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HEMATOLOGIA PEDIATRICA Trastornos de la Lnea Roja

1. Anemia Ferropnica en nios Es una disminucin en el nmero de los glbulos rojos, ocasionada por una falta de hierro. Tambin llamada Anemia por deficiencia de hierro en los nios 1.1 Causas, incidencia y factores de riesgo La anemia ