMF) es suficiente para promover el acoplamiento. Popelis..

ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS TERMINALES 111 CON HALOALQUINOS: REACCIÓN DE CADIOT-CHODKIEWICZ. 1955. Krause. W. b) Krause. Hopf.. Prod. J. C. Dickson.. 2003. J. Kalaï... M. Colobert. Cai. Kumi. 2003. H. J. B. Hirabayashi. Y. J. J. R. T. C. 38. Tetrahedron Lett.2. R. L. Org. Mannocci. NH2OH·HCl EtNH2/H2O R R' Esta reacción. 737. los cloruros de alquinilo. W. conduce a la síntesis de 1. K.110 Llamativamente. J.. R. J. Lett. Chem. 110 a) Nishihara.. Rossi. Algunos ejemplos en síntesis de productos naturales: a) Hopf. W. 43. a) Chodkiewicz. Carpita. 4. A. Chem. A. c) Crombie.. 1997.. 1780. Mori. Sci. Org. J. L. K.. 4075.. d) Solladié. 1985. 2517. Adamy. D. 4875.. O Ph TMS + Cl Me CuCl DMF 80 oC 56% Ph O Me 2. G.. 68. R. Tetrahedron Lett. i) Gung. Zheng. K. G. Tetrahedron Lett. C. Synlett 1998. R + Br R' CuCl. f) Yadav.. El acoplamiento de alquinos terminales con 1-bromoalquinos. R. 4519. A. Mishra... 28.Metodología Sintética activantes.. g) Gung. 1739. Chem. Nat. 111 Ann. Y. P. F. H. h) Yun. K. S. Org. B. 6917 e) Lu. Ernst. 68. 2002. Hiyama. H. 71 . 2004. Hiyama. Hebd. j) Bellina. Mori.. Ando. L. Rep. 1987. 2002. 5956. b) Chodkiewicz.. 65. son aquí los más reactivos. 1986.. 1398. 1957. A. F. Org. 241.3-diinos no simétricos con buenos rendimientos. Cadiot. N. W. Org.111 ha sido ampliamente utilizada tanto en la síntesis de productos naturales112 como de materiales orgánicos113 debido a la compatibilidad que presenta con una gran variedad de grupos funcionales. Ikegashira. A. 2000. Chem. 1055. 1998. 2.. H.. 112 26. Liebigs Ann. M. que suelen presentar bajas reactividades en otras reacciones de acoplamiento. J. Blade. W. en presencia de aminas alifáticas y una sal de Cu(I). S. Chem.. descubierta por Chodkiewicz y Cadiot. Hobbs. 39. 819.. J. La presencia de un agente reductor (NH2OH·HCl) permite utilizar cantidades catalíticas de la sal de cobre.. Tetrahedron Lett. Seances Acad. Ikegashira.. b) Nishihara. T. Chim.. N. 3323. 2610. W. Danishefsky. G. Horsham. Eur..

J..Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 2. Bull. 1999. 72 . Chem. en presencia de una cantidad catalítica de CuCl y una pequeña cantidad de NH2OH·HCl... 2447.. Perkin Trans. T. 4141. Trost. 33..Consideraciones experimentales de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz. M. Pennington. 1 Pergamon: Oxford. seguida de eliminación reductora del intermedio de Cu(III). Existen pocos estudios mecanísticos acerca de la reacción de acoplamiento cruzado entre alquinos terminales y haloalquinos. Una posterior adición oxidante al haloalquino. K. B. Soc. 1991. 859. A. I. 72. 2. Synth. 113 1998. S. El hidrocloruro de hidroxilamina tiene como 107 Sonogashira.107a :B R + CuX R CuX H . 2003. B. T. A.2. Hanks. Talwar. Fleming.. Soc. c) Holmes. Algunos ejemplos en síntesis de materiales: a) Sarkar. W. Chem. Commun.2. Ed. Generalmente.Consideraciones mecanísticas de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz. T. Jpn. b) Sarkar. S.. S. el bromoalquino se añade sobre una disolución de alquino y EtNH2 en H2O o un alcohol. Talwar. W. La reacción es exotérmica y requiere refrigeración durante el proceso de adición del bromoalquino. Se ha asumido que la reacción transcurre a través de un acetiluro de cobre que se formaría a partir del alquino terminal por reacción con una amina primaria y una sal de Cu(I). en Comprehensive Organic Synthesis.BH+XR Cu R Cu + X R' Adición Oxidante R Cu X R' Eliminación Reductora R' R + CuX Figura 10: Mecanismo de la reacción de Cadiot-Chodkiewicz.1.2. conducirían al correspondiente diino no simétrico (Figura 10). Volumen 3. pg 551-562.. S.

El acoplamiento de 1-octino con cloro. 114 Montierth. M. 54.. NH2OH·HCl 2. D.Metodología Sintética misión reducir el ion Cu(II) generado en el homoacoplamiento del haloalquino que acompaña siempre a esta reacción. M.o bromoalquinos anclados sobre un soporte sólido (resina de Merrifield... Tetrahedron 1998. J.KOH. Kurth. y puede ser minimizado por adición lenta del bromoalquino. R + Br Cu+ R' Cu+ R R' 2 R' Br R' R' + CuBr2 El homoacoplamiento es especialmente importante cuando se lleva a cabo la reacción con alquinos poco reactivos. 2% poliestireno-divinilbenceno) tiene lugar con un rendimiento elevado y sin formación del producto de homoacoplamiento. E. 73 . R. como los alquinos alifáticos. J. N.CuCl. n-Bu4NBr H2O/THF n-PrNH2/EtOH 71% + HO En los últimos años se han descrito distintas alternativas experimentales que permiten optimizar las condiciones clásicas de Cadiot-Chodkiewicz y que afectan principalmente a la naturaleza del catalizador. Schore y col. Br O O 1.114 han descrito recientemente una técnica sobre soporte sólido que minimiza el homoacoplamiento al inmovilizar el haloacetileno e impedir la interacción entre sus moléculas. del haloalquino y del disolvente. 11741.. Schore.. DeMario.

C5H11. Como ya se ha indicado. 37. 977. en presencia de diferentes aminas. (CH2)2COOMe. F. (CH2)2OH. Alami y Ferri115 han descrito el acoplamiento. (CH2)3Cl. J. alcoholes. Ferri. Chan. 1996. siendo la pirrolidina la que daba lugar a los mejores rendimientos con yodoalquinos (Tabla VII). B. CH2NMe2 Tabla VII Amina Et3N Et2NH t 24 h 7h 6h 3h 2h 15 min % 20 35 54 25 79 95 n-BuNH2 i-Pr2NH Piperidina Pirrolidina El uso combinado de Pd(II)/Cu(I).. Wityak. obteniéndose excelentes rendimientos en tiempos de reacción muy cortos.116 y ha sido aplicado a la síntesis de productos 115 116 Alami. R + I R1 CuI (10%) amina R R1 R = C6H5. CH3(CH2)4CHOH R1 = CH2OH. J. las condiciones clásicas de Cadiot-Chodkiewicz utilizaban un catalizador de cobre (I) en un disolvente polar (agua. Las ventajas de este procedimiento son su simplicidad y alta eficiencia. 1991. fue descrito por primera vez por Wityak. 2763. catalizado por CuI. Synth. C5H11.. 21. C6H5. Commun. M. éteres. Comprobaron que la elección de la amina resultaba clave.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (1) Naturaleza de los catalizadores y disolventes. entre un haloalquino y un alquino terminal en presencia de una amina. amidas). Tetrahedron Lett. 74 . (CH2)4OH.

Eur. W. 1503.. f) Utesch. C. 2000. b) Harcken.119 Brückner ha utilizado estas condiciones para la primera síntesis total de (-)-Saprantina. un potente agente antitumoral. W.. R. Tetrahedron 1994.117a OH O 9 O OH + I TBSO 5 O O Me SPh CuI. Jorgensen..117 como en la preparación de (-)-Bullatacina. Chem. aunque se ha observado que tanto la naturaleza del disolvente como de los aditivos requeridos varía en función de los sustratos a acoplar. E. 1993. L. Kitahara... Acta 1995. F. M. 5043. A. Pure & Appl. 1709.. Sonoda. R. 70. Haley. Tetrahedron Lett. Mitchell. D.. Chim.. N. 7827. PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH/THF 45% OH O 9 O OH TBSO 5 O O Me SPh (-)-Bullatacina Vasella y col. LiBr) o ligandos [P(fur)3]. 2001. Tetrahedron Lett. 2342. Encontraron que el empleo de DMSO. 3265. K. d) Tobe. c) Yang. R.. Hanson. Vasella. CuI y una amina (PMP. Naemura.118 han llevado a cabo estudios detallados de acoplamientos cruzados sp-sp2 catalizados por Pd(II)/Cu(I) utilizando una variedad de disolventes. 34. Org. Cai. conducía a excelentes rendimientos del producto de acoplamiento cruzado. Nagano.-Q.. bases. 1. M. H. T. Y. Org. Nguyen. R. 2003. Biomol. Pd2(dba)3. D. 2053. A. Diederich. Et3N. T.. R. A. Kawabata. 2. Schreiber. C. J. Lett.. S. T. Chem. Brückner. Helv. b) Elbaum. Estas condiciones han sido aplicadas con éxito a la síntesis de productos naturales y nuevos materiales. ligandos y aditivos. 75 . i-Pr2NH) en presencia de una variedad de aditivos (LiI. 78. Org. 3. F. Rank. 50. P. Lett. a) Vasella.. 425.119b 117 a) Hoye. Chem. 118 119 1998. B.. e) Kimball. 40.Metodología Sintética naturales. Z. K. M. L. 1999. B. T.. 4. 1998. Ward..

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino HO 4 + Br CuI. 1995. Helv.. P. 120 Amatore. Diederich. mediante el empleo de fosfinas sulfonadas [TPPTS: tris(m-fenilsulfonato de sodio)fosfina].. C. sin necesidad de utilizar sales de cobre.. C. Gross. F. Savignac. Chem. Boudon. g) Utesch.. 60. Acta 2004.120 han descrito la preparación de catalizadores de paladio solubles en agua. J. Genêt. HO + I n-Bu Pd(OAc)2/TPPTS Et3N. 237. DMSO 60% HO 4 4 O O (-)-Saprantina Amatore y col. E. Los halogenuros más comúnmente utilizados en las condiciones clásicas de Cadiot-Chodkiewicz son los bromoalquinos. 76 . F. Gisselbrecht.. 6829. CH3CN/H2O (6:1) 60% HO n-Bu TPPTS = P SO3Na 3 (2) Naturaleza del alquino y del electrófilo. 698. M. 87. que permiten llevar a cabo el acoplamiento en un sistema homogéneo acetonitrilo-agua. J. Org. A. Lemaire-Audoire.. El uso de yoduros es menos frecuente debido a su tendencia a sufrir reacciones de homoacoplamiento. LiI PMP. S. P. Blart. al ser mucho más reactivos que los cloroalquinos. N.. M.. Chim. Pd2(dba)3. J.. Jutand.

Sci.. 241. su reactividad en la reacción de Cadiot-Chodkiewicz es difícil de predecir y depende en gran medida de las características del acetiluro de cobre generado. CH3CN/H2O (4:1) 20 min 92% Bu Ph En cuanto al alquino. H2O 64% CuCl...111b. etc). S.122 111 a) Chodkiewicz. 1955. Synth. Cadiot. NH2OH·HCl Br OH NH3. K. E. por lo que el acoplamiento suele verse favorecido por la presencia de grupos funcionales en el alquino (hidroxilo. con excelentes rendimientos y tiempos cortos de reacción. 2. R. b) Chodkiewicz. B. W. 77 . S. 1055. Ho. 1998. 819. J.. b) Rodríguez-Abad. 1996.121 Bu + - BF4PhI+ Ph Pd(OAc)2 NaHCO3. NH2OH·HCl OH NH3. Ann. W. P. 835. Commun. Para algunos ejemplos de la baja reactividad de los alquinos alifáticos: a) Barbu. Tsibouklis. C. Seances Acad. 121 122 Tetrahedron Lett. comprobándose que los acetilenos conjugados conducen a los correspondientes productos de acoplamiento con mejores rendimientos que los alquinos alifáticos. Tsibouklis. 28. S. H2O 90% Pr OH HO + Br HO OH Asimismo.Metodología Sintética Otro tipo de electrófilo son las sales de alquinilarilyodonio que permiten realizar acoplamientos en fase acuosa. 5023.. Kang. 1996. 1957. parece existir una relación clara entre la acidez de los alquinos terminales y la facilidad con que se forman los intermedios de alquinilcobre. Commun. Jang. Chim. R. P.111 Pr + CuCl. Hebd. Para que la regeneración de este intermedio de cobre sea continua es esencial una buena solubilidad del alquino de partida en el medio de reacción. utilizando como catalizador una sal de Pd (II).. J. W. H. 37. 4333. Lee. amina. Chem.

en ocasiones no resulta fácil predecir este comportamiento. siendo necesario entonces llevar a cabo la reacción en sus dos variantes. especialmente cuando ambos fragmentos presentan características estructurales similares. a la vista de estos precedentes. NH2OH·HCl Ph Br + n-Bu NH3. 78 .Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino CuCl. Sin embargo. que la elección de la pareja alquino/haloalquino puede resultar decisiva para el rendimiento final de la reacción de acoplamiento. H2O 70% Ph n-Bu CuCl. H2O 70% (1:1) Ph + Ph n-Bu Ph Parece claro. NH2OH·HCl Ph + Br n-Bu NH3. por lo que a la hora de diseñar un acoplamiento de este tipo debe valorarse cuál de las alternativas tiene a priori más posibilidades de éxito.

DISCUSIÓN DE RESULTADOS .

.

81 . el hecho de que posea una cadena exclusivamente hidrocarbonada permitiría desarrollar la metodología sintética adecuada sin interferencias de otros grupos funcionales y.18Z)-HENEICOSA-12.Discusión de Resultados I. Callyberina A (43) posee subunidades estructurales comunes a otros poliacetilenos de la familia. por otra..20PENTAINO (CALLYBERINA A) (43). al considerar que constituía el ejemplo más idóneo para iniciar este trabajo. Por una parte.10.SÍNTESIS DE (12Z.18-DIENO-1. Para la síntesis de Callyberina A (43) se plantearon dos posibles aproximaciones sintéticas (Esquema 1). se dispondría de una valiosa experiencia así como de intermedios sintéticos útiles para abordar la preparación de los demás poliacetilenos objetivo de la presente de Tesis.3.8. Consideramos que. una vez optimizada la síntesis de 43. Nuestros esfuerzos cara a la síntesis de poliacetilenos aislados de la familia Callyspongiidae se centraron en primer lugar en Callyberina A (43).

de un alquino terminal y un halogenuro de alquinilo (reacción de Cadiot-Chodkiewicz). 82 "Cu" Ruta A A B Callyberina A (43) Acoplamiento sp-sp2 (Sonogashira) "Cu" "Pd" Ruta B Br GP + 85 86 TIPS En una primera aproximación (Ruta A). la etapa clave consistiría en el acoplamiento cruzado. de un bromuro vinílico y un diino terminal (reacción de Sonogashira). la etapa clave consistiría en el acoplamiento cruzado. 83 X = I. Como también se discutió con anterioridad (metodología sintética. pg 60). pg 78). 82 . Para la segunda aproximación (Ruta B). se abordarían las dos posibles variantes del mismo (83 con 82 y 81 con 84). catalizado por Cu. la posición del halógeno podría influir en la eficiencia del acoplamiento y. por tanto. catalizado por Pd y Cu. Como ya se explicó anteriormente (metodología sintética. 81 Y = I. se trataría de una modalidad de acoplamiento poco frecuente cuyo desarrollo dependería de la estabilidad de los intermedios poliacetilénicos requeridos en las condiciones de reacción. 84 Acoplamiento sp-sp (Cadiot-Chodkiewicz) Y = H.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 1 X + GP Y TIPS X = H.

44. 5951. C. Tykwinski. A. Laxman. Lett. 124 a) Wan. Ed.. Ziessel. pg 654-659. J. R. Haley. S. Y. b) Colvin. 4202. Int. 1285. J. 2001.. 69. G. J. c) Ciulei. 2000. 1993. M. 127 Höger. Utsumi.. Haley. e) Organ. 1988. Miller. 2000.. 4989. 3599.. Chem. Int. M. A. d) Boydston. Tetrahedron Lett. 83 . W. c) Murakami. J. Org. A. Angew. Org. 58.. J. Ed. R. M.. Los grupos protectores más utilizados en la química de acetilenos. Harwig. 43.. 1694. K. G. Silicon Reagents in Organic Synthesis. Y. E. T. b) Tobe. 1998.. C. J. 1999. 2001. Org. Pak. pg 151. Haley. 2070. M. Lett. 695. Bonrad. Pinkerton.. T. Lett.. N.124 son los derivados de silicio. P. M. Protective Groups in Organic Synthesis.126 TMS K2CO3 THF/MeOH 95% TIPS TIPS Recientemente se ha descrito que el 3-cianopropildimetilsililo (CPDMS) constituye un equivalente sintético optimizado del TMS. d) Marsden. Ghasemi. e) Ulrich. Fallis. 2004. Academic Press: London. T.. M. Chem. que puede desprotegerse también de forma selectiva frente al TIPS y presenta la ventaja adicional de conferir cierta polaridad a sus derivados. 2. Org. Eur. 2000.. c) Rankin.. 69. Nakajima. Org. Chem. 2000. N. A. Haley. W.. S. 2243. G. W. Org.. G.. b) Boydston. 41.. Chem.. M. W. 2004. Isobe. B. 2044. Org. Wuts. M. 125 a) Green. 6. Brand. B. Kobayashi. J. John Wiley & Sons: New York. C. 213. 3607. A. 3. A. 3599. 2000. M. Chem. 1941.. 42.-F. 2004. Tetrahedron Lett. 126 a) Lu. M.. H. R. K. K. M. 65. P. d) Chakraborty. S. J. J. Tetrahedron Lett. J.. Angew. M. 2. Naemura. b) Trost. 2003. K. facilitando notablemente la purificación cromatográfica de los mismos. 3ª Ed. J. Lett. Best Synthetic Methods. R.125 Resulta especialmente frecuente el uso combinado de los grupos trimetilsililo (TMS) y triisopropilsililo (TIPS). J. M. adecuadamente protegidos.. Org. 1601. Tykwinski. Chem.. Org. B. tanto en la síntesis de productos naturales123 como en la preparación de nuevos materiales.Discusión de Resultados En ambas Rutas el éxito de los acoplamientos finales debería venir precedido por síntesis eficaces de los correspondientes intermedios 81-86. 2001. 37. al ser posible la desprotección selectiva del TMS frente al más voluminoso TIPS de manera sencilla. R.. Nagano. 2003. 3. Lett. T. 5.127 123 a) Kira. Chem.

Helv.. Sect B 1991. A. J. c) Mal'kina. 1279. 84 . 40. b) Caddick. N. 37. A. F. b) Sarkar. a) Havens.. Org.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino CPDMS K2 CO3 THF/MeOH 86% TIPS TIPS Un grupo con menor aplicación. J. el alcohol propargílico requiere un tratamiento oxidante para su desprotección (MnO2 en presencia de una base o tratamiento con K2FeO4-Al2O3). Chem. 1985. 50. b) Ernst. Chem.130 O H Ar KOH benceno/MeOH reflujo Ar + O Ar OH MnO2. A. R.. K. lo que hace que su uso sea más restringido. Indian J. B. 1999. Pure & Appl. A. El alcohol más utilizado es el 2-metilbut3-in-2-ol. 70. Synthesis 1996. S.. Talwar. Existen varios alcoholes propargílicos que pueden ser utilizados como precursores de alquinos terminales. 129 M. B. P.. 79. 1998.. Vasilevsky. Gobbi. A. que puede desprotegerse para dar el alquino terminal mediante una eliminación retro-Favorskii de acetona catalizada por base. Org. Veit. S. Weaving.128 El GeMe3 puede ser desprotegido selectivamente frente al TMS por tratamiento con CuBr y. 360. Vasella. 7959. Rajalakshmi. que puede usarse en combinación con los grupos protectores de silicio es el trimetilgermanio. 1999. A. Kamath. S. L. 277. Hergenrother. 30. S. Tetrahedron Lett. P. el TMS puede desprotegerse selectivamente frente al GeMe3 por tratamiento con KF en THF acuoso o K2CO3 en THF/MeOH. 130 a) Kukula. KOH Et2O H Ar + HO O 128 a) Ernst. L.. Chem. Chem. Trofimov.129 Por su parte. Chim. Tetrahedron Lett. 589. Brandsma. 1996. L. c) Vasella. a su vez. Godt. 3655. 1763. J...... S. Acta 1996.. G. Bhagwat.. Babu. resultando una alternativa mucho más económica que la utilización de derivados acetilénicos sililados. A. H. A.. 425. Sekher. S. Eur. Murtagh.. L. Vasella. A. K.. M.

84 Y = H.3. Como se comentó anteriormente (Esquema 1. TIPS ó C(CH3)2OH 1.SÍNTESIS DE 1-TRIISOPROPILSILILNONA-1.RUTA A: ACOPLAMIENTO sp-sp.3.. pg 82).8-TRIINO (82).1. 83 X = I. existiendo dos posibles variantes atendiendo a la posición que ocupe el yodo en los sintones de partida. 81 Y = I.Discusión de Resultados 1. La estrategia requiere la síntesis previa de los fragmentos 81-84. Esquema 2 Callyberina A (43) Acoplamiento sp-sp (Cadiot-Chodkiewicz) "Cu" X + GP Y TIPS X = H.. 85 . a partir del producto comercial hepta-1. La preparación de los fragmentos triínicos 81 y 82 se planteó. 82 GP = TMS. siguiendo la secuencia retrosintética descrita en el Esquema 3.6-diino (87). la primera Ruta sintética hacia Callyberina A (43) (Ruta A) tendría como etapa clave una reacción de acoplamiento cruzado entre un alquino terminal y un yodoalquino (Reacción de CadiotChodkiewicz) (Esquema 2).8-TRIINO (81) Y 1-TRIISO PROPILSILIL-9-YODONONA-1.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Esquema 3

Desprotección selectiva y yodación

X TIPS

CPDMS TIPS

X = H, 81 X = I, 82

93
Y TIPS sp-sp Cadiot-Chodkiewicz

Y = H, 92 Y = I, 91

87

CPDMS Monoprotección y yodación

Z

Z = H, 88 Z = I, 90

La obtención del fragmento 93, mediante una reacción de Cadiot-Chodkiewicz, constituiría el paso clave por lo que de nuevo se estudiarían las dos posibles variantes de este acoplamiento.

1.1.1.- Obtención de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88). El tratamiento de un 1,ω-diino con una base, seguido de la captura del acetiluro formado con un electrófilo, constituye un método estándar para la preparación de 1,ωdiinos monoprotegidos. Entre los electrófilos más utilizados destacan los cloruros de sililo,131 los carbonilos132 y los halogenuros de alquilo.133

131

a) Hillard III, R. L.; Vollhardt, K. P. C. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4058. b) Huynh, C.; Linstrumelle, G.

Tetrahedron 1988, 44, 6337. c) Martin, R. E.; Gubler, U.; Cornil, J.; Balakina, M.; Boudon, C.; Bosshard,
C.; Gisselbrecht, J. P.; Diederich, F.; Günter, P.; Gross, M.; Brédas, J. L. Chem. Eur. J. 2000, 6, 3622.
132

a) Vrielynck, S.; Vandewalle, M.; García, A. M.; Mascareñas, J. L.; Mouriño, A. Tetrahedron Lett. 1995, a) Sternberg, E. D.; Vollhardt, K. P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 1564. b) Slowinski, F.; Aubert, C.;

36, 9023. b) Ritter, J.; Gleiter, R. Liebigs Ann. Recl. 1997, 2113.
133

Malacria, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3491.

86

Discusión de Resultados

En nuestro caso, los intentos preliminares de monoprotección del hepta-1,6-diino (87) con cloruro de trimetilsililo condujeron a mezclas de productos de difícil separación, al presentar tanto los derivados mono y bistrimetilsililados como el diino de partida unos Rfs muy similares. Sin embargo, cuando se trató 87 con bromuro de etilmagnesio y cloruro de 3-cianopropildimetilsililo,127 en THF anhidro, se obtuvo mayoritariamente el producto monoprotegido 1-(3’-cianopropildimetilsilil)hepta-1,6-diino (88) junto con pequeñas cantidades de compuesto diprotegido 1,7-bis[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (89) (Esquema 4). En este caso, la mayor polaridad de los derivados sililados permitía una fácil separación cromatográfica de la mezcla. Con el fin de optimizar la reacción de monoprotección se efectuaron varios ensayos en los que se modificaron las relaciones molares de alquino y electrófilo, observándose que un ligero exceso molar de diino 87 frente al agente sililante (1.3/1) conducía a una mejora del rendimiento. Asimismo, se estudió el efecto de la concentración, encontrando que una concentración 1.16 M de diino constituía la óptima para esta reacción, obteniéndose en este caso un 77% del producto de monoprotección 88 junto con un 16% de producto diprotegido 89. El empleo de otras bases (MeLi·LiBr) o de aditivos (HMPA) no supuso una mejora en el rendimiento de la reacción ni en la relación de productos finales.
Esquema 4

a

87

CPDMS

+

88

CPDMS

89

CPDMS

Reactivos y condiciones de reacción: a) 1.- EtMgBr (0.86 equiv), THF, 2.5 h. 2.- CPDMSCl, THF (0.77 equiv), 12 h, 77% de 88 + 16% de 89.

La estructura de 88 quedó confirmada por la presencia en el espectro de 1H-RMN de las señales del grupo protector de silicio, junto con el triplete correspondiente al protón acetilénico terminal (1.97 ppm). En el espectro de
13

C-RMN aparece a 119.4

ppm la señal correspondiente al grupo CN y a 68.8 ppm la correspondiente al alquino

127

Höger, S.; Bonrad, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 2243.

87

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

terminal. En el espectro de IR se observan las bandas de vibración de los enlaces ≡C−H, C≡N y Si–CH3 a 3296, 2246 y 1251 cm-1, respectivamente.

1.1.2.- Obtención de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90). Existe una amplia variedad de métodos para la preparación de yodoalquinos a partir de los correspondientes alquinos terminales, siendo los más habituales el tratamiento con morfolina o DBU en presencia de I2,134 la reacción con N-yodosuccinimida en presencia de AgNO3,135 o la captura con I2 de un acetiluro metálico.136 Durante el desarrollo del presente trabajo se utilizaron algunos de estos métodos y se describirá para cada sustrato aquel que condujo a los mejores rendimientos. Así, para la preparación de 90 se recurrió al tratamiento del 1-[(3’cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) con DBU en presencia de I2 (Esquema 5), obteniéndose el 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90) con un 93% de rendimiento.
Esquema 5

a CPDMS

88

CPDMS

90

I

Reactivos y condiciones de reacción: a) I2 (1.50 equiv), DBU (1.51 equiv), tolueno, 35 min, 93%.

La estructura de 90 se confirmó por la presencia en el espectro de carbono acetilénico unido al yodo.137

13

C-RMN de

una señal acetilénica especialmente apantallada (-6.1 ppm), correspondiente al

134 135 136

Southwick, P. L.; Kirchner, J. R. J. Org. Chem. 1962, 27, 3305. Hofmeister, H.; Annen, K.; Laurent, H.; Wiechert, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 23, 727. a) Barluenga, J.; González, J. M.; Rodríguez, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. Synthesis 1987, 661. Para estudios sobre el efecto de yodo sobre los desplazamientos en C13: a) Cheremisin, A. A.;

b) Rao, M. L. N.; Periasamy, M. Synth. Commun. 1995, 25, 2295 y referencias citadas en ellos.
137

Schastnev, P. V. J. Magn. Reson. 1980, 40, 459. b) Laurence, C.; Queignec-Cabanetos, M.; Wojtkowiak,

88

Discusión de Resultados

1.1.3.- Obtención de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91). El 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91) se obtuvo con un excelente rendimiento a partir del triisopropilsililacetileno (92), siguiendo dos de los procedimientos descritos en la bibliografía: bien por tratamiento con AgNO3 y N-yodosuccinimida en acetona seca (Procedimiento a, cuantitativo) o bien por reacción con MeLi·LiBr en THF a -78 ºC seguida de adición de I2 (Procedimiento b, 96%) (Esquema 6).
Esquema 6

aób TIPS TIPS

I

92

91

Reactivos y condiciones de reacción: a) NIS (1.34 equiv), AgNO3 (0.68 equiv), acetona, 18 h, cuantitativo. b) 1.- MeLi·LiBr (1.01 equiv), THF, -78 ºC, 1 h. 2.- I2 (1.13 equiv), THF, t.a., 1.5 h, 96%.

De nuevo, la presencia en su espectro de

13

C-RMN de una señal acetilénica

especialmente apantallada (19.9 ppm), confirmó la yodación. En este caso la señal no aparece a campo tan alto como para los alquilacetilenos por el efecto de un sustituyente sililado en el carbono contiguo.137,138

1.1.4.- Obtención de 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93). Una vez sintetizados los intermedios 88, 90 y 91 se abordaron los dos posibles acoplamientos cruzados sp-sp que conducirían al triino 93.

B. Can. J. Chem., Rev. Can. Chim. 1983, 61, 135. c) Kaupp, M.; Malkina, O. L.; Malkin, V. G.; Pyykkö, P.

Chem. Eur. J. 1998, 4, 118. d) Malkina, O. L.; Schimmelpfennig, B.; Kaupp, M.; Hess, B. A.; Chandra, P.;
Wahlgren, U.; Malkin, V. G. Chem. Phys. Lett. 1998, 296, 93. e) Kaupp, M.; Malkina, O. L.; Malkin, V. G. J.

Comput. Chem. 1999, 20, 1304. f) Webb, J. A.; Klijn, J. E.; Hill, P. A.; Bennett, J. L.; Goroff, N. S. J. Org. Chem. 2004, 69, 660.
138

Para estudios del efecto de los sustituyentes en el desplazamiento de RMN de acetilenos: Wiberg, K.

B.; Hammer, J. D.; Zilm, K. W.; Keith, T. A.; Cheeseman, J. R.; Duchamp, J. C. J. Org. Chem. 2004, 69, 1086.

89

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Los primeros ensayos realizados para el acoplamiento del 1-[(3’-cianopropil) dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) y el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91), en las condiciones clásicas descritas por Cadiot [CuCl, NH2OH·HCl, MeOH, H2O],111b no dieron lugar a resultados satisfactorios obteniéndose el producto de acoplamiento 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino rendimiento. Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción en las condiciones desarrolladas por Vasella (cocatálisis de Pd en presencia de una sal de Li),118 el resultado mejoró notablemente. Un estudio detallado de las bases (Et3N, n-BuNH2) y los disolventes (DMSO, DMF) permitió concluir que el empleo de CuI, Pd2(dba)3, LiI, Et3N y DMSO resultaba ser la combinación óptima para este acoplamiento, obteniéndose 93 con un 71% de rendimiento (Esquema 7).
Esquema 7

(93)

con

muy

bajo

CPDMS

88
+ I TIPS

a

CPDMS TIPS

93 91

Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.03 equiv), Pd2dba3 (0.02 equiv), LiI (0.19 equiv), Et3N (2.49 equiv), DMSO, 14 h, 71%.

Las condiciones desarrolladas por Alami (CuI, base),115 que evitan el uso de cocatalizador de Pd, se aplicaron también con éxito. Nuevamente, se realizó un estudio detallado de la reacción, encontrándose que una alta concentración del alquino (1.6 M) y el uso de piperidina como base conducían al producto de acoplamiento 93 con un buen rendimiento (74%) y en un tiempo de reacción relativamente corto (Esquema 8).

111 115 118

Chodkiewicz, W. Ann. Chim. 1957, 2, 819. Alami, M.; Ferri, F. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2763. Cai, C. Z.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 2053.

90

Discusión de Resultados

Esquema 8

CPDMS

88
+ I TIPS

a CPDMS TIPS

93

91

Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.10 equiv), piperidina, 1 h, 74%.

Esta reacción constituyó el primer ejemplo de acoplamiento sp-sp llevado a cabo en el desarrollo de la Tesis. En este caso, tanto las condiciones de Vasella como las de Alami permitieron obtener de manera satisfactoria y con elevados rendimientos el producto de acoplamiento. Sin embargo, la mayor simplicidad experimental de las condiciones de Alami y el hecho de que se consiguiesen rendimientos comparables en tiempos de reacción mucho más cortos nos llevó a elegirla como la metodología a emplear en posteriores acoplamientos. Se estudió también, en las condiciones de Alami, la variante para la síntesis de 93 que implicaría el acoplamiento entre el yoduro de alquinilo 90 y el triisopropil sililacetileno (92), obteniéndose de nuevo el producto deseado 93 aunque en este caso con un rendimiento sensiblemente inferior (Esquema 9).
Esquema 9

CPDMS

I

90
+

a

CPDMS TIPS

TIPS

93

92

Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.10 equiv), piperidina, 7 h, 50%.

91

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

La estructura de 93 se confirmó por la aparición en el espectro de cuaternarios (C3 y C2, respectivamente).

13

C-RMN de

dos señales a 66.5 y 89.8 ppm correspondientes a los nuevos carbonos acetilénicos

1.1.5.- Obtención de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). La desprotección selectiva del grupo CPDMS frente al TIPS se realizó, con un excelente rendimiento (94%), por tratamiento de 93 con K2CO3 en una mezcla THF/MeOH (1:1) (Esquema 10).
Esquema 10

a CPDMS

93

TIPS

81

TIPS

Reactivos y condiciones de reacción: a) K2CO3 (4.11 equiv), THF/MeOH, 1h, 94%.

En el espectro de 1H-RMN de 81 se observó la desaparición de las señales del grupo protector CPDMS y la aparición a 1.95 ppm de un triplete correspondiente al alquino terminal. La presencia de alquino terminal se confirmó también por ≡C−H a 3309 cm-1.
13

C-RMN,

al observarse una señal a 69.1 ppm, y por IR, con la banda de tensión típica del enlace

1.1.6.- Obtención de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82). La yodación de 81 se realizó por tratamiento con n-BuLi a -78 ºC y captura del anión generado con I2, obteniéndose el yodoalquino 82 con un 89% de rendimiento (Esquema 11).

92

THF. El control de la configuración Z de los dobles enlaces en 95 sería fundamental para poder acceder de forma estereocontrolada a los siguientes intermedios. Este compuesto se prepararía. como etapa final. 40 min.8-dibromoocta-1. la presencia de una señal especialmente apantallada en el espectro de 13C-RMN (-5.Discusión de Resultados Esquema 11 a I 81 TIPS 82 TIPS Reactivos y condiciones de reacción: a) 1.03 equiv).I2 (1. 89%.7Z)-1. la monodesprotección de un dienodiino simétrico del tipo 94 (Esquema 12). La obtención de los fragmentos 83 y 84 se planteó siguiendo una secuencia sintética que implicaría. mediante un doble acoplamiento de Sonogashira entre el (1Z.n-BuLi (1. 84 GP 94 sp-sp2 Sonogashira Br O O Br 96 Bromoalquenilación estereoselectiva 95 93 . 2.2. a su vez. Esquema 12 Monodesprotección y yodación X GP GP GP X = H.. -78 ºC. THF. 1. Nuevamente.7 ppm).05 equiv). confirmó la yodación.SÍNTESIS DE LOS ENINOS 83 Y 84. 83 X = I.. 5 min.7-dieno (95) y un derivado de acetileno convenientemente protegido..

R. Ueno. D. 919.. J. 40. 49.. M. 61.143 en condiciones electrolíticas144 o con Zn metal. Soc. Yonemitsu. Palombi.1-dibromo-1-alquenos como un procedimiento sencillo que conduce a Z-bromoalquenos con elevada estereoselectividad y con buenos rendimientos. Tetrahedron Lett. Yonemitsu. Am. 1996. d) Zhang. MeOOC Br 7 n-Bu3SnH. S. Org. J. b) Stork. J. 8965.. J. D... J. John Wiley & Sons.. K. C. 8647. J. 109. 6456. R. H. 95. Feroci. Chem. 2827. c) Uenishi. 1996. Org. 141 a) Brown.. c) Kluge. Tetrahedron Lett. J. K. K. H. en Topics in Stereochemistry. R. 1991.. E. 2001. Am. Kadota. A. C.146 han descrito recientemente la hidrogenólisis con n-Bu3SnH. Electrochim. 624.142 con catálisis de Fe. d) Stamos. 30.. 63. a) Uenishi. O. O. Heck. J. e) Chen. Ohno. 1993.. Org. 1998. M. Chem. B. T.N. F.. J. Chem. G. Inesi. React. 5261. Kawahama. Organomet. H. 1989.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Existe una variedad de métodos clásicos para la preparación de halogenuros de vinilo de geometría cis: condensaciones tipo Wittig. Figadère. Tetrahedron Lett. I. C. M. 3929. G. 37. Tsuji. b) Uenishi. J. 140 a) Hamersma. 131. G. H.141 Entre la metodología desarrollada en los últimos años cabe destacar la reducción estereoselectiva de dibromuros geminales utilizando In metal.. X. K. 813.. A. Groh. Tsuji. 1994. de 1. 37. c) Stewart. B. J. 1972. 9256. A. L. Tetrahedron Lett. Guchhait... N. Somayaji. M. 635. 2003.. G. Chem. Y. 30. Am.... Kawahama. Chem. R. X. H.. H. 94 . C. 1994. 1987. Franck. Kishi. 2001. Untch. J. Y. Taylor. Synthesis 1984. M. Shiga. Ed.. 1965. Desai. 44. Orsini. Ravindra. H. N. Samanta. 1995. Soc. T. B. Rippel.. McKelvie. Soc. Tetrahedron Lett. Y.. J. 1962. 1975. Org. b) Brown. 1989. El n-Bu3SnH actúa como fuente de hidruros. Snyder. J. b) Dieck. 94. J. J. Yonemitsu. 91. S.. Am. 21.. J.. Org. F. K. 1925.. 40. Whiting. Chem. Chem. Hocquemiller. 34.. A. S. Pd(PPh3)4 MeOOC Br 7 CH2Cl2 80% Br El mecanismo de la hidrogenólisis es similar al de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio. Org. Inc: New York. c) Bestmann. Wang. 1083. Tetrahedron Lett. e) Pasto. 35. 6759. Chem. 36. J. Tetrahedron Lett. Sotgiu. 2173. Schlosser. Tsuji.139 hidrogenaciones sin de 1-haloalquinos con diimida140 o hidrometalación de alquinos seguida de intercambio metal-halógeno. Chem.. J.. A.. f) Vedejs. W. 30.. 1996. E.-P. R. A.. siendo la especie catalítica de paladio indispensable para que la reacción de deshalogenación 139 a) Ramirez. Tetrahedron Lett. K. Zhao.. pg 1-157. 1745.145 Uenishi y col. catalizada por paladio. d) Stille. Chem. Yamamoto. Hamaoka. I. A. 8645. Acta 2004..... 66.. R. 4102.. Soc. Zhao. P.. Fried. Kawahama. J.. F. R. Fakhfakh. 3985. Peterson. Taylor. 84. T. O. 1973. J.. L. J. 5716. J. V. Dostalek. 142 143 144 145 146 Ranu. B.

81%. R Br Eliminación reductora H R Br Br Adición oxidante Pd H Pd Br Br R Br R Transmetalación n-Bu3SnBr n-Bu3SnH Figura 11: Mecanismo de la deshalogenación de dibromoalquenos. mediante la secuencia de reacciones que se describe en el Esquema 13.60 equiv). b) CBr4 (2. 95 . cuantitativo.30 equiv).32 equiv). PPh3 (0. 24 h.06 equiv). 2 h. PPh3 (5.74 equiv). La síntesis de 95 se llevó a cabo. CH2Cl2. siguiendo esta metodología. Esquema 13 OH a OH O O 97 96 b Br Br Br c Br Br Br 95 98 Reactivos y condiciones de reacción: a) NaIO4/SiO2 (1. 80%. al correspondiente Z-bromoalqueno (Figura 11). 2 h. Et3N (2. Pd(OAc)2 (0. por medio de una transmetalación de hidruro y una eliminación reductora. La adición oxidante de la especie de Pd(0) se produce exclusivamente en el enlace C-Br menos impedido estéricamente conduciendo.20 equiv).08 equiv). H2O/CH2Cl2. CH2Cl2.Discusión de Resultados sea estereoselectiva. c) n-Bu3SnH (3.

2.2... catalizada por paladio..7-dieno (98) en un 81% de rendimiento.1. del 1. M. F.8-dibromoocta-1. 96 . 428. 1972.1.8. 426. Normant.8-tetrabromoocta-1.7Z)-1. En el espectro de carbonos unidos a dos bromos.148 En nuestro caso. con intensidades relativas 1:3:6:3:1. La reacción se puede llevar a cabo usando un catalizador de Pd(0) [Pd(PPh3)4] o bien generarlo en el medio [Pd(OAc)2 con Ph3P].8. a) Corey. la síntesis de 95 se efectuó por hidrogenólisis con n-Bu3SnH. Hodge.7-dieno (98). obteniéndose el (1Z.2. b) Rezaei.8-dibromoocta1. Tetrahedron Lett.. Vo-Quang. La formación del dialdehido se confirmó por la aparición de un triplete a 9.1-dibromo-1-alquenos pueden prepararse eficazmente siguiendo la metodología desarrollada por Corey y Fuchs. F. Los 1..1..1 ppm) que corresponde a los 1.. dio lugar al compuesto 96147 con rendimiento cuantitativo. Synthesis 1989. P.8.. CBr4 y Et3N condujo al 1.8-tetrabromoocta-1. J. el tratamiento del 1. 64.38 ppm. Soc.Obtención de (1Z. Legoffic. Fuchs. 1 1981. J. 147 a) Gupta.6-hexanodial (96). Chem. La oxidación del trans-ciclohexanodiol (97) con NaIO4. H.. 109.Obtención de 1.3. 2970. 424 y 422). Y. 3769.7Z)-1.6 ppm en el espectro de cm-1 en el espectro de IR.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1. Perkin Trans. Tal como se ha adelantado. La presencia de cuatro bromos en la molécula se confirmó por espectrometría de masas al observarse los cinco picos isotópicos correspondientes al ión molecular (m/e 430. P. un singlete vinílico apantallado (89.1. E. J. en presencia de SiO2. 13 C-RMN y de una banda a 1723 1. D.6-hexanodial (96) con Ph3P.76 ppm en el espectro de 1H-RMN.. J. N. L. 13 C-RMN se observa. L.7-dieno (95)..2. E. En su espectro de 1H-RMN se observa la desaparición de la señal de aldehído y la aparición de un triplete vinílico a 6.Obtención de 1. Synthesis Vo-Quang.8-tetrabromoocta-1. Davies. como señal característica.7-dieno (95) en un 71% y un 80% respectivamente. 148 2000. así como de una señal a 201. b) Daumas.7-dieno (98).

. G.. 1. L.. Tetrahedron Lett. con una relación de intensidades 1:2:1.11-diino (94a). El ejemplo más conocido consiste en la monodesprotección del bis(trimetilsilil)butadiino por tratamiento con MeLi·LiBr. Schulthess. que corresponde a los carbonos unidos al bromo.MeLi·LiBr 2.2.R-X 57-65% TMS TMS TMS R Esta metodología ha sido aplicada también a sistemas no conjugados. Chem. Commun.. B. Soc.82 ppm con una constante de acoplamiento entre ambas de 6. 1980. Jennings-White.Obtención de (3Z. 21. 3111. R. A. B. convenientemente elegido..150 149 a) Holmes. Apenas se han descrito grupos protectores que permitan la monodesprotección selectiva en uno de los extremos de un poliacetileno homodiprotegido. Chem. 265 y 263).. Walton. Sin embargo. M.3-diinos más complejos. A.9Z)-1. 97 . Jones.Discusión de Resultados Cuando se realizó el espectro de 1H-RMN de 95 en CDCl3 se observó que las señales vinílicas colapsaban en un multiplete. C. que permitiese la posterior monodesprotección de uno de los extremos del dienodiino simétrico formado 94 (Esquema 12. Akinde. J.12-bis(trimetilsilil)dodeca-3..149 1. cuando se realizó el espectro en C6D6 las señales se resolvieron. característica de bromuros vinílicos cis. B. 1979. A. lo que no permitía establecer inequívocamente la estereoquímica de los dobles enlaces.57 ppm y un doblete a 5.9 Hz. pg 93). apantallada con respecto a un carbono vinílico típico. aunque con menor éxito.. b) Holmes. D.8 ppm. Por espectrometría de masas se confirmó la presencia de dos átomos de bromo en la molécula al aparecer los picos isotópicos del ión molecular (m/e 267. D. E. obteniéndose el producto de monodesprotección con rendimientos bajos junto con cantidades del producto totalmente desprotegido. La captura posterior del anión resultante con un agente alquilante permite el acceso a 1..4. observándose un cuartete a 5. H.9-dieno-1. En el espectro de 13 C-RMN se observa una señal a 107. 840. Una vez sintetizado el dibromuro 95 el siguiente paso consistiría en el diacoplamiento de Sonogashira con un equivalente sintético de acetileno.

40.. 7588. P. piperidina]83 del dibromuro 95 con el trimetilsililacetileno (99). J. 95%.151 NaBH(OMe)3 TES TES H2O/THF 82% TES A la vista de estos antecedentes bibliográficos se procedió al acoplamiento de Sonogashira [CuI. Esquema 14 Br Br 95 + TMS a TMS TMS 94a 99 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0. 7605. Gilardi. G.. M. 150 151 98 . B. 1993. Am. Galoppini. 1.9Z)-1. F. J.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino TMS 1. Eaton. piperidina. obteniéndose el (3Z.11-diino (94a) con un excelente rendimiento (95%) (Esquema 14). Jones..MeLi·LiBr TMS TMS 2. E. 1994.26 equiv). PdCl2(PPh3)2 (0. Wright. 1999.H2O 33% + 4% También se ha descrito que ciertos hidruros de boro son capaces de realizar monodesprotecciones selectivas de enodiinos simétricos diprotegidos con grupos de silicio. Chem.5 h. 83 Alami.. Tetrahedron Lett. 34. E.12-bis(trimetilsilil)dodeca-3. 6403.. 116. G. Soc.. M. PdCl2(PPh3)2. Ferri. Linstrumelle.15 equiv). R. Tetrahedron Lett..9-dieno1.

6 y 102.1 ppm. de un singulete a 0. se obtuvo el producto de desprotección total (3Z.9Z)-dodeca-3. ya que la constante de acoplamiento entre los hidrógenos vinílicos (doblete a 5.9dieno-1. Los intentos de monodesprotección de 94a en las condiciones descritas en la bibliografía [a) MeLi·LiBr. como el producto totalmente desprotegido 100 y el diino 94a de partida una polaridad muy similar (Esquema 15).Discusión de Resultados La estructura de 94a se confirmó por la presencia en su espectro de 1H-RMN.00 equiv). CH3CN.19 ppm correspondiente a los metilos del grupo TMS.11-diino (83a). En el espectro de 13 C-RMN se observó la aparición de señales a 98.11-diino (100) con un 78% de rendimiento.9Z)-1-trimetilsilildodeca-3. 1.9-dieno-1.49 ppm y doble triplete a 5.00 equiv). b ó c + TMS 83a 100 Reactivos y condiciones de reacción: a) MeLi·LiBr (1.5. típicas de eninos unidos a grupos TMS. por tratamiento con una disolución de n-Bu4NF en THF. 99 . En todos los casos se obtuvieron mezclas de difícil separación. c) CsF. Cuando se abordó la desprotección de 94a. Esquema 15 TMS TMS 94a a. b) NaBH(OMe)3] así como por tratamiento con un equivalente de CsF (método c) no condujeron a resultados satisfactorios.9 Hz (característica de sistemas enino). 0 ºC. THF.Obtención de (3Z. al presentar tanto el producto monodesprotegido 83a. b) NaBH(OMe)3 (1..2. Además se observó que la estereoquímica cis se mantenía.THF.95 ppm) era de 10.

3103. 60 oC 65% NaOH HO OR OH benceno.11-dieno-3. Tetrahedron: Asymmetry 1996.. El 2-metilbut-3-in-2-ol (101) se ha utilizado en la síntesis de oligómeros de manera efectiva ya que el control de la temperatura permite la monodesprotección de uno de los carbinoles en compuestos simétricos difuncionalizados.152 KOH HO OH i-PrOH. L. Ziessel..11Z)-2. 2000.15-dimetilhexadeca-5. se decidió buscar un grupo protector alternativo que permitiese igualmente la monodesprotección de un dienodiino simétrico. 70 oC 69% HO OR HO RO RO Se llevó a cabo entonces la síntesis de (5Z. Tetrahedron Lett.15-diol En vista de las dificultades encontradas en la preparación del fragmento 83a. PdCl2(PPh3)2. R. 3837..15-diol (94b) por reacción de Sonogashira [CuI. b) Khatyr. de (5Z.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1.2. Q. 100 . Pu.11Z)-2. 7. piperidina] del dibromuro cis 95 con el 2-metilbut-3-in-2-ol (101).11-dieno3.13-diino-2. que porta el grupo trimetilsililo. S. A. Hu.13-diino-2.6. 41. L. 152 a) Ma.15-dimetilhexadeca-5.. con un 84% de rendimiento (Esquema 16).Obtención (94b).

5 ppm. con una constante de acoplamiento entre ellos de 10. Calentamientos superiores a 80 ºC conducían a rendimientos muy bajos debido a la descomposición térmica de los compuestos.25 equiv). 1 h. En la mayoría de los casos la reacción dio lugar a mezclas de los productos de mono y bisdesprotección.47 y 5. 1. aislándose en este caso el producto deseado 83b con un 56% de rendimiento (Esquema 17). Los mejores resultados se obtuvieron usando benceno como disolvente y calentando a 70 ºC. con recuperación parcial del producto de partida 94b.2. 84%. En el espectro de 1H-RMN de 94b se observaron un doblete y un doble triplete a 5.7 y 98. y señales a 78. La distinta polaridad de los tres compuestos permitió una fácil separación cromatográfica.13-diin-2-ol (83b). piperidina. MeOH.7 Hz. i-PrOH) a distintas temperaturas (60-80 ºC). lo que confirmó la geometría cis de los dobles enlaces.. 101 . que utilizan KOH como base y una variedad de disolventes (benceno.7. En el espectro de 13 C-RMN se observó una señal a 65.85 ppm.Discusión de Resultados Esquema 16 Br Br 95 + a HO HO OH 94b 101 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.11Z)-2-metiltetradeca-5.11-dieno-3. Para la monodesprotección de 94b se ensayaron las distintas condiciones descritas en la bibliografía. PdCl2(PPh3)2 (0.1 ppm.Obtención de (5Z.15 equiv). característica de alcoholes terciarios. Un aumento de la temperatura o el uso de disolventes más polares incrementaban la proporción de producto totalmente desprotegido 100. correspondientes a los carbonos acetilénicos. En el espectro de IR se observó una banda ancha a 3357 cm-1 indicativa de la presencia de grupos hidroxilo.

.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 17 OH HO 94b a + HO 83b 100 Reactivos y condiciones de reacción: a) KOH (2.11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5.93 equiv). 102 . 1.8. 56% 83b + 14% 100 + 12% de 94b.3 ppm. En el espectro de IR se observa una banda ancha a 3363 cm-1.7 Hz. La estructura del (5Z.89 y 6. correspondiente al hidrógeno del enino.11-dieno-3. 2 h.08 ppm.13-diin-2-ol (83b) se confirmó por la aparición en su espectro de 1H-RMN de un doblete a 3. y una banda a 3294 cm-1 correspondiente a la banda de tensión del enlace ≡C−H. la complejidad de la zona vinílica aumentó. de (5Z. En 13 C-RMN se observa la señal del CH acetilénico a 81.47 ppm (2H) y apareciendo las otras dos como dobles tripletes centrados a 5.11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5. 70 ºC.11-dieno-3.11Z)-2-metiltetradeca-5. con una constante de acoplamiento de 1.13-diin-2-ol El (5Z.11-dieno-3. benceno. típica de la tensión del enlace O−H.13-diin-2-ol (84b) se obtuvo con buen rendimiento a partir de 83b.2. y por tratamiento con I2 y DBU en tolueno (75%) (Esquema 18).Obtención (84b).00 ppm. Al perderse la simetría. siguiendo dos procedimientos alternativos: por tratamiento con AgNO3 y N-yodosuccinimida (63%). colapsando dos señales vinílicas a 5.

el uso 103 . 22-pentain-2-ol (102b).13.23Z)-2.25tetraino-2.27-dimetiloctacosa-5. piperidina]. tolueno. Cuando se llevó a cabo el acoplamiento alternativo. AgNO3 (0.31 equiv). acetona.11-dieno-3. b) I2 (2. al igual que en las condiciones clásicas de Cadiot-Chodkiewicz. 1.17Z. La presencia de un yodoenino se confirmó por acetilénica especialmente apantallada (8.5 h.17.04 equiv).00 equiv).3. DBU (2.8-triino (81) permitió obtener el producto de acoplamiento cruzado 102b con un 55% de rendimiento.Discusión de Resultados Esquema 18 aób HO I 83b HO 84b Reactivos y condiciones de reacción: a) NIS (1.. junto con un 37% del (5Z. 4.27-diol (103b) procedente del homoacoplamiento del yodoenino. 75%.1. Una vez obtenido el producto de acoplamiento 102b. 13 C-RMN al observarse una señal 1.13.15.11..6 ppm).20. La reacción transcurrió con rendimientos moderados en sus dos variantes aunque se observó que. 63%.11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5. La reacción de 84b con el 1-triisopropilsililnona-1.69 equiv). de un alquino terminal (81 ó 83b) y un yodoalquino (84b ó 82).Obtención de (5Z. En esta primera ruta.3.15. la síntesis de Callyberina A (43) se abordaría mediante el acoplamiento cruzado sp-sp en las condiciones de Alami [CuI. la síntesis de 43 se completaría por desprotección de los dos grupos terminales. que implicaba la reacción entre el enino 83b y el yodoalquino 82.3.23-tetraeno-3. se obtuvo también el producto 102b en un 60% sin que se detectase la presencia de productos de homoacoplamiento. 2 h.SÍNTESIS DE CALLYBERINA A (43).11Z.

6 ppm). El espectro de 1 H-RMN de 102b confirmó la formación del producto de acoplamiento observándose.1. las correspondientes a ambos grupos protectores y las señales vinílicas con constantes de acoplamiento de 10. piperidina.4 Hz.5 y 147. CuI (0. La presencia del grupo hidroxilo se confirmó también al observarse en el espectro de IR la banda de tensión del enlace O−H a 3376 cm-1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino de alquinos más ácidos (83b > 81) favorecía la reacción de acoplamiento cruzado frente a la de homoacoplamiento (Esquema 19).6. 84b aób Y = H. 81 Y = I. 19 h.11 equiv). 143. CuI (0. 104 . como señales características. 55% de 102b + 37% de 103b. 60% de 102b. 83b X = I.1 y 78.5 ppm).10 equiv). que confirmaron que no se había producido isomerización. los nuevos carbonos acetilénicos cuaternarios (66. piperidina. 21 h. Esquema 19 X + HO Y TIPS X = H. En el espectro de 13 C-RMN destacan las señales correspondientes a los cuatro carbonos vinílicos (108. 82 TIPS HO 102b + OH HO 103b Reactivos y condiciones de reacción: a) 81.0 ppm) y el carbono cuaternario unido al grupo hidroxilo (65. 83b. 84b. b) 82. 108.

10. benceno/MeOH. 31 h. 105 .. El intento de desprotección simultánea de los dos grupos protectores de 102b por tratamiento con KOH a 70 ºC en una disolución 2:1 benceno/metanol nos llevó al producto deseado Callyberina A (43) con un rendimiento muy bajo (9%).15.11Z)-2-metiltricosa5.18Z)-1triisopropilheneicosa-12.3. 70 ºC. 9% de 104 + 9% de 43 + 25% de 105 + 25% de 102b.22-pentain-2-ol (105) y recuperándose parte del producto de partida 102b (9%.20-pentaino (104) y (5Z.2. obteniéndose además los correspondientes productos de monodesprotección (12Z. respectivamente) (Esquema 20). 25% y 25% de rendimiento.18-dieno-1.31 equiv).13.Discusión de Resultados 1.11-dieno-3.Obtención de Callyberina A (43).20.3. Esquema 20 TIPS HO 102b a TIPS 104 + Callyberina A (43) + HO 105 Reactivos y condiciones de reacción: a) KOH (3.8. Un aumento en la temperatura o en los tiempos de reacción no permitió mejorar el rendimiento.

Prod. H. H. Kato.98 ppm y 3. 1. 126. 60.9Z)-1-TRIISOPROPILSILIL-12-YODODODECA-3. destacando las correspondientes a los ocho carbonos acetilénicos cuaternarios. se decidió abordar la síntesis de un nuevo sintón 83c mediante una nueva secuencia que implicaría la monodesprotección selectiva de un precursor dienodiínico 94c ortogonalmente diprotegido (Esquema 21). Arihara.26 En el espectro de 1H-RMN se observaron dos señales a 1. Umeyama. 60.25. a los dos acetilenos terminales y a los cuatro carbonos vinílicos. confirmándose también la presencia de los CH acetilénicos por espectrometría de IR al observarse una banda de tensión a 3296 cm-1. Nat. Por otro lado. J. Fusetani. 1997. A.. en el espectro de 13 C-RMN se observaron las señales correspondientes a los veintiún átomos de carbono. Y (3Z. Nagano. Prod. C.4..8 Hz entre los hidrógenos vinílicos.SÍNTESIS DE (3Z. 1997. Nat. 106 ..9Z)-1-TRIISOPROPILSILILDODECA-3.. N. J..11-DIINO (83c) (84c). además de confirmarse la estereoquímica cis de los dobles enlaces por las constantes de acoplamiento de 10. 131.. tanto por RMN como por EM e IR. comprobándose que sus datos coincidían con los descritos para el producto natural. En vista de las dificultades encontradas a la hora de sintetizar de manera eficaz los sintones 83a-b mediante reacciones de monodesprotección de precursores simetricos del tipo 94a-b.11-DIINO 25 26 Tsukamoto.08 ppm correspondientes al diino y al enino terminales respectivamente. S.9-DIENO-1. y de los malos resultados obtenidos en la desprotección final de 102b para obtener Callyberina A (43). Hirota.9-DIENO-1. S.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Callyberina A (43) así sintetizada se caracterizó.

1981.. el acoplamiento de 85 con triisopropilsililacetileno (92) para dar 94c. El reactivo más utilizado para este fin es el 1. 22. M. Crousse. Linstrumelle. 315.Discusión de Resultados Esquema 21 Desprotección selectiva y yodación X TIPS TIPS CPDMS X = H... Alami. G. Tetrahedron Lett. 83c X = I. seguido de la desprotección selectiva del grupo CPDMS. V.153 153 a) Ratovelomanana. Tetrahedron 107 .. G. 84c 94c TIPS 92 sp-sp2 Sonogashira CPDMS 106 Br Br Br CPDMS 95 sp-sp2 Monoacoplamiento de Sonogashira 85 La etapa clave de esta nueva aproximación consistiría en el monoacoplamiento de Sonogashira entre el (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) y el dibromuro cis 95 anteriormente descrito.2-dicloroeteno (Z ó E). 3543. B. Linstrumelle. Como ya se comentó. Tetrahedron Lett. B. Así. b) Alami. el grupo CPDMS podría ser desprotegido selectivamente en presencia de otros grupos de silicio más voluminosos. 1994. 35. conduciría al fragmento 83c deseado. Existen pocos ejemplos en la bibliografía que describan monoacoplamientos de Sonogashira utilizando dihalogenuros simétricos. Linstrumelle. que permite incluso llevar a cabo reacciones tipo tándem en una metodología que ha sido aplicada con éxito a la síntesis de polienos. M. G.. c) Crousse.

Synthesis 2000. Gossauer. M. H. J.. J... A. 2854. J. 2001. H..154 Lett... 2070. A. 2000. N.. 3007. 1995. Cárdenas. 63. Chem. Hoyler. f) Kosinski. 154 a) González.. Ducept. Chem.. Hirsch. M. J. Pd(PPh3)4 Cl piperidina 87% Pent Cl CuI. Francesch. D. C. e) Khatyr. 1998.-D.. 5568.. Hokari.. 1998. F. Chong. d) Yu. Org. F. J. M.. Heinemann. 1794. W. Peyrat. A. b) Sessler.-F.. B. P..-F. 64. g) Maruyama. Sasabe. C.. f) Alami. 4245. J. 1998. Eur. F. que puede minimizarse mediante el empleo de un exceso de dihalogenuro. M. 7814. Hampel.. Alami. J. J. Chem. J. 65. 1499. Org. Peyrat. Org. Gozin. 36. Chem. c) Mongin. T. Chem. observándose siempre la formación del producto de diacoplamiento. Org. Echavarren. PdCl2(PhCN)2 piperidina 92% OH Pent Pent OH Zn(Cu/Ag) MeOH·H2O 77% OH La extensión de este procedimiento a halogenuros más complejos suele conducir a peores resultados.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Pent + Cl CuI. Kayyem. 63. R. L.. Tetrahedron Lett. d) Crousse. 1999.. Brion. 55. C.. 63. Brion. 4353. Synthesis 2001. O. Ziessel. 3879. S. C. J. Z.-D.. 2002. Wada. Org. Y. J. J.. e) Alami. J. R. Chem. A. Wang.. Linstrumelle. 43. J. Mladenova. Papamicaël. Tetrahedron 1999. 108 . G.. 4079.. J. A. M. J. Org. M.

109 .Discusión de Resultados AcO AcO OAc N O O (1 equiv) (2 equiv) CuI. junto con una señal para un carbono cuaternario a 119.. J.127 Esquema 22 MgBr + Cl Si CN a Si CN 106 Reactivos y condiciones de reacción: a) THF.. PdCl2(PPh3)2 Et3N/CH3CN NH O + I O I O OAc AcO AcO O N O O NH 87% O I OAc + AcO AcO O N O 9% O NH O HN N O O AcO OAc OAc 1. -20 ºC a t. Bonrad. La estructura de 106 se confirmó por 1H-RMN al observarse las señales del grupo protector junto con el singulete a 2. S. K.1 ppm. siguiendo las condiciones descritas en la bibliografía (Esquema 14). 2243. 83%.41 ppm. Org. En el espectro de 13C-RMN aparece una señal a 94.Obtención de (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106).4. 127 Höger. correspondiente al C–H terminal.a..1 ppm. El compuesto 106 no es comercial y su síntesis se llevó a cabo a partir de bromuro de etinilmagnesio y cloruro de (3’-cianopropil)dimetilsililo. 2000.1. típica del grupo CN. 65. 15 h. correspondiente al alquino terminal. Chem.

8-dibromoocta-1.9 Hz para el bromuro vinílico.9Z)-1. piperidina] empleando un exceso del dibromuro cis 95 (2.Obtención de (3Z. La presencia de un bromo en la molécula se corroboró por espectrometría de masas al aparecer dos picos isotópicos para el ión molecular a m/e 340 y 338.6 equivalentes molares).9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3.14 equiv).4.0 equiv) 107 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0. 2 h. Ambos compuestos pudieron separarse fácilmente por cromatografía gracias a la polaridad del grupo CPDMS (Esquema 23). 75% de 85 + 9% de 107. La reacción de monoacoplamiento entre el (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) y el (1Z.6 equiv) a 85 + CPDMS CPDMS + CPDMS 106 (1. con intensidades relativas 1:1.9-dien-1-ino (85). Esquema 23 Br Br Br CPDMS 95 (2. De esta manera se obtuvo el producto de monoacoplamiento (3Z.9-dien-1-ino (85) con un 75% de rendimiento junto con un 9% del producto de diacoplamiento (3Z.9-dieno-1..12 equiv). lo que confirmó la estereoquímica cis de los dos dobles enlaces.7-dieno (95) se llevó a cabo en las condiciones habituales de Sonogashira [CuI.2.12-bis-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]dodeca-3. piperidina.11-diino (107). En el espectro de 1H-RMN de 85 se observaron tres grupos de señales vinílicas con constantes de acoplamiento de 10. 110 . PdCl2(PPh3)2 (0.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3. PdCl2(PPh3)2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1.7Z)-1.9 Hz para el enino y de 6.

4. 1.9-dieno-1.Obtención de (3Z. piperidina.4 ppm.60 ppm (J = 11.. PdCl2(PPh3)2. Esquema 24 CPDMS Br 85 + a TIPS TIPS CPDMS 94c 92 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.56 y 5. 111 . piperidina] entre el bromuro vinílico 85 y el triisopropilsililacetileno (92) dio lugar al dienodiino ortogonalmente diprotegido 94c con un 86% de rendimiento (Esquema 24). En el espectro de 1H-RMN de 94c se observaron las señales de los dos grupos protectores silicio.Obtención de (3Z.9Z)-12-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3.11-diino (94c).9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3.11-diino (83c). obteniéndose el dienodiino monoprotegido 83c con un 84% de rendimiento (Esquema 25).11 equiv). por tratamiento de 94c con K2CO3 en una mezcla THF/MeOH 1:1.4.11 equiv).Discusión de Resultados 1. La desprotección selectiva del grupo CPDMS frente al TIPS se realizó. junto con los dos dobletes a 5..5. típicas de eninos unidos a un grupo TIPS. En el espectro de 13 C-RMN se observaron dos nuevas señales de carbonos acetilénicos cuaternarios a 94.3. 4 h. de manera eficaz. El acoplamiento de Sonogashira [CuI.7 y 5.9dieno-1.0 Hz) y el multiplete entre 5. correspondientes a los dos dobles enlaces cis.4. 86%. PdCl2(PPh3)2 (0.8 ppm.7 y 103.

5. -78 ºC. 4h..Obtención (84c).00 equiv). 10 min. Por espectroscopía de IR se observó la típica banda de tensión ≡C−H a 3313 cm-1. 112 .. 84%. de (3Z. en THF a -78 ºC.09 equiv). La presencia de un enino terminal se confirmó al observarse en su espectro de 1HRMN un singlete a 3.5 ppm confirmó la yodación. -78 ºC a t. 5 min. 84%. seguido de la captura del acetiluro con I2 condujo al yoduro 84c con un 84% de rendimiento (Esquema 26). 2..2 ppm. 1.a. La desaparición en el espectro de 1H-RMN de la señal correspondiente al enino terminal y la presencia en el espectro de 13C-RMN de una señal a 8.02 ppm y en su espectro de 13 C-RMN una señal a 81.4. THF..I2 (1.n-BuLi (1.60 equiv).11-diino El tratamiento de 83c con n-BuLi. Esquema 26 a TIPS I TIPS 83c 84c Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. THF/MeOH.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 25 CPDMS TIPS a TIPS 94c 83c Reactivos y condiciones de reacción: a) K2CO3 (1.9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3. THF.9-dieno-1.

la síntesis de Callyberina A (43) se abordó siguiendo la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 27. b) n-Bu4NF (3.5.3.9Z)-1- triisopropilsilil-12-yodododeca-3. 83c. 84c. THF.10. Nuevamente el paso clave consistió en el acoplamiento cruzado. 43% de 102c + 14% de 103c. 84c a Y = H.9-dieno-1. 1. CuI (0. 5 h. 82 TIPS TIPS 102c b Callyberina A (43) Reactivos y condiciones de reacción: a) i) 81. piperidina.Discusión de Resultados 1.8. permitió sintetizar el producto de acoplamiento cruzado 102c con un 113 .09 equiv). 5 h. 5h.21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12. catalizado por Cu. Esquema 27 X + TIPS Y TIPS X = H. La reacción del 1-triisopropilsililnona-1. 81 Y = I. entre un alquino y un yodoalquino.8-triino (81) con el (3Z.18Z)-1. 90%. en las condiciones de Alami [CuI. piperidina.60 equiv).11-diino (84c).18-dieno- 1..Obtención de (12Z. CuI (0. 83c X = I.07 equiv).20-pentaino (102c). piperidina]. 61%..1.3.5.SÍNTESIS DE CALLYBERINA A (43) Una vez que se dispuso de los fragmentos necesarios. ii) 82. se estudiaron las dos posibles variantes del acoplamiento. Al igual que en los casos anteriores.

Hirota.2. H. 1997. La desprotección final para dar lugar a 43 se realizó.13. Nuevamente..21-tetraeno-1. Nat.11. resultante del homoacoplamiento del yodoenino 84c.9 ppm. H.0-1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 43% de rendimiento. A. junto con un 14% del (3Z. En el espectro de 13C-RMN se observó como las señales típicas de los enlaces ≡C−I y ≡C−H de los fragmentos de partida desaparecieron para dar lugar a dos señales a 66. S. como señales más significativas. Sin embargo cuando se llevó a cabo. 1997. Nat. 1.9 Hz.52. S.. Los datos espectroscópicos de Callyberina A (43) así sintetizada coincidieron con los detallados previamente (pg 105) así como con los descritos en la bibliografía para el producto natural. J. C.03 ppm) con constantes de acoplamiento de 10.5.9. 5. por tratamiento de 102c con una disolución de n-Bu4NF en THF. Kato.96 y 6. El espectro de 1 H-RMN de 102c confirmó la formación del producto de acoplamiento apareciendo.1 ppm que integra por 42 H.15Z. J. 60.21Z)-1. 60.. correspondientes a los nuevos carbonos acetilénicos cuaternarios.47.9Z.25. 114 . el uso de un alquino más ácido favorecía la reacción de acoplamiento cruzado frente a la de homoacoplamiento. 131.1 y 77.. el acoplamiento del enino 83c con el yodoalquino 82 se obtuvo el producto deseado 102c con un 61% de rendimiento. Prod. correspondiente a los dos grupos TIPS. 126.15. N.Obtención de Callyberina A (43). Arihara. que confirmaron la geometría cis de los dos dobles enlaces. sin que se observase la formación del producto de homoacoplamiento.26 25 26 Tsukamoto. en las mismas condiciones. un multiplete a 1. en condiciones suaves y de manera eficaz (90%).24- bis(triisopropilsilil)tetracosa-3.. Fusetani.. y cuatro señales vinílicas (5. Prod. 5.23-tetraino (103c). Nagano. Umeyama.

7721.. Yadav. e) Balova. como se discutió previamente (pg 60). la Ruta requeriría únicamente la preparación del tetraíno 86.97 existen muy pocos ejemplos en bibliografía de reacciones de Sonogashira utilizando 1.. Chem. 2003.3. Quedaría por evaluar la eficiencia del acoplamiento final ya que. W.10-tetraino (86) (Esquema 28). Reddy. Tetrahedron Lett. 42. K. M.RUTA B: ACOPLAMIENTO sp-sp2. 115 . Esquema 28 Callyberina A (43) Acoplamiento sp-sp2 (Sonogashira) "Cu" "Pd" Br CPDMS + TIPS 85 86 Dado que ya se disponía de una síntesis eficaz para el bromuro 85 (Esquema 23. S... 2805. d) Zhao. 2001.9-dien-1-ino (85) y el 1-triisopropilsililundeca-1. pg 110). D. Tetrahedron Lett. la segunda Ruta sintética hacia Callyberina A (43) (Ruta B) tendría como etapa clave una reacción de acoplamiento sp-sp2 entre el (3Z. C. R. 67. Srihari. Y.. S. Sugihara.. F.. McDonald.. A. Knight. 44. N. T.. Como ya se comentó al inicio de este capítulo (Esquema 1. Synthesis 2003. C. pg 82). Org.. G. 55.Discusión de Resultados 2. Y. J.. I. Tetrahedron 1999. P. R.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca3. 97 Síntesis de productos naturales: a) Uwai. 107. Síntesis de materiales: c) Zhao. R. S. S. b) Sabitha.. R. Morozkina. Ciulei. Vasilevsky.. Ohta.8. 9469. Tykwinski.. M. T. J. 2002.3-diinos. S. R. Oshima. Y. 2699. Tykwinski.

6 h.48 equiv)..1. permitió obtener el yodoalquino 108 con un 77% de rendimiento.1. en presencia de I2.10-TETRAINO (86). CPDMS a CPDMS I 106 108 Reactivos y condiciones de reacción: a) I2 (1.50 equiv). Esquema 29 Desprotección selectiva 86 TIPS CPDMS 109 TIPS sp-sp Cadiot-Chodkiewicz X CPDMS + Y X = H. La preparación de 86 se planteó por desprotección selectiva del tetraíno 109 ortogonalmente diprotegido que. Como en los casos anteriores. se obtendría a partir de los fragmentos ya descritos 81 ó 82.3 ppm). 77%. 108 Y = H.8. tolueno.Obtención de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).3. DBU (1. la yodación se confirmó por la aparición en el espectro de 13 C-RMN de una señal acetilénica apantallada (21. mediante un acoplamiento sp-sp (Esquema 29).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 2. 81 Y = I.SÍNTESIS DE 1-TRIISOPROPILSILILUNDECA-1.1. a su vez. correspondiente al carbono unido al yodo. 82 TIPS 2.. El tratamiento del (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) con DBU. 106 X = I. 116 .

20 equiv). CuI (0. Esquema 30 Y Y = H.1. 82 + X CPDMS TIPS a CPDMS 109 TIPS X = H. En el espectro de 13 C-RMN aparecieron señales a 66.8.Discusión de Resultados 2. 63%. CuI (0.3. En el espectro de 1H-RMN de 109 se distinguieron las señales correspondientes a los dos grupos protectores de silicio.2 y 89.3. piperidina..10-tetraino (86). 1 h. 108 Reactivos y condiciones de reacción: a) 81.Obtención de 1-triisopropilsililundeca-1. 56%.17 equiv). 2.. 117 .2.1. 108.3. de 11-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1. THF/MeOH] obteniéndose 86 con un 71% de rendimiento (Esquema 31). 106.8. La desprotección selectiva del grupo CPDMS de 109 se llevó a cabo en las condiciones ya aplicadas anteriormente [K2CO3. en las mismas condiciones.3.10- El acoplamiento sp-sp entre el 1-triisopropilsililnona-1. condujo también a 109 con un rendimiento similar (63%) (Esquema 30).Obtención tetraino (109). piperidina. piperidina]. La variante que implicaba la reacción del (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) con el yodoalquino 82. 106 X = I.8-triino (81) y el 1-[(3’cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).5 ppm correspondientes a los dos nuevos carbonos cuaternarios. en las condiciones de Alami [CuI. dio lugar al tetraino 109 en un 56% de rendimiento. b) 82. 4 h. 81 Y = I.

2. llevaba a una mejora sensible del rendimiento. usando las condiciones aplicadas hasta ahora en la síntesis de eninos [CuI. 2. 71%. capaz de completar la reacción en tiempos más cortos. La presencia de un alquino terminal se confirmó por la aparición en el espectro de 1 H-RMN de un singulete a 1.2. Tabla VIII). no condujo al producto esperado de acoplamiento 102d. THF/MeOH.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 31 a CPDMS TIPS TIPS 109 86 Reactivos y condiciones de reacción: a) K2CO3 (4.18-dieno-1.. El intento de acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinílico 85 y el tetraino 86 (que porta la subunidad de 1.2. en las relaciones molares de los productos de partida y en la concentración.20-pentaino (102d). se observó que el uso de una base más reactiva (pirrolidina). pirrolidina).1. observándose en cambio la descomposición del tetraíno de partida 86.3-diino). Debido a la inestabilidad del tetraino de partida en las condiciones de reacción. El aumento de la concentración del bromuro 85 hasta un 0.18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-12. PdCl2(PPh3)2. de una señal a 64.8.3. 118 .14 equiv). Se probaron entonces otras condiciones. piperidina].10.2 M y el empleo de un exceso de 86 permitió obtener 102d con un rendimiento optimizado del 76% (Esquema 32.9 ppm.Obtención de (12Z.98 ppm y en el espectro de 13C-RMN.. que implicaban fundamentalmente variaciones en la naturaleza de la amina (n-BuNH2. y recuperándose parte del bromuro vinílico 85. En el espectro de IR se observa a 3310 cm-1 la banda característica del enlace ≡C−H. 30 min.SÍNTESIS DE CALLYBERINA A (43).

20 M.00 51 60 76 c 50 80 - cantidades expresadas en equivalentes molares. [85] = 0.50 1.00 1.00 1. rendimiento aislado (%).10 M. [85] = 0. PdCl2(PPh3)2 amina TIPS CPDMS 102d Tabla VIII Entrada 1 2 3 4 5 a 85 a 86 a t 11 h 6 días 2h 2h 2h b Amina piperidina pirrolidina pirrolidina pirrolidina d c..Obtención de Callyberina A (43).00 1.2. 119 . dio lugar a Callyberina A (43) con un rendimiento cuantitativo (Esquema 33). siendo significativa la señal del nuevo carbono acetilénico cuaternario (72.50 1. La desprotección de los dos grupos protectores de silicio de 102d.Discusión de Resultados Esquema 32 Br CPDMS + TIPS 85 86 CuI. como señales características.00 1.00 2. benceno d e usado como codisolvente.2.4 ppm).00 1.80 2. El espectro de 1 H-RMN de 102d confirmó la obtención del producto de acoplamiento observándose. por tratamiento con n-Bu4NF en THF. 2.d n-BuNH2 d d e 102d b 85 b 1. En el espectro de 13 C-RMN se observaron las señales de los cuatro carbonos vinílicos y los 10 carbonos acetilénicos. las correspondientes a los dos grupos protectores y las señales de los dobles enlaces cis (J = 10.8 Hz).

Hirota. 131. En la primera de las Rutas (Ruta A). Se ha llevado a cabo la primera síntesis total de Callyberina A (43) a través de dos rutas convergentes que utilizan. Nat. J. 120 .6-heptadiino monoprotección cloruro 25 26 Tsukamoto. J. 60. H. la formación del enlace central C9-C10 se llevó a cabo por acoplamiento sp-sp entre el yodotriino 82 y un dienodiino monoprotegido 83. 60. Arihara.. como etapas clave..8-triino (87) comercial por (82) se preparó con a partir de de 1..27 equiv).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 33 TIPS CPDMS 102d a Callyberina A (43) Reactivos y condiciones de reacción. Prod. reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición [Ruta A (acoplamiento sp-sp) y Ruta B (acoplamiento sp-sp2)]. Nagano.26 3. N. S. Nat. Fusetani. cuantitativo.25. THF. A. 126.. El 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1. S. a) n-Bu4NF (3. H. Nuevamente. 25 min.3. Kato. C. Umeyama.RESUMEN. Prod. los datos espectroscópicos de Callyberina A (43) así sintetizada coincidieron con los detallados previamente (pg 105) y con los descritos en la bibliografía. 1997.. 1997..

THF/MeOH.12-bistrimetilsilildodeca-3.3. formación del tetrabromuro 98 en condiciones de CoreyFuchs e hidrogenólisis estereoselectiva con n-Bu3SnH catalizada por paladio. 12 h. d) 1. 71%. Todas las condiciones descritas en la 121 . piperidina.. 88 93 c TIPS e R R TIPS TIPS R = CPDMS. 2.9-dieno-1. desprotección selectiva del grupo cianopropildimetilsililo frente al triisopropilsililo en 93 y yodación del 1-triisopropilsililnona-1.9Z)-1-trimetilsilildodeca-3.9-dieno-1.6-diino (88) formado con el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91). En ambos casos se requirió previamente la preparación estereoselectiva del dibromuro dicis 95. 86 f R = H. 30 min. que se llevó a cabo a partir del trans-1. THF..11-diino (83a) por doble acoplamiento de Sonogashira del dibromuro 95 con el trimetilsililacetileno (99). 4 h. 2. 74%. 2. piperidina. e) 106. Siguiendo esta secuencia de cuatro pasos se preparó 82 con un rendimiento global del 48% a partir del 1. La síntesis de los fragmentos 83 se abordó bien por monodesprotección de un dienodiino simétrico (como en el caso de 83a o b) o bien por desprotección selectiva de un dienodiino ortogonalmento protegido (como para la síntesis de 83c) (Esquema 35).I2. 89%.8-triino (81). THF.n-BuLi. -78 ºC. CuI. Esquema 34 b R CPDMS a R = H.9Z)-1.. 1 h. 82 d Reactivos y condiciones de reacción: a) 1.CPDMSCl.EtMgBr.Discusión de Resultados 3-cianopropildimetilsililo. 5 min. CuI.2-ciclohexanodiol (97) mediante ruptura oxidativa. THF. 1h.. 77%. 63%. 87 R = CPDMS. 81 R = I. acoplamiento sp-sp del 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta1. seguido de monodesprotección del (3Z.5 h. 109 R = H. c) K2CO3. 94%. THF. El intento de preparar el (3Z. resultó infructuoso.6-heptadiino (87) (Esquema 34). 40 min.11diino (94a) formado. b) 91. THF/MeOH. f) K2CO3.

56%. PdCl2(PPh3)2. PPh3. piperidina. PPh3. 24 h. CuI. piperidina. 83c h Reactivos y condiciones de reacción: a) NaIO4/SiO2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino bibliografía para la monodesprotección de este tipo de sistemas condujeron a mezclas complejas de difícil separación al presentar tanto el producto monodesprotegido 83a. 81%. 95%. 75%. h) K2CO3. CuI. 4 h. e) No pudo monodesprotegerse. c) n-Bu3SnH. THF/MeOH. 2 h. 4h. Pd(OAc)2. 95 c d f GP Br GP CPDMS 94a o b e 85 g R TIPS HO 83b R = CPDMS. 70 ºC. H2O/CH2Cl2. 1 h. CH2Cl2. PdCl2(PPh3)2. cuantitativo.5 h. 86%. GP = TMS ⇒ d) 99. f) 106. CH2Cl2. 2 h. 2 h. Et3N. 80%. PdCl2(PPh3)2. 98 R = H. como el producto totalmente desprotegido 100 y el dienodiino de partida 94a una polaridad muy similar. Esquema 35 OH OH a O O b Br R Br R 97 96 R = Br. benceno. CuI. 1. 122 . piperidina. piperidina. b) CBr4. e) KOH. PdCl2(PPh3)2. 94c R = H. g) 92. 2 h. 84%. CuI. GP = C(CH3)2OH ⇒ d) 101. 84%.

Una vez que se dispuso de los fragmentos necesarios se procedió a llevar a cabo los acoplamientos sp-sp finales.20. en este caso.11-dieno-3.Discusión de Resultados Sin embargo.15-diol (94b) [obtenido con excelente rendimiento mediante un doble acoplamiento de Sonogashira del dibromuro 95 y el 2-metilbut-3-in-2-ol (101)] se obtuvo el (5Z. Para la preparación de 94c fue necesario optimizar el monoacoplamiento de Sonogashira del dibromuro 95 con el (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106).3. Esta secuencia de 6 etapas permitió obtener 83c con un rendimiento global del 35% a partir del trans-1.9-dieno-1.9Z)-1-triisopropilsilildeca-3.11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5.11-diino (83c) se llevó a cabo por monodesprotección selectiva del dienodiino ortogonalmente protegido (3Z.13diino-2-ol (83b) deseado.9Z)-10bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3. Por otro lado se llevó a cabo también el acoplamiento sp-sp.11Z)-2.11-dieno-3.2-ciclohexanodiol (97).22-pentain-2-ol (102b). La desprotección simultánea de los dos grupos protectores de 102b condujo a Callyberina A (43) en un rendimiento muy bajo (9%). cuando se llevó a cabo la monodesprotección del (5Z.8triino (82) transcurrió con un rendimiento moderado (60%) para dar el (5Z.11-diino (83c) 123 .15dimetilhexadeca-5.13.9-dien-1-ino (85) con un buen rendimiento (75%). entre el (3Z. de nuevo en las condiciones de Alami.9-dieno-1.9Z)-12-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3.15.11-diino (94c). una fácil purificación cromatográfica.11Z)2-metiltetradeca-5.11-dieno-3.15-dimetilhexadeca-5. El posterior acoplamiento de 85 con triisopropilsililacetileno (92) condujo a 94c con un excelente rendimiento (86%). 2%) (Esquema 36). acompañada de los correspondientes productos de monodesprotección y recuperándose parte del producto de partida.11Z)-2. La síntesis de (3Z. obteniéndose el (3Z. aunque con un rendimiento moderado y acompañado también de producto completamente desprotegido 100 y de dienodiino de partida 94b.2-ciclohexanodiol (97) (Esquema 35). mediante el empleo de ul ligero exceso de dibromuto 95.9Z)-1-triisopropildodeca-3. La polaridad de los fragmentos hizo posible. Mediante esta secuencia se llevó a cabo la primera síntesis total de Callyberina A (43) aunque con un rendimiento global muy pobre (7 etapas.13-diin-2-ol (83b) y el 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1. La reacción de Cadiot-Chodkiewicz en las condiciones de Alami entre el (5Z.11-dieno-3.9-dieno-1. Siguiendo esta secuencia de 5 etapas se preparó 83b con un rendimiento global del 30% a partir del trans-1.13-diino-2.

83b. 83c. Siguiendo esta secuencia se llevó a cabo la síntesis total de Callyberina A (43) en 8 etapas con un rendimiento global del 19% (Esquema 36).18-dieno-1. c) KOH. piperidina. 124 . La desprotección de los dos grupos triisopropilsililo condujo. Esquema 36: Ruta A (Acoplamiento sp-sp). 5 h. CuI. 90%. 61% de 102c. Éste transcurrió de nuevo con un rendimiento moderado (61%) para dar el (12Z. CuI. + R 30% 5 etapas 35% 6 etapas I TIPS R= R= OH 83b 83c aób 82 48% 4 etapas TIPS 10 9 TIPS R R= c OH 102b 102c d R= TIPS 2% 7 etapas 19% 8 etapas Callyberina A (43) Reactivos y condiciones de reacción: a) 82. 5 h. b) 82. d) n-Bu4NF.8.20-pentaino (102c).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino y el yodotriino 82. a Callyberina A (43).21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12.3. benceno/MeOH.18Z)-1. 9%.10. THF. 70 ºC. 5 h. piperidina. esta vez con un excelente rendimiento (90%). 31 h. 60% de 102b.

20-pentaino (102d) con un buen rendimiento (76%).18-dieno-1.a. Siguiendo esta Ruta B.18Z)-21[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12. En estas condiciones la reacción transcurrió rápidamente. Nat. 60. N. Los datos espectroscópicos de Callyberina A (43) así sintetizada resultaron ser idénticos a los descritos en la bibliografía para el producto natural. Nagano. también descrito en la Ruta A. Éste se obtuvo a partir del yodotriino 82. S. 125 .26 25 26 Tsukamoto... la desprotección de los dos grupos de silicio de 102d condujo a Callyberina A (43) de forma cuantitativa. La inestabilidad del tetraino de partida en las condiciones de reacción requirió el uso de una base más reactiva (pirrolidina) capaz de completar el acoplamiento en un tiempo más corto. J. 1997.Discusión de Resultados En la segunda de las Rutas (Ruta B) se llevó a cabo la formación del enlace central C11-C12 de Callyberina A (43) mediante un acoplamiento sp-sp2 entre el bromuro vinílico 85.25. Prod.10tetraiino (86). A.10. se llevó a cabo la síntesis total de Callyberina A (43) en 8 etapas y con un rendimiento global del 16% (Esquema 37). Arihara. mediante un acoplamiento de Cadiot-Chodkiewicz con el (3’-cianopropil) dimetilsililacetileno (106) y desprotección selectiva del grupo CPDMS frente al TIPS (Esquema 34). Hirota. 60. H. H.8. Kato. Nat.. 131. a t. J. S. ya preparado en la Ruta A. 126. Finalmente..3.3. para dar el (12Z.. Prod. Fusetani. y el 1-triisopropilsililundeca-1. 1997. Umeyama..8. C. El acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinílico 85 y el tetraino 86 (que porta la unidad de diino terminal) no funcionó bien en las condiciones aplicadas hasta ahora en la síntesis de eninos.

R' = TIPS. b) n-Bu4NF. PdCl2(PPh3)2. 49% 4 etapas Br CPDMS + TIPS 21% 6 etapas 85 a 86 R 12 11 R' R = CPDMS. 25 min.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 37: Ruta B (Acoplamiento sp-sp2). THF. pirrolidina. 126 . 102d R = R' = H. 2 h. Callyberina A (43) b 16% 8 etapas Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI. 76%. cuantitativo.

SÍNTESIS DE (3Z. y el enotriino monoprotegido 110 (Esquema 38) cuya preparación se describirá a continuación. 127 . síntesis de un halogenuro de estereoquímica cis a partir del aldehído 116 y..Discusión de Resultados II.SÍNTESIS DE (Z)-1-TRIISOPROPILSILILUNDEC-3-ENO-1.10-triino (110) se llevaría a cabo por desprotección selectiva del enotriino 111.8. previamente sintetizado. la ruta más atractiva para la síntesis de Callyberina B (44) se basaría en una secuencia análoga a la Ruta B descrita en el capítulo anterior (Esquema 1.12. La preparación del (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1. finalmente. La síntesis de éste se realizaría a partir del trimetilsililacetileno (99) y el hex-5-in-1-ol (112). Esquema 38 Callyberina B (44) Acoplamiento sp-sp2 (Sonogashira) "Cu" "Pd" TIPS + Br CPDMS 85 110 1.8..10. acoplamiento de Sonogashira entre este halogenuro vinílico y el triisopropilsililacetileno (92) (Esquema 39). pg 82). En base a la experiencia acumulada en la síntesis de Callyberina A (43).8. La etapa clave consistiría en el acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinílico 85.10-TRIINO (110).12Z.1. empleando metodología ya descrita: acoplamiento sp-sp entre un alquino terminal y un yodoalquino.18-TRIENO- 1.20-TETRAINO (CALLYBERINA B) (44).18Z)-HENEICOSA-3.

M. 128 . 120 Oxidación OH TMS TMS X + OH Y 115 sp-sp Cadiot-Chodkiewicz X = H.. 114 1. 99 X = I. 155 Al Hassan. Organomet. 183. 112 Y = I. J. Chem.1. I. seguido de la captura del acetiluro con I2 condujo al yoduro 113155 con un 75% de rendimiento (Esquema 40).Obtención de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) El tratamiento del trimetilsililacetileno (99) con n-BuLi.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 39 Desprotección selectiva TIPS TIPS 110 TMS TIPS 111 sp-sp2 Sonogashira 92 O Z TMS TMS 116 Haloalquenilación estereoselectiva Z = Br. 118 Z = I . 1989.1. en THF a -78 ºC. 113 Y = H. 372.

. MeOH/H2O. Chem. 13 C-RMN de una señal especialmente 1. 3h.1. De nuevo. Am. correspondiente al carbono cuaternario acetilénico unido al yodo.156 obteniéndose 114 con un 61% de rendimiento (Esquema 41). Soc. S. 2002. 2. THF.02 equiv). J.. I2 (1.1 ppm). 5 min. M.a. 156 Denmark.. E. Esquema 41 OH a I OH 112 114 Reactivos y condiciones de reacción: a) KOH (2. S. 124. MeOH/H2O]. Para la yodación del hex-5-in-1-ol (112) se siguieron las condiciones descritas en la bibliografía [KOH. Como en los casos anteriores la yodación se confirmó por la aparición en el espectro de 13 C-RMN de la señal a -6. -78 ºC a t. I2.2. Yang. 75%. -78 ºC. 2102.Discusión de Resultados Esquema 40 TMS a TMS I 99 113 Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. THF. confirmó la yodación... 129 . 61%.I2 (1.01 equiv).10 equiv).n-BuLi (1.2 ppm.Obtención de 6-yodohex-5-in-1-ol (114). la presencia en su espectro de apantallada (21.50 equiv). 30 min.

10 equiv).Obtención de 8-trimetilsililocta-5.5 h. H.7-diin-1-ol (115). piperidina]. derivados probablemente de la ruptura del enlace C-Si. i-Pr2NH) y catalizadores (CuI. N. Es conocido que la presencia de un acetileno protegido como trimetilsilano puede ocasionar problemas en la reacción de Cadiot-Chodkiewicz. i-Pr2NH. Cuando se llevó a cabo el acoplamiento sp-sp entre el hex-5-in-1-ol (112) y el 1trimetilsilil-2-yodoacetileno (113). 157 Marino.. encontrándose que el empleo de CuCl y piperidina. que implicaba la reacción del trimetilsililacetileno (99) con el 6-yodohex-5-in-1-ol (114). requirió también la modificación de las condiciones de Alami..7-diin-1ol (115) aunque con un rendimiento moderado (47%) (Esquema 42).3. probablemente debidas a la formación de productos de polimerización. 67. P. a 0 ºC. a baja temperatura (0 ºC). Et2NH. Esquema 42 I TMS + OH OH a TMS 113 112 115 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuCl (0. Marino157 encontró que el empleo de trimetilsililacetileno (99) en las condiciones clásicas no conducía al producto de acoplamiento esperado sino a productos de polimerización. Se decidió entonces realizar un estudio detallado de las condiciones de reacción utilizando diferentes bases (n-BuNH2. 47%. 0 ºC. 2002. El compuesto 115 así preparado aparecía ligeramente contaminado por impurezas de difícil eliminación. 6841 130 . conducía al producto de acoplamiento 8-trimetilsililocta-5. se obtuvieron mezclas complejas de reacción. CuCl) observándose que el empleo de CuCl y una base impedida (i-Pr2NH). La variante del acoplamiento. Org. CuBr. 4. en las condiciones de Alami [CuI.1. J.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1. J. Nguyen. Chem. permitía sintetizar el producto de acoplamiento 115 con un excelente rendimiento (84%) (Esquema 43).

que permitió una purificación cromatográfica más sencilla.7-diinal (116).3 ppm correspondientes a los nuevos carbonos acetilénicos cuaternarios. Esquema 44 OH a TMS O 115 TMS 116 Reactivos y condiciones de reacción: a) Peryodinano de Dess-Martin (2 equiv). C. 4155. piperidina. Org. 1.Discusión de Resultados Esquema 43 OH TMS + OH a TMS 99 I 114 115 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuCl (0. 48.4. 99%. en sus espectros de RMN. J. 131 . CH2Cl2. 0 ºC..7 y 88.1. de las señales correspondientes al grupo protector. J. B. 158 Dess. D. 84%. obteniéndose el aldehído 116 con un rendimiento del 99% (Esquema 44). 2 h. Además.Obtención de 8-trimetilsililocta-5. 30 min. En este caso el cambio de pareja para el acoplamiento supuso no sólo una mejora sustancial del rendimiento sino también una reacción más limpia.. Martin. La estructura de 115 se confirmó al observarse la aparición. en el espectro de 13 C-RMN aparecieron dos señales a 65. La oxidación del grupo hidroxilo de 115 se llevó a cabo con peryodinano de DessMartin158 en CH2Cl2.07 equiv). 1983. Chem.

1.9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. además de las señales correspondientes al grupo protector y al doble enlace cis unido al bromo.5. 1. correspondiente al carbono unido a los dos bromos.79 ppm en el espectro de 1H-RMN.1.Intento de obtención de (Z)-9-bromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. 1. Cuando se hizo reaccionar el 9. En el espectro de 1H-RMN. con intensidades relativas 1:3:1.3-diino (118).. CH2Cl2] (pg 96).7-diinal (116) en las condiciones de CoreyFuchs [PPh3. Et3N. de una señal a 201.3-diino (117). Pd(OAc)2. El tratamiento del 8-trimetilsililocta-5. PPh3.6. CBr4. en un 78%.63 mmol). En el espectro de 132 . Por espectrometría de masas se observaron los tres picos isotópicos del ión molecular (m/e 350..Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino La presencia del grupo aldehído se confirmó por la aparición de un triplete a 9. La estructura de 117 se confirmó por 13 C-RMN al observarse una señal vinílica apantallada (89. Et3N (2. 60%. dio lugar al 9. Esquema 45 Br O a TMS Br TMS 116 117 Reactivos y condiciones de reacción: a) PPh3 (3. 348. en lugar del compuesto de hidrogenólisis esperado 118 se obtuvo. CH2Cl2]. se observó la aparición de señales correspondientes a grupos butilo junto con un triplete vinílico con una constante de acoplamiento de 7.5 h.3diino (117) con un 60% de rendimiento (Esquema 45).3-diino (117) en las condiciones empleadas anteriormente para la síntesis de bromuros cis [n-Bu3SnH.9 ppm). 0 ºC. y 346). un producto al que se asignó la estructura 119 en base a sus datos espectroscópicos (Esquema 46).3 ppm en el espectro de 13C-RMN y de una banda a 1712 cm-1 en el espectro de IR.3 Hz. CH2Cl2.9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1.Obtención de 9.73 mmol). CBr4 (1.26 equiv).9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. 3.

D.33 equiv). Pd(OAc)2 (0.1. Pd(PPh3)4].8-dien-1-ino (119) podría formarse a partir de 118 por adición de n-Bu3SnH.Obtención de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1. CH2Cl2.40 equiv). M. Los intentos de eliminar esta adición mediante el empleo de un único equivalente de n-Bu3SnH dieron lugar a mezclas de productos de adición y de deshalogenación. 78%. que no pudieron ser separadas por cromatografía. catalizada por Pd. J. PPh3 (0. La reacción de yodoolefinación de 159 Para la hidroestannilación de alquinos catalizada por metales de transición: Smith.. 100. Mancuso. 1. En vista de los problemas encontrados en la síntesis del bromuro cis 118.3-diino (120). El (8Z)-9-bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3. Chem.7. N.. 133 .11 equiv). Rev. Se comprobó que el proceso de hidroestannación del triple enlace requería la presencia de una especie catalítica de Pd [Pd(OAc)2. Esquema 46 Br Br Br TMS a TMS 118 117 n-Bu3Sn TMS Br 119 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu3SnH (4. Lautens. 3257 y referencias citadas en él.. se decidió preparar el yoduro vinílico análogo 120. uno de ellos cuaternario. 1h. 2000.159 a la unidad de alquino interno.Discusión de Resultados 13 C-RMN se observaron señales para dos carbonos acetilénicos y cuatro carbonos vinílicos. ya que el único producto aislado en ausencia de la misma fue el dibromuro de partida 117.

Tetrahedron Lett. 1h. 1989.6 ppm) correspondiente al carbono sp2 unido al yodo. (TMS)2NNa (1. 1. 2173.1. THF/HMPA. Esquema 47 O a TMS I TMS 116 120 Reactivos y condiciones de reacción: a) (Ph3PCH2I)I (1. El acoplamiento de Sonogashira [CuI..Obtención de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1. R. 5261.8. Dostalek.10-triiino (111).. 134 . H. K. Rippel. 66%. C.. Zhao. 139 b) Stork. En el espectro de 13 C-RMN resultó característica la señal vinílica apantallada (83. La geometría cis del doble enlace se confirmó por 1H-RMN al comprobarse que la constante de acoplamiento entre los hidrógenos vinílicos era de 7. 30. Tetrahedron Lett. J. (TMS)2NNa.3 Hz.10 equiv).. -78 ºC.01 equiv). 1989.8. PdCl2(PPh3)2. piperidina] entre el yoduro vinílico 120 y el triisopropilsililacetileno (92) permitió obtener el enotriino 111 con un 68% de rendimiento (Esquema 48). c) Bestmann. THF/HMPA. G. 30. -78 ºC]139b-c sobre el aldehído 116 condujo al yoduro vinílico 120 de forma estereoselectiva y con un buen rendimiento (66%) (Esquema 47). H.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Stork [(Ph3PCH2I)I.

91 ppm) de 10. confirmándose la geometría cis del doble enlace por la constante de acoplamiento entre las señales vinílicas (5. Esquema 49 TIPS a TIPS TMS 111 110 Reactivos y condiciones de reacción: a) K2CO3 (3.5 y 103. necesario para el acoplamiento final. 68%.3 ppm.8 Hz.56 y 5. THF/MeOH] dio lugar al fragmento 110. 4 h. 96%. con un 96% de rendimiento (Esquema 49).. 30 min.10-triiino (110). 1.14 equiv).83 equiv). 135 .1. piperidina. En su espectro de 1 H-RMN se observaron las señales de los dos grupos protectores.9.11 equiv).Discusión de Resultados Esquema 48 I TMS 120 + TIPS a TMS TIPS 111 92 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.8. THF/MeOH.Obtención de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1. En el espectro de 13 C-RMN se observaron las dos nuevas señales del enino unido al grupo TIPS a 95. PdCl2(PPh3)2 (0. La desprotección selectiva del grupo TMS frente al TIPS [K2CO3.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino La presencia del diino terminal se confirmó por la aparición en el espectro de 1HRMN de un singulete a 1. con constantes de acoplamiento de 11.18-trieno-1.2.3-diinos que habían sido utilizadas con éxito en la síntesis de Callyberina A (43) [CuI. 136 . en el espectro de 13C-RMN de una señal a 64. obteniéndose el producto de acoplamiento 121 con un buen rendimiento (72%) (Esquema 50).6 ppm y en el espectro de IR de una banda a 3311 cm-1. Esquema 50 Br CPDMS TIPS + 85 a 110 TIPS CPDMS 121 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.8. PdCl2(PPh3)2..18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-3.10-triiino (110) se emplearon las condiciones de acoplamiento de 1.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil) dimetilsilil]deca-3.20-tetraino (121).11 equiv).SÍNTESIS DE CALLYBERINA B (44).1.12. PdCl2(PPh3)2 (0. El espectro de 1 H-RMN de 121 confirmó la formación del producto de acoplamiento. Para la reacción de Sonogashira entre el (3Z. 1. observándose las señales correspondientes a los dos grupos protectores.96 ppm. Las señales vinílicas.2.. 1. pirrolidina.0 y 10.Obtención de (3Z. 72%.8.11 equiv). pirrolidina] (pg 119).9-dien-1-ino (85) y el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.10. 1 h.12Z.3 Hz.

THF. 25 Tsukamoto. En el espectro de 13C-RMN se observaron las señales de los seis carbonos vinílicos y los ocho carbonos acetilénicos. 89%. 1. La presencia de los CH acetilénicos se confirmó también por espectroscopía de IR al observarse una banda de tensión ≡C−H a 3294 cm-1. Fusetani. H. H. siendo características las señales de los dos eninos terminales (81. 137 ..Discusión de Resultados confirmaron la geometría cis de los dos dobles enlaces. Esquema 51 TIPS CPDMS 121 a Callyberina B (44) Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (4. 1997. Nat. La desprotección de los dos grupos de silicio de 121 por tratamiento con n-Bu4NF en THF condujo a Callyberina B (44) con un rendimiento del 89% (Esquema 51)..2.25.3 y 81.09 ppm correspondiente a los dos eninos terminales.00 equiv). Hirota. comprobándose que sus datos coincidían con los descritos para el producto natural. Prod. 60.2..7 ppm).Obtención de Callyberina B (44). S. 126.26 En el espectro de 1H-RMN se observó un único triplete a 3. En el espectro de 13 C-RMN se observaron señales para los seis carbonos vinílicos y los ocho carbonos acetilénicos. Callyberina B (44) así sintetizada se caracterizó. J. siendo característica la señal del nuevo carbono acetilénico cuaternario (78. N. tanto por RMN como por EM e IR.. Kato.8 ppm). 25 min.

22%) que incluyó: yodación de 112 y acoplamiento sp-sp con trimetilsililacetileno (99) para dar el 8-trimetilsililocta-5. S. 84%. 68%. b) 99. 30 min. se llevó a cabo en las condiciones 26 Umeyama. 99%. I2. c) Peryodinano de Dess-Martin. pg 110). 131. Prod. THF/HMPA. Arihara. 138 . oxidación de éste con peryodinano de Dess-Martin y yodoolefinación estereoselectiva de Stork. e) 92..7-diin-1-ol (115).. ya descrito para la síntesis de Callyberina A (43) (Esquema 23. y el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1. 120 d Reactivos y condiciones de reacción: a) KOH. Éste último se preparó a partir del hex-5-in-1-ol (112) mediante una secuencia de reacciones (6 etapas. 66%.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil) dimetilsilil]deca-3. 3h.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1.3-diino (120) y acoplamiento de Sonogashira con triisopropilsililacetileno (92). d) (Ph3PCH2I)I.. 1 h. A.9-dien-1-ino (85). THF/MeOH. CuI. que porta la subunidad de diino terminal. 111 R = H. 0ºC. C. El acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinílico 85 y el enotriino 110. seguido de desprotección selectiva del grupo TMS frente al TIPS (Esquema 52). J.10-triiino (110). f) K2CO3. CH2Cl2. CuCl.3. para obtener el (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1. como etapa final. 110 f X = O. 4 h. Se ha llevado a cabo la primera síntesis total de Callyberina B (44) mediante una ruta convergente que implicó. Esquema 52 OH b TMS OH a I OH 112 114 115 c TIPS e R TMS X R = TMS. (TMS)2NNa.8. Nagano. 30 min. 116 X = CHI. piperidina. piperidina. 60. PdCl2(PPh3)2. 96%. 61%. MeOH/H2O. la formación del enlace central C11-C12 por acoplamiento de Sonogashira entre el (3Z. 1997. -78 ºC.RESUMEN. Nat. 2 h.

12Z. Umeyama.25. 25 min. Prod. 60.8. Prod. la desprotección de los dos grupos de silicio de 121 condujo.10. 121 R = R' = H.. Siguiendo esta secuencia se llevó a cabo la primera síntesis total de Callyberina B (44) en 8 etapas y con un rendimiento global del 14% (Esquema 53).26 Esquema 53 TIPS + 22% 6 etapas Br 49% 4 etapas CPDMS 85 a 110 R' R 12 11 R = CPDMS. N. 131. Callyberina B (44) b 14% 8 etapas Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI. 72%. 25 26 Tsukamoto. 126. 1 h.18-trieno -1. PdCl2(PPh3)2. C. con excelente rendimiento (89%). 89%. THF. J. 139 .. 1997. pirrolidina. J. Nat.20-tetraino (121) con un buen rendimiento. Nat. 60. pg 119).18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3. Los datos espectroscópicos de Callyberina B (44) así sintetizada resultaron ser idénticos a los descritos en la bibliografía para el producto natural.. a Callyberina B (44). S. A. R' = TIPS.. Arihara. S. Nagano. b) n-Bu4NF. Fusetani. Kato. 1997.. Hirota.Discusión de Resultados previamente optimizadas para Callyberina A (43) (Esquema 32. H. obteniéndose el (3Z. Finalmente.12. H.

sobre un fragmento 122 que portaría un buen grupo saliente (Esquema 54). S.SÍNTESIS DE (3Z.. N.SÍNTESIS DE (Z)-1-p-TOLUENSULFONILOXIDEC-7-EN-9-INO (122a). C. pg 138). Tetrahedron 2000. T. Como grupo saliente idóneo se pensó en el p-toluensulfonilo. La preparación de Callyberina C (45) requirió una estrategia diferente a las abordadas hasta el momento..Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino III.. acoplamiento de Sonogashira y desprotección del grupo de silicio. H. 140 . Esquema 54 Callyberina C (45) Sustitución Nucleófila TIPS GS + 122 110 1.10.18-DIENO-1.20TETRAINO (CALLYBERINA C) (45). Izumi.1. preparado en el capítulo anterior (Esquema 52. 7927.18Z)-HENEICOSA-3. 160 Maezaki. La etapa clave de la síntesis consistiría ahora en el ataque nucleófilo del enotriino 110. por lo se planteó la preparación del (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a) siguiendo la secuencia retrosintética descrita en el Esquema 55....8. Tanaka. La ruta partiría del 7-p-toluensulfoniloxi heptanal (123)160 para acceder a 122a siguiendo la metodología conocida: preparación de un bromuro vinílico cis a partir de un aldehído.. Sawamoto. 56. Iwata. M. Yuyama.

15 min. característico de estos sistemas dibromovinílicos. Et3N (3.24 equiv).49 equiv). La presencia de los dos bromos en 124 se confirmó por 13 C-RMN al observarse el carbono cuaternario a 88. Et3N.1.7 ppm.12 equiv).Discusión de Resultados Esquema 55 Desprotección OTs 5 TMS OTs 5 122a TMS 126 sp-sp2 Sonogashira 99 O 5 OTs Br 5 OTs 123 Bromoolefinación estereoselectiva 125 1. CH2Cl2.Obtención de 8. 141 .8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124).1.8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124) con un 78% de rendimiento (Esquema 56). El tratamiento del aldehído 123160 en las condiciones de Corey-Fuchs [PPh3. CBr4 (2. CBr4.. Esquema 56 Br O 5 OTs a Br OTs 5 123 124 Reactivos y condiciones de reacción: a) PPh3 (4. 0 ºC. CH2Cl2] dio lugar al 8. 78%.

8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124) obteniéndose el bromuro vinílico 125 con un 88% de rendimiento (Esquema 57). obteniéndose mezclas de difícil purificación cromatográfica de las que. PPh3 (0. Esquema 57 Br Br OTs 5 a Br 5 OTs 124 125 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu3SnH (2.54 equiv).Obtención de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125).9 Hz.1.Obtención de (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). con una relación de intensidades 1:1. La geometría cis del doble enlace se confirmó por 1H-RMN al observarse que la constante de acoplamiento entre las señales vinílicas (6. 1.1. consiguió aislarse el (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126) en un 43% de rendimiento.5 h. 88%. PdCl2(PPh3)2. tanto al bromuro 125 de partida como al producto de acoplamiento 126. La síntesis de 125 se efectuó por hidrogenólisis con n-Bu3SnH. La presencia del grupo tosilato parecía conferir cierta inestabilidad. Ph3P]. en el mejor de los casos. del 8.. piperidina].54 equiv)..08 equiv).2.3. La reacción de Sonogashira entre el bromuro vinílico 125 y el trimetilsililacetileno (99). 4. 142 . en las condiciones habituales [CuI. Pd(OAc)2 (0. CH2Cl2. catalizada por paladio [Pd(OAc)2.03 y 6.12 ppm) era de 6. condujo al producto de acoplamiento 126 con rendimientos poco reproducibles (Esquema 58). en las condiciones de reacción. La presencia de un átomo en la molécula se confirmó por espectrometría de masas al aparecer dos picos isotópicos para el ión pseudomolecular (MH+) a m/e 363 y 361.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1.

143 . dejando la formación del tosilato para el último paso de la misma (Esquema 59). Se decidió entonces modificar ligeramente la secuencia sintética para la preparación de 122a. 43%.10 equiv). Los intentos de mejorar la reacción utilizando otros equivalentes sililados de acetileno [triisopropilsililacetileno (92)].17 equiv). otros catalizadores de paladio [Pd(PPh3)4] y otras bases menos reactivas (n-BuNH2). 25 min.Discusión de Resultados Esquema 58 Br 5 OTs 125 + TMS a TMS OTs 5 126 99 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0. otras sales de cobre (CuCl). piperidina. PdCl2(PPh3)2 (0. no dieron lugar a resultados satisfactorios.

desprotección de los grupos de silicio y formación del tosilato.161 y seguiría una secuencia que incluiría: síntesis de un bromuro vinílico cis a partir de un aldehído. CBr4. CH2Cl2].1. S. permitió sintetizar el dibromuro 128 con un 96% de rendimiento (Esquema 60).4. 1797.8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128). 1. Et3N. 144 . B.. Chapman. El tratamiento del 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127)161 en las condiciones de Corey-Fuchs [PPh3. R. Tetrahedron: Asymmetry 1997.Obtención de 8. Huber.. G. acoplamiento de Sonogashira con trimetilsililacetileno (99).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 59 Tosilación OTs 5 5 OH 122a sp-sp2 Sonogashira 131 Desprotección TMS Br 5 OTBDPS 5 OTBDPS TMS 129 Bromoolefinación estereoselectiva 130 99 O 5 OTBDPS 127 La ruta partiría en este caso del 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127). J. 8. 161 Jones. B..

La geometría cis del doble enlace formado se confirmó al observarse en el espectro de 1H-RMN que la constante de acoplamiento de las señales vinílicas (6. y 523.14 ppm) era de 6.05 equiv).58 equiv). 25 min. 525.10 equiv). 93%.10 equiv).7 Hz. Esquema 61 Br Br OTBDPS 5 a Br 5 OTBDPS 128 129 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu3SnH (2.5. Pd(OAc)2 (0.07 y 6. CBr4 (2. CH2Cl2. por hidrogenólisis con n-Bu3SnH. La presencia de los dos bromos en la molécula se confirmó por 13 C-RMN al observarse la señal del carbono unido a los bromos a 88. catalizada por paladio [Pd(OAc)2. 45 min. 0 ºC. PPh3]. con una relación de intensidades 1:1. como en los casos anteriores.50 equiv). PPh3 (0. CH2Cl2.50 equiv). 145 . La síntesis de 129 se efectuó. con intensidades relativas 1:2:1.5 ppm y por espectrometría de masas al aparecer el ión pseudomolecular (MH+) como tres picos isotópicos de m/e 527. Et3N (3.Discusión de Resultados Esquema 60 Br O 5 OTBDPS a Br OTBDPS 5 127 128 Reactivos y condiciones de reacción: a) PPh3 (4. 96%. Por espectrometría de masas se confirmó la presencia de un átomo de bromo en la molécula al aparecer dos picos isotópicos para el ión pseudomolecular (MH+) a m/e 447 y 445. del dibromuro 128 obteniéndose el (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129) con un 93% de rendimiento (Esquema 61). 1.1..Obtención de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129).

el (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130) resultó ser estable en las condiciones de acoplamiento. A diferencia de su análogo tosilado 126. 96%.Obtención de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). PdCl2(PPh3)2 (0.11 equiv).5 y 102.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1.6.51 y 5.7. La desprotección de los dos grupos protectores de silicio de 130.97 ppm) de 10.1. obteniéndose el (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130) con un excelente rendimiento (96%) (Esquema 62). El acoplamiento de Sonogashira [CuI. En el espectro de 13 C-RMN se observaron las señales acetilénicas características de eninos unidos a un grupo TMS a 98.. En el espectro de 1H-RMN de 130 se observaron las señales de los dos grupos protectores. piperidina. piperidina] entre el bromuro vinílico 129 y el trimetilsililacetileno (99) transcurrió en este caso de forma muy satisfactoria.5 h. confirmándose que no existía isomerización del doble enlace cis al ser la constante de acoplamiento entre las señales vinílicas (5. 1. 146 .10 equiv).. Esquema 62 Br 5 OTBDPS 129 + TMS a TMS OTBDPS 5 130 99 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0. PdCl2(PPh3)2. por tratamiento con n-Bu4NF en THF. dio lugar al (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131) con un rendimiento del 96% (Esquema 63).9 Hz.2 ppm.1. 2.Obtención de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131).

96%. a 3298 cm-1.. En el espectro de 1H-RMN 122a destacan el doblete del enino terminal (3.2 ppm. CH2Cl2.Obtención de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a). La presencia de éste se confirmó también por 13 C-RMN al observarse una señal característica a 81. La estructura de 131 quedó confirmada por la presencia en el espectro de 1HRMN del doblete correspondiente al enino terminal (3.1. correspondiente al grupo hidroxilo. THF.17 equiv). DMAP (0. 0 ºC. 3 h.18 equiv). 1. junto con una banda ancha a 3310 cm-1. 99%.20 equiv). El (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a) se obtuvo a partir del alcohol 131 por tratamiento con cloruro de tosilo en presencia de Et3N y DMAP (99%) (Esquema 64).07 ppm). 147 . 3 h.8.86 equiv). En el espectro de IR se observó la banda de tensión del enlace ≡C−H.Discusión de Resultados Esquema 63 TMS OTBDPS 5 a 5 OH 130 131 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (2. Et3N (1.06 ppm) y las nuevas señales correspondientes al grupo tosilo. Esquema 64 OH 5 a 5 OTs 131 122a Reactivos y condiciones de reacción: a) p-TsCl (1.

dio lugar a la recuperación de los productos de partida sin que se observase la formación del producto de sustitución nucleófila 132a (Esquema 66).. seguido de la adición a esa temperatura de una disolución de 122a en THF.8. El tratamiento de 110 con n-BuLi en THF a -78 ºC.) no resultaron 148 . Como ya se explicó (pg 140). la síntesis de Callyberina C (45) se abordó siguiendo la secuencia retrosintética descrita en el Esquema 65. Una vez que se dispuso de un método adecuado para la preparación del fragmento 122a.10.18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3. Los intentos de mejorar la reactividad utilizando otras bases (MeLi·LiBr) o codisolventes más polares (HMPA).20-tetraino (132a). el paso clave consistiría en una reacción de sustitución nucleófila del tosilato de 122a por el anión generado a partir del enotriino 110.Obtención de (3Z.1.18-dieno-1..SÍNTESIS DE CALLYBERINA C (45).2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1.a. así como la exposición a tiempos de reacción más largos y a mayores temperaturas (t. Esquema 65 Callyberina C (45) Desprotección TIPS 132a Sustitución Nucleófila TIPS OTs + 122a 110 1.2.

recuperándose un 40% del 162 Ejemplos de problemas con la reactividad en la alquilación de acetilenos terminales: a) Goundry. Fitzgerald. F. L.. -78 ºC. THF.. 2004. Tetrahedron Lett.00 equiv). Y. J.. A.Discusión de Resultados fructíferos. Baldwin. no se detectó la formación del producto de sustitución nucleófila 133b. F. 5-15 min.n-BuLi (1.. a -78 ºC. consiguió aislarse el producto de sustitución nucleófila 133c en un 46%. La captura con CPDMSCl. Esbenshade. -78 ºC. R. Black.122a (1.. Org.. 2745. Tabla IX). E. permitió obtener el producto de sustitución 133a con un rendimiento cuantitativo. L.50 equiv). 2. Bennani. Chem. b) Liu.. Cuando se llevó a cabo la reacción empleando como electrófilo el 1-trifluorometanosulfoniloxipent-4-ino. THF. A. V. Q. Así.162 se decidió llevar a cabo un estudio del comportamiento de 110 frente a compuestos modelo sencillos que portaran distintos grupos salientes... 69. que podría considerarse un análogo sencillo de 122a. W. Hancock. observándose además en algunos casos la descomposición de los sustratos de partida. 43.. A. R. M. Lee. Kerdesky. recuperándose un 73% del enodiino 110 después de 24 horas. Sin embargo cuando se utilizó como electrófilo el 1-p-toluen sulfoniloxipent-4-ino. A. Esquema 66 TIPS OTs + 122a 110 TIPS 132a Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. 2002. J. se trató el enotriino 110 con n-BuLi a -78 ºC y el anión generado se hizo reaccionar con los distintos electrófilos a estudiar (Esquema 67. 192. T. A. Henry. Ante la falta de reactividad de los sintones elegidos. 149 . H.

10-triiino (110) reaccionaba mejor con triflatos que con tosilatos.SÍNTESIS (122b). THF. THF. rendimiento aislado (%). observándose por el contrario pérdida de reactividad o descomposición del enotriino de partida 110.n-BuLi. en tolueno a 0 ºC (Esquema 68). Tabla IX 133 Electrófilo (E) CPDMSCl [equiv] 0.60 0. Los intentos de optimización de esta reacción utilizando otras bases (NaH.8.3. Esquema 67 TIPS a TIPS 110 E 133 Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. 2. se decidió ensayar la reacción de desplazamiento nucleófilo. clave en la síntesis de Callyberina C (45).. 150 . DE (Z)-1-TRIFLUOROMETANOSULFONILOXIDEC-7-EN-9-INO En vista de que el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.12 b a % b 110 b a b c a cuantitativo 46 38 73 40 OTs OTf equivalentes molares de electrófilo. -78 ºC..Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino enodiino de partida 110. sobre un fragmento 122b que portara este grupo saliente.. La preparación del (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b) se llevó a cabo por tratamiento del (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131) con anhídrido tríflico y piridina. incluso a baja temperatura. La recuperación del triflato no fue posible dada su inestabilidad.Electrófilo (E).78 1. 1. MeLi·LiBr). 5-15 min. codisolventes (HMPA) o ácidos de Lewis (BF3·OEt2) no condujeron a una mejora del rendimiento. y a pesar de la inestabilidad de los triflatos primarios. -78 ºC.

4.18-dieno-1.4 ppm (JC-F = 319.7 ppm.Obtención de (3Z.Discusión de Resultados Esquema 68 OH 5 a 5 OTf 131 122b Reactivos y condiciones de reacción: a) Tf2O (1.1. se observó el cuartete típico del grupo CF3 a 119.92 equiv). 0 ºC.08 ppm.4. observándose la aparición en el espectro de 1H-RMN de un triplete a 4. generado por tratamiento con n-BuLi a -78 ºC. su caracterización se realizó exclusivamente por RMN.20-tetraino (132a).10.8. correspondiente al enino terminal.0 Hz). TMEDA) no dieron lugar a los resultados esperados.10-triiino (110). tolueno.. incrementándose por el contrario la proporción del enotriino 110 de partida recuperado. 1.3 ppm correspondiente al enino terminal. correspondiente al carbono unido al triflato y otra a 81.00 equiv). cuantitativo. Cuando se hizo reaccionar el triflato 122b con el anión del (Z)-1- triisopropilsililundec-3-eno-1. 5 min. 1.8. piridina (1. El triflato 122b así preparado resultó ser inestable incluso a baja temperatura por lo que tuvo que ser utilizado inmediatamente. se obtuvo el producto de sustitución nucleófila esperado 132a con un rendimiento muy pobre (22%) (Esquema 69).18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3. Además.54 ppm. junto con el característico doblete a 3. 151 . correspondiente a los hidrógenos vecinos al grupo triflato.SÍNTESIS DE CALLYBERINA C (45).. La presencia de estos dos grupos se comprobó por 13 C-RMN al aparecer una señal a 77. Debido a esta inestabilidad. Los intentos de mejora por adición de distintos codisolventes (HMPA.

THF..n-BuLi (1. THF..04 equiv). La desprotección del grupo protector de silicio de 132a. La presencia de un carbono acetilénico terminal se confirmó por la aparición de la señal a 81. el singulete del enino terminal (3.08 ppm) y las señales de los hidrógenos vinílicos cis con constantes de acoplamiento de 10. -78 ºC. -1 13 C-RMN y por la 1.122b (0.2. 10 min. En el espectro de 13C-RMN son características las señales de los cuatro carbonos vinílicos y los ocho carbonos acetilénicos.9 Hz.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 69 TIPS OTf + 122b a 110 TIPS 132a Reactivos y condiciones de reacción: a) 1.2 ppm en el espectro de banda de tensión ≡C−H a 3295 cm en el espectro de IR. -78 ºC.. El espectro de 1 H-RMN de 132a confirmó la formación del producto de desplazamiento observándose como señales más características la correspondiente al grupo protector. 2.91 equiv). por tratamiento con n-Bu4NF en THF. 22%.8 y 10.4.Obtención de Callyberina C (45). 12 h. condujo a Callyberina C (45) con un rendimiento del 83% (Esquema 70). 152 .

.. Hirota. A.00 equiv). Nat. Fusetani..SÍNTESIS DE (Z)-1-TRIFLUOROMETANOSULFONILOXI-10-TRIISOPROPIL SILILDEC-7-EN-9-INO (122c). a los dos acetilenos terminales y a los cuatro carbonos vinílicos. Prod.. Callyberina C (45) así sintetizada se caracterizó. 60. En el espectro de 13 C-RMN son características las señales correspondientes a los seis carbonos acetilénicos cuaternarios. S. J. H.. Prod. 153 . H. Kato.25. N. Nat.5.Discusión de Resultados Esquema 70 TIPS 132a a Callyberina C (45) Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (4. Umeyama. 1997.08 ppm y 3. 60. 1997.. 83%. J. La presencia de los CH acetilénicos se confirmó también por espectroscopía de IR al observarse la banda de tensión ≡C−H a 3293 cm-1. C. 30 min. THF.26 En el espectro de 1H-RMN se observaron dos dobletes a 3. 1. Arihara. 131. tanto por RMN como por EM e IR.0 y 11. En vista del pobre rendimiento obtenido en la reacción de sustitución nucleófila sobre el triflato 122b y con el fin de evaluar la influencia del acetileno libre en el 25 26 Tsukamoto.3 Hz. comprobándose que sus datos coincidían con los descritos para el producto natural. Nagano. S. además de confirmarse la estereoquímica cis de los dobles enlaces por las constantes de acoplamiento de 11. 126.10 ppm correspondientes a los dos eninos terminales.

5. con el alquino protegido con un grupo triisopropilsililo. a partir del (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-8-eno (129) ya descrito (pg 145).42 equiv). Esquema 72 Br 5 OTBDPS a Br 5 OH 129 134 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (2. Esquema 71 Formación del triflato TIPS OTf 5 5 TIPS OH 122c TIPS 135 sp-sp2 Sonogashira 92 Br 5 OTBDPS Br 5 OH 129 Desprotección 134 1. 154 . El (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c) se sintetizaría. acoplamiento de Sonogashira y síntesis de un triflato primario (Esquema 71). se decidió preparar el fragmento análogo 122c.1.Obtención de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134). por tratamiento con n-Bu4NF en THF. 0 ºC. La presencia del grupo hidróxilo se confirmó al aparecer en el espectro de IR una banda ancha de tensión para el enlace O-H a 3333 cm-1. empleando la metodología conocida: desprotección del sililéter. 83%. 6 h. permitió obtener el alcohol 134 con un 83% de rendimiento (Esquema 72).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino desplazamiento. La desprotección del sililéter de 129.. THF.

155 . piperidina. PdCl2(PPh3)2.2.8 ppm. de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino La reacción de 135 con anhídrido tríflico y piridina. tolueno. 96%. En el espectro de 1 H-RMN de 135 se observó la aparición del multiplete 13 correspondiente al grupo TIPS (1. 79%. en tolueno a 0 ºC.09 equiv). dio lugar a 122c con un 96% de rendimiento (Esquema 74). obteniéndose el (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135) con un 79% de rendimiento (Esquema 73).5.5. Esquema 73 TIPS + Br 5 OH a TIPS OH 5 92 134 135 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0. El acoplamiento de Sonogashira [CuI.7 y 103. 1.11 equiv).3.5 h.96 equiv). piperidina] entre el bromuro vinílico 134 y el triisopropilsililacetileno (92) transcurrió satisfactoriamente.1 ppm)... En el espectro de C-RMN se observaron las señales típicas de eninos unidos a un grupo TIPS a 94.Obtención de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). PdCl2(PPh3)2 (0.Discusión de Resultados 1. 0 ºC. piridina (0. 15 min. 1.0-1.Obtención (122c).65 equiv). Esquema 74 TIPS OH 5 a TIPS OTf 5 135 122c Reactivos y condiciones de reacción: a) Tf2O (1.

Cuando se hizo reaccionar el triflato 122c con el anión del (Z)-1- triisopropilsililundec-3-eno-1. Esquema 75 TIPS OTf + TIPS 122c a 110 TIPS TIPS 132b Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. -78 ºC.21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3. el (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9ino (122c) resultó ser inestable incluso a baja temperatura por lo que tuvo que ser utilizado inmediatamente después de su preparación.10-triiino (110).SÍNTESIS DE CALLYBERINA C (45).0 Hz).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Al igual que 122b. THF.30 equiv).6 ppm (JC-F = 319. Debido a esa inestabilidad.. 156 . 1.18-dieno-1.n-BuLi (0.6. La presencia de éste se comprobó también por 13 C-RMN al aparecer el cuartete del CF3 a 118. THF.Obtención de (3Z.8.10. observándose la aparición en su espectro de 1H-RMN de un triplete a 4. 1. 10 min. se obtuvo el producto de desplazamiento 132b con un 43% de rendimiento (Esquema 75).18Z)-1.5 Hz).1..20tetraino (132b).53 ppm (J = 6.6.8. 2.. correspondiente a los hidrógenos vecinos al grupo triflato. TMEDA) no condujeron a los resultados esperados.122c (0. 43%.96 equiv). -78 ºC. generado por tratamiento con n-BuLi a -78 ºC. su caracterización se realizó exclusivamente por RMN. Como ocurría en la reacción de sustitución con 122b (pg 152). 24 h. los intentos de mejorar el rendimiento por adición de distintos codisolventes (HMPA.

7 y 103. por tratamiento con n-Bu4NF en THF. correspondiente a los dos grupos TIPS. 1. Esquema 76 TIPS TIPS 132b a Callyberina C (45) Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (4.Discusión de Resultados El espectro de 1 H-RMN de 132b confirmó la formación del producto de desplazamiento observándose un multiplete a 1. permitió sintetizar Callyberina C (45) con 89% de rendimiento (Esquema 76).26 157 . cuatro de los cuales presentan los típicos desplazamientos de los eninos unidos a grupos TIPS (94. y las señales de los hidrógenos vinílicos cis con constantes de acoplamiento de 10.9 Hz.4 ppm). y 95.1-1.29 equiv).8 ppm.2 ppm. En el espectro de 13 C-RMN son características las señales correspondientes a los cuatro carbonos vinílicos y los ocho carbonos acetilénicos. 89%.6.25. La desprotección de los dos grupos triisopropilsililo de 132b. THF. Los datos espectroscópicos de Callyberina C (45) así sintetizada coincidieron con los detallados previamente (pg 153) así como con los descritos en la bibliografía para el producto natural.. 1 h.4 y 103.Obtención de Callyberina C (45).2.

y el (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c). 1. 158 . Et3N. PPh3. CBr4. 96%. THF. 0 ºC. pg 138). piperidina. B. 0 ºC. 96%. Tetrahedron: Asymmetry 1997. 25 min.7. 1797. 135 R = Tf. 15 min. 129 c b TIPS OR 5 d Br 5 OH R = H. tolueno. reducción estereoselectiva y desprotección para dar el bromoenol 134. J. 6 h. Se ha llevado a cabo la primera síntesis total del Callyberina C (45) empleando una ruta convergente que implicó. R. G. 93%. 79%. 8. CuI. b) n-Bu3SnH. la formación del enlace central C11-C12 mediante una reacción de sustitución nucleófila entre el (Z)-1triisopropilsililundec-3-eno-1. Pd(OAc)2. Chapman. piridina.RESUMEN.5 h. 128 R = H. CH2Cl2.. 122c e 134 Reactivos y condiciones de reacción: a) PPh3. como etapa final.8.10-triiino (110). c) n-Bu4NF. Huber. Esquema 77 O 5 OTBDPS a R Br OTBDPS 5 127 R = Br. S. B. Éste último se preparó a partir del 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127)161 por dibromoolefinación en condiciones de Corey-Fuchs . 83%. CH2Cl2. e) Tf2O. PdCl2(PPh3)2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1. reacción de Sonogashira de éste con triisopropilsililacetileno (92) y formación del triflato 122c (5 etapas. 45 min.. 0 ºC.. 161 Jones. d) 92. 56%) (Esquema 77). ya descrito para la síntesis de Callyberina B (44) (Esquema 52.

132b R = H. Kato. Umeyama. THF.25.n-BuLi. Los datos espectroscópicos de Callyberina C (45) así sintetizada resultaron ser idénticos a los descritos en la bibliografía para el producto natural. Hirota.26 Esquema 78 56% 5 etapas TIPS OTf + TIPS 22% 6 etapas 122c a 110 R R R = TIPS. 1997. 25 26 Tsukamoto.. Arihara. THF. 1 h. -78 ºC. Fusetani. J. 1997. 24 h. -78 ºC. 89%. Prod. 126. THF.. Nat. 43%.... 2. Prod. N. 10 min. 159 . S.Discusión de Resultados Siguiendo esta secuencia se llevó a cabo la primera síntesis de Callyberina C (45) en 8 etapas y con un rendimiento global del 8% (Esquema 78). La elevada inestabilidad del triflato 122c y la pobre reactividad observada para el enotriino 110 en este tipo de reacciones limitaron la eficacia de la ruta.122c. Nat.. S. Callyberina C (45) b 8% 8 etapas Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. b) n-Bu4NF. 60. A. H. J. 60.. 131. H. Nagano. C.

20-DIENO-3.22- PENTAINO-1. mediante una secuencia de reacciones que incluiría: protección selectiva de los hidroxilos de las posiciones 5 y 6. pg 86). Este compuesto presenta una gran similitud estructural con Callyberina A (43) por lo que su síntesis se planteó siguiendo una de las rutas utilizadas en la preparación de ésta (Ruta B.. Esquema 79 OH (-)-Siphonodiol (31) Acoplamiento sp-sp (Sonogashira) 2 OH "Cu" "Pd" Br CPDMS + OH 85 136 OH 1. ya descrito (Esquema 23.4-lactona (138).. el acoplamiento de Sonogashira entre el halogenuro vinílico 85.2-DIOL [(-)-SIPHONODIOL] (31). 160 .10.10.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino IV. La preparación de 136 se planteó siguiendo la secuencia retrosintética descrita en el Esquema 80.5.1.2-diol (137) se planteó.2-DIOL (136). pg 110) y el tetrainodiol quiral 136 (Esquema 79) cuya preparación se describirá a continuación.SÍNTESIS DE (R)-TRICOSA-14.3. como etapa clave. que incluye como etapa final el acoplamiento de Cadiot-Chodkiewicz entre el fragmento triínico 81 y el yodoalquinodiol 137. Esquema 1.5. El último producto natural cuya síntesis se abordó en el presente trabajo de Tesis fue el (-)-Siphonodiol (31). a partir de la L-gulono-1.SÍNTESIS DE (R)-TRIDECA-3. La preparación del (R)-4-yodobut-3-ino-1.12-TETRAINO-1.8-triino (81) ya ha sido descrita con anterioridad (Esquema 3.12. pg 82) que incluiría. La síntesis del 1-triisopropilsililnona-1.

por otra.3-O-isopropilidenL-gliceraldehído. Bradley. frente a otros acetales más comúnmente utilizados como el 2. 161 . R. Esquema 80 TIPS 81 + OH 136 OH sp-sp Cadiot-Chodkiewicz I OH OH 137 Desprotección del acetal O H O O I O O 140 Ruptura oxidativa Yodoalquinilación 143 O HO HO O O O HO O O OH HO Protección selectiva OH 139 138 Se ha elegido como intermedio sintético el 2. C.163 Por una parte.3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehído (140). 587.Discusión de Resultados ruptura oxidativa del acetal formado 139. D. su mayor lipofilia permite una mejor extracción de las fases acuosas y. ya que se ha descrito que este acetal derivado de la ciclohexanona presenta mejores propiedades desde el punto de vista experimental.. su 163 Schmid. Synthesis 1992. A. síntesis del yodoalquino 143 a partir del gliceraldehído acetal 140 y desprotección final del acetal.

1. Al igual que el resto de acetales de gliceraldehído.78 y 5.4 ppm. 13 C-RMN es característico el 1.Obtención de 5. con un sistema KIO4/KHCO3.6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1. el 2.163 permitió obtener el aldehído 140 con un excelente rendimiento (92%) (Esquema 82). La estructura de 139 quedó confirmada por la aparición en el espectro de 1H-RMN de las señales del grupo ciclohexilo junto con las de los hidroxilos de las posiciones 2 y 3 (5.4-lactona comercial (138) con el dimetilacetal de la ciclohexanona (141) y ácido canforsulfónico en DMF163 dio lugar al producto de protección selectiva de los alcoholes de las posiciones 5 y 6 con un 83% de rendimiento (Esquema 81)..2. 83%. En el espectro de carbono cuaternario del acetal a 109. 1. El tratamiento de la L-gulono-1. Esquema 81 O O HO HO O OH OH + MeO OMe a HO HO O O O 138 141 139 Reactivos y condiciones de reacción: a) CSA (0. DMF..3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehído (140). 162 .4-lactona (139).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino mayor peso molecular evita los inconvenientes de trabajar con un producto excesivamente volátil.3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehído (140) tiende a polimerizar con el tiempo por lo que se usó inmediatamente en la reacción siguiente. 3 días.1.Obtención de 2.02 equiv).1.33 ppm respectivamente). La ruptura oxidativa de 139.

La rotación óptica específica de este compuesto resultó ser [α]D = . 1985. 1. Chem. 8579.2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143) a partir del gliceraldehído acetal 140 se planteó siguiendo la única la metodología descrita en la bibliografía que permite la transformación directa de aldehídos en yodoalquinos165 y que consiste en el tratamiento con CHI3. b) Grauert. La elección de la temperatura en la segunda etapa de la transformación resulta crucial dado que permite orientar la reacción hacia la obtención del diyodoalqueno. A. H.1 ppm y 1736 cm-1 respectivamente. 48..4-diyodobut-3-eno (142). 1984. La presencia del grupo aldehído se confirmó por 1H-RMN. 1841. lo que significaba una pureza óptica del 95%. benceno) para el enantiómero].Obtención de (R)-1. Sugawara. 13 C-RMN e IR al aparecer las señales típicas a 9. La síntesis del (R)-1. Tetrahedron Lett. a 0 ºC. K. Michel.Discusión de Resultados Esquema 82 O HO HO O O O a H O O O 139 140 Reactivos y condiciones de reacción: a) KIO4 (2.0 º (c 3.2 º (c 3. M. 1999. THF/H2O. M. Schöllkopf. 40.. Agric.1. Rassat. del yodoalquino o del alquino terminal (Tabla X).. 164 a) Sugiyama. T..10 equiv). CHCl3) [bibliográfico:164a [α]D = + 61.58. Chem. 1817.2-O-ciclohexilidendioxi-4..3.10 equiv). Watanabe.4.. Liebigs Ann. PPh3 y t-BuOK. 165 163 . Biol. La reacción transcurre a través de un diyodoalqueno intermedio que no se aisla. 8 h. KHCO3 (2. U. Yamashita. 92%. P.4.71 ppm. seguido de la adición de un exceso de t-BuOK. 202.

2. t-BuOK . 0 ºC.CHI3 (1..52 equiv). a 0 ºC.t-BuOK (1. 0 ºC.52 equiv).50 equiv).CHI3 (1. Se decidió entonces realizar su 164 .t-BuOK (1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino O R H CHI3. seguido de una nueva adición de t-BuOK a -78 ºC. que no logró separarse al poseer ambos compuestos el mismo Rf (Esquema 83). THF. PPh3 (1. pero en esta ocasión del yodoalquino 143 y el alquino terminal 144 (aprox. t-BuOK (1.3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehído (140) con CHI3. t-BuOK 0 ºC I R I H t-BuOK T R I t-BuOK T R Tabla X T .. I I I R R 97 91 En nuestro caso. PPh3.. . .a.55 ºC) se obtuvo de nuevo una mezcla. Esquema 83 O H O O aób I I O O + I O O + O O 140 142 143 144 Reactivos y condiciones de reacción: a) 1. Ensayos a temperaturas intermedias condujeron igualmente a mezclas de compuestos sin que se pudiese encontrar una temperatura idónea para la obtención del yodoalquino acetal 143 como único producto.20 equiv).78 ºC.. 2.43 equiv). b) 1. 29% de 142 + 27% de 143.78 ºC Producto de Reacción % 80 R H . 1:1).1:1) de diyodoalqueno 142 y yodoalquino 143. 143 + 144 (1:1).35 equiv). PPh3. 65%. t-BuOK (1. condujo a una mezcla (1.50 equiv).32 equiv). el tratamiento del 2.55 ºC. PPh3 (1. Cuando se repitió la misma secuencia aumentando la temperatura de la segunda etapa (. THF.50 ºC t.

Soc. K. 5330. K.4-diyodobut-3-eno (142) con n-Bu4NF. J. obteniéndose el (R)-1.2-Ociclohexilidendioxi-4. correspondiente al hidrógeno vinílico.5 h.. 84%. 165 .Obtención de (R)-1. 0 ºC. 4.4. 111. La síntesis del yodoalquino 143 se llevó a cabo por tratamiento del (R)-1. D. T. 13 C-RMN una señal vinílica muy 1.1. Org. Esquema 84 O H O O a I I O O 140 142 Reactivos y condiciones de reacción: a) CHI3 (1. empleando condiciones descritas en la bibliografía para la obtención de bromoalquinos a partir de los correspondientes 1.25 equiv). C. V..50 equiv). J.Discusión de Resultados síntesis por pasos. Chem.2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143).37 equiv).1-dibromoalquenos.. 1989. 2001. THF. C.4 ppm). C. Éste se preparó con un buen rendimiento (84%) por tratamiento de 140 con CHI3. PPh3 y t-BuOK a 0 ºC (Esquema 84).. 7231. Prasad. PPh3 (1. al observarse un doblete a 7.2-O-ciclohexilidenedioxi-4-yodobut-3-ino (143) con un excelente rendimiento (95%) (Esquema 85). V. t-BuOK (1. S. Chem. Hwang. b) Díaz.15 ppm. La presencia de los dos yodos en la molécula se confirmó al aparecer en su espectro de apantallada (13. C.. La estructura de 142 se confirmó por 1H-RMN.. aislando el diyoduro vinílico intermedio 142. 66.166 La reacción transcurrió en condiciones suaves. K. 166 a) Nicolaou. Somers. Martín. Martín. P. Am.

0. 95%. 1.2-diol (137). A.08. Y. después de tres días de reacción.. K. De nuevo.165 se obtuvo el producto de desprotección 137 con un pobre rendimiento (31%). 166 . Cuando se abordó la desprotección del acetal 143 en las condiciones descritas en la bibliografía [HCl/MeOH 15%].02 equiv). 1999.. Chem.5 ppm) en el espectro de 13C-RMN confirmó la formación del yodoalquino. el diol 137 con un excelente rendimiento (94%) (Esquema 86). Lett. W.5 º (c 1. Jewell. 1995. Rassat.6 º (c 0. 4. correspondiente a los hidrógenos vecinos a los oxígenos.1. 8579. Samizu.82 ppm) con J = 8. 543 Pearson. 27 h.92. L.Obtención del (R)-4-yodobut-3-ino-1. Cuando se aplicaron condiciones más drásticas [HCl/MeOH 6N]168 se consiguió la desprotección total del acetal. 6. Tetrahedron Lett.. M. obteniéndose el compuesto 137 con un rendimiento moderado (60%). Tetrahedron Lett. la presencia de una señal especialmente apantallada (3.1 Hz. T. 40. CHCl3)]. 43. H. 165 167 168 Michel. 2175. P. Ogasawara.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 85 I I I O O a O O 142 143 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (3. CHCl3) [bibliográfico:167 [α]D = -37. 2002. lo que significaba una pureza óptica del 98%. en 3 h a 0 ºC.5.. recuperándose producto de partida 143 después de cuatro días de reacción. K. La rotación óptica del yodoalquino 143 resultó ser [α]D = -36.. En el espectro de 1H-RMN de 143 se observa el sistema ABX (3. Finalmente se decidió llevar a cabo la desprotección utilizando resina Dowex 50WX8 en MeOH169 lo que permitió sintetizar en este caso. THF. Guo.13 y 4. 0 ºC.4 y 6.31.

170 Por lo tanto. J. 1991. (R)-MPA]171 que permitió transformar la mezcla enantiomérica de 169 170 171 Evans. Chem. b) Parker.11 º (c 0.47. Burch. hexano/etanol 90:10). H. 503.4-lactona comercial (138). 1968. 66. El (R)-4-yodobut-3-ino-1. se decidió determinar ésta de manera inequívoca utilizando otras metodologías. S. J.5.. J. Am.5 º (c 0. Se optó entonces por el empleo de un agente de derivatización quiral [ácido (R)-αmetoxifenilacético. J. en su espectro de IR. 91. 3 días. Hirama. D..3. La rotación óptica del yodoalquinodiol así preparado resultó ser [α]D = . 94%. D. S.Discusión de Resultados Esquema 86 I O O OH a I OH 143 137 Reactivos y condiciones de reacción: a) Dowex 50WX8. Iguchi. EtOH)). 1441. Aunque la configuración R del carbono asimétrico venía inequívocamente determinada por su preparación a partir de la L-gulono-1. Se intentó calcular el exceso enantiomérico de 137 mediante HPLC-quiral (columna Chiracel OD-H. 2001. a) Dale. D... A. 2146. Org. 167 .2-diol (137) constituía un intermedio clave en la síntesis de (-)-Siphonodiol (31) ya que se trataba del fragmento que aportaba el centro quiral. MeOH. M. Lett. Mosher. Rev. el valor obtenido para su rotación óptica específica arrojaba dudas acerca de su pureza enantiomérica. Chem. X. 2001. pero el solapamiento de los picos correspondientes a los dos enantiómeros no permitió una integración fiable de sus áreas. 3732. un valor muy diferente al descrito en la bibliografía para su enantiómero170 ([α]D = + 12. Wang. G. 90. Org. Soc. Chem. 3. EtOH). A. La estructura de 137 quedó confirmada por la desaparición de las señales del grupo protector en los espectros de 1H-RMN y 13 C-RMN así como por la aparición. de dos bandas anchas correspondientes a los grupos hidroxilo a 3334 y 3283 cm-1.

10.Obtención de (R)-13-triisopropilsililtrideca-3. demostrando que no se perdía integridad estereoquímica en ninguna de las etapas de síntesis. en las condiciones de Alami [CuI.2-diol (145).1.2-diol (137).5.6.12-tetraino-1. condujo al tetrainodiol 145 con un 83% de rendimiento (Esquema 88). DMAP CH2Cl2 I 2 O O Ph O H O Ph OMe + I 2 O O Ph O H O Ph OMe OMe OMe 137 Esta metodología se repitió posteriormente para cada uno de los intermedios en la síntesis de (-)-Siphonodiol (31). 1. Esquema 87 I OH OH (R)-MPA EDC. 168 .. De la integración de la señal correspondiente a H2 en cada uno de los diastereoisómeros se pudo calcular un exceso enantiomérico que resultó ser ≥ 94%.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino dioles en dos diésteres diastereoisómeros que pudieron ser distinguidos por espectroscopía de 1 H-RMN (Esquema 87).8-triino (81) y el (R)-4yodobut-3-ino-1. piperidina]. obteniéndose en todos los casos ee ≥ 94%. El acoplamiento sp-sp entre el 1-triisopropilsililnona-1.3.

83%.12-tetraino-1. THF.1 y 70.Obtención de (R)-trideca-3. 6 h.00 equiv).1. El tratamiento de 145 con n-Bu4NF en THF permitió obtener el producto desprotegido 136 con un rendimiento cuantitativo (Esquema 89). cuantitativo.50 ppm (1H). piperidina.7.7-3. En el espectro de 1H-RMN 145 se observó la señal correspondiente al TIPS.2-diol (136).5. correspondientes a los hidrógenos de los carbinoles.Discusión de Resultados Esquema 88 I + TIPS OH OH 81 a 137 TIPS OH 145 OH Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0. junto con un multiplete a 3.. 6 h. 169 .21 equiv). 1.10.8 ppm correspondientes a los nuevos carbonos acetilénicos cuaternarios. En el espectro de 13 C-RMN aparecieron dos señales a 65. Esquema 89 a TIPS OH OH OH OH 145 136 Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (3.8 ppm (2H) y un triplete a 4.

El acoplamiento.7-3.5-4.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino La presencia de un alquino terminal se confirmó por la aparición en el espectro de 1 H-RMN de un triplete a 1.98 y 6.10.49 (2H). y en el espectro de IR de la banda de tensión ≡C−H a 3273 cm-1. destacando como señales características las correspondientes a los 170 .12-tetraino-1.10.15 equiv). además de las señales del grupo protector. pirrolidina].SÍNTESIS DE (-)-SIPHONODIOL (31).05 ppm] con J = 10. 1. 3 h. PdCl2(PPh3)2 (0. La complejidad del espectro de 1H-RMN de 146 confirmó la obtención del producto de acoplamiento siendo características.2-diol (136) dio lugar al producto deseado 146 con un 67% de rendimiento (Esquema 90).12 equiv)..96 ppm. 1. En su espectro de 13 C-RMN se observan señales para cuatro carbonos vinílicos y diez carbonos acetilénicos.12..20-dieno-3.Obtención de (R)-23-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14.2.8 y 4.3 ppm. las de los hidrógenos vinílicos [5. 22-pentaino-1. Esquema 90 Br CPDMS + OH 85 a 136 OH OH CPDMS OH 146 Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI (0.5. PdCl2(PPh3)2.6 ppm).1.2-diol (146). en el espectro de 13 C-RMN de una señal a 66.3-diinos [CuI. entre el bromuro cis 85 y el (R)-trideca-3. 67%. en las condiciones de Sonogashira optimizadas para el acoplamiento de 1. 5.2. pirrolidina.8 Hz y las de los hidrógenos vecinos a los grupos hidroxilo (3.5.

cuya existencia se corroboró también por espectroscopía de IR al observarse una banda de 22 23 Tada.9-6..22. Esquema 91 OH CPDMS OH 146 a OH OH (-)-Siphonodiol (31) Reactivos y condiciones de reacción: a) n-Bu4NF (2. Sugano. 1984. 1. El espectro de 13 C-RMN confirmó la presencia de cuatro carbonos vinílicos.3 ppm) y la señal a 72. Chem. tanto por RMN como por EM e IR. Lett. comprobándose que sus datos coincidían con los descritos para el producto natural. 2h. Yasuda. F..09 ppm correspondiente al enino terminal. dos multipletes a 3.5 ppm correspondientes a los hidrógenos vecinos a los grupos hidroxilo y dos multipletes a 5. S. 1987. (-)-Siphonodiol (31) así sintetizado se caracterizó.4-4.5 y 5. Tetrahedron Lett. THF. K... Fusetani. La desprotección del grupo de silicio de 146.23 En el espectro de 1H-RMN se observaron como señales más significativas un singulete a 3. 4311.2.1 ppm correspondientes a los hidrógenos vinílicos. dos carbinoles y un CH acetilénico. Matsunaga. M. Hashimoto.7-3.2. 28. 73%.. 171 .73 equiv). por tratamiento con n-Bu4NF en THF.Obtención de (-)-Siphonodiol (31). 779.4-5. nueve carbonos acetilénicos cuaternarios.Discusión de Resultados carbonos unidos a los grupos hidroxilo (63.8 y 4. N. H.5 ppm correspondiente al nuevo carbono acetilénico cuaternario. permitió obtener (-)-Siphonodiol (31) con un rendimiento del 73% (Esquema 91).6 y 66.

ruptura oxidativa para obtener el 2.3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino tensión a 3294 cm-1.4-lactona (138) mediante una secuencia de reacciones que incluyó: protección selectiva de los grupos hidroxilo en posiciones 5 y 6.8-triino (81) y desprotección final del grupo TIPS dio lugar a 136 con un rendimiento global del 48% después de 7 etapas (Esquema 92).3.2-diol (136). 1. Se ha llevado a cabo la primera síntesis total de (-)-Siphonodiol (31) mediante una ruta convergente que implicó.9-dien-1-ino (85). diyodoolefinación y eliminación para obtener el yodoalquino 143.RESUMEN. La desprotección del acetal de 143.12-tetraino-1. junto con una banda de tensión a 3373 cm-1 correspondiente a los grupos hidroxilo. ya descrito en la síntesis de Callyberina A (43) (Esquema 23. la formación del enlace central C13-C14 por acoplamiento de Sonogashira entre el (3Z. 172 . La preparación de 136 se realizó a partir de L-gulono-1..3-O-ciclohexiliden-Lgliceraldehído (140). y el (R)-trideca-3. como etapa final. seguida de acoplamiento de Sonogashira del yododiol obtenido 137 con el 1-triisopropilsililnona-1.10.5. pg 110).9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil) dimetilsilil]deca-3.

PPh3. 84%.2-diol (136).10. THF.5. KHCO3. 0 ºC. 142 d I c I OH OH f R OH OH e O O 137 143 R = TIPS.5. 6 h. c) CHI3. 3 días. 8 h. f) CuI. e) Dowex 50WX8. piperidina. 94%. g) n-Bu4NF.12. b) KIO4.5 h.5% (Esquema 93). 95%. t-BuOK.10.20-dieno-3. 83%. DMF. pg 119). 4. cuantitativo.22-pentaino-1.2-diol (146) con un 67% de rendimiento. La reacción de Sonogashira del (R)-trideca-3. 83%. la desprotección del grupo CPDMS dio lugar a (-)-Siphonodiol (31). Siguiendo esta secuencia se llevó a cabo la síntesis de (-)-Siphonodiol (31) en 9 etapas y con un rendimiento global del 23. 0 ºC. 27 h. 145 R = H.12-tetraino-1. que porta la subunidad de diino terminal. Finalmente. con un rendimiento del 73%. d) n-Bu4NF. THF. THF/MeOH. 136 g TIPS 81 Reactivos y condiciones de reacción: a) CSA. THF. 3 días. 6 h. MeOH. 173 . 140 X = CI2.Discusión de Resultados Esquema 92 O O HO HO O OH OH + MeO OMe a HO HO O O O b H X O O 138 141 139 X = O. con el bromuro vinílico 85 se llevó a cabo en las condiciones optimizadas para Callyberina A (43) (Esquema 32. obteniéndose el (R)-23-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14. 92%.

. 2h. Matsunaga. b) n-Bu4NF. 1987. K. 4311. Los datos espectroscópicos de (-)-Siphonodiol (31) así sintetizado resultaron ser idénticos a los descritos en la bibliografía para el producto natural. pirrolidina. S. 779. 146 R = H. Fusetani. N. 3 h. 73%. Yasuda. Lett. (-)-Siphonodiol (31) Reactivos y condiciones de reacción: a) CuI.5% 9 etapas R = CPDMS.22. PdCl2(PPh3)2.. F.23 22 23 Tada.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Esquema 93 49% 4 etapas Br CPDMS 48% 7 etapas + OH 85 a 136 OH R 14 13 OH OH b 23. H. M. THF. 67%. Hashimoto.. 28. Sugano. Chem.. Tetrahedron Lett. 1984. 174 .

CONCLUSIONES .

.

por lo únicamente se requirió la optimización de la reacción de acoplamiento sp-sp2 entre un bromuro vinílico y un diino terminal (pg 119). 177 . como etapas más importantes para la mejor de sus variantes: protección selectiva de 1. De esta manera se obtuvo Callyberina A (43) con un 19% de rendimiento global después de 8 etapas. • La primera de las rutas (Ruta A) requirió de la preparación de los correspondientes sintones mediante reacciones que incluyeron. que necesitó de la preparación de uno de los sintones mediante una secuencia de reacciones que incluyó como etapas más importantes: acoplamiento sp-sp utilizando trimetilsililacetileno (pg 131) y yodoolefinación estereoselectiva de un aldehído (pg 134). La inestabilidad de los triflatos primarios unida a la baja reactividad del diino terminal hacia la reacción de sustitución nucleófila limitó el éxito de la síntesis. • En la segunda de las rutas (Ruta B) se aprovechó la existencia de metodología eficaz para la preparación de cada uno de los sintones. La síntesis total de Callyberina C (45) se llevó a cabo mediante una ruta convergente en la que la etapa clave consistió en una reacción de sustitución nucleófila de un triflato convenientemente funcionalizado por un diino terminal. poliacetilenos aislados de esponjas de la familia Callyspongiidae. bromoolefinación estereoselectiva de aldehídos (pg 95). obteniéndose Callyberina C (45) con un 8% de rendimiento después de 8 etapas.Conclusiones A lo largo de la presente memoria se han descrito las síntesis totales y estereoselectivas de las Callyberinas A-C (43-45) y el (-)-Siphonodiol (31). monoacoplamiento de Sonogashira sobre un dibromuro simétrico (pg 110) y finalmente un acoplamiento sp-sp (reacción de Cadiot-Chodkiewicz) (pg 113). La síntesis total de Callyberina A (43) se planteó siguiendo dos rutas convergentes alternativas que incluyeron como etapas finales un acoplamiento cruzado sp-sp catalizado por Cu (Ruta A) o un acoplamiento cruzado sp-sp2 catalizado por Cu y Pd (Ruta B). obteniéndose de esta manera Callyberina A (43) con un 16% después de 8 etapas. La síntesis total de Callyberina B (44) se llevó a cabo mediante una ruta sintética convergente equivalente a la ruta B descrita para Callyberina A (43).ωdiinos (pg 87). De esta manera se preparó Callyberina B (44) con un rendimiento global del 14% después de 8 etapas.

resultando los datos espectroscópicos de los productos sintéticos idénticos a los descritos para los productos naturales. mediante una secuencia de reacciones que incluyó: protección selectiva de 1. 178 . De esta manera se obtuvo (-)-Siphonodiol (31) con un rendimiento global del 23. constituyendo este trabajo el primero que aborda la preparación estereoselectiva de estos compuestos. IR). Masas. Para ello se requirió de la preparación de uno de los sintones de manera estereoselectiva. se realizó la primera síntesis total de (-)-Siphonodiol (31) mediante una ruta convergente análoga a la Ruta B descrita para la preparación de Callyberina A (43). EMAR.2-dioles (pg 162). conversión de un aldehído en un yodoalquino (pg 166) y desprotección de acetales (pg 167). En todos los casos los compuestos fueron caracterizados exhaustivamente (RMN.5% después de 9 etapas. Cabe destacar que hasta la fecha no se ha descrito ninguna síntesis total para las Callyberinas A-C (43-45) y el (-)-Siphonodiol (31).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Por último.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL .

.

W. Armarego. salvo que se indique lo contrario. CaH2. Los agentes desecantes empleados fueron los siguientes: Na/benzofenona. Todas las aminas se destilaron (sobre CaH2: Et3N. Purification of Laboratory Chemicals. por tratamiento con disolución etanólica al 10% de ácido fosfomolíbdico y posterior calentamiento. D. Los cromatogramas se visualizaron por exposición a luz UV de 254 nm y se revelaron. para benceno. i-Pr2NH y piridina. bajo atmósfera inerte de argón en presencia de un agente desecante adecuado. Los disolventes utilizados en las reacciones se purificaron siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía172 y se emplearon anhidros tras destilación. para acetona. El material de vidrio empleado en las operaciones que exigieron condiciones anhidras se secó por calentamiento a 120 oC durante 12 horas. los compuestos que presentan hidrógenos 172 Perrin. a temperatura ambiente.. así como el DMSO y la DMF (sobre tamices moleculares Sieves 4Å ). Pergamon Press: Oxford. D. Para las reacciones que exigieron condiciones de temperatura de 0 ºC o menores se emplearon. Para la cromatografía en capa fina se empleó gel de sílice GF-254 Merck®. En particular. La transferencia de disolventes y de disoluciones anhidras se efectuó utilizando jeringas o cánulas que se secaron previamente de la forma descrita y que se guardaron en un desecador con KOH. 181 . baños de hielo/agua y baños de hielo seco/acetona. F. los matraces de reacción se secaron por calentamiento a la llama y se enfriaron a continuación bajo corriente de argón seco. CH2Cl2 y tolueno. para THF. inmediatamente antes de ser utilizados. L. respectivamente.Procedimiento Experimental METODOLOGÍA GENERAL Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte de argón C-50 desoxigenado y seco con agitación magnética y. en general. sobre BaO: piperidina y pirrolidina). 1998. Adicionalmente. Na2SO4 anhidro. se guardaron sobre tamices moleculares Sieves 4Å y se desoxigenaron mediante corriente de argon previamente a su utilización.

C6D6. Bruker AMX-300. respectivamente. Las frecuencias de vibración se expresan en centímetros recíprocos (cm-1). Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro Bruker® IFS-66V utilizando pastillas de CsI de 0. q. c. y en un espectrómetro Autospec. d. Varian Mercury-300. débil. m. multiplicidad de la señal (s. Las constantes de acoplamiento J. Los datos espectroscópicos de 1H-RMN se exponen de la siguiente manera: desplazamiento químico. constante de acoplamiento. δ. quintuplete y m. Los espectros de masas por Impacto Electrónico de baja resolución (IE) y por Impacto Electrónico de alta resolución (EMAR) se realizaron. asignación de la . doblete. Los desplazamientos químicos se expresan en unidades δ en partes por millón (ppm) y a campo bajo respecto al tetrametilsilano (TMS). integración de la señal. Los espectros de 13C-RMN rutinarios se realizaron con desacoplamiento de banda ancha (BB) y la multiplicidad de la señal se asignó por aplicación de la secuencia DEPT-135. δ. Los espectros de masas por Ionización Química (IQ) se realizaron en metano y se midieron en espectrómetros Autospec y Trace-MS. tipo de carbono.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino acetilénicos terminales se revelaron con Hannesian o disolución de KMnO4. no a verdaderas constantes de acoplamiento. asignación de la señal. Los valores de concentración de la muestra se dan en g/100 mL. Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro digital JASCO® DIP-370. Los espectros de ® Resonancia Magnética ® Nuclear ® se registraron en espectrómetros Bruker AMX-250. Para la cromatografía a presión en columna se utilizó gel de sílice 60 (230-240 mesh) Merck®. en un espectrómetro Hewlett-Packard® 5988A. Los puntos de fusión se realizaron en un aparato Buchi®. Los datos espectroscópicos de señal. cuartete. Las bandas se caracterizan como f. empleando una lámpara de Na (589 nm) y una cubeta de 5 cm. 182 13 C-RMN se exponen de la siguiente manera: desplazamiento químico. operando a 70 eV. Los disolventes deuterados utilizados fueron CDCl3. fuerte.1 mm. d. J. t. utilizado como referencia interna. triplete. media. multiplete). Varian® Inova-400 y Bruker® DRX-500 a 298 K. se expresan en hertzios (Hz) y se refieren a multiplicidades aparentes. DMSO-d6 y CD3OD. singulete.

2% absoluto.Procedimiento Experimental Los análisis elementales se realizaron en un Analizador Elemental TERMO FINNIGAN®.3% absoluto y una reproducibilidad < 0. modelo FLASH 1112. con una precisión < 0. 183 .

I2. 3. obteniéndose 5.00 mL. se secaron con Na2SO4 (anh). gota a gota a esa temperatura. 20. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 2.MeLi·LiBr.66 g. La suspensión resultante se vertió sobre agua/hielo. se adicionó MeLi·LiBr (1.. -78 oC a t.73 g (cuantitativo) de un aceite incoloro que se identificó como el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91). se filtraron y se concentraron a sequedad.88 mmol) en acetona (120 mL) se añadió NIS (2. AgNO3 TIPS acetona TIPS I 92 91 Sobre una disolución de triisopropilsililacetileno (92) (2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de Na2S2O3 (3 x 100 mL).00 mL. observándose la aparición de un precipitado que se eliminó por filtración sobre Celita® y se lavó abundantemente con AcOEt.a. La fase orgánica se lavó con H2O (3 x 120 mL) y disoluciones acuosas saturadas de Na2S2O3 (2 x 120 mL) y de NaCl (2 x 120 mL). 11. 8.04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h.30 g 184 . 6.00 mL. THF. -78 oC TIPS 2.77 mmol) en THF (20 mL). Procedimiento 1: NIS.a.08 g.81 mmol) y AgNO3 (1. 18.5 M en Et2O. enfriada a -78 °C. 1.62 g. THF. TIPS I 92 91 Sobre una disolución de triisopropilsililacetileno (92) (4. Se añadió entonces. Se diluyó la mezcla de reacción en disolución acuosa saturada de NaCl (50 mL) y la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 40 mL).24 g.03 g. Procedimiento 2: 1.00 mmol) y se agitó a esa temperatura durante 1 h. se secó con Na2SO4 (anh) y se concentró a sequedad. 17..Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1-Triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).5 h a t. 12. una disolución de I2 (5.00 mmol) en THF (30 mL) y se dejó reaccionar 1. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano).

100. i-Pr3–Si).1 (21H.0 3.13 MHz. 1 H-RMN (250.0 4. 7.4 (CH.Procedimiento Experimental (96%) de un aceite incoloro que se identificó como el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).0 5. 19. m. 18. i-Pr3–Si).0 ppm (t1) 6.0 100 ppm (t1) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 185 .48 MHz. CDCl3): δ 11. CDCl3): δ 1.0-1. i-Pr3–Si).0 2.5 (CH3.0 1. C-RMN (75.8 (C1).9 13 (C2–I).

14 (6H.58 mmol) en THF (17 mL) se añadió.21 mL.6-diino (88) y 0. m.8 (4H.121 (79). 0.1 (CH2.54 mmol) en THF (3 mL) y se dejó reaccionar durante 12 h. 119.6-diino (87) (2. se filtró y se concentró a sequedad. Sobre la suspensión obtenida se añadió.6-diino (89). 15.7- 1. 20. 2H3 + 2H5 + 2H3’).4 (6H. 15. se secó con Na2SO4 (anh). NaHCO3 (2 x 40 mL) y NaCl (2 x 40 mL). 186 .CPDMSCl CPDMS 88 + CPDMS 87 89 Sobre una disolución de hepta-1. 68.5 (CH2. s. 216 (14).5 (CH2.00 M en THF.28 g (77%) de un aceite amarillo que se identificó como el 1-[(3’cianopropil)dimetilsilil]hepta-1.126 (16). 17. 174 (29).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]hepta-1. 2.6-diino (88).13 MHz. una disolución de cloruro de (3-cianopropil)dimetilsililo (2.5 h. 13. 2.3 (CH2. 18. C3). una disolución de EtMgBr (1. Datos espectroscópicos de 88: 1 H-RMN (250.00 mL..3-2. CDCl3): δ 0. La mezcla de reacción se diluyó en Et2O (20 mL) y se lavó con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl (40 mL).6 Hz.19 g.62 g.2 (CH2. C4).9 (C6). C3’). t. 147 (100). m. H7). 1.8 (2H.EtMgBr. C5). 15. obteniéndose 2. m.90 MHz.7 (C2). gota a gota. THF 2. C2’). EM (IE+) m/e (%): 217 (M+. 2H1’). CDCl3): δ -2. 1.8 (CH.97 (1H. 133 (13). gota a gota. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 70:30).38 g (16%) de un aceite naranja que se identificó como el 1. 83. 107. Me2–Si). 202 (35). 188 (52). CPDMS 1.1 (CH2. 2H4 + 2H2’).7-bis[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1. 4). 27. 1. 13 C-RMN (62.20 mL. 17. J = 2.0 (C1). 82.20 mmol) y la mezcla resultante se dejó reaccionar durante 2.0 (CH3. C1’). C7). 20. Me2–Si)..4 (CN).7-0.

Procedimiento Experimental EMAR: calculada para C13H19NSi: 217.0 ppm (t1) 6. ≡C–H).1287.0 4.1289.0 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 187 .0 0. encontrada: 217. 7.0 3. 2246 (d. Si–CH3). 2118 (d.0 1. IR (CsI): ν 3296 (f. C≡C). 1251 (f.0 5. C≡N).0 2.

327 (36).8 (4H. encontrada: 343.2031.0 (C1 + C7).0 1. 18. 119.7- 1.3 (CH2.7-0. 0. CDCl3): δ 0. 4H1’). C3’). Me2–Si). C3 + C5). C1’). C4). Si–CH3). 2173 (d. 15. 2. Me2–Si).0 ppm (t1) 6. CDCl3): δ -1.0 188 . C≡C). 274 (86).08 MHz. m. m.0 0.5 (CH2. 1252 (f.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Datos espectroscópicos de 89: 1 H-RMN (300.0 4. EMAR: calculada para C19H31N2Si2: 343. 27. 7.46 MHz. EM (IQ+) m/e (%): 343 (MH+. 275 (38). C≡N). 107. IR (CsI): ν 2245 (d.3 (C2 + C6).0 5. 20.8 (6H. m. 1. C2’). 38). 2H4 + 4H2’).4 (CH2.3-2.17 (12H.2026. 126 (100). s.4 (8H.0 2. 13 C-RMN (75.5 (CH2. 83.7 (CH3.9 (CH2.0 3.5 (CN). 2H3 + 2H5 + 4H3’). 20.

Procedimiento Experimental 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 189 .

0 (CH2. 1251(f. se filtró y se concentró a sequedad. m.8 (4H.0 (CH2.8 (2H. C2’).7 (CH2. 83.3-2. 1 H-RMN (300. -1. C4).7-0.6-diino (90). CDCl3): δ 0. 1. C3’). 126 (100).5 (CH3. 2. 216 (49).51 g.24 mmol) y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 35 min. 275 (10). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20). 343 (M+.7- 1. se secó con Na2SO4 (anh). 2H3 + 2H5 + 2H3’).20 g. DBU CPDMS tolueno CPDMS I 88 90 Sobre una disolución de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1. 35.08 MHz. 91 (40). EM (IQ+) m/e (%): 344 (MH+. C≡N). Me2–Si). s.4 (C2). I2. 2H1’).1 (C7–I).40 mL. Una vez disuelto. 13 C-RMN (75. 36.46 MHz. Se diluyó con Et2O (10 mL) y la fase orgánica se lavó con disoluciones acuosas saturadas de Na2S2O3 (2 x 15 mL) y NaCl (2 x 15 mL). Si–CH3). C3). 23. m.4 (C6). C5).9 (CH2.0331.11 g.5 (6H.92 mmol) en tolueno (50 mL) se adicionó I2 (9. 20.6 (CN). m. EMAR: calculada para C13H19INSi: 344. 107. 0.6-diino (90).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1.5 (CH2. 20. 27. 93.66 g (93%) de un aceite incoloro que se identificó como el 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta1. C1’). 5). IR (CsI): ν 2245 (m. 2H4 + 2H2’). 119. obteniéndose 7. CDCl3): δ -6. 5. 3). 202 (34). 190 . encontrada: 344.0331.5 (CH2. C≡C). 19. Me2–Si).88 mmol). se añadió DBU (5.3 (C1). 20. 2173 (f.6-diino (88) (5. 15.17 (6H.

0 2.0 1.Procedimiento Experimental 7.0 3.0 5.0 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 191 .0 4.0 ppm (t1) 6.

12 g. durante 1 h.a.24 g (74%) de un aceite amarillo que se identificó como el 9-[(3’cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 9-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1.08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 5 min y a t.81 mmol) y 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1.50 mL). 0.015 g.8-triino (93).3. se secaron con Na2SO4 (anh. se añadió CuI (0. 0.3. Se añadió disolución acuosa saturada de NH4Cl (2 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 2 mL).) y se concentraron a sequedad.6-diino (88) (0. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NaCl (2 x 5 mL).25 g. 1. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10) obteniéndose 0.84 mmol) en piperidina (0. Procedimiento 1a: CPDMS 88 + I TIPS CuI piperidina CPDMS TIPS 91 93 Sobre una disolución de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91) (0. 0.40 g. Procedimiento 1b: CPDMS I 90 + TIPS CuI piperidina CPDMS TIPS 92 93 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para este mismo compuesto (Procedimiento 1a: pg 192).8-triino (93).35 mmol) y . desoxigenada y enfriada a 0 °C. se hizo reaccionar una disolución de 1-[(3’cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1.6-diino 192 (90) (0.

1 (CH2. Me2–Si). también gota a gota. 1.5 (C4). 77. Procedimiento 2: CPDMS 88 + I TIPS CuI.38 g. se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad.45 g (71%) de un aceite amarillo que se identificó como el 9-[(3’cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1. Pd2dba3 (0. 13 C-RMN (75.16 g. Sobre la mezcla de reacción se adicionó.009 g. 0. 27. 0. m.89 mmol) en piperidina (0. 0.5 (CH2.4 (6H.3. 0.8 (2H. 11.007 g.3-2.62 mmol) y 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1. 0. 2H6 + 2H2’). 18. i-Pr3–Si). 1. Na2S2O3 (3 x 50 mL) y NaCl (2 x 50 mL). C6). CDCl3): δ 0. 0.9 (CH2. 2.035 mmol) durante 7 h a esa temperatura.75 mmol) en DMSO (6 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 min. 20.3 (CH.30 mmol) en DMSO (6 mL). Me2–Si). 89.8 (C2).6 (CN). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10) obteniéndose 0.04 mmol) y se dejó reaccionar a t.50 mL). 2H5 + 2H7 + 2H3’).56 mL. i-Pr3–Si).4 (CH2. 1.41 g.6 (CH3. Et3N (0. durante 14 h. 19. 193 .46 MHz.6 (CH3. 119.5 (C3). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10) obteniéndose 0.6-diino (88) (0. LiI Et3N. m.04 mmol) y LiI (0.8 (4H.5 (C9). 80. 0. C7). 83.a. Se añadió disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 mL).7-0. 1 H-RMN (250. C1’).7 (CH2.7-1. se añadió gota a gota una disolución de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91) (0. DMSO CPDMS TIPS 91 93 Sobre una suspensión de CuI (0.20 mL. 66. 1. s. desoxigenada y enfriada a 0 °C.3. con CuI (0.4 (C1).07 g (50%) de un aceite amarillo que se identificó como el 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1.15 (6H. m.0- 1.2 (C8). 18.Procedimiento Experimental triisopropilsililacetileno (92) (0.1 (21H. C5).50 g.04 g.13 MHz. CDCl3): δ -1.045 g. Pd2dba3. C3’). 15.2 (CH2.05 mmol). desoxigenada y enfriada a 0 °C. C2’). i-Pr3–Si).8-triino (93). 20. m.8-triino (93). 0. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl (2 x 50 mL). 107. 4. 2H1’).

<1). 2174. 7.0 2. 2224.0 4. 242 (3). C≡N).0 3. 1251 (f. EMAR: calculada para C24H39NSi2: 397.0 ppm (t1) 6.0 5. Si–CH3). 2104 (f. 354 (100). C≡C).2621.2617.0 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 194 . 157 (3).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino EM (IE+) m/e (%): 397 (M+. IR (CsI): ν 2246 (d. 183 (3). 105 (2).0 1. encontrada: 397.

77.5.3. 1. C5).8-triino (81). EM (IE+) m/e (%): 272 (M+. 2H6). H9). 2H7).1 (21H. i-Pr3–Si). EMAR: calculada para C18H28Si: 272. 80. q. J = 2.0-1. t.9 (C8).3. 187 (21).14 MHz. i-Pr3–Si). 2105 (m. i-Pr3–Si).1 (CH. 2. t. 159 (100). obteniéndose 0. J = 2.5 (CH3.75 (2H. 2.45 g.0 Hz.3 (C1).64 g. Se diluyó con una mezcla 1:2 Et2O/H2O (24 mL) y la fase orgánica extraída se lavó con H2O (2 x 10 mL) y disolución acuosa saturada de NaCl (3 x 10 mL). se secó con Na2SO4 (anh).3. IR (CsI): ν 3309 (m. C6). 66. 145 (67). CDCl3): δ 1. 17. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2).1961.8-triino (81).Procedimiento Experimental 1-Triisopropilsililnona-1. 13 C-RMN (125. J = 7.0 Hz.8triino (93) (0.63 mmol) y la suspensión se dejó reaccionar durante 1 h. CDCl3): δ 11. se filtró y se concentró a sequedad.2 (CH2. 8).5 (C3).6 (CH2.41 (2H. 82.0 Hz. 4.13 mmol) en una mezcla 1:1 THF/MeOH (22 mL) se añadió K2CO3 (anh) (0. ≡C–H). 7.5 Hz. C7).9 (C2). encontrada: 272.2 (CH. K2CO3 CPDMS TIPS THF/MeOH TIPS 93 81 Sobre una disolución de 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1. J = 7.95 (1H. 1. 27. 18. dt. 2H5).77 MHz.31 (2H. 1 H-RMN (500. 69. C9). 1.1960.3 (C4). 18.29 g (94%) de un aceite amarillo que se identificó como el 1-triisopropilsililnona-1. 89. m. 229 (95). 2225.0 (CH2. 195 . C≡C).

0 3.0 1.0 ppm (t1) 6.0 5.0 90 ppm (t1) 80 70 60 50 40 30 20 10 196 .0 2.0 4.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.

J = 6.I2. -78 oC TIPS 2. 66. C≡C).08 MHz.. encontrada: 398.. 185 (36).6 (CH3.00 mL) a -78 °C.9 Hz.8-triino (81) (0. 1. 1.6 M en hexano.4 (CH.1 (21H.1 (CH2. t. se hizo reaccionar una disolución de 1-triisopropilsililnona-1. 313 (12). m. 129 (40). 397 (M+.8-triino (82). 77.6 (C4). 109. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0. EMAR: calculada para C18H28Si: 398. 13 C-RMN (75. 0. 18.76 (2H. i-Pr3–Si).1 (CH2. THF. q.7 (C9–I).3. 0.39 mmol) en THF (0.n-BuLi.5 (CH2.13 g (89%) de un aceite incoloro que se identificó como el 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1. 2. i-Pr3–Si). 2H7).0924.3. con n-BuLi (1. 2). 89. 27.9 Hz. i-Pr3–Si).10 g. 2.42 (2H. t.6 (C3). 197 .a.50 mL) durante 40 min a t. EM (IQ+) m/e (%): 398 (MH+. CDCl3): δ -5. 18. 115 (72). 355 (24).24 mL. 2H6). C6).9 Hz. C5). IR (CsI): ν 2224. 157 (100).0927.38 mmol) durante 5 min y el anión resultante con una disolución de I2 (0. 7). 2H5).3 (C1).8-triino (82).52 (2H.0-1.10 g.Procedimiento Experimental 1-Triisopropilsilil-9-yodonona-1. J = 6. 0. 20. THF I TIPS 81 82 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 2: pg 184).8 (C2). 2104 (f.3. 229 (52). 11. C7).8 (C8). 1 H-RMN (300. J = 6. 0. 80.37 mmol) en THF (3. CDCl3): δ 1.46 MHz.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 2.0 5.0 4.0 90 ppm (t1) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 198 .0 ppm (t1) 6.0 1.0 3.

100).4 Hz... 31). 57 (67). 85 (41). Perkin Trans. CDCl3): δ 1. IR (CsI): ν 2728 (m. 1723 (f. 199 . Davies. F. EM (IE+) m/e (%): 115 (MH+. H1 + H6). Se añadió entonces una disolución de trans-ciclohexanodiol (97) (6. 13 C-RMN (75.5 (4H.46 MHz. CDCl3): δ 21. 9. 52. J. Vo-Quang. Se filtró a través de una placa filtrante lavando abundantemente con CH2Cl2 y se concentró a sequedad obteniéndose 5.65 (4H. C1 + C6). J = 1. 64. E.Procedimiento Experimental Hexanodial (96). C3 + C4). SiO2 H2O / CH2Cl2 O O 97 96 Sobre una suspensión de SiO2 (105 g. 105 mL. 6. 2970.5 (CH2.9 Hz. Legoffic. 147 a) Gupta. Soc.147• 1 H-RMN (250. M. OH OH NaIO4. H–CO). 114 (M+.9 Hz. L. 2H3 + 2H4). Chem. Vo-Quang.. 113 (85).4-2. 201. J = 1. N. Y. 2.91 g (cuantitativo) de un aceite incoloro que se identificó como el hexanodial (96).. H–C=O).6 (CH2.13 MHz. dt. P. C2 + C5).. J. b) Daumas. 56 (12). t. 2H2 + 2H5).. 43. J = 6.25 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente hasta la aparición de un precipitado escamoso. t. 68. Hodge. Synthesis 1989.75 mol) en CH2Cl2 (500 mL) se añadió una disolución acuosa de NaIO4 (0. D.65 M. 1 1981.6 (CH.34 mmol) en CH2Cl2 (200 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. 1.4.08 g.76 (2H.

0 1.0 5.0 7.0 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ppm (t1) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 200 .0 2.0 4.0 3.0 8.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 9.0 6.

1 (C1 + C8).97 g. enfriada en un baño de hielo.Procedimiento Experimental 1. 187 (24).4-1. 8. CBr4 CH2Cl2 0 oC a t. m. C2 + C7). El filtrado se concentró para volver a diluir en hexano (20 mL) y volver a filtrar sobre Celita®.13 MHz. 426 (6). 424 (3).1. 1).8-tetrabromoocta-1. 422 (M+. cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 °C. H2 + H7). 267 (34).2 (CH.08 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) y se dejó reaccionar a 0 °C durante 35 min. m. J = 7.56 g.1-2.a. 183 (79). 18.8-Tetrabromoocta-1.76 mmol) y Et3N (2. 349 (3). Et3N.80 mmol) en CH2Cl2 (15 mL). t.5 (4H. 201 .7512. EMAR: calculada para C8H10Br4: 421. encontrada: 421.7-dieno (98). 2. A continuación se vertió la mezcla de reacción sobre hexano (150 mL) y se filtró sobre Celita® lavando abundantemente con hexano. 22. 2H3 + 2H6). 185 (100).7-dieno (98).83 g.03 g (81%) de un aceite incoloro identificado como el 1.63 mmol) en CH2Cl2 (34 mL). 199 (80). 138. 265 (66).50 mL. 32. obteniéndose 3. 45. 2H4 + 2H5). 347 (11). Se retiró del baño de hielo y se dejó reaccionar durante 1 hora a t. Una vez que la temperatura se estabilizó en 0 °C.4 Hz.3 (4H.6 (CH2.90 MHz.1. CDCl3): δ 1. 1 H-RMN (250. 6. 345 (13). 89. C4 + C5). EM (IQ+) m/e (%): 430 (1). Br Br Br Br 96 98 Sobre una disolución de PPh3 (11. se añadió una disolución de hexanodial (96) (1.7516. se añadió lentamente una disolución de CBr4 (7. 343 (6). 263 (36). 201 (39).8. El crudo de reacción se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (hexano).1 (CH2. 13 C-RMN (62. C3 + C6). CDCl3): δ 27.a. 428 (3). 1.38 (2H.00 g.8. O O PPh3.

0 5.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 140 130 ppm (t1) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 202 .0 2.0 ppm (t1) 6.0 1.0 3.0 4.

Procedimiento 1: Br Br Br Br n-Bu3SnH.Procedimiento Experimental (1Z. Pd(OAc)2.7-dieno (95).48 g (80%) de un aceite incoloro que se identificó como el (1Z.95 g.38 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se añadió. 11.7Z)-1. se filtró y se concentró a sequedad. 203 . 2.25 g (71%) de un aceite incoloro que se identificó como el (1Z. gota a gota.7-dieno (95).7-dieno (95). 2. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (60 mL) y se lavó con H2O (3 x 50 mL) y disolución acuosa saturada de NaCl (3 x 50 mL).23 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) y n-Bu3SnH (2.8tetrabromoocta-1.7-dieno (98) (2. 0.1. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 1.19 g. Procedimiento 2: Br Br Br Br n-Bu3SnH.72 mmol) y Pd(OAc)2 (0. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano).31 mmol) y se dejó reaccionar durante 2 h.20 mL.60 g. La fase orgánica se secó con Na2SO4 (anh.8.1.80 g.79 mmol) y la mezcla resultante se dejó reaccionar durante 2. una disolución de 1. PPh3 CH2Cl2 Br Br 98 95 Sobre una disolución de PPh3 (0. 8.7-dieno (98) (0.42 g.18 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se añadió.8-tetrabromoocta-1.00 g. sucesivamente y gota a gota. Pd(PPh3)4 CH2Cl2 Br Br 98 95 Sobre una disolución de 1. 1.8-dibromoocta-1.7Z)-1. n-Bu3SnH (10 mL.04 g.7Z)-1.8-Dibromoocta-1. Se diluyó entonces en hexano (100 mL) y se lavó con H2O (3 x 80 mL) y disolución acuosa saturada de NaCl (3 x 80 mL). 37.8.5 horas. 6.8-dibromoocta-1.) y se concentró a sequedad. La fase orgánica se secó con Na2SO4 (anh). obteniéndose 0. 0.58 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.

J = 6.82 (2H. EMAR: calculada para C8H12Br2: 266.48 MHz. H1 + H8). C2 + C7).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1 H-RMN (300.3 (CH2. m.9 Hz. 107. 134.0 4. 197 (52). 2.8 (CH. c. CDCl3): δ 27. EM (IQ+) m/e (%): 267 (6).0 ppm (t1) 6. C6D6): δ 1.0-2.4 (CH2.0 1.08 Hz.0 2.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 204 .57 (2H. 199 (100). 265 (12).0 5. 13 C-RMN (75.9 Hz. C3 + C6). C4 + C5). m. 2H4 + 2H5). 2H3 + 2H6). 6).1 (4H. encontrada: 266. 5.0-1. d. H2 + H7). J = 6. C1 + C8). 29. 201 (50).1 (4H.8276.8268 7.0 3. 5. 263 (M+.4 (CH.

12-Bis(trimetilsilil)dodeca-3. 2H5 + 2H8). 13 C-RMN (100. se filtró y se concentró a sequedad. 98. TMS Br Br 99 CuI. 5. 2. 0. CDCl3): δ 0.2 (CH.1 (CH2. 102. 2H6 + 2H7). C4 + C9). 5. H3 + H10). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.9-dieno-1. CDCl3): δ 0.0 (CH3. 1250 (f.3 (CH. s. encontrada: 302.58 MHz.7Z)-1.64 g (95%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z. 287 (100).60 g.1 (C2 + C11). 0. Si–CH3). m. EM (IQ+) m/e (%): 303 (MH+.24 mmol). =C–H).4-1.50 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar durante 1. 7. 30).95 (2H. C5 + C8).19 (12H. IR (CsI): ν 3080 (m. 2. 229 (38). 302 (M+. 205 .11 g. H4 + H9).34 mmol) y CuI (0. 1. 0.Procedimiento Experimental (3Z.5 h.9.49 (2H. Se diluyó con Et2O (50 mL) y se lavó con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl (2 x 60 mL) y NaCl (2 x 60 mL). m. C6 + C7). 199 (45).13 MHz. 5. J = 10. 214 (18).11-diino (94a). C≡C).54 g. 9). 2149 (m.1895. 257 (8).8-dibromoocta-1. 215 (91).12-bis(trimetilsilil)dodeca-3. EMAR: calculada para C18H30Si2: 302.80 mL. 145.9Z)-1.7-dieno (95) (0. 30.9Z)-1. se secó con Na2SO4 (anh).5 Hz.9 Hz. dt.58 mmol) en piperidina desoxigenada (22 mL) se añadió trimetilsililacetileno (99) (0.1886. Me3–Si).3-2.24 g. PdCl2(PPh3)2 (0.11-diino (94a).6 (C1 + C12). 109. 1 H-RMN (250. 28. C3 + C10).5 (4H. Me3–Si). PdCl2(PPh3)2 piperidina TMS TMS 95 94a Sobre una disolución de (1Z. J = 10.9-dieno-1. d.4 (4H.2 (CH2.

0 4.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 206 .0 3.0 1.0 ppm (t1) 6.0 2.0 5.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.

EMAR: calculada para C12H15: 159.45 (2H.8 Hz. J = 10.11-diino (100). 80.9-dieno-1.60 mL. Se diluyó con Et2O (5 mL) y se lavó con disoluciones acuosas saturadas de NaHCO3 (4 x 5 mL) y NaCl (4 x 5 mL). se filtró y se concentró a sequedad. 81.9-dieno-1. 2H6 + 2H7).46 MHz.4 (CH.8. ≡C–H).6 (CH. 117 (100).Procedimiento Experimental (3Z. =C–H).07 (2H.5 (C2 + C11). 1 H-RMN (250. J = 10. 1.13 MHz.11-diino (100). 145. se secó con Na2SO4 (anh).5 Hz. C4 + C9).5 (4H.9Z)-1. TMS TMS n-Bu4NF THF 94a 100 Sobre una disolución de (3Z. J = 1. H3 + H10). 93 (59). 5. 13 C-RMN (75. C1 + C12).8 Hz. IR (CsI): ν 3297 (f. CDCl3): δ 28.05 g (78%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z.12-bis(trimetilsilil)dodeca-3.9Z)-Dodeca-3. 105 (54).9-dieno-1. C5 + C8). m. 145 (20). 14). 2097 (d.3-2. EM (IQ+) m/e (%): 159 (MH+. 3. CDCl3): δ 1.99 (2H.1171. 2. encontrada: 159.4 (4H.60 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. H4 + H9). 1. 0. H1 + H12). 108. 157 (15).3 (CH2. 3024 (m.12 g. dd. 5. 133 (9). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.9Z)-dodeca-3. C3 + C10). 30.8. C6 + C7).1 (CH2. dt. 131 (75).0 M en THF. 1.11-diino (94a) (0. 207 .40 mmol) en THF (4 mL) se añadió n-Bu4NF (1. d. 158 (M+. 7).3 (CH. 2H5 + 2H8).1174. 7. C≡C).4-1. m.

0 ppm (t1) 6.0 1.0 4.0 5.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 208 .0 3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 2.

CDCl3): δ 1. en piperidina desoxigenada (25 mL).H2O.2-2. H5 + H12). 1 H-RMN (250.11-dieno-3.7 Hz. CDCl3): δ 28. 7). 1.7 (C4 + C13). 31. C7 + C10). J = 10. 29.7-dieno (95) (0. <1).41 (4H. PdCl2(PPh3)2 piperidina HO 95 94b Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205).78 (2H. 5.51 (12H. IR (CsI): ν 3357 (f-ancha. 7.1908.15dimetilhexadeca-5. 157 (18). HO Br Br OH 101 CuI.7Z)-1. 98.7 (CH.4 Hz. 2H8 + 2H9). 59 (100). 108.5 (C2 + C15).47 (2H. C≡C).68 mmol) con 2-metilbut-3-in-2-ol (101) (0. 196 (13).46 MHz. 7. m. O–H). s. 209 . J = 10.13-diino-2.85 (2H.Procedimiento Experimental (5Z.64 g (84%) de un aceite pardo que se identificó como el (5Z. 78. EMAR: calculada para C18H25O: 257. EM (IQ+) m/e (%): 275 (MH+. 5. encontrada: 257. =C–H).11Z)-2. dt.15-diol (94b). 2H7 + 2H10). H6 + H11).4 Hz. 2. 4 x Me).0 (CH2. 0.1 (C3 + C14).5 (CH3.41 mmol) y CuI (0. 239 (47).3 (4H. PdCl2(PPh3)2 (0. se hizo reaccionar (1Z.11Z)-2. 2.74 g.7 (CH2. 0. durante 1 h.76 mmol). 13 C-RMN (75.13-diino-2.8-dibromoocta-1. s-ancho.7.13 g.15-diol (94b).29 g.1905. 65. d. t. 257 (MH+ . 2. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10) obteniéndose 0.4 (CH.15-Dimetilhexadeca-5. 143. 4 x Me). 2 x OH).26 mmol).13 MHz. 3021 (m. 0.11-dieno-3. C5 + C12). 2213 (d.70 mL. C8 + C9). J= 6.61 g. C6 + C11).

0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 210 .0 1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 2.0 ppm (t1) 6.0 5.0 3.0 4.

65.5 (4H. d. J = 1.3 (CH. 3.55 (6H.4-1. 6. Datos espectroscópicos de 83b: 1 H-RMN (250.0 (CH2.03 g (12%) del producto de partida (5Z. CDCl3): δ 1. J = 10. 2.15-diol (94b) (0. 1. J = 10.6 (CH. dd.8. J = 10. Se añadió disolución saturada de NH4Cl (2 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 3 mL).1 (CH.11Z)-2.46 MHz.15-diol (94b).9-dieno-1. 2H7 + 2H10). 2. OH).4 (4H. C11).47 (1H.11-dieno-3. 7. 108. 13 C-RMN (75.02 g (14%) de un aceite incoloro que se identificó como el (3Z. 29. 145. 211 .2 (CH2. OH HO 94b KOH benceno 70 oC + HO 83b 100 Sobre una disolución de (5Z. 98.9 (C4). CDCl3): δ 28. C14).11 g (56%) de un líquido incoloro que se identificó como el (5Z.9 (CH2. 108. 5. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad.11Z)-2-metiltetradeca-5. 143. C7). s-ancho.00 (1H.13-diin-2-ol (83b). 0.95 (1H.11Z)-2-Metiltetradeca-5.7 Hz.9Z)dodeca-3. 80. 2 x Me). s. C8 + C9).25 g. dt.4 Hz. 30. 2H8 + 2H9). 1.7 (CH. 2 x Me).11-dieno-3. 1. m.91 mmol) en benceno (1 mL) se añadió KOH (0. C12).11-diino (100) y 0.15-dimetilhexadeca5. 7. C5).8. 5.3-2. 5. H14). m. C10). 78.7 Hz. dt.13-diino2.67 mmol) y la mezcla se calentó a 70 ºC durante 2 horas.11-dieno-3.15-dimetilhexadeca-5.0 (C3).08 (1H.15 g.8 Hz.6 (CH. 31.13 MHz. H11).Procedimiento Experimental (5Z.11Z)-2. d.6 (CH3. H6).13-diino-2. J = 10. recuperándose 0.47 (1H. H5).13-diin-2-ol (83b).11-dieno-3. 81. H12).6 Hz.89 (1H. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexano/AcOEt 98:2→60:40) obteniéndose 0.6 (C2).8.5 (C13). C6).

173 (6).0 1. 129 (39). 91 (87). 159 (9).0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 212 . C≡C). 3022 (m. 2096 (d.0 4.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino EM (IE+) m/e (%): 201 (M+ . IR (CsI): ν 3363 (m-ancha.0 ppm (t1) 6. O–H).0 3. encontrada: 201. =C−H). 3294 (f. ≡C–H).0 2. 5).1279. 7. EMAR: calculada para C14H17O: 201. 58 (100).1279. 2213.0 5.Me.

dt.11Z)-2-metiltetradeca-5. se hizo reaccionar una disolución de (5Z. 2H7 + 2H10).11-dieno3. J = 10.11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5. 1.13-diin-2-ol (83b) (0.13-diin-2-ol (84b). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2) obteniéndose 0. 1. s. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2) obteniéndose 0.Procedimiento Experimental (5Z.00 mL) durante 2 h.11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5. dt.11-dieno-3.5 h.51 mmol) en acetona seca (10 mL) con NIS (0. 5. DBU tolueno HO HO I 83b 84b Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 90 (pg 190). CDCl3): δ 1.56 (6H.11Z)-2-Metil-14-yodotetradeca-5.2-2. 213 .5 Hz. 0.5 (4H. 0. J = 10.11Z)-2-metiltetradeca-5. s.7. 2.7 Hz.5 Hz.11-dieno-3. AgNO3 acetona HO HO I 83b 84b Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 1: pg 184).7 Hz.13-diin-2-ol (84b).14 g (75%) de un aceite incoloro que se identificó como el (5Z. 5.13-diin-2-ol (83b) (0. H5).11-dieno-3. J = 10. 1. 0.35 mmol) durante 4. d. 0.28 g.4-1. 5.55 mmol). 2 x Me).92 (1H.67 mmol) y AgNO3 (0.11 g.15 g.4 (4H. J = 10. Procedimiento 1: NIS. 1. d.47 (1H. H12).13 MHz.58 (1H. 1 H-RMN (250. m. Procedimiento 2: I2. 7. m. H6). 2H8 + 2H9).12 mmol) en tolueno (5. se hizo reaccionar una disolución de (5Z. 7.06 g.17 mL. 5. H11).10 mmol) y DBU (0. OH). I2 (0.87 (1H.7.11-dieno-3.17 g.13-diin-2-ol (84b).11 g (63%) de un aceite incoloro que se identificó como el (5Z.12 g.92 (1H. 0.

91 (100).0 3. C8 ó C9).1 (CH2. 146. 2215. 31. C≡C).8 (CH. 2 x Me).0246. 65. 29. EM (IE+) m/e (%): 342 (M+.Me.9 (CH2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 13 C-RMN (75. 109. 3020 (m.48 MHz. C12).0 214 .0 ppm (t1) 6.5 (CH3. 6).7 (CH. C10). 78. =C–H). C8 ó C9). 98. 7. CDCl3): δ 8. 108.4 (CH.0 5. C7). 30. C11).0 (C3). 327 (M+ .5 (CH. EMAR: calculada para C14H16IO: 327.6 (C14–I). encontrada: 327.7 (C2). 129 (38).9 (C4). 215 (9).0 1.0 4. IR (CsI): ν 3386 (f-ancha. 91. C5).2 (C13).3 (CH2.2 (CH2. 59 (68). O–H). 143.0245. 2158 (d. 191 (32). <1). 28.0 2. 157 (16). C6). 28.

Procedimiento Experimental 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 215 .

10 g (55%) de un aceite amarillo que se identificó como el (5Z.13.25-tetraino-2.15.27-diol (103b).11Z)-2-Metil-23-triisopropilsililtricosa-5.11-dieno-3.8-triino (81) (0.11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5.04 mmol) durante 21 h.17.11Z. 0.22-pentain-2-ol (102b) y 0. 0.23-tetraeno3.11.13 g. 216 .38 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1.20.13-diin-2-ol (84b) (0.11dieno-3. con CuI (0.13.23Z)-2. se hizo reaccionar una disolución de (5Z. 0.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (5Z.26 g.17Z.11-dieno3. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexano/AcOEt 90:10→60:40) obteniéndose 0.20.11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5.95 mmol) en piperidina desoxigenada (3.3.008 g.13.15.15.80 mL).27-dimetiloctacosa-5. Procedimiento 1a: I + HO TIPS 84b CuI piperidina 81 TIPS HO 102b + HO OH 103b Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192).03 g (37%) de un aceite amarillo que se identificó como el (5Z.22-pentain-2-ol (102b).

09 g (60%) de un aceite amarillo que se identificó como el (5Z.2 (CH2.5 (CH2.006 g.5 (CH. i-Pr3–Si). 217 .9 Hz. C8 ó C9). 28.15. 2H7 + 2H10 + 2H17 + 2H19).4. 0. 6.8-triino (82) (0. 2H8 + 2H9).30 mmol) y (5Z. i-Pr3–Si). 31. 1. se hizo reaccionar una disolución de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1. C18). C7). dt.20.4. 72.13. 66.9 (C21).3.13-diin-2-ol (83b) (0.11-dieno-3.9 (CH2. 108. 2 x Me).3-2.6 (C2).1 (21. 83.3 (CH2.5 (4H. C5).47 (2H. 1.22-pentain-2-ol (102b). m. 30.12 g.11Z)-2-metiltetradeca-5. 5. C8 ó C9). 0. 66. C12). 89. 2H18).1 (C16).78 (2H. C6). CDCl3): δ 1. 0. d. i-Pr3–Si).89 (1H. Datos espectroscópicos de 102b: 1 H-RMN (250. dt.11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5.5 (C20).11-dieno3. C10).74 mmol) en piperidina desoxigenada (3. 108.0 (C14). J = 10.4 Hz.5 (8H. CDCl3): δ 11. H5 + H12). 18.16 g. 1.3 (CH. H6). C11).0-1. 28.5 (CH. 18.7 (C22). 78.4 Hz. 29. 5. J = 10. C19). m.6 (CH3.4 Hz. 147. J = 6.56 (6H. 98.1 (C15).9 (CH2.5 (CH2. s. 26. H11). C17). m.1 (CH. 77. 7.6 (CH3.46 MHz.03 mmol) durante 19 h.04 (1H.00 mL). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexano/AcOEt 90:10→60:40) obteniéndose 0. 78. 2. 7.9 (CH2. 18. 143. 80.1 (C23).13 MHz. con CuI (0.6 (CH. 13 C-RMN (75.Procedimiento Experimental Procedimiento 1b: + HO I TIPS 83b CuI piperidina 82 TIPS HO 102b Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192). J = 10. 65.8 (C4). 2 x Me).4 (C13).0 (C3).4-1. q.

3396. 75 (17). encontrada: 487. EMAR: calculada para C33H47OSi: 487.0 0. IR (CsI): ν 3376 (m-ancha.0 4. O–H).0 3. 4). 91 (9).0 2. =C–H). 2225.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino EM (IQ+) m/e (%): 487 (MH+. 469 (14). 59 (98). 157 (29). 28 (100). 7. 3021 (d.3391. 115 (67).0 5. 87 (52).0 1.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 218 . C≡C). 2104 (f.0 ppm (t1) 6.

105 (36). 7. 79. C8 + C21 ó C9 + C20). 147 (7).0 (C3 + C26). C10 + C19).47 (2H. H12 + H17). 173 (6). 108.2950. H6 + H23). m. CDCl3): δ 28.0 4. J = 10. 2H7 + 2H10 + 2H19 + 2H22). 4 x Me).89 (2H.5 (CH. O–H). C7 + C22).07 (2H. 65. 77.0 2. 28. C≡C). C5 + C24).7.7 Hz. 83 (71).6 (C2 + C27). m.56 (2H. 4 x Me). 30.4 (8H. 197 (13).2 (CH. CDCl3): δ 1. 29. 5. 1. C6 + C23). encontrada: 431.0 3. 7.2-2. =C–H).7 Hz. 108.3 (CH2.46 MHz. 6.97 (2H.2 (CH2. IR (CsI): ν 3358 (f-ancha.4 Hz.9 (CH2.8 (C13 + C16). 5.6 (CH. 2.0 ppm (t1) 6. EM (IQ+) m/e (%): 431 (MH+.0 (C14 + C15).7. 5. 31. 133 (14).0 219 . dt. C8 + C21 ó C9 + C20).5 (8H. 78.4 Hz. 91 (50).4-1. d.6 (CH2.Procedimiento Experimental Datos espectroscópicos de 103b: 1 H-RMN (250. 147. 98. 143.8 (C4 + C25). s. J = 10. 119 (27).56 (12H. C11 + C18).7 (CH. EMAR: calculada para C30H39O2: 431. 1. 28 (36). dt. 2H8 + 2H9 + 2H20 + 2H21). H11 + H18). C12 + C17). <1). 13 C-RMN (75. J = 10. d. 7.0 5. OH).0 1.13 MHz.6 (CH3. 2205 (d. s.2958. 59 (100). H5 + H24). J = 10. 3021 (d.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 220 .

03 g.11-dieno-3.20.3.11-dieno3. se hizo reaccionar una disolución de (5Z.8. TIPS HO 102b KOH benceno/MeOH 70 ºC TIPS 104 + Callyberina A (43) + HO 105 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 83b (pg 211).16 mmol) en benceno (4 mL) con una disolución de KOH (0.08 g. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (gradiente: hexano/AcOEt 98:2→50:50) obteniéndose 0.15.13.13.53 mmol) en MeOH (2 mL) a 70 ºC durante 31 horas.22-pentain-2-ol (105) y 221 .11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5.18-dieno-1.18Z)-Heneicosa-12.8.004 g (9%) de un aceite incoloro que se identificó como el (12Z.18-dieno-1. 0.3.8.15.18-dieno1.18Z)-1-triisopropilheneicosa-12.10.10.20-pentaino (Callyberina A) (43).18Z)-heneicosa-12.013 g (25%) de un aceite incoloro que se identificó como el (5Z. 0. 0.Procedimiento Experimental (12Z.11Z)-2-metiltricosa-5.3.20-pentaino (104).10.22-pentain-2-ol (102b) (0.20.20-pentaino (Callyberina A) (43).006 g (9%) de un líquido incoloro que se identificó como el (12Z. 0.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 0.9 (C10). C15 ó C16).2 (CH2.13. 81. J = 10. 145.48 MHz. H1).8.9 Hz.8. J = 1.0 222 . EM (IQ+) m/e (%): 273 (MH+. 5).1643.4-5. s. 2. encontrada: 273.5 (C11).5 Hz.5 (CH2. 80. 5. C1).22-pentain-2-ol (102b). m. 203 (71).9 (CH.15. 30.11dieno-3.2 (C2).7 (CH2.0 ppm (t1) 6. C6).14 MHz. 82.7 (CH. 68. C21). 7.5 (C3). 165 (66).11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5. 1. CDCl3): δ 1. Datos espectroscópicos de Callyberina A (43): 1 H-RMN (300. 18. 4). 1.8 (C4).0 4. 2226 (f. 13 C-RMN (75.0 5. C15 ó C17). dt. 77. C14).7 (CH. H13 ó H18). CDCl3): δ 18. 229 (67). 28.0 (CH2.5 Hz. C18). 72. 5. 26. 3. 2H6).0 2. C17).7 Hz. C19).5 (2H. C≡C). 7. 65. d. C12). 108.4-1.5 (8H. 64. 2H15 + 2H16).2 (CH2. 147. 215 (75).98 (1H. ≡C–H).99 (1H. 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17).2 (CH. 28 (100).02 g (25%) del producto de partida (5Z. H12 + H19). C5).9 (C8). H13 ó H18).7 (CH2. 66. H21). 272 (M+. 28.5 (4H. EMAR: calculada para C21H21: 273. 30.1 (CH2. q.2 (C9). m.4 (C20). J = 10.04 (1H. C7).3 (CH. dt.1634. IR (CsI): ν 3296 (m. C13).3-2. m.20. 108.3 (CH.0 1. 6. J = 6. 76.08 (1H.78 (2H.0 3. 7.

5. 2H6). 2H15 + 2H16). 1.0 3. J = 1.0 5. H13 + H18).0 ppm (t1) 6.4-1.1 (21H.0 2.3-2. m.1 (2H.8 Hz. 3. 1. m. CDCl3): δ 1. m. H12 + H19).4-5. 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17).5 (8H.13 MHz.0-1. 5.0 1.0 Hz. 2. m.0 4. J = 7.08 (1H.0 223 .79 (2H.5 (2H. H21). i-Pr3–Si). 7. q.Procedimiento Experimental 150 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Datos espectroscópicos de 104: 1 H-RMN (250.9-6. m. d.5 (4H.

4 Hz.79 (2H. 7. 2H7 + 2H10 + 2H17 + 2H19). 7.5 (4H. dt. 5.90 (1H.0 224 . 2H8 + 2H9).7.3-2.0 ppm (t1) 6. J = 10.7.0 5.4-5. H23). 1.0 1. 7.05 (1H.0 Hz. 2.0 4. s. CDCl3): δ 1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Datos espectroscópicos de 105: 1 H-RMN (250.4 Hz. 2H18). s. 1. H6 ó H11).5 (8H. H6 ó H11). J = 7. dt.5 (2H. 6.0 3. 3H1 + CH3). q. 5. m.13 MHz. J = 10. H5 + H12).99 (1H.4-1.56 (6H. 1. m.0 2. m.

a. previamente enfriada a 0 °C.1 (CN). J. una disolución de bromuro de etinilmagnesio (0.90 MHz. gota a gota. 18. 87. La reacción se diluyó en una mezcla 5:1 Et2O/H2O (36 mL) y la fase orgánica extraída se lavó con H2O (3 x 20 mL) y disolución acuosa saturada de NaCl (3 x 20 mL).: 34-38 ºC.. Org. C2’ + C3’). 65. t. s. S.41 (1H. K.20 (6H. C1’). CPDMS 106 Sobre una disolución de cloruro de (3-cianopropil)dimetilsililo (3. 37.8 (2H. 94. H2). 18.41 (2H. 0.1 mmHg (bibliográfico:127 ′60-62 ºC. s.9 (CH2.a. se secó con Na2SO4 (anh). y se dejó reaccionar durante 15 h a t. 2. 2H3’).7- 1. se filtró y se concentró a sequedad. 0. E. 225 . El crudo de reacción se purificó por destilación a vacío obteniéndose 2. 2000.97 g.Procedimiento Experimental (3’-Cianopropil)dimetilsililacetileno (106). Me2–Si). Me2–Si). m. CDCl3): δ 0.37 mmol) en THF (10 mL) enfriada a -20 °C se añadió. Bonrad.13 MHz. C2). 2243. Cl Si CN MgBr THF.73 mmHg).1 Hz.5 M en THF.1 (CH.55 mmol). 2. P. 0. 13 C-RMN (62.6 (C1). Chem.00 mL. CDCl3): δ -2. 2H2’).8 (CH2.10 mL. 2H1’). -20 ºC a t.8 (2H. J = 7.7-0. 2.30 g (83%) de un aceite incoloro que se identificó como el (3’cianopropil)dimetilsililacetileno (106). 119. 1 H-RMN (250. 127 Höger. 1.5 (CH3. 14. 19. m.

0 ppm (t1) 6.0 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 226 .0 1.0 0.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 4.0 2.0 5.0 3.

2 (C1).8 (CH2. se hizo reaccionar una disolución de (1Z. 227 .0 (CH.8-dibromoocta-1. 119. 29. 0. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10).9-dieno-1. 5.9 Hz. m. Me2–Si). C7).06 (6H. 145.5 (CH2.12-bis-[(3’-cianopropil) dimetilsilil]dodeca-3.7 (2H. J = 6. H4 + H9). 2H1’). C4).Procedimiento Experimental (3Z. 29. 2.34 mmol).9-dien-1-ino (85) junto con 0. C5). d. C9). 5. C3). 2. C8).9Z)-10-Bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3. obteniéndose 0. C3’). en piperidina desoxigenada (42 mL).32 mmol). 15.3-0.7Z)-1. C2’).9 Hz. m.7-dieno (95) (1.0-2.9-dien-1-ino (85). 1.3 (CH2. J = 6. t.3 (6H.4 (CN). Me2–Si). 109. PdCl2(PPh3)2 piperidina CPDMS Br + CPDMS CPDMS 85 107 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205).84 (1H. m. CDCl3): δ -2. 2H3’). 0. 103. 2H6 + 2H7 + 2H2’).06 g. s. C6).4 (CH2. H10).20 g.9 Hz. 2H5). 6.1 (2H. Br Br 95 CPDMS 106 CuI. 20. C10). 13 C-RMN (62.70 g.50 (2H.44 (1H.90 MHz.2 (CH.0 (C2). PdCl2(PPh3)2 (0. 27.1 (CH2. 20. m. 27. J = 10. 1. 0.9Z)-1.2-1. 2.6 (CH.13 MHz. 107.57 g (75%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z. 96. d. C6D6): δ 0. 5. Datos espectroscópicos de 85: 1 H-RMN (250.04 g (9%) de un aceite amarillo que se indentificó como el (3Z.34 g. m. 2H8).6-5. con una disolución de (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) (0.22.8 (CH2.9Z)-10bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3.0 (CH3.4 (2H.3 (2H.25 mmol) en piperidina desoxigenada (2 mL) durante 2 h.11-diino (107).4 (CH.28 mmol) y CuI (0.2 (CH2. H3). 134. C1’).

7.0 3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino EM (IQ+) m/e (%): 340 (1). 126 (100).0861.0 2.0 4. 2246 (m. 338 (MH+.0 1. 1). 2859 (f.0 ppm (t1) 6.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 228 . 2147 (f. Si–CH3). C≡N). encontrada: 337. 1252 (f. 322 (4).0 5. 324 (4).0 0. EMAR: calculada para C16H24BrNSi: 337. C≡C). 258 (1). =C–H). IR (CsI): ν 2933.0859.

0 3.4 (C1 + C12). m. 145. 1. C3 + C10). C1’).2417. C6 + C7). C5 + C8).8 (4H. 96.2-2. IR (CsI): ν 2933 (f. 28. H4 + H9).4 (CH2.9. C≡N). J = 10.5 Hz. 5. C≡C).0 ppm (t1) 6. 20.0 229 .0 Hz. 2.45 (2H. J = 10.6 (CN). 4H3’).2420.4- 1. m.0 5.6 (CH.0 4. 0. 1252 (f. C3’).Procedimiento Experimental Datos espectroscópicos de 107: 1 H-RMN (399.2 (CH2. encontrada: 408. 1.2 (CH2. 1. 13 C-RMN (100. 30.7-0.8 (4H. Me2–Si). dt.8 (CH3.6 (CH2. m. H3 + H10). 96 (27). 103. 2. 4H2’). 15.7 (CH2. 5.4 Hz.58 MHz. =C–H).9. 2146 (f. 4H1’). 2245 (m. 2H5 + 2H8).3 (4H. t.0 1.0 2.3 (C2 + C11). 109.1 (CH. m. 127 (57). 20. Si–CH3). EM (IQ+) m/e (%): 409 (MH+. 6.17 (12H.5 (4H.7-1. C6D6): δ 0.97 MHz. 119. s. 4). C2’). 126 (100). C4 + C9).37 (4H. dt. J = 7. 7. Me2–Si). 2H6 + 2H7).95 (2H. EMAR: calculada para C24H36N2Si2: 408. CDCl3): δ -1.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 230 .

CDCl3): δ -1.50 mL. H3 ó H10).2 (C11). m.5 (CH.i-Pr. C4). 98 (66). H3 ó H10).2-1. 144.7 (CH.17 (6H. 30. 20.7 (CH. J = 11. C3). 11.34 mmol) y CuI (0.9-dieno-1. 28.5 (2H. C6 ó C7). EMAR: calculada para C27H45NSi2: 439.3 (4H. 199 (12). m.22 g. 5.48 MHz.8 (CH3.56 (1H.24 g.9-dieno-1. 6. Me2–Si).2 (21H. 100). 94. 96. 59 (26).5 (4H. m.9Z)-12-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil dodeca-3.Procedimiento Experimental (3Z. obteniéndose 1. m. s. m. C10).5 (2H. 2H5 + 2H8).3 (CH2. 15. 2H3’).4-0. m.3 (CH.13 MHz. t. 1. J = 11. 2H1’).4-1. 1. 2.2 (CH2. H4 + H9). se hizo reaccionar una disolución de (3Z.69 mmol) durante 4 h. 1. 396 (M+ .4 (CH2. 2.32 mmol). i-Pr3–Si).4 (CH2. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:15). C1’).11diino (94c).8 Hz. 28. encontrada: 439. PdCl2(PPh3)2 (0.7 (CN). 119.7 (C1). C5 + C8).8 (CH2.8 (2H.4 (C12). EM (IE+) m/e (%): 439 (M+. <1). 18. 1 H-RMN (250.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3.11-diino (94c).60 (1H. CPDMS Br 85 TIPS 92 CuI. 2H2’). i-Pr3–Si). 126 (90). en piperidina desoxigenada (34 mL). PdCl2(PPh3)2 piperidina CPDMS TIPS 94c Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205).8 (CH. d.0 Hz. C3’). 2H6 + 2H7). 1.12 g (86%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z. Me2–Si).61 (2H. 145. C2’).7-5. 13 C-RMN (75. 109.6 (CH3. 5.1-1.9dien-1-ino (85) (1. C9).00 g.96 mmol). C6 ó C7). 0.0 Hz. i-Pr3–Si).4-2. C6D6): δ 0.9Z)-12-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3. 1. 231 . 5. 104. 20.06 g. 0. 103. con triisopropilsililacetileno (92) (1. 0.4 (CH2.3090. J = 6. 109.4 (C2).3091. d.

0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 232 .0 ppm (t1) 6. 1252 (f.0 4.0 3. 7.0 2. =C–H). C≡N). C≡C).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino IR (CsI): ν 2941. Si–CH3). 2146 (f.0 1.0 0. 2246 (m.0 5. 2892 (f.

28. C6 ó C7). 2H6 + 2H7).10 g. d. C5 ó C8).9-dieno-1.Procedimiento Experimental (3Z. 109.13 MHz.4 (4H.2-2.4 (CH. 2.0 (2H. 108. 3024 (d. C12). C10). EMAR: calculada para C21H34Si: 314. 28. 5. d.8 (C1). 94.9Z)-1-Triisopropilsilildodeca-3.2 (CH3.45 mmol) en una mezcla 1:1. 81. CDCl3): δ 11.40 (1H. 144. m. EM (IE+) m/e (%): 314 (M+.3 (CH2. =C–H). C5 ó C8).11-diino (94c) (0. CDCl3): δ 1. J = 10. m.9Z)-12-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil dodeca-3.8 Hz. 93 (19).5 THF/MeOH (12. 1). 5.11-diino (83c). 103. m. encontrada: 314. H3 ó H10). H12). C≡C).11-diino (83c). i-Pr3–Si). 30.4 (CH2. 80.1 (CH. 30.1 (21H. 0. 1 H-RMN (250. C6 ó C7).5 (4H. 3. C9). i-Pr3–Si).7 (C2). IR (CsI): ν 3313 (f.48 (1H. 157 (9).9-dieno-1. i-Pr3–Si).5 mL) con K2CO3 (anh) (0. 1. 145. ≡C–H). s.4-1. J = 10. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2). 0. m.6 (CH. 233 .6 (CH2.8 Hz.5 (C11). 2H5 + 2H8).9Z)-1triisopropilsilildodeca-3. CPDMS TIPS K2CO3 THF/MeOH TIPS 94c 83c Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 81 (pg 195). H3 ó H10).12 g (84%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z.46 MHz.7 (CH.20 g. 229 (16). 58 (100). obteniéndose 0. se hizo reaccionar una disolución de (3Z.8-6.2 (CH. H4 + H9).9-dieno-1.7 (CH.72 mmol) durante 4 h.0-1.2 (CH2. 271 (45). 13 C-RMN (75.2430. C3). 2146 (f. C4). 185 (21). 5. 18.2432.02 (1H.

0 1.0 3.0 0.0 4.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 234 .0 ppm (t1) 6.0 2.0 5.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.

0849.22 mL. 5.4 (CH2.3 (CH. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano).3 (CH2.. 30.i-Pr. 157 (100). 103. TIPS 83c 1.9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3. 5. C3). 0. C6 ó C7). 185 (25). CDCl3): δ 8. =C–H).32 mmol) con n-BuLi (1.2 (CH2. 2145 (m.47 MHz. 0.9 (C1). 13 C-RMN (75.3-2. 115 (45). 91. C5 ó C8).5 Hz. H3 ó H10). 109. 109.35 mmol) en THF (3. C5 ó C8).12 g (84%) de un aceite incoloro que se identificó como el (3Z. 28.9-dieno-1. m.8-6. a -78 °C.32 mmol) en THF (0.6 (CH2. 271 (13). d.0-1..5 Hz. IR (CsI): ν 3022 (d. obteniéndose 0.0 (2H. 94.7 (C2).0840.50 mL) durante 10 min a t. d.11-diino (84c).6 (CH.a. CDCl3): δ 1.Procedimiento Experimental (3Z. C10). 11. 2H5 + 2H8).11-diino (83c) (0. 2. -78 oC a t. 144. 129 (24).10 g. 28.4 (4H. C6 ó C7). 235 . I TIPS 84c Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 2: pg 184). C4). EMAR: calculada para C18H26ISi: 397. 0. C9). 1. i-Pr3–Si).a. encontrada: 397.9dieno-1. THF. 0. m. 1). 143 (12). -78 oC 2. 1 H-RMN (250.11-diino (84c). durante 5 min y el anión resultante con una disolución de I2 (0.6 M en hexano. C≡C). 30.52 (1H.1 (21H.I2.9-dieno-1.n-BuLi. se hizo reaccionar una disolución de (3Z. J = 10.08 g. m.13 MHz. 18. 5.9Z)-1-triisopropilsilil-12yodododeca-3.8 (CH3. i-Pr3–Si). J = 10. 2H6 + 2H7). i-Pr3–Si).5 (C12–I).00 mL). H3 ó H10).5 (4H.4 (CH.8 (CH. m. EM (IQ+) m/e (%): 398 (MH+ .56 (1H.9Z)-1-Triisopropilsilil-12-yodododeca-3.3 (CH. H4 + H9).4-1. THF. 146.2 (C11).

0 ppm (t1) 6.0 3.0 0.0 4.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 1.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 236 .0 2.0 5.

11.18-dieno-1. Procedimiento 1a: I + TIPS TIPS 84c CuI piperidina 81 TIPS TIPS 102c + TIPS TIPS 103c Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192). se hizo reaccionar una disolución de (3Z.10. 0.03 g.18Z)-1.24bis(triisopropilsilil)tetracosa-3.21-tetraeno-1.3.07 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1. 0.9-dieno-1. en piperidina desoxigenada (0.15.21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12.20-pentaino (102c).11-diino (84c) (0.20-pentaino (102c) y 0.9Z)-1-triisopropil-12-yodododeca3.9Z.21Z)-1.Procedimiento Experimental (12Z.21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-12.10.13.18-dieno-1.3.003 g (14%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z.9.001 g.019 g (43%) de un aceite amarillo que se identificó como el (12Z.8-triino (81) (0.8.8.005 mmol) durante 5 h. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0. 237 .70 mL).18 mmol).05 g. 0. con CuI (0.15Z.18Z)-1.23-tetraino (103c).3.

157 (91). 7.3.0 (C8).78 (2H.5 (8H. se hizo reaccionar una disolución de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1.9 (C10).11-diino (83c) (0. 6.7 (C20). 80.9 Hz. 2H6). 1. 5. en piperidina desoxigenada (2. H19).8 (C2). i-Pr3–Si). C19). 584 (M+. J = 10. 94. 28. 30. i-Pr3–Si).7 (CH2.9 (CH2. dt.47 (1H. 2H15 + 2H16). 18. 18.20-pentaino (102c).6 (CH. 89. 27. i-Pr3–Si).004 g.6 (C4). Datos espectroscópicos de 102c: 1 H-RMN (250. J = 6.03 (1H.8.52 (1H. 30.3.9 Hz.18Z)-1. q. C6). C5). C12). 0.5 (CH2. 66. EM (IQ+) m/e (%): 585 (MH+.8 (C21). H18).02 mmol) durante 5 h.5 Hz.18-dieno-1. H13). 2.3-2. 0.46 MHz.0-1.23 mmol) y (3Z. C13). m. J = 10.09 g. con CuI (0. 0. 28.96 (1H. 77. dt. 7.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Procedimiento 1b: + TIPS I TIPS 83c CuI piperidina 82 TIPS TIPS 102c Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192). 101 (20).13 MHz.1 (C9).9.5 Hz. i-Pr3–Si).9.4 (C11). 147. m. d.8 (CH3.4-1. 238 . El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.10.1 (CH. 2).5 (4H.3 (CH2.18 g.4 (CH2. 66.50 mL). C18). 72. 77. 5. 1).8 (CH.08 g (61%) de un aceite amarillo que se identificó como el (12Z.1 (42H.6 (CH3. J = 10. 103.2 (C1). C15 ó C16). C7). J = 10. 115 (100). 108.7 (C3).4 (CH. C17).6 (CH. 144. 5. 109. 18.57 mmol).0 (CH2. 87 (51). 1.9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3. H12).5 (CH2. 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17).9 Hz. CDCl3): δ 1. 83. C15 ó C16). CDCl3): δ 11. 13 C-RMN (75.8-triino (82) (0. m.9-dieno-1. 18. d.21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12. C14).

2225.0 5. =C−H).0 ppm (t1) 6.4221.4234. 2146. encontrada: 584.Procedimiento Experimental EMAR: calculada para C39H60Si2: 584. IR (CsI): ν 3021 (d.0 2.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 239 .0 1.0 3. C≡C). 7.0 4.0 0. 2105 (f.

4-1. H4 + H21). 101 (12). C8 + C17). 2H5 + 2H8 + 2H17 + 2H20). encontrada: 627. 30.05 (2H.55 (2H. 7.0 (C12 + C13). dt. 5. s. 147.8 Hz.7 (CH. C4 + C21).0-1.0 4. 2. m.1 (42H. i-Pr3–Si). CDCl3): δ 1. 157 (66). 29 (100).4781.58 MHz.8 (C11 + C14).5 Hz. J = 10.3 (CH. C9 + C16). i-Pr3–Si).8. dt. =C–H).0 3.0 5.9 (C1 + C24). 5. 7. C3 + C22). 6.0 1. CDCl3): δ 11. 73 (15).7 (C2 + C23). 2146 (m.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Datos espectroscópicos de 103c: 1 H-RMN (250. 43 (29).95 (2H. J = 10.6 (CH2. H3 + H22). 30. C10 + C15). d.9 (CH.52 (2H. 5. J = 10. 108.13 MHz.3 (CH.5 (8H. 144.0 240 .3-2. 87 (19). C≡C). m. 129 (11). 109. EMAR: calculada para C42H67Si2: 627. 79. 1. 13 C-RMN (100.5 Hz. 103.6 (CH3. EM (IQ+) m/e (%): 627 (MH+. i-Pr3–Si).0 2.0 ppm (t1) 6.3 (CH2.4 (8H. H10 + H15).5. 115 (55).6 (CH. 28.6 (CH2. 2H6 + 2H7 + 2H18 + 2H19). C6 + C19 ó C7 + C18). 77.2 (CH2. 18. C5 + C20). 94. H9 + H16). 41 (61). 7. IR (CsI): ν 3022 (m. J = 10.4781. d.5 Hz. <1). 28. C6 + C19 ó C7 + C18).

Procedimiento Experimental 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 241 .

18Z)-1.20-pentaino (102c) (0. 0.20-pentaino (Callyberina A) (43).3. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 95:5) obteniéndose 0. 242 .10 mmol) en THF (1 mL) con n-Bu4NF (1.18-dieno-1. se hizo reaccionar una disolución de (12Z.18-dieno-1.36 mmol) durante 5 h.18Z)-heneicosa-12.025 g (90%) de un aceite incoloro que se identificó como el (12Z.18-dieno1.21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12.10.06 g.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (12Z.36 mL.18Z)-Heneicosa-12.3.10.0 M en THF.8. 0.8.3. 0. TIPS TIPS 102c n-Bu4NF THF Callyberina A (43) Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207).20pentaino (Callyberina A) (43).8.10.

8 (2H. CDCl3): δ -2. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20). 20. m.99 mmol) durante 6 h.5 (CN). I2. C1’). 127 (12). encontrada: 277.66 mmol) en tolueno (7.98 mmol) y DBU (0. 7. Me2–Si).0 2. se hizo reaccionar un disolución de (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) (0.0 (CH3. 13 C-RMN (75.10 g. s. obteniéndose 0.7-0. 277 (M+. 1252 (f.0 243 . m. 2H3’). 262 (9). C2’ + C3’). 21. C≡N). IR (CsI): ν 2246 (m. 0.3 (C2–I). 249 (4).15 mL.7-1.0 5.46 MHz. 0. Me2–Si). 4). Si–CH3).9862.0 4.5 (CH2. EM (IQ+) m/e (%): 278 (MH+.Procedimiento Experimental 1-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).0 ppm (t1) 6. 1 H-RMN (250. J = 7.13 MHz.8 (2H. 126 (100).3 (CH2.9852. CDCl3): δ 0. 0. C≡C). t. DBU CPDMS tolueno CPDMS I 106 108 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 90 (pg 190).0 Hz. 2097 (f.4 (C1). 2). 15. 2H2’). 0.00 mL) con I2 (0. 107. 2.39 (2H.0 1. 2H1’).14 g (77%) de un aceite incoloro que se identificó como el 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).25 g.15 g. EMAR: calculada para C8H13INSi: 277.17 (6H. 0. 119. 1.0 3.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 244 .

0.25 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1.8-triino (81) (0.3.50 mL).a.63 mmol) en piperidina (2.06 g (56%) de un aceite amarillo que se identificó como el 11-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1triisopropilsililundeca-1.07 g.a.8.12 g.73 245 .01 g. 0.11 g.8. CPDMS TIPS 108 109 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192). 0. 0. desoxigenada y enfriada a 0 °C. 0.3. se hizo reaccionar una disolución de 1-triisopropilsilil-9-yododonona-1.a.30 mmol) y (3’-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) (0.10-tetraino (109).3.8triino (82) (0.Procedimiento Experimental 11-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1. Procedimiento 1b: I 82 + CPDMS TIPS CuI piperidina 0 oC a t.10-tetraino (109).17 g. con CuI (0.3. Procedimiento 1a: 81 + I CPDMS TIPS CuI piperidina 0 oC a t. se hizo reaccionar una disolución de 1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-2yodoacetileno (108) (0.05 mmol) durante 5 min a 0 °C y durante 1 h a t. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20) obteniéndose 0. CPDMS TIPS 106 109 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192).

2699. Me2–Si). IR (CsI): ν 2245 (f. EM (IQ+) m/e (%): 422 (MH+.58 MHz. 322 (11). 18. C5 + C7).5 (C8). 7.3-2.05 mmol) durante 5 min a 0 °C y durante 4 h a t. Me2–Si).01 g.0 4. desoxigenada y enfriada a 0 °C.9 (C11). 2106.4 (6H.1 (21H.4 (CH2. i-Pr3–Si). s.8 (2H.0- 1.0 5.8 (4H. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20) obteniéndose 0. C≡N). CDCl3): δ -2.2 (C9). 11.0 3. 26. m.7 (C4). 0. 126 (9). 6). 0. 1. 79. m.2 (CH. 1.08 g (63%) de un aceite amarillo que se identificó como el 11-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1triisopropilsililundeca-1. 89.7-1.8 (C3). con CuI (0.2705. 421 (M+. 2H1’). 78.0 1.7-0.4 (CH3.19 (6H.0 246 .6 (CH2. C2’). 81. 18. 100).4 (CH2. 2. m. 2034 (d.5 (CN). 378 (75). 2H6 + 2H2’).10-tetraino (109). 2H5 + 2H7 + 2H3’). 1 H-RMN (399.97 MHz. 2225.4 (CH2. 66. i-Pr3–Si). C≡C). C1’). CDCl3): δ 0.5 (CH3.5 (CH2.0 ppm (t1) 6.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino mmol) en piperidina (3 mL).5 (C10).7 (C2). C6). encontrada: 422.3. i-Pr3–Si). 13 C-RMN (100. 66. EMAR: calculada para C26H40N Si2: 422.a. m. 80.6 (C1). 89. 15. C3’). 119. 20.8. 20.0 2.

Procedimiento Experimental 120 110 ppm (t1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 247 .

2H6). C5).5 (CH3.4 (CH2. H11).58 mmol) durante 30 min.6 (CH2. 1 H-RMN (250.10-tetraino (86). 64. 2144 (f.0 4.0 2. EM (IE+) m/e (%): 296 (M+. 169 (40). C11). C≡C). 2H5 + 2H7).1 (21H. 80.0 ppm (t1) 6.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1-Triisopropilsililundeca-1. 89.0 1. 13 C-RMN (75. 76.3. CDCl3): δ 11. m. 2945 (f.8 (C3).8.10-tetraino (86). 26. J = 6. i-Pr3–Si).2 (CH2.8 Hz. EMAR: calculada para C20H28Si: 296. se hizo reaccionar una disolución de 9-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca1. obteniéndose 0.1960. 211 (69).0 5. 0. C7). t. 18. 0. encontrada: 296.0 3.98 (1H.8.7 (C2).3.3 (CH.6 (C9). 1. 18.1960.14 mmol) en una mezcla 1:1 THF/MeOH (2.78 (2H.8 (C8). IR (CsI): ν 3310 (f.2 (C10). 76.80 mL) con K2CO3 (anh) (0.13 MHz. 2.8 Hz. 65.9 (CH.3.0-1. s. i-Pr3–Si).8.10 g (71%) de un aceite amarillo que se identificó como el 1-triisopropilsililundeca-1. q.9 (C1). 6).48 MHz. J = 6. ≡C–H).06 g.10-tetraino (109) (0. 66.42 (4H.0 248 . 253 (37). 18. 1. C–H). CDCl3): δ 1. 183 (100). C6). i-Pr3–Si).08 g. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2). 7.7 (C4). 68. K2CO3 CPDMS TIPS THF/MeOH TIPS 109 86 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 81 (pg 195).

Procedimiento Experimental ppm (t1) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 249 .

6 (CH2.8 (4H. C3’). 1 H-RMN (300. 7.18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-12. 5.18-dieno1. Me2–Si).10-tetraino (86) (0.18Z)-21-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12. 20. PdCl2(PPh3)2 (0. 5.3 (CH2. 0. C17).1 (C8).9 (2H. 147.8 Hz.5 (CH. C13).41 mmol).10. 18.3-2. 83. obteniéndose 0.4 (C21).9 (CH2. 103. 28.7-1. 26. Br CPDMS + TIPS 85 CuI.14 g.7 (C2). C15 ó C16). C5).9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3. C18).9 (C10). J = 10. 2H6 + 2H2’).1 (C1).4 (CH2.8.6 (CN). dt.20-pentaino (102d). C1’).1 (C9). 108. 145.7 (CH2. C14).9 (CH2.6 (CH3.6 (CH2.9 (CH2. H12 + H19). PdCl2(PPh3)2 pirrolidina 86 TIPS CPDMS 102d Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205). se hizo reaccionar una disolución de (3Z. 1.5 Hz.6 (C4). H13 ó H18).9dien-1-ino (85) (0. s. 18.8. 18. C12).1 (CH.7 (CH3. i-Pr3–Si).4-1. m. Me2–Si). 13 C-RMN (75.2 (CH2.8.46 MHz.0- 1.4 (CH. C2’).3.7 (C3). 11. CDCl3): δ -1. 77.04 mmol) y CuI (0. 28. CDCl3): δ 0. 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17 + 2H3’). 0. 6. C7). 2. 109. 0.49 (2H.10.1 (21H. C19). C15 ó C16).08 MHz.25 g. 119. 77. 2H1’). J = 10. m.8. 0. 1.3. 66. 2H15 + 2H16).98 (1H. m. 20. 30. m. 96.3. dt. i-Pr3–Si).18-dieno-1. 80. 1.20-pentaino (102d).5 (4H.03 g. C6).008 g.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (12Z. d.3 (C20). 30.04 mmol) en pirrolidina desoxigenada (4 mL) con una disolución de 1-triisopropilsililundeca-1. 7.1 (CH.5 (CH2. i-Pr3–Si). 66. 15.5 Hz.17 g (76%) de un aceite pardo que se identificó como el (12Z. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10).8. 89. 250 . J = 10.5 (CH. H13 ó H18). 72.22 (6H.4 (C11). 0.05 (1H.84 mmol) en pirrolidina desoxigenada (1 mL) durante 2 h.5 (10H. m.8-0.

1252 (f. 2224. 126 (100). EMAR: calculada para C36H52NSi2: 554. 7.0 1. 2244 (m.3638. 2147. 2865 (f. IR (CsI): ν 2941. 167 (22).0 ppm (t1) 6. 3).0 5. 149 (70).0 3.0 2. =C–H). 2104 (f.Procedimiento Experimental EM (IQ+) m/e (%): 554 (MH+.3641. C≡C). Si–CH3).0 4. C≡N).0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 251 . encontrada: 554.

06 g.8.10. 0.10.11 mmol) en THF (1 mL) con n-Bu4NF (1. 252 .8.0 M en THF.10.20-pentaino (Callyberina A) (43).18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-12. se hizo reaccionar una disolución de (12Z. 0.3.18-dieno-1.18-dieno-1.03 g (cuantitativo) de un aceite incoloro que se identificó como el (12Z.18Z)-Heneicosa-12.18Z)-heneicosa12.8. 0.3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (12Z.3.18-dieno-1.20-pentaino (Callyberina A) (43). TIPS CPDMS 102d n-Bu4NF THF Callyberina A (43) Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207).36 mL. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.36 mmol) durante 25 min.20-pentaino (102d) (0.

72 g.69 mmol).Procedimiento Experimental 1-Trimetilsilil-2-yodoacetileno (113).64 g (75%) de un aceite incoloro que se identificó como el 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113). s. 21. I. -78 oC a t.0 2. CDCl3): δ 0. 183. Organomet.a. 1989. P.0 (C1).I2. en THF (50 mL) a -78 °C.n-BuLi.0 4. 1 H-RMN (250.16 mmol) durante 5 min y el anión resultante con una disolución de I2 (7. TMS I 99 113 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 2: pg 184). El crudo de reacción se purificó por destilación. 28.12 g. se hizo reaccionar una disolución de trimetilsililacetileno (99) (4. 28.E. obteniéndose 4.: 51-53 °C.17 (9H. C-RMN (62.0 0.. Me3–Si).0 1. Me3–Si). 17. 253 . 104.a.0 155 Al Hassan.00 mL.. con n-BuLi (1.60 mL. THF.05 mmol) en THF (5 mL) durante 30 min a t. 14 mmHg).0 5. 1. 13 7. Chem.13 MHz. THF. M. CDCl3): δ -0.0 3.6 M en hexano.90 MHz.1 (CH3.0 ppm (t1) 6. 372. -78 oC TMS 2. 2. 27. 16 mmHg (bibliográfico:155•52 °C.1 (C2-I). J.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 100 ppm (t1) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 254 .

156 Denmark.5 (CH2.) y se concentraron a sequedad. 2002. Se diluyó con H2O (15 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 25 mL).Procedimiento Experimental 6-Yodohex-5-in-1-ol (114). J = 6. 2. Yang.7 (CH2.53 g. 2). 124. obteniéndose 1. EM (IQ+) m/e (%): 225 (MH+. 2H2 + 2H3). 80 (100). J = 6. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disoluciones acuosas saturadas de Na2S2O3 (2 x 40 mL) y NaCl (2 x 40 mL). 97 (57). 224 (M+. 9. CDCl3): δ 1.8 Hz. S.1 Hz.9784. 2H1). Am. E.27 g. M. 3.1 (C5). 0. IR (CsI): ν 3343 (f-ancha. 2H4). C3).0 mL. C2). C4). 2183 (f. 79 (92). t.98 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Chem.5-1.68 mmol) en H2O (2 mL) y I2 (2.2 (C6–I).5 (CH2. C1). 20.23 g (61%) de un aceite amarillo que se identificó como el 6-yodohex5-in-1-ol (114). 255 .7 (4H.41 (2H.70 (2H.156• 1 H-RMN (250. t.8 (CH2. Soc.46 MHz.9776. m. se secaron con Na2SO4 (anh.. 9.89 g. 13 C-RMN (75. 2102. 94. 61.07 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió sucesivamente una disolución de KOH (1. C≡C). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10). S. J. 24. OH KOH. I2 MeOH/H2O I OH 112 114 Sobre una disolución de hex-5-in-1-ol (112) (1. EMAR: calculada para C6H10IO: 224. 31.13 MHz. CDCl3): δ -6. 22. 3). encontrada: 224. C–OH).

0 1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 3.0 90 ppm (t1) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 256 .0 2.0 5.0 4.0 ppm (t1) 6.

El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 95:5) obteniéndose 0.30 g. 0. 0.14 mmol).34 g.34 mmol).78 g. 1. 0.71 mmol) durante 4. Procedimiento 1b: OH I 114 + TMS CuCl piperidina 0 oC TMS OH 99 115 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192).22 g (84%) de un aceite amarillo que se identificó como el 8-trimetilsililocta-5.50 mL. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 95:5) obteniéndose 0. 1.00 mL. 3.01 g. con CuCl (0. en piperidina desoxigenada (2 mL) a 0 °C.7-diin1-ol (115).46 mmol) y 6-yodohex-5-in-1-ol (114) (0. 257 .7-diin-1-ol (115). se hizo reaccionar una disolución de trimetilsililacetileno (99) (0.27 mmol) y hex-5-in-1-ol (112) (2.10 mmol) durante 30 min.07 g. con CuCl (0.7-diin1-ol (115).Procedimiento Experimental 8-Trimetilsililocta-5. 18.5 h. Procedimiento 1a: OH 112 + I TMS CuCl i-Pr2NH 0 oC TMS OH 115 113 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192).63 g. en i-Pr2NH desoxigenada (10 mL) a 0 °C.67 g (47%) de un aceite amarillo que se identificó como el 8-trimetilsililocta-5. se hizo reaccionar una disolución de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) (1. 7.

161 (17). 3. 24. 62.0 ppm (t1) 6. 79.7 (4H.9 (CH2.5 (CH2. t.1204. 83. J = 6. m. 2H2 + 2H3).7 (C6). Si–CH3).0 0. 65. 2.0 2. EM (IQ+) m/e (%): 195 (MH+. 20). IR (CsI): ν 3339 (m-ancha. C3). 31. 2. 2225.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 1 H-RMN (250. 7. C–OH).61 (2H. s-ancho.3 (CH2. 1251 (f. J = 6. encontrada: 195.0 1.1 (C5).0 Hz. 2108 (f. CDCl3): δ -0.0 258 . 177 (20). 88. 73 (100). C≡C). 13 C-RMN (62.3 (C7). OH). 1. 105 (79).6 (C8).0 4.13 MHz.0 3. Me3–Si).90 MHz. C1).6 Hz.0 (CH2. EMAR: calculada para C11H19OSi: 195. 2H1). s. 18.0 5.15 (9H.4 (CH3.01 (1H. 2H4). CDCl3): δ 0.1205. t.6-1. Me3–Si). C2). C4).30 (2H.

Procedimiento Experimental 90 ppm (t1) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 259 .

42. 2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 8-Trimetilsililocta-5.79 (1H.0 8. 2H2). 9.9 Hz.90 MHz. 78. 0. IR (CsI): ν 2727 (d. 1251 (f.9 Hz.7-diin-1-ol (115) (0.0 2. t.1049. J = 0. 1 H-RMN (250. La mezcla de reacción se filtró sobre Celita®. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20) obteniéndose 0. J = 6.95 g. CDCl3): δ -0. OH TMS Peryodinano de Dess-Martin CH2Cl2 TMS O 115 116 Sobre una disolución de 8-trimetilsililocta-5.1048. C=O). 2225. 13 C-RMN (62.7-diinal (116). C2). Me3–Si). EM (IQ+) m/e (%): 193 (MH+. 177 (100).4 (CH2.0 6.13 MHz.3 (CH.89 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (4. 9. H1).0 ppm (t1) 9. 2.9 Hz. 4. 66. C≡C).93 g (99%) de un aceite amarillo que se identificó como el 8trimetilsililocta-5.85 (2H. 91). 18.9. EMAR: calculada para C11H17OSi: 193. encontrada: 193.0 260 . 83.5 (CH3.78 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 2 h. C3).36 (2H.4 (CH2. J = 6.0 1.7-diinal (116). s. CDCl3): δ 0.9 Hz.61 (2H. 10. q.5 (C5). 2H4).3 (C8). C4).0 4.15 g. 1712 (f. t. 20.0 (C7). Si–CH3).3 (C6). 201. 2H3).4 (CH2. C1).0 7. 88.0 3. Me3–Si). lavando abundantemente con CH2Cl2 y se concentró a sequedad. dt. 2108 (m. J = 6. CHO).0 5.18 (9H. 1.

Procedimiento Experimental 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ppm (t1) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 261 .

(pg 201) se hizo reaccionar una disolución de PPh3 (2.39 mmol) y Et3N (0.90 mmol) en CH2Cl2 (12 mL). IR (CsI): υ 2958 (f. CDCl3): δ 0. 89. 2108 (f.3 Hz.7 (C1).9-Dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. Si−C).2 (CH3. 331 (17).52 mmol) en CH2Cl2 (12 mL) durante 3. H8). C7).50 g (60%) de un aceite incoloro identificado como el 9. 6.56 (2H. 13 C-RMN (75. t. s. Me3–Si). CDCl3): δ -0. 268 (12).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 9. a 0 °C. 348 (9). 137.3 Hz. 2H6). C6). J = 7.04 g. 137 (51).6 (C4). Et3N. 3). 18. obtenida: 346. O Br PPh3.46 g. 6.27 (1H. y con una disolución de 8-trimetilsililocta-5. 7. 78. 3. 270 (13).08 (9H.3-diino (117). 2.22 (2H. Me3–Si). obteniéndose 0. t. EMAR: calculada para C12H17Br2: 346.29 g. 2. C5). 26. 846 (f. 1 H-RMN (250. 66. 2. 262 .2 Hz.9445.13 MHz. Si−CH3).3-diino (117). q. 2H5). =C−H). con una disolución de CBr4 (1. 1250 (f.3 (CH2. 73 (100).80 mmol) en CH2Cl2 (25 mL). C8).1 (C2). 83.9 (C9). J = 7. C≡C). J = 7. EM: (IQ+) m/e (%) 350 (3). 2226. 346 (M+.1 (CH2. cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 °C. 335 (18).1 (CH. CBr4 CH2Cl2 Br TMS TMS 116 117 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 98.5 h.11 (2H.8 (CH2. 88.90 mL. 1.46 MHz. 333 (34).0 Hz.9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. J = 7. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano). 2H7). c. 32.9466.3 (C3).7-diinal (116) (0.

0 3.0 ppm (t1) 6.0 140 ppm (f1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 263 .0 5.0 1.0 4.0 2.Procedimiento Experimental 7.0 0.

27. Me3–Si).4 (CH2. obteniéndose 0.0792.0804. 2927 (f.5 (CH2. 124. m. C6). C8).38 (1H. Bu–C2).2 (CH3. 2H5).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (8Z)-9-Bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3. 842 (f. m. 0. H9). 0. 27.5 (2H. 1248 (f.50 mL) y n-Bu3SnH (0.8-dien-1-ino (119). Pd(OAc)2. 29. 503 (M+ . m.9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano).1-2. 2). 5.9 (CH. 10. 2. C4). Bu–C3). C≡C). Bu3–Sn). d. 293 (10). =C−H). 106. EMAR: calculada para C20H36BrSiSn: 503.3 Hz.8 (CH. Me3–Si). Si−CH3).85 (1H. 295 (11).5 (2H. 1.8 (CH2. 13 C-RMN (62.6 (6H. 288 (21). 2H7).20 g.CH3. 290 (24). 73 (100). J = 6. 291 (67). 543 (1). Bu3–Sn). C9).7 (CH3.2 (CH2. se hizo reaccionar una disolución de PPh3 (0. 289 (54). Bu3–Sn).06 g) en CH2Cl2 (12 mL) con una disolución de 9.3-diino (117) (0. Bu–C1). 0.3-1.01 g. 107.6 (C2).9-1. Si−C). 264 .5-1.7 Hz. 2H6). 13. Bu3–Sn). 32. m. 1. 0. 545 (M+ . C7).4 (6H.72 g. H4). 2216 (m. 2.0 (9H. 287 (34).24 (9H. EM: (IQ+) m/e (%) 547 (1).2 (C3).4-2.6 (CH.47 mmol) durante 1 h.0- 1. obtenida: 503. 2. 117 (16). 28. 1.8 (1H. 5. s.2 (2H.06 g.23 mmol) y Pd(OAc)2 (0.1 (6H. Br Br TMS n-Bu3SnH. 1.Bu < 1). 1 H-RMN (250. 134. PPh3 CH2Cl2 TMS Bu3Sn Br 117 119 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 95 (Procedimiento 2: pg 203).13 MHz. C6D6): δ 0.3 (CH2. C5).8-dien-1-ino (119). H8). IR (CsI): υ 2957. CDCl3): δ 0. m. Bu–C4). 6.57 mmol) en CH2Cl2 (0. m.7-5.1 (CH2. t. m.90 MHz.25 g (78%) de un aceite incoloro que se identificó como el (8Z)-9-bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3. J = 7. 0. m.3-1.5 (C1).65 mL. 102. 152.

0 ppm (t1) 6.0 5.0 1.0 150 ppm (t1) 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 265 .0 2.0 3.Procedimiento Experimental 7.0 4.

94 mmol) en THF (5 mL) y se dejó reaccionar durante 1 h a esa temperatura. C8).0 M en THF. una disolución de NaN(TMS)2 (1. 2). 145 (20).7-diinal (116) (0. 73 (100). 6).6 (CH.0150. 266 .Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (Z)-1-Trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1.88 g. 79.13 MHz. 6.7 (CH2. -78o C TMS I TMS 116 120 Sobre una suspensión de (Ph3PCH2I)I (2.3-diino (120).) y se concentraron a sequedad. C9−I). Me3–Si). 117 (26). 88. 2863 (m. 139. EM (IQ+) m/e (%): 317 (MH+. EMAR: calculada para C12H17ISi: 316. CDCl3): δ 0.1 (C1). 190 (62). 316 (M+.2 (C4). C5). 26. se saturó con NaCl y se extrajo con Et2O (3 x 75 mL). 2107 (m. 13 C-RMN (62. CDCl3): δ -0. 2225.3 (C2). 760 (m. 2H5 + 2H7).a. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (60 mL). HMPA (4 mL) y una disolución de 7-trimetilsililocta5. 1. 6. Me3–Si).00 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar durante 10 min a t. gota a gota.95 g. 1.4 (CH3. H8).7 (2H.25 (1H. 5. m.7 (CH2.0144.0 (C3). =C–H). 175 (38). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 (anh. m.3 (4H. Si–CH3). sucesivamente. 301 (61). m. 2.3-diino (120). H9). encontrada: 316.1-6. C–I). 4. 83.2 (1H.43 mmol) en THF (30 mL) se añadió. C7). 1 H-RMN (250. 5. 5. 66.3 Hz.1- 2. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 1.03 g (66%) de un aceite incoloro que se identificó como el (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1. 18. NaN(TMS)2 THF/HMPA.4 (CH2. J = 7. 2H6). O (Ph3PCH2I)I. IR (CsI): ν 2957. 1250 (m.3.7 (CH. A continuación se enfrió a -78 °C y se añadió. s. dt.6-1. C≡C). C6). 33.90 MHz.00 mL. 83.16 (9H.

0 4 .0 1 .0 3 .0 2 .0 5 .0 p p m (t 1 ) 6 .0 140 130 ppm (t1) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 267 .Procedimiento Experimental 7.

29 (2H.10-triiino (111). i-Pr3–Si).18 (9H. d. 0. C4). 2. 2H6).11 mmol) en piperidina desoxigenada (8 mL). se hizo reaccionar una disolución de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1.4 Hz. CDCl3): δ 0. Me3–Si). 7. 1. 19. IR (CsI): ν 2957. 1. 268 . 2H7). s. 18. t.8 (C9).06 g.8.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (Z)-1-Triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1.9 (CH.7 (CH3. C≡C). 157 (100). 29. 1 H-RMN (250.09 mmol) y CuI (0. 0.8. C5). m. EMAR: calculada para C23H39Si2: 371. =C–H). q. 103.13 MHz. H3).4 Hz. 2. 2. 5.2593.2 (CH3.4 Hz. 313 (31). 2146. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 95:5).55 mL. J = 7.46 MHz. 142. 13 C-RMN (75. 2109 (f. 2H5). 79.3 (C2). c. encontrada: 371.1 (21H.4 (CH.20 g (68%) de un aceite amarillo que se identificó como el (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1. 11. con triisopropilsililacetileno (92) (0. 95.8 (CH. C7). CDCl3): δ -0.47 mmol) durante 4 h.0-1.79 mmol).4 (C11). 327 (43).8. C3). i-Pr3–Si). J = 7. 285 (67). I TMS TIPS TIPS 92 CuI. 65. 0. obteniéndose 0.6 (CH2. Me3–Si). J = 10. 0. 83.0 (CH2.2596. J = 10.43 (2H. EM (IQ+) m/e (%): 371 (MH+.56 (1H. J = 7.3-diino (120) (0. PdCl2(PPh3)2 (0.8 Hz. H4).4 Hz.91 (1H.02 g. PdCl2(PPh3)2 piperidina TMS 120 111 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205). 27. 1251 (f.66 (2H. 110. 5.10-triiino (111). 7). i-Pr3–Si).1 (C8).5 (CH2.4 (C10). 2867 (f. 88. dt.25 g. 355 (14). C6).5 (C1). Si–CH3).45 g. 2226.

0 ppm (t1) 6.0 4.0 1.0 3.Procedimiento Experimental 7.0 5.0 2.0 ppm (t1) 125 100 75 50 25 0 269 .

27. 110. 68. 1. 2H5).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (Z)-1-Triisopropilsililundec-3-eno-1.2198. 18. H11). 7.7.13 MHz. TIPS K2CO3 THF/MeOH TMS TIPS 111 110 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 81 (pg 195). s.8. H4).6 (C1).5 (CH2.3 Hz. 213 (91). CDCl3): δ 0. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2) obteniéndose 0. 2H7). i-Pr3–Si).0 (C9). C7). C3). J = 11. 2865 (f.2195.37 g. J = 7. 2). 0. EMAR: calculada para C20H31Si: 299.8. dt. se hizo reaccionar una disolución de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1. EM (IQ+) m/e (%): 299 (MH+.26 g.8. 270 .44 (2H. 103.28 (2H. CDCl3): δ 11.10triino (111) (0. 2. 13 C-RMN (62. 255 (68).0 (CH.56 (1H. IR (CsI): ν 3311 (f.1 (21H.68 mmol) durante 30 min.68 (2H.7 (CH2. 2146 (f. 1 H-RMN (250.70 mmol) en una mezcla 1:1 THF/MeOH (12 mL) con K2CO3 (anh) (0. 2. encontrada: 299. 2943. 298 (M+. 18. i-Pr3-Si).3 Hz.96 (1H. 1.3 Hz.7 Hz. i-Pr3–Si). =C–H). 64. 95. 143. 77. 4).3 (CH2. C4). H3).92 (1H. J = 7. C6). 29. m.6 (CH3.2 (CH.10-triino (110). ≡C–H). 65.6 (CH. d. C≡C).10-triiino (110). t. dt.90 MHz. 2H6). C5).8 (C8). 5. J = 11.1.9 (CH. C11). 7.20 g (96%) de un aceite amarillo que se identificó como el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.4 (C10). 157 (100). 2227. 2. q.1 Hz. 5. J = 7.3 (C2).9-1.

0 2.Procedimiento Experimental 7.0 1.0 5.0 4.0 ppm (t1) 6.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 271 .0 3.

C7).9 (2H.12Z.70 (2H.9 (C9).12. m. Br CPDMS TIPS + 110 85 CuI. J = 11.18 mmol). C1’).46 MHz. i-Pr3–Si). 95.1 (3H.12. 13 C-RMN (75.55 (1H. 29.22 (6H. H3).10. q.8.6 (C8). 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17 + 2H3’). 5.3 Hz. 19. PdCl2(PPh3)2 (0. m.8 (CH2.8 (2H. Me2–Si). m.1 (CH3.1 (CH2.2 (CH2. 1.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3. 2H1’).48 (2H. m.8 (CH. 31. J = 10. 0.18Z)-21-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3.8. 0.3 (CH2. 2H6).8-1. 72.7 (C11). J = 7.18-trieno-1. con una disolución de (Z)-1triisopropilsililundec-3-eno-1. 30.004 g.11 g.0- 1. 28. 11. 19. 0. C5).0 (CH2. m.5 (C10). i-Pr3–Si).3-2.12Z.0 Hz.6 (CH2. 16.9-6. Me2–Si).5 (10H. 0.8 272 .07 g (72%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z.37 mmol) en pirrolidina desoxigenada (1 mL) durante 1 h. i-Pr3–Si). H4 + H13 + H18).3 Hz.0 (CH2. 30.18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-3. 1.18trieno-1. m. 1 H-RMN (300.20-tetraino (121). 28.10.2 (CH3. C6). s. d. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2).4-1.8.06 g. obteniéndose 0.0 (CH2.08 MHz. 2H2’). CDCl3): δ -1.9 (CH2. C15 ó C16). 1.9dien-1-ino (85) (0.1 (21H.02 mmol) en pirrolidina desoxigenada (3 mL). 2.7-0. d. 2H15 + 2H16). 5.10-triiino (110) (0. 65. 1. C15 ó C16). CDCl3): δ 0. 21. C2’). 5. 84.02 mmol) y CuI (0. 20.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (3Z. H12 + H19).20-tetraino (121). 0.1 (CH2. C3’).014 g.5 (4H. C14 ó C17). PdCl2(PPh3)2 pirrolidina TIPS CPDMS 121 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205). C14 ó C17). se hizo reaccionar una disolución de (3Z. 78.

0 5. 1). 2146 (f.3795. C12).0 2.5 (CH. C4).3803.7 (CH. C≡N). 2864 (f.7 (C2 + C20). 7. EM (IQ+) m/e (%): 556 (MH+. IR (CsI): ν 3021. Si– CH3). 29 (100). 147. 167 (19). 3). 1252 (f.0 4. C13). 145. 96. C3). 108. C≡C).0 273 . =C–H).0 (CN). 2941. 2245 (d. 555 (M+.8 (C21). encontrada: 556. 126 (96).0 ppm (t1) 6. 149 (57).Procedimiento Experimental (C1).0 3.4 (CH.5 (CH. 120. 143. 279 (7). EMAR: calculada para C36H54NSi2: 556.0 1. 109. 111. C18). 103.9 (CH. C19).0 (CH.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 274 .

12.36 mL. CDCl3): δ 1. 3023. se hizo reaccionar una disolución de (3Z. 79 (88). C14).4 (CH2. 91 (100). C18).1800. C13). m. 92 (16).10. IR (CsI): ν 3294 (f. C12). 78.3 (CH. m.8 (CH. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.8.09 (2H. 27.18Z)-Heneicosa-3. 1. 30. 2929. ≡C–H).7 (CH. 30.4 (CH2.3 Hz.12. encontrada: 275. 28. 13 C-RMN (100.20-tetraino (Callyberina B) (44).18trieno-1.1 (3H. m. C3). H3 + H12 + H19). 1 H-RMN (250. C15 ó C16). EMAR: calculada para C21H23: 275.18-trieno-1.2 (C10).10. C6). 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17).18Z)-21-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropil sililheneicosa-3.2 (C11). 3. 0. m. C5). 3).8. 2233. 65. C7). J = 7.20-tetraino (121) (0. EM (IQ+) m/e (%): 275 (MH+.18-trieno-1.58 MHz.2 (CH.5 (3H.0 (CH2.3-2. =C–H). 144. 181 (50). 109.022 g (89%) de un aceite incoloro que se identificó como el (3Z.Procedimiento Experimental (3Z. 81.6 (C9).1 (C2).5 (8H. 29. H1 + H21).20-tetraino (Callyberina B) (44). 84. 2H15 + 2H16). 72. C17). TIPS CPDMS 121 n-Bu4NF THF Callyberina B (44) Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207). 81. 108.12Z. 108.12Z.2 (CH.09 mmol) en THF (1 mL) con n-Bu4NF (1M en THF. C15 ó C16).4 (CH.18Z)-heneicosa-3. 179 (77).4 (C20).3 (CH.12Z.8 Hz.3 (CH.5 (4H.13 MHz. H4 + H13 +H18).4 (CH2. 2H6). 147.1 (CH2. C21).36 mmol) durante 25 min. 2857 (f. 0. C19). C4). 2146 (f. 156 (21). 80. 5. 155 (72). 5.68 (2H.1794. 275 . C≡C).2 (C8). 145. 2. 80.2 (CH2. 0.05 g. t.2 (CH2.10.9-6.12. C1). J = 2.4-1.8. 28. CDCl3): δ 19. q.4-5.

0 4.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 276 .0 1.0 3.0 5.0 ppm (t1) 6.0 2.

d. 189 (15). 277 .8 (CH2. t. CDCl3): δ 1. J = 7. 138. 0. ArH).3 Hz. ArH). J = 8. 129.01 mmol) en CH2Cl2 (2 mL). t. 4. m.40 mL). M.7 (C8). 28.35 (2H. 7. Iwata.6 (C. T.46 Hz. con una disolución de CBr4 (0. 56. c. C3).2-1. 88.1 (CH2. se hizo reaccionar una disolución de PPh3 (0.. Me–OTs). EMAR: calculada para C15H21O3Br2S: 438. Yuyama.30 mL. obteniéndose 0. J = 7. <1). C6). 2H2). cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 °C y con una disolución de 7-p-toluensulfoniloxiheptanal (123)160•(0.17 mmol) en CH2Cl2 (0. Izumi. 27. 32. O=S=O).05 (2H.40 mL) durante 15 min. CDCl3): δ 21.7 (2H... CBr4. 1176 (f. 7927.79 g. 173 (25). ArH). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano).47 g. 91 (7). H.7 (CH2. C2). Tetrahedron 2000. =C−H).42 mmol) en CH2Cl2 (0. 190 (1). 2H1).1 Hz. 144.8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124).3 (CH. 13 C-RMN (75. 2ArH).1 Hz. 2H3 + 2H4 + 2H5). J = 6.Procedimiento Experimental 8.03 (2H. C7).79 (2H.3 (CH2. IR (CsI): ν 3030 (f. 3. 188 (1).22 g. C. 70.67 mmol) y Et3N (0. 109 (60). C4). S. 28. 1360. 6.6 (Me–OTs). H7). 1 H-RMN (300. m.4 (CH2.3 Hz.19 g.08 MHz.5 (CH2.9578. C1). 2H6). 7. 2. 2. ArH). Et3N CH2Cl2 Br Br OTs 5 O 5 OTs 123 124 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 98 (pg 201).7 (CH. Tanaka. 160 Maezaki. s. C5). t.0 (C.9582. 2.8-Dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). 127. a 0 °C. N. 1.35 (1H. encontrada: 438. J = 8. 107 (100).5-1..23 g (78%) de un aceite incoloro identificado como el 8. EM (IQ+) m/e (%): 439 (MH+.7 (CH. 25.4 (6H.. PPh3. 133. 1. 2ArH).4 Hz. Sawamoto. 95 (4).47 (3H. 0.

0 6.0 3.0 1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 2.0 5.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 278 .0 4.

6 (CH. C8). 2ArH).27 mmol) y Pd(OAc)2 (0.7 (2H.0 Hz. 1. 2.13 MHz. 3032 (f. dt. 0.2 (2H. 1. Br Br OTs 5 n-Bu3SnH. t. J = 8.7 (CH.6 (Me–OTs).01 g.5 mL) con una disolución de 8.0 (C. 13 C-RMN (62. 107.07 g. ArH). 2H6). C5).90 Hz. 6. se hizo reaccionar una disolución de PPh3 (0.12 (1H. C1). 2H1). 4. C3).50 mmol) en CH2Cl2 (0. ArH). 2). m.27 mmol) durante 4. 25. C7).7 (CH2. d.16 g (88%) de un aceite incoloro que se identificó como el (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125). 0. O=S=O).0474. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano). encontrada: 361. 133.5-1.6 (C. 2ArH). 1177 (f. CDCl3): δ 21. 70. IR (CsI): ν 3084.0 Hz.77 (2H.1-2. 28.37 mg.4 (CH2.0 (CH2. EM (IQ+) m/e (%): 363 (2). 29. 134. 127. c.9. d.5 mL) y n-Bu3SnH (0.4 Hz. C2).7 (CH. ArH).2 (CH2. J = 6. m.33 (2H. 129.0473. 144. 173 (33). J = 6.2-1. 0.04 g) en CH2Cl2 (2. 2. 1 H-RMN (250. 28. EMAR: calculada para C15H22O3BrS: 361. J = 8.8-dibromo-1p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124) (0.34 mL.03 (1H. C4).6 (CH2. H8). 0. 279 . 2H2). CDCl3): δ 1.00 (2H. 7.7 (CH.5 h. C6). =C–H). 110 (28). 6. 1. H7). 2H3 + 2H4 + 2H5). 109 (100). J = 6. 361 (MH+. s. Me–OTs). PPh3 CH2Cl2 Br 5 OTs 124 125 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 95 (Procedimiento 2: pg 203).9 Hz. 27. m.Procedimiento Experimental (Z)-8-Bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125).22 g. Pd(OAc)2.4 (6H.43 (3H. ArH).5 (CH2.2 Hz. 7. obteniéndose 0. 1360.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 3.0 4.0 1.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 280 .0 5.0 2.0 6.

11 g.1 (CH2.13 MHz. 0.0 Hz.05 g (43%) de un aceite amarillo que se identificó como el (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). C7).7 (CH2. C8).90 Hz. J = 8. 7.5 Hz. en piperidina desoxigenada (3 mL). 135 (6).2 (C. 2H6). 281 . 1.1751.6-1. con trimetilsililacetileno (99) (0. 4. TMS + Br 5 OTs CuI. 2146 (m. encontrada: 379. J = 8. 28.0 (C9).02 g.02 (CH3. 2H3 + 2H4 + 2H5).3 (CH. 2. 93 (7). 0. 2ArH).79 (2H.34 (2H. J = 6. se hizo reaccionar una disolución de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125) (0.11 mL.3 Hz. 127.6 (C10). 145. C≡C). IR (CsI): ν 3066. Me3–Si).9. dt. 2. 2H2). 98. H8). 28.8 (CH.0 Hz. PdCl2(PPh3)2 piperidina TMS OTs 5 99 125 126 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205). 2ArH).9. 5. 0. 3020 (f. Me3–Si). Si–CH3). 17 (100).4 (6H.0 (CH2.30 mmol).05 mmol). 7.7 (2H.07 g. 102. m. 1177 (f. 133.6 (Me–OTs). 1363.1763. 41 (39). ArH). C2).8 (CH.4 Hz.19 (9H. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20) obteniéndose 0. ArH). 29 (93).47 (1H.5 (CH2. C4 + C5). =C–H). 1 H-RMN (250. EM (IQ+) m/e (%): 379 (MH+. t.03 mmol) y CuI (0. J = 10. 144. Me–OTs). d. 13 C-RMN (62.90 (1H. 0. J = 10.2-1. 1. 25. 1250 (f. s. ArH). PdCl2(PPh3)2 (0. 70. 109. 2H1).02 (2H. 0. CDCl3): δ 0. EMAR: calculada para C20H31O3SSi: 379. d. 129. m. C6).2-2. O=S=O).45 (3H. CDCl3): δ -0.01 g. 5. ArH).1 (CH. C1). 241 (9). C3).Procedimiento Experimental (Z)-1-p-Toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). H7). m. dt. 30. 7.3 (CH2. s. 1. 21.6 (C.3 (2H. <1).71 mmol) durante 25 min.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 3.0 1.0 2.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 282 .0 5.0 4.0 6.

1 (C.58 Hz. 27.2 Hz. 129. C2).9 (CH3–t-Bu).Procedimiento Experimental 8.6 (CH. 187 (39).3-7.18 mmol) y Et3N (2. 26. 1797.7 (4H. se hizo reaccionar una disolución de PPh3 (6. 63. Et3N CH2Cl2 Br Br OTBDPS 5 127 128 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 98 (pg 201). obteniéndose 2. m. B. C7).2 Hz.0646. 32. 189 (36).37 (1H.91 g. S. ArH). CDCl3): δ 1. ArH).61 g. 2H1). C3).29 mmol) en CH2Cl2 (15 mL).61 g.9 (CH2. Tetrahedron: Asymmetry 1997.81 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) durante 25 min. t.11 g. O 5 OTBDPS PPh3.8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128).05 (9H. 369 (11). encontrada: 523. J = 7. J.5 (C8). 15. 2H6). s.5-1. ArH).13 MHz. 161 Jones. IR (CsI): ν 3070 (f. 8. 28. 1.4 (CH2. C4). 134. m. 10.4 Hz. 283 . 1.8-Dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128). 5. m. ArH). B.20 mL.07 (2H.6 (2H.6-7. 138. CDCl3): δ 19. EM (IQ+) m/e (%): 527 (62). C5). G.5 (CH2. 2H3 + 2H4 + 2H5). 6..5 (CH. CBr4. ArH).6 (CH. 32. 127. =C–H).0667. 135. H7). a 0 °C. 445 (66). C1). m. Chapman.8 (CH2. 3. 2. 13 C-RMN (100. J = 6. 367 (19).7 (CH2. 365 (24).2 (C1–t-Bu).7 (CH2. EMAR: calculada para C24H33OBr2Si: 523. 88. 2H2).60 g (96%) de un aceite incoloro identificado como el 8.5 (6H. 447 (100). 7. c. 1.. 1 H-RMN (250. 25. J = 7. 523 (MH+. ArH). Huber. t-Bu-Si). con una disolución de CBr4 (3. 449 (65).8 (CH.2-1. 23. 525 (120). 185 (35). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2). 65). 7. R.5 (6H.89 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 °C y con una disolución de 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127)161•(1.65 (2H. C6). t.

0 6.0 2.0 3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 5.0 4.0 140 130 ppm (t1) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 284 .0 1.

199 (29). C3). m. 2H1).49 g) en CH2Cl2 (24 mL) con una disolución de 8. EMAR: calculada para C24H34OBrSi: 445. 135. C1). 28. ArH).62 g.18 (2H. 445 (MH+.11 g. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano).9 (CH2.0 (C. 6. 12. 57 (72). Br Br OTBDPS 5 n-Bu3SnH. m. 183 (14).5 (CH2. 7.3 (C1–t-Bu). 63.3-7.46 Hz. ArH). 1. encontrada: 445. C7). c. EM (IQ+) m/e (%): 447 (6). 134. 32. d.07 (1H. 129. t-Bu-Si).9 (CH2. =C–H).7 (CH2. 389 (26).7 (CH2. 7). 13 C-RMN (75. H8).5-1. t. ArH). 3.8-dibromo-1t-butildifenilsililoxioct-8-eno (128) (2. 367 (39).5 (CH.7 Hz. ArH).Procedimiento Experimental (Z)-8-Bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129).14 (1H. 387 (25). 28.95 g (93%) de un aceite incoloro que se identificó como el (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). C6). J = 6. c. 27. 77 (9). 239 (12). Pd(OAc)2. C8). 2.0 (CH3–t-Bu).60 g.36 mmol) y Pd(OAc)2 (0.4 (CH. 109 (100). 369 (41). J = 6. 181 (13). CDCl3): δ 19. se hizo reaccionar una disolución de PPh3 (0. s.7 Hz. 107. 29.4 (6H. 25. ArH). J = 6. 6. 119 (36). m.05 (9H. 2H6).09 mmol) durante 45 min. 0. 1 H-RMN (250. PPh3 CH2Cl2 Br 5 OTBDPS 128 129 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 95 (Procedimiento 2: pg 203). 285 . H7). m. 2H2). 4.5 (6H. ArH). 1.7 (4H. 3.1568.1562. 7. 2.52 mg.2 (CH2. 3050 (f. C5).6-7. 2H3 + 2H4 + 2H5).13 MHz. CDCl3): δ 1.5 (CH.80 mL) y n-Bu3SnH (3.4 (CH.8 (CH. IR (CsI): ν 3071.69 mmol) en CH2Cl2 (4.20 mL.6 (2H. 127. 134.65 (2H.2-1. C2). J = 6.4 Hz. obteniéndose 1.7 Hz. 121 (35). C4).

0 6.0 130 ppm (t1) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 286 .Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 2.0 4.0 3.0 1.0 5.

9. 2148 (m.97 MHz. m.6 (CH2. 2H1). TMS + Br 5 OTBDPS CuI.9 (CH2. 447 (12).95 g. 135 (100).35 (2H. ArH).9 (CH3–t-Bu).09 g.1 (CH. 57 (62). Me3–Si). m. 26.31 g. C2). 13 C-RMN (100. 19. 287 . con trimetilsililacetileno (99) (1.Procedimiento Experimental (Z)-1-t-Butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130).5 (CH. 98. 193 (21). 3050 (f. 1.09 (9H. Me3–Si). 28.44 mmol) y CuI (0. 4.10 mmol) durante 2.97 (1H. EMAR: calculada para C29H43OSi2: 463.70 (2H. 255 (32). s. H8). 1 H-RMN (399. H7). ArH). 28.2 (C1–t-Bu). 129. t-Bu-Si). ArH).95 g (96%) de un aceite amarillo que se identificó como el (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130).58 Hz. t.5 (CH. 144.1 (C. CDCl3): δ -0. PdCl2(PPh3)2 (0. C3). 2H3 + 2H4 + 2H5). J = 10. s. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2) obteniéndose 1. J = 7.8 (4H.2852.2 (C9). 63. 5. 1. 7. J = 10. 1250 (f. 30. 7. 25. C1). ArH).3 Hz. c. C6).5 (6H. PdCl2(PPh3)2 piperidina TMS 5 OTBDPS 99 129 130 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205). J = 6.5 (CH. IR (CsI): ν 3071. 2H6). d.2 (CH2.2847.5 Hz. 271 (26). 73 (83).51 (1H. C7).38 mmol).9. 207 (24).6 (CH. 3.5 (CH2.5 (6H. ArH). 2. 32.03 (CH3. Si–CH3).5 h. CDCl3): δ 0. 385 (22). 0.3 Hz. EM (IQ+) m/e (%): 463 (MH+.23 (9H.7 (CH2. 2H2).6 (2H. ArH). C5). C≡C). 1. 7. encontrada: 463. 102. 109. 7). 134.7-7. =C–H). en piperidina desoxigenada (44 mL). 0. 127. se hizo reaccionar una disolución de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129) (1.42 mmol). C4). 5.5 (C10).4-7.9 (CH2. m.5-1. 1. C8). 405 (35).08 g. dt. 11. 135. m.3-1.60 mL.

0 4.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 288 .0 2.0 6.0 3.0 5.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 1.

H10). 1177 (f. IR (CsI): ν 3310 (m-ancha. 7. C8). 0 oC 5 OH 130 131 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207).1 (CH2.0 2. 5.5 (6H. 0.9 (CH2.80 mmol) durante 3 h a 0 ºC.4-1. C5).6-3. O–H).6 (CH2. C7).07 (1H. 2H2). 2H3 + 2H4 + 2H5).9 (CH2.44 (1H.Procedimiento Experimental (Z)-Dec-7-en-9-in-1-ol (131).13 MHz.2 Hz. 2.0 (CH.80 mL. 2H6). 30.9.6 (2H. EM (IQ+) m/e (%): 151 (M+-H. 3.0 ppm (t1) 6. 28.0 1. 108. C4).5 Hz. CDCl3): δ 25.13 g.80 mL) con n-Bu4NF (1M en THF. 2097 (d.7 (CH2. 7. 0.99 (1H.1198. 1359. 1). CDCl3): δ 1.33 (2H. 71 (8).8 (CH. 0. 3.2 Hz. 28. C3). 1 H-RMN (250.5-1.28 mmol) en THF (2. C6). C≡C). 2H1). O=S=O). ≡C–H). 27 (100).2 (CH. m.1201. c.5 (C9).7 (2H. 81.6 (CH2.46 MHz.0 289 . C1).0 5. 80. d. 1. H8). C2). H7). 149 (9). TMS OTBDPS 5 n-Bu4NF THF.5 Hz. J = 7. 3298 (f. 62. 5. 32. dt. encontrada: 152. J = 10. EMAR: calculada para C10H16O: 152. m.0 4. 145.9. 13 C-RMN (75. 57 (21). dd. J = 2. 2. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10) obteniéndose 0. J = 10.04 g (96%) de un aceite incoloro que se identificó como el (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131).0 3. 28 (7). C10). se hizo reaccionar una disolución de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130) (0. m.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 290 .

0 Hz. IR (CsI): ν 3285 (f.47 (3H.90 mL) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (0.2 (CH2.08 MHz. C10). CH2Cl2 5 OTs 131 122a Sobre una disolución de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131) (0. c. ArH). Et3N DMAP.7 (2H. CDCl3): δ 1. EM (IQ+) m/e (%): 307 (MH+. d. ArH). 1359.7 (CH. J = 8. H8).6-1. 5. O=S=O).8. H7). 3.011 g. ArH).3 (CH.46 MHz. C8).015 mL. H10). 81.7 (CH. 136 (22).6 (CH2. C4 + C5).06 (2H. 2ArH).95 (1H. 133.4 (CH2.2 (CH.5 Hz. C2). 144. J = 10. d. 0. Me–OTs).3 Hz. 1. 2H1). CDCl3): δ 21. 2H3 + 2H4 + 2H5). 107 (11). 2.021 g. dt.04 (2H.7 Hz. d.7 (Me–OTs).33 (2H.5 (C. 127.3 Hz. 70. m.1290.78 (2H. C7). DMAP (0. 28. ArH). 108. 0. 5 OH p-TsCl.0 Hz. 2ArH).110 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar durante 3 h. 2H2). C3). ≡C–H). 28.109 mmol) en CH2Cl2 (0. J = 8.092 mmol). 129. 2.8 (CH2. 0. dd. 4. 30. s. J = 10.4 (6H. 93 (13). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 80:20) obteniéndose 0. 25.8.5 (CH. 291 . 145.0 (CH2. 2096 (d. 7.3-1. 13 C-RMN (75. m. t. 80. J = 7.1 (C.44 (1H. encontrada: 306. EMAR: calculada para C17H22O3S: 306. 2H6).30 (2H. C6). 1. 0. 1177 (f. J = 6.Procedimiento Experimental (Z)-1-p-Toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 6 mL) y disolución acuosa saturada de NaCl (2 x 6 mL). 135 (100). C1).014 g. 7. Se diluyó con disolución acuosa saturada de NH4Cl (2 mL) y la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 2 mL).028 g (99%) de un aceite amarillo que se identificó como el (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en9-ino (122a).016 mmol) y Et3N (0.4 (C9).7 Hz. 7. C≡C). 1 H-RMN (300. se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad. 5.002 g. 0. 12).1281. J = 1.

0 4.0 3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino ppm (t1) 7.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 292 .0 6.0 5.0 1.0 2.

m.50 mL) y la mezcla se dejó reaccionar durante 5 min a esa temperatura. 5. 5. 81.9. CDCl3): δ 1.46 MHz. C2).50 mL).2 (CH2. 2H6). dt. 13 C-RMN (75. 29.0 3.1 (CH2. 1.01 g. J = 7.25 mmol) en tolueno (0.02 g.07 g. t. 1. c. 108.0 4. 29.5 (6H.47 (1H.0 2. J = 6. J = 10.04 g (cuantitativo) de un aceite marrón que se identificó como el (Z)-1trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b).9. 28. 7. 0. 0.9 (2H.54 (2H. C8). J = 319.8 (CH2.3 (CH. 2H3 + 2H4 + 2H5).0 5. 0.3-1. 3.8 (CH2.01 mL. 2H2). H8). C6).6 Hz. J = 1. 145. C3). Se diluyó con hexano (2 mL) y se lavó con H2O (4 x 2 mL). se añadió una disolución de (Z)-dec-7-en-1-in-1-ol (131) (0. 2. CDCl3): δ 24.04 mL. 4.0 293 .5 Hz.0 ppm (t1) 6.98 (1H. 119. se secó con Na2SO4 (anh) y se concentró a sequedad obteniéndose 0. 0 oC 5 OTf 131 122b Sobre una disolución de Tf2O (0.5 (CH.08 (2H.8-1. dd.7 (CH2.6 Hz. 0. H10). C10). OH 5 Tf2O.13 MHz.4 (c.0 1. 2H1). enfriada a 0 ºC. C4 + C5). 80. C7).3 (C9). 7.13 mmol) y piridina (0. 77.Procedimiento Experimental (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b).13 mmol) en tolueno (0. d. 0. piridina tolueno.5 Hz. J = 10.0 Hz. El producto 122b resultó ser inestable por lo que se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción sin previa purificación. CF3).4 (CH. H7). C1).35 (2H. 1 H-RMN (250.5 Hz. m.

Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 294 .

H3). 5.Procedimiento Experimental (3Z.24 mmol) y se agitó a esa temperatura durante 10 min. 7. C16).1 (21H. 2.2 Hz..7-1. m. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2).18-dieno-1. i-Pr3–Si).10.6 (CH2. m. s. C6).93 (1H. i-Pr3–Si). C7).0 (CH2.08 MHz.8. -78 oC TIPS 132a Sobre una disolución de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.7 (CH3.3 Hz.8 Hz.3 (CH2. Las fases organicas combinadas se lavaron con disoluciones acuosas saturadas de NaHCO3 (2 x 15 mL) y NaCl (2 x 15 mL). 2H5). H18). J = 10. m.9. 2.46 MHz. J = 10.6 (8H.7 295 .20-tetraino (132a) y recuperándose 0. 3. 2H7 + 2H12). 2H13 + 2H14 + 2H15 + 2H16). 13 C-RMN (75. 5. dt.06 g. se adicionó n-BuLi (1.60 M en hexano.34 (2H.3-1. c.23 mmol) en THF (2. 28. C12). 1. 5.2 Hz. 2H6).02 g (22%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z.122b. obteniéndose 0. 0.18Z)-1-Triisopropilsililheneicosa-3. TIPS 110 1.18-dieno-1. gota a gota.21 mmol) en THF (1. 19. m.10-triiino (110) de partida. H4). Se añadió entonces. d.n-BuLi. 1 H-RMN (300. 0.99 (1H. Se diluyó con disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 5 mL).10-triiino (110) (0.18Z)-1triisopropilsililheneicosa-3. 5.3 Hz. J = 10. enfriada a -78 ºC.8.0-1. 28. se filtraron y se concentraron a sequedad. i-Pr3–Si). 19.3 (4H. -78 oC 2. J = 10. 28. 2H17). 0. 1. H21).08 (1H.44 (2H. J = 7.4 (CH. 7. se secaron con Na2SO4 (anh).3 (CH2. THF. CDCl3): δ 11. THF. CDCl3): δ 1. J = 7.7 (CH2.. d.10 mL) y la mezcla se dejó reaccionar durante 12 h a esa temperatura.9 Hz.30 mL). 18. 0.55 (1H.8.06 g (87%) del (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.07 g. una disolución de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b) (0. 27.15 mL. c. H19). 2.8 (2H.2-2.8. dt.8. C14 + C15).20-tetraino (132a).45 (1H.10.

108. 65. 95. EM (IQ+) m/e (%): 433 (MH+. EMAR: calculada para C30H45Si: 433. 7. 432 (M+. 237 (57).8 (CH.7 (CH2. 390 (65). 2146 (m.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (CH2.3 (C9 ó C10). C19). 145. 115 (72). 155 (79). 103. 3023 (d.2 (CH. 277 (49).0 4.1 (CH. C13). 143. 54).2 (CH. IR (CsI): ν 3295 (m. 87 (100).0 ppm (t1) 6. =C–H).2 (CH2. 322 (85).3291. ≡C–H).0 5. 32). 77.6 (CH.0 2. C3). 65.3272.5 (C20).0 1.4 (C2). C5). C≡C). 110. encontrada: 433. 275 (65).6 (C9 ó C10). 30.0 296 . 81.6 (C8 ó C11). C18). C21). 80.8 (C8 ó C11).4 (C1). C4). 347 (88). 29. C17).0 3. 76.

Procedimiento Experimental 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 297 .

J = 6.5 (6H. 4.0 5. 1.04 (1H.7 Hz. 28. CDCl3): δ 25.6 (CH. 62.6 (CH2. 2H2). 2098 (f. H7).86 mmol) en THF (18 mL) con n-Bu4NF (1M en THF. H8).3-1.10 (1H. =C–H). C4). 2H6). d. 134. s-ancho.17 (2H. 13 C-RMN (75. J = 6. 29. J = 6. 3082. 107.6 (CH2. 7. 2H1). C6). O–H). 4.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (Z)-8-Bromooct-7-en-1-ol (134).8 Hz.8 Hz. 1. 0 oC Br 5 OTBDPS Br 5 OH 129 134 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207). m. CDCl3): δ 1.5 (CH2.0 298 . 6. 1 H-RMN (300. C1).8 Hz.0 2.0 (CH2.50 mmol) durante 6 h a 0 ºC. 2H3 + 2H4 + 2H5).6 (2H. 28. 6. se hizo reaccionar una disolución de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129) (0. 2. C5). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10) obteniéndose 0. t.5-1. J = 6. 32.83 g. C8).08 MHz.5 (CH2.0 1. C2). IR (CsI): ν 3333 (m-ancha. n-Bu4NF THF. c.48 (1H.50 mL. 3.0 4.8 (CH2.5 (CH.0 ppm (t1) 6. C3). c. 2. OH). m.58 (2H. C7).0 3.32 g (83%) de un aceite incoloro que se identificó como el (Z)8-bromooct-7-en-1-ol (134).46 MHz.

Procedimiento Experimental 130 ppm (t1) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 299 .

m.11 g.4 (6H.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (Z)-10-Triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). i-Pr3–Si). IR (CsI): ν 3327 (m-ancha. m. en piperidina desoxigenada (5 mL). CDCl3): δ 1.3 (CH2. 43 (100). 0.3 Hz. 1. J = 10.49 (1H. PdCl2(PPh3)2 (0. CDCl3): δ 11. C≡C).8. 144. 300 . m.05 mmol). J = 10.53 mmol). 1.32 mmol) durante 1. C6). t. con triisopropilsililacetileno (92) (0.7 (C10). C4). 2H2). 69 (8).30 mL.06 mmol) y CuI (0. d. i-Pr3–Si). 2H3 + 2H4 + 2H5). =C–H). EMAR: calculada para C19H37OSi: 309.6 (2H.3 Hz.9 (CH2. 28. 1.9 (CH. 30.90 Hz. O–H). 131 (9). H7). H8). 2H6).0-1. 0. 13 C-RMN (62.7 (CH2. C1). 94. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2) obteniéndose 0. 109. C2).8 (C9).5 h. 0.01 g.13 g (79%) de un aceite amarillo que se identificó como el (Z)-10triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). 2H1). 0. TIPS + Br 5 OH CuI. OH).93 (1H.04 g. 93 (6).13 MHz. c.3-1. C5).6 (CH3. encontrada: 309. C3).2616.4 (CH. 32. s-ancho. 103. C7). EM (IQ+) m/e (%): 309 (MH+.7 Hz. 28.5 (CH2. 25. 7.6 (CH. se hizo reaccionar una disolución de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134) (0.8 Hz. PdCl2(PPh3)2 piperidina TIPS OH 5 92 134 135 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205).7 (CH2. i-Pr3-Si).78 (1H. dt. C8).24 g. 1.2614.5-1. 1 H-RMN (250. 18.1 (21H. 5. 157 (10). 3021 (d. 62.8 (CH2. J = 6. J = 7. 2. 41 (63). 2145 (m. 3.33 (2H. <1).59 (2H. 5.

0 4.0 5.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 301 .0 2.Procedimiento Experimental 7.0 ppm (t1) 6.0 3.0 1.

C6). J = 319. m.3-1.9 (CH. 2H2). CDCl3): δ 1. J = 10.5 Hz. d. J = 10. 94.5 (6H. 0.94 (1H.53 (2H. C2).0 ppm (t1) 6.8-1.2 (21H. 30. CF3). H8). 25.0 4. con una disolución de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135) (0.0 3. 1 H-RMN (300.0 Hz.9 Hz.43 mmol) en tolueno (0.1-1.46 MHz. m. 144. m. 1. 0 oC TIPS OTf 5 135 122c Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 122b (pg 293). H7).11 g (96%) de un aceite marrón que se identificó como el (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c).5 (CH2. C1).5 (CH2.07 mL.0 1.0 2. CDCl3): δ 11. J = 6. C4 + C5).38 (2H. c.0 (CH2.0 302 . i-Pr3–Si). 7.9. 2.9 (2H. J = 7.12 g. i-Pr3-Si).2 (CH2. El producto 122c resultó ser inestable por lo que se utilizó inmediatamente en la siguiente reacción sin previa purificación.4 (CH.0 5. 1. 0.08 MHz.80 mL) durante 15 min a esa temperatura. 13 C-RMN (75. t.5 Hz. obteniéndose 0.9 (C10). se hizo reaccionar una disolución de Tf2O (0. 2H3 + 2H4 + 2H5).6 (c.25 mmol) en tolueno (0. i-Pr3–Si). 4. 5. 0. 2H6). 2H1). 118. C8). C3).26 mmol) y piridina (0. 103. 0. C7). piridina OH tolueno. 7. 18. 5. 0. 77. dt.7 (CH3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c).3 (CH.53 (1H.08 g. 109. TIPS 5 Tf2O.7 (C9). 29.5 Hz.02 mL.80 mL) a 0 ºC.3 (CH2. 28.02 g.

Procedimiento Experimental 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 303 .

7.3 (4H.21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-3. enfriada a -78 ºC.8 (CH3.8 (CH. 5.0 (CH2.8.4 (C1). 2.8. i-Pr3–Si). 2H7 + 2H12).8.8 (CH2.6 (C9 o C10). CDCl3): δ 11.9.4 Hz. 28. 28.6-1.8 (C8 ó C11).20-tetraino (132b). CDCl3): δ 1. 0. 18. H4). 1.. 65.10 mL) durante 24 h a esa temperatura.7 (2H. i-Pr3–Si).8 (C20).18Z)-1. dt.3 (CH2.2-2. 144. 1.9.2.95 (1H.1 Hz.03 g. i-Pr3–Si).07 mmol) en THF (1. m.18-dieno-1.4. 304 . 5. C18).1 (CH. 2H5).21-bis(triisopropilsilil)heneicosa3.93 (1H.8. H18).10.10. 2. 95. 143.8 (CH2. 2H13 + 2H14 + 2H15 + 2H16). obteniéndose 0.6 (CH. 1. 109. 0.08 MHz. -78 oC 2. C3).6 (C8 ó C11). 1. J = 10.9. THF.16 mL. J = 10.51 (1H. C6). 0.30 mL). 2H6).60 M en hexano.1 (42H.6 (CH. -78 oC TIPS TIPS 132b Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 122c (pg 295). 2H17). H19). dc. 13 C-RMN (75. 5.1 Hz.7 (C21).18-dieno-1. m. C12).2 Hz. 94. C13). m.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (3Z. C16).55 (1H.4 (C2).3 (CH2. 110.122c.36 (2H. 5. C5). 103.02 g (43%) de un aceite amarillo que se identificó como el (3Z. C4). dt. dt. C7).3 (C9 ó C10). C14 + C15).. C19). 1.20-tetraino (132b) y recuperándose 0. C17). 77.07 g. J = 10.06 g (75%) del (3Z)-1triisopropilsililundec-3-eno-1. 27. 103.2 Hz. m. se hizo reaccionar una disolución de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1.22 mmol) durante 10 min y el anión resultante con una disolución de (Z)-1trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c) (0.n-BuLi. 19.3-1. dt. TIPS 110 1.46 MHz.10-triiino (110) (0. 0. 2.45 (2H. 7. 30. J = 7. 76.18Z)-1.9.4 (CH. H3).2 (CH2.2 Hz. J = 7. 1 H-RMN (300. J = 10.7 (CH2.6 (8H. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 98:2).10-triiino (110) de partida. THF. 19. 29.23 mmol) en THF (2.0-1. 28.7 (CH2. 65. dc. con n-BuLi (1. 1.

=C–H).0 5.0 3. 28). encontrada: 589. 461 (12). 18). 588 (M+. IR (CsI): ν 3022 (d. 115 (89).0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 305 . 545 (50).0 4.4625.0 2. 7. 129 (50).4622.0 ppm (t1) 6. C≡C). 157 (100). 2146 (m. 270 (22). EMAR: calculada para C39H65Si2: 589. 431 (11).Procedimiento Experimental EM (IQ+) m/e (%): 589 (MH+.0 1.

0. 306 .18Z)-heneicosa-3. 0.10.20-tetraino (Callyberina C) (45).18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.10.35 mL) con n-Bu4NF (1M en THF.14 mL.18Z)-Heneicosa-3.18-dieno-1.8.14 mmol) durante 30 min.20tetraino (132a) (0.015 g.035 mmol) en THF (0.20-tetraino (Callyberina C) (45).008 g (83%) de un aceite incoloro que se identificó como el (3Z.10.8. Procedimiento 1: TIPS 132a n-Bu4NF THF Callyberina C (45) Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207). se hizo reaccionar una disolución de (3Z.8.18-dieno-1. 0.18-dieno-1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (3Z.

65.10 (1H.20-tetraino (Callyberina C) (45). CDCl3): δ 1. J = 11.6 (CH2.8 (C8 ó C11). C12).7 (CH. H19). 0.0 Hz. c. 80.21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.1 (CH. J = 2. C1). dd. C5). 28.7 (C9 ó C10). 3. C14 + C15). 219 (66). H4 + H18). 81.1884. C6). C13). m. 29. 1 H-RMN (300. m.3 (CH2. 233 (37).7 (2H. J = 11. 30.12 mL. 129 (77). 276 (M+. 28. J = 7. 0.20-tetraino (132b) (0. 80. 65.6 (8H.3-1. J = 2.10. H1).2 (CH. se hizo reaccionar una disolución de (3Z. 13 C-RMN (75. C16).3 (CH2. 2H7 + 2H12 + 2H17). 179 (98).3 (C9 ó C10).1 (CH.4 (4H.08 (1H.08 MHz.6 (C8 ó C11). 5.0. 76. d.6 (CH2. C7).12 mmol) durante 1 h. 91 (66). C4).016 g.1 Hz.9 (CH2. 5.028 mmol) en THF (0. 1.007 g (89%) de un aceite incoloro que se identificó como el (3Z. 193 (83). EM (IQ+) m/e (%): 277 (MH+. 7). m.28 mL) con n-Bu4NF (1M en THF.3 Hz. m. C17). 205 (98). encontrada: 276. 5.45 (1H. 2H13 + 2H14 + 2H15 + 2H16). 27.8.10.2 (CH. 3. H21).7 (CH2. C18).8 (CH. 0. 19. 81. C21).49 (1H. d.3. C3). 108. 77.0 Hz. 251 (19). 2.44 (2H.8. 145. 2.Procedimiento Experimental Procedimiento 2: TIPS TIPS 132b n-Bu4NF THF Callyberina C (45) Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207).2 (C2). 2.18Z)-1. C19). CDCl3): δ 18. 2. H3).1878.6- 1.2 (CH2. EMAR: calculada para C21H24: 276.18Z)-heneicosa-3.9-6. 14).18-dieno1. 28.2-2. 2H5). 307 . 109. 144. dd.0 (2H.5 (CH2. 2H6).46 MHz.1 Hz.5 (C20).18-dieno-1. 155 (100).

3025 (m.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino IR (CsI): ν 3293 (f. =C–H).0 2.0 4.0 3.0 1.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 308 . 7.0 ppm (t1) 6. 2097 (d.0 5. ≡C–H). C≡C).

2 (CH.4-lactona (139). d. 1. C−O). IR (CsI): ν 3448 (m-ancha. Sobre la disolución resultante se añadió Et3N (1 mL) y se concentró a vacío (60 ºC). C5).4 Hz. 215 (71). 141 (6). H. 109.3 (3H. C5’).7 (CH.5 (2H.4 Hz.31.0 (CH2. 13 C-RMN (62. C3). 4. 29. 18. 64.14 MHz.00 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días. H6). obteniéndose 3.1103.: 170-172 ºC (CH2Cl2). C2). 83 (31).0-4. EMAR: calculada para C12H18O6: 258. H6). 4. O−H). 7.81. 4. se disolvió en MeOH y se dejó cristalizar a -20 ºC. 1780 (f. m. -COOR). m.90 MHz. 74.40 mL. J = 7.0 (CH2. H. Análisis elemental: calculado para C12H18O6: C.90 g (83%) de un sólido blanco que se identificó lactona (139).6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1. C3’). 5. dd. 55.Procedimiento Experimental 5.3 (CH. CHCl3) α P. 5.7 y 7. m. J = 4.2º (c 1.1 (1H.8 (1H. m. 34.07 g. 23. 2H4’).4-lactona (138) (3.4 (CH2. 81. 2H2’ + 2H3’ + 2H5’ + 2H6’).2-4. 55.30 mmol) en DMF (16 mL) se añadió ciclohexanona dimetilacetal (141) (4. C4). Se diluyó en tolueno (15 mL) y se enfrió a 4 ºC. C4’). 7. H3 + H4 + H5). 309 . 37.06. 70.6 (8H.7-3.78 (1H. DMSO-d6): δ 1. J = 4. C6’ ó C2’). 176. 3. 24.6 (CH2.26 g. OH en C2). DMSO-d6): δ 23. obteniéndose un sólido que se filtró a vacío. 1102 (d.1 (CH. C2’ ó C6’). [α]D: + 44. O O HO HO O OH OH MeO OMe CSA DMF HO HO O O O + 138 141 139 Sobre una suspensión de L-gulono-1. 4. EM (IE+) m/e (%): 258 (M+. 69.6-O-Ciclohexiliden-L-gulono-1.4 (C1’).F.4- H-RMN (500. OH en C3). 1 como la 5. 0.5-1. 9). m. 55 (100). 229 (14).81.30 mmol) y ácido canforsulfónico (0.5 (CH2. d.0 (C1).42 (1H.33 (1H. encontrado: C.18 g.02.3 Hz.4 (CH2. C6).4-1.1104. H2). encontrada: 258.

0 1.0 170 160 150 140 130 120 110 100 ppm (t1) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 310 .0 4.0 5.0 2.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino * DMSO ppm (t1) 6.0 3.

4-lactona (139) (7.9 (C1’). 23. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad. 2H3). Liebigs Ann. Chem.5-1.50 g (92%) de un aceite incoloro que se identificó como el 2. 111.. U.: 58-60 ºC. 1817.90 MHz..8 (CH2. CHCl3) [bibliográfico:164a•[α]D= + 61. lavando con AcOEt. EM (IQ+) m/e (%): 171 (MH+.1 (C1. C6’ ó C2’). M. 141 (37). 311 .5 (CH. 100).. 9. 202. 60. H−CO). 29 (55).73 mmol) en THF (36 mL) y la mezcla se dejó reaccionar durante 8 h.0-4.. 60.2 (CH2. 164 a) Sugiyama. m. 34. 1 H-RMN (500.7 Hz.0943.8 (CH2. encontrada: 170. b) Grauert. 1.6 (CH2. 2H4’). 127 (31).71 (1H. m. IR (CsI): ν 2936 (f. K. 28. C−H). C4’).0 º (c 3.3-4. EMAR: calculada para C9H15O3: 170. CHO). una disolución de 5.Procedimiento Experimental 2.7 (CH2.9 (CH2.0 mmHg (bibliográfico:164 90-93 ºC. J = 1. [α]D: . C3’ ó C5’). M.7 (8H. Agric. 35. 2H2’ + 2H3’ + 2H5’ + 2H6’). P. Sugawara. 65. Biol. Chem. 48.42 g.3-O-Ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140). 2.4 (1H. 2861 (f. obteniéndose 4. 4.87 g.4. Watanabe. C3). 13 C-RMN (62. T. Se enfrió en un baño de agua/hielo y se filtró sobre Celita®. C2).2 º (c 3. 79.4. CDCl3): δ 1. E. 4. lentamente durante 15 min. Yamashita.6-Ociclohexiliden-L-gulono-1.3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140).58. benceno) para el α enantiómero]. m. 24. C2’ ó C6’).4 (2H. CDCl3): δ 23. 1. La fase acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con AcOEt (2 x 50 mL). H.0 mmHg).30 mmol) y KHCO3 (6.14 MHz. C=O). 1984. H1). C5’ ó C3’).39 mmol) en H2O (36 mL) se añadió.3-1. H2). O HO HO O O O KIO4/KHCO3 THF/H2O H O O O 139 140 Sobre una suspensión de KIO4 (13. d. 1736 (f. 1841.2 (2H.0940.04 g. Schöllkopf. m. 1985.

0 8.0 7. H.0 5. encontrado: C. 63. H. 63.0 4.91. 8.29. 8.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino Análisis elemental: calculado para C9H14O3: C.0 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ppm (f1) 80 70 60 50 40 30 20 10 312 .03.0 6.0 1.51.0 2. ppm (f1) 9.0 3.

67.66 (1H.9 (CH2. 81.28 mmol) en THF (12 mL) y la mezcla resultante se dejó reaccionar durante 4. C3’ ó C5’). C5’ ó C3’).52 g. 110. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt: 90:10) obteniéndose 5.0 (CH2. t-BuOK THF.39.3 Hz. encontrada: 420. H1). H2). dd. PPh3 (5. IR (CsI): ν 2934 (f. 28.2-O-Ciclohexilidendioxi-4. sucesivamente. encontrado: C. 23. C2’ ó C6’).13 MHz. 2H4’). J = 8. CDCl3): δ 1. CHCl3).9162. 99 (100). PPh3 .36.4-4. 22. se secaron con Na2SO4 (anh). d.58 MHz.6 (C1’). C4’). 6. m.89 mmol) y t-BuOK (2.3 Hz. 7.4. 141 (27).60 g.4 (2H.18 (1H. [α]D: + 4.Procedimiento Experimental (R)-1. 28. dd. 4. α 1 H-RMN (250. 19. 313 . EMAR: calculada para C10H15O2I2: 420. H.41.9 (CH. 25. C1).2-Ociclohexilidendioxi-4. m. 3.0 (CH2.15 (1H.57 g.4-diyodobut-3-eno (142). 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NaCl (2 x 300 mL).10 mmol) en THF (64 mL) se añadió.1 (CH2. C6’ ó C2’). 23. Análisis elemental: calculado para C10H14O2I2: C.3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140) (2. H1).6 Hz. 420 (M+. O H O O I CHI3. J = 8. 20.77.1 (CH2. 3. 1).90 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar durante 15 min. =C−H).5 (1H.5-1. CDCl3): δ 13. 4. 15.6 (8H. C2). se filtraron y se concentraron a sequedad.9160. 6.4. 81 (15).4 (C4). 150. H.1 (CH.8 (CH2.48 g.4-diyodobut-3-eno (142). EM (IQ+) m/e (%): 421 (MH+.60.5 h a 0 °C. C3). 1. 13 C-RMN (100. Se enfrió en un baño de agua/hielo y se añadió una disolución de 2. 3. 36. 35. 0 oC I O O 140 142 Sobre una disolución de CHI3 (7. H3). J = 7.42 (84%) de un aceite incoloro que se identificó como el (R)-1.3-1. m. Se añadió disolución acuosa saturada de NaCl (75 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 100 mL).20 º (c 1. 2H2’ + 2H3’ + 2H5’ + 2H6’).

0 5.0 150 140 ppm (f1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 314 .0 2.0 4.0 ppm (f1) 6.0 1.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 3.

49.57. 41. 4. 4.8 (2H. 291 (30). J = 8.2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143).4 (CH2. 6. 2H2’ ó 2H6’). 1995. 35. CHCl3)].4 Hz. 83). C≡C). m. encontrada: 293. α 1 H-RMN (250.12. 35. 1. 111. H. 69. C1).Procedimiento Experimental (R)-1.9 (CH2.4. H1).70 mmol) y se agitó durante 27 h a t.13 MHz.1 Hz. 25.2-O-Ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143). C2’ ó C6’). 4.7 (CH2. 167 Samizu. 13 C-RMN (75.4-diyodobut-3-eno (142) (1.37. Análisis elemental: calculado para C10H13O2I: C. 41. H1).0039. 99 (22). 3. EMAR: calculada para C10H14O2I: 293. K.0 (CH2. CDCl3): δ 1.7-1. 6. 7. Lett. [α]D: . CDCl3): δ 3.55 mmol) en THF (25 mL). 292 (M+. EM (IQ+) m/e (%): 293 (MH+.2-1. [bibliográfico:167•[α]D= . 66.08. 2H2’ ó 2H6’ + 2H3’ + 2H5’).70.36. CHCl3).0. 315 .92 (1H.1 (C1’). La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (50 mL).82 (H. C4’). se añadió n-Bu4NF (1. se lavó con disolución acuosa saturada de NaCl (3 x 70 mL). encontrado: C. dd.5-1. 6.31. dd.5 (CH2.0029. C3’ + C5’).0 M en THF. dd. 165 (8).71 g (95%) de un aceite incoloro que se identificó como el (R)-1.2-O-ciclohexilidendioxi-4. 543. H2).4 (2H. I I I O O n-Bu4NF THF 0 oC a t. Chem.70 mL.6 º (c 0. Ogasawara. 2H4’). IR (CsI): ν 2185 (d. C6’ ó C2’). C2). m.1 Hz.0 (C3).5 (C4–I). El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10) obteniéndose 0. enfriada a 0 °C. 7. m.a. J = 8.13 (1H. 95). se secó con Na2SO4 (anh) y se concentró a sequedad. J = 6. 141 (57). 4.46 MHz.4 (CH. 2. K.7 (6H.. 249 (100).5 º (c 1. 23.0. H. 1. O O 142 143 Sobre una disolución de (R)-1.a. 92.07 g.

0 ppm (f1) 6.0 3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino 7.0 4.0 1.0 5.0 2.0 110 ppm (f1) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 316 .

9307. 3283 (f.5 º (c 0.62 g. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 50:50) obteniéndose 1. Chem. m.2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143) (2. 2.46 MHz. Org. 2.5. 4. 66. C-RMN (75.2-diol (137). IR (CsI): ν 3334. 2146. 22.9305. encontrada: 194. 65. 5).6 (2H. 2172 (d. I O O Dowex 50WX8 MeOH I OH OH 143 137 Sobre una disolución de (R)-1. EtOH) para el α enantiómero].3-4. Se filtró sobre Celita® lavando con MeOH (10 mL).1 (C4–I). 67. H. [α]D: . 170 Wang. 68 (100). Iguchi. EM (IQ+) m/e (%): 195 (M+-OH.4 (1H. G. 8. 161 (62).Procedimiento Experimental (R)-4-Yodobut-3-ino-1. 317 . 22. CD3OD): δ 3. C1). S. C≡C).8 13 (C3). encontrado: C. H.2-diol (137).4 (CH2. El extracto metanólico se lavó con hexano (5 x 70 mL) y se concentró a sequedad. EMAR: calculada para C4H4OI: 194.3.08 MHz.. CD3OD): δ 6. 2001.38. 2H1). m.5 (CH.47.5-3. Análisis elemental: calculado para C4H5O2I: C.11 º (c 0. J. EtOH) [bibliográfico:170•[α]D= + 12. M.07.51 g) y la mezcla se dejó reaccionar durante 3 días. Hirama. 2185.97 mmol) en MeOH (150 mL) se añadió resina Dowex 50WX8 (16. X. H2). 181 (7). ee ≥ 94 %..66.32. O−H). 93. 1 H-RMN (300.78 g (94%) de un sólido blanco que se identificó como el (R)-4-yodobut-3-ino-1. C2).

00 ppm (f1) 4.50 4.00 3.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino * MeOD 5.50 * MeOD 90 ppm (f1) 80 70 60 50 40 30 20 10 318 .

75 0 5 .52 mmol) y DMAP (1% molar) y la mezcla se dejó reaccionar durante 14 h.0000 0.2-diol (137) (0. 0. EDC (0. La integración de las señales de 1H-RMN correspondientes al H-2 de ambos diastereoisómeros permitió establecer el exceso enantiomérico de 137. Cálculo del exceso enantiomérico I OH OH 137 (R)-MPA EDC.2-bis[(R)-2-metoxi-2-fenilacetoxi]-4-yodobut-3-ino. obteniéndose 0. que resultó ser ≥ 94%.10 g. Se diluyó con Et2O (5 mL) y se lavó con H2O (10 mL).48 mmol). DMAP CH2Cl2 I (R) O O (R) I (R) O (S) 2 O H O Ph + O (R) OMe 2 O H O (R) Ph OMe Ph OMe Ph OMe Sobre una disolución de (R)-4-yodobut-3-ino-1.80 0 5 .24 mmol) en CH2Cl2 (7 mL) se añadió (R)-MPA (0. 0.2-bis[(R)-2-metoxi-2-fenilacetoxi]-4-yodobut-3-ino y (S)-1.6 5 0 319 .05 g.0313 1.11 g (92%) de un aceite incoloro que se identificó como una mezcla de diastereoisómeros (R)-1.08 g. El crudo de reacción se secó con Na2SO4 (anh) y se concentró a sequedad.0313 pp m (f1 ) 5 . HCl (1N) (2 x 10 mL) y disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL). 0.70 0 5 . ee = 1.Procedimiento Experimental Procedimiento general para la derivatización de dioles con agentes quirales.0000 − 0.0313 x 100 ≥ 94% 1.

18.9 Hz. I + TIPS OH OH 81 137 CuI piperidina TIPS OH 145 OH Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192).46 MHz. 179 (58). 18. C≡C). 0.2-diol (145).7 (C.14.7 (CH2. q. 80. C4).10. C3).2 (CH2. H2). 66.5 (4H. J = 6. CDCl3): δ 1. 0.7 (C.5. 13 C-RMN (75. EMAR: calculada para C22H32SiO2: 356.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (R)-13-Triisopropilsililtrideca-3. 3. C7 + C9). 320 .05 mmol) durante 6 h. m. C10). α ee ≥ 94 %. 325 (36).2171.3. 26.12-tetraino-1.1 (C.28.6 (CH3. 80.5 (CH.62 mmol) en piperidina desoxigenada (5 mL). m. O−H).9 (C. 197 (58). J = 5.8 (2H. C11).1 (21H. i-Pr3–Si). t. 89.4 (C.8-triino (81) (0. C−H).50 (1H.10. C6). i-Pr3–Si). 0. i-Pr3–Si). C5). con CuI (0. 63. 65. [α]D: .5. 4. 2H1). 2H7 + 2H9). 1 H-RMN (300. 21).6 (C.4-2.3 (CH.17 g. 2. 2224 (d. (145).2-diol (137) (0. 165 (89).8 º (c 1.12-tetraino-1. se hizo reaccionar una disolución de (R)-4-yodo-3-butino-1. C8).07 MHz.7 (C.2-diol.4 (CH2. 70. C12).0 Hz. 2865 (d. IR (CsI): ν 3372 (f. encontrada: 356. C13).79 (2H. 73. C2). 225 (100). EM (IE+) m/e (%): 356 (M+. C1). CDCl3): δ 11. m.07 g (83%) de un aceite marrón que se identificó como el (R)-13-triisopropilsililtrideca3. 295 (9). 76.2180.01 g. 66. 1.05 g.0-1. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/AcOEt 95:5) obteniéndose 0. 2942. CHCl3).24 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1. 2H8).7-3.8 (C.

Procedimiento Experimental 7.0 2.0 1.0 ppm (t1) 6.0 5.0 4.0 3.0 90 ppm (f1) 80 70 60 50 40 30 20 10 321 .

El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano) obteniéndose 0.0 Hz.2 (C12).5. 63. se hizo reaccionar una disolución de (2R)-13-triisopropilsililtrideca-3.5 (CH2. 77. 1. 65.33. 1 H-RMN (300. C9). CHCl3). 200 (M+. α ee ≥ 94 %. encontrado: C. H2).0 Hz.5 (1H.5 (C6).0915.6 (C10).7 (2H.1 (CH2. 1. 2224 (d. 2. 0.: 83-85 ºC (CH2Cl2). 2H9). 6.2 (C4). 73. 2).45 mmol) en THF (5 mL) con n-Bu4NF (1. 80.0 M en THF. EM (IQ+) m/e (%): 201 (MH+. C8).45. H.16 g. H13). m. 2H1). CDCl3): δ 18. J = 1. dt. [α]D: . C13).35 mmol) durante 6 h. C7). P. 2H8). IR (CsI): ν 3273 (f-aguda. q. J = 7.12-tetraino-1.76. 76.2-diol (136).2-diol (145) (0. 100).10.0. 2H7). 13 C-RMN (75.12-tetraino-1. 65. 71. t.2-diol (136).Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (R)-Trideca-3. 153 (pico base. 1. 26.5. m.09 g (cuantitativo) de un sólido color pardo que se identificó como el (2R)-trideca-3. 2. EMAR: calculada para C13H13O2: 201. n-Bu4NF TIPS OH THF OH 145 OH 136 OH Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207).04. H.3 (CH.63.3 (C3).6 (CH2. J = 7. 3.07 MHz. 6. 66. 77.0.2 º (c 0. C1). ≡C−H).3 (CH2.10.96 (1H. C2). Análisis elemental: calculado para C13H12O2: C. CDCl3): δ 1. 1.0 Hz. 18. 4. C≡C). 68.75 (2H.46 MHz.5. 322 . dt.6 (CH.4-4.0 Hz.44 (2H. encontrada: 201.F.0 (C5). J = 7.35 mL.12-tetraino-1. 1.7 (C11).38 (2H. 65.0923. 3).10.35.98.

0 4.0 1.Procedimiento Experimental 7.0 5.0 3.0 2.0 ppm (t1) 6.0 80 ppm (f1) 70 60 50 40 30 20 10 323 .

150mmol) en pirrolidina desoxigenada (0.6 (CH. d. Br CPDMS + OH 85 CuI. dt. 83.05 (1H.6 (CH2. 66. 4.8 (CH2.3-2. 18.6 (C6). 108.6 (CH3. 66. m. 2.0 (CH2.5 (CH2.80 (2H.6 (CH.6 (1H.10. 77.3 (C22). m. 6.22-pentaino-1.9 (C5).3 (CH2. C20). 2H7 + 2H9 + 2H16 + 2H19 + 2H3’).20-dieno-3. se hizo reaccionar una disolución de (3Z. 2H1). s. H15 ó H20). C16). J = 7. 1. 1.002 g.6 (CN). 20.12-tetraino-1. 80. 96. con una disolución de (R)-trideca-3. CDCl3): δ 0. C17).4- 1.22-pentaino-1. 73.22 (6H.1 Hz.12.9 (CH2.7-3. 29.13 MHz. t.8. 7. C1).2 (CH. C2’). C8). 324 .023 g (67%) de un aceite amarillo que se identificó como el (R)-23-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]tricosa14. 5. C19).20-dieno-3. H2).8 (2H.7-0.9Z)-10-bromo-1-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]deca-3.8 (C4). 119. 147. 18. 0.8 (CH2. C14). C7 ó C9). PdCl2(PPh3)2 pirrolidina 136 OH OH CPDMS OH 146 Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205).9dien-1-ino (85) (0. 145.4 (CH2. 7. 26. C15).5. 0. 66. 0.12.1 (CH.5 (10H.6 (C23). 109. C3’).2 (CH2. 30. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 90:10). 63.5 (C13).2-diol (136) (0.47 MHz. C1’).2diol (146). 15.5 (4H.6 (C11). CDCl3): δ -1.40 mL).025 g. H14 + H21). m. H15 ó H20). m. 72.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (R)-23-[(3’-Cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14.011 mmol). PdCl2(PPh3)2 (0. 28. 70. 2H8). 1 H-RMN (250.8 (2H. 30. Me2–Si).4 (CH2. m. en pirrolidina desoxigenada (0.05 mL) durante 3 h.6 (C3).5 Hz. C18).5 Hz.075 mmol). C2). 3.49 (2H.1 (C10). 0. J = 10. C7 ó C9).030 g.10. C21). 20. 13 C-RMN (75. 2H17 + 2H18). dt. 103.009 mmol) y CuI (0.5.9 (C12).5.8.8 (CH2.5 (CH.98 (1H. J = 10. J = 10.5-4. 0.10. obteniéndose 0.8 Hz.006 g. Me2–Si).2-diol (146). 2H1’). 5.

0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 325 .0 4.0 ppm (t1) 6.Procedimiento Experimental 7.0 2.0 5.0 3.0 1.0 0.

H15 + H20). 0.5 (CH2.4-5. 65.1 Hz. <1).9 (C12).8 (2H.80 (2H. q.7-3.6 (CH. se hizo reaccionar una disolución de (R)-23-[(3’-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14. 30.Síntesis de Poliacetilenos de Origen Marino (-)-Siphonodiol (31).22-pentaino-1.5 (C3). 2H1). C2).1 (C11). 326 . C16). m. m. 82. 5. 30. C≡C). 4. 77. 81. 2923. OH CPDMS OH 146 n-Bu4NF THF OH OH (-)-Siphonodiol (31) Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207). 26. H23). C14).8 (CH2.0 M en THF. 2H17 + 2H18). encontrada: 333. 90:10) obteniéndose 0. EMAR: calculada para C23H25O2: 333.5 (2H. EM (IQ+) m/e (%): 332 (M+. C21).09 mmol) durante 2 h.09 (1H.9 (C10 + C22).12. 1 H-RMN (300. 0. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH. J = 7. 2H8). m.6 (4H. 147.10.2 (CH2. 28.3 (CH2.2-diol (146) (0.3 (C4).5 (CH2. 72. m. H14 + H21). 13 C-RMN (75. 2H7 + 2H9 + 2H16 + 2H19).015 g. 63. 0.7 (CH. 61 (pico base. 145.07 MHz. 73.1 (CH.5.2 (CH. 70. s.033 mmol) en THF (3 mL) con n-Bu4NF (1. 5.5 (8H.20-dieno3. C18).5-4. m. C23). 2258 (d. 3.1847. IR (CsI): ν 3373 (f-ancha.9-6. 29.09 mL. C8). 3. 80. O−H). ≡C−H).9 (C5). 1. C17).8 (CH2. C19). C15).6 (CH.4-1. 2853 (C−H) 2224.1 (2H. C9). 2. 297 (20). 108. CDCl3): δ 1.8 (CH2. C20). 100). CDCl3): δ 18.0 (CH2. 108. 66. C4).008 g (73%) de un aceite amarillo que se identificó como el (-)-Siphonodiol (31). H2).5 (C6).1854.5 (C13). 3294 (f-aguda. 18.46 MHz. C7).5 (1H.3-2. 66. m.3 (CH.

0 ppm (f1) 6.0 1.0 5.0 3.0 2.Procedimiento Experimental 7.0 140 ppm (t1) 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 327 .0 0.0 4.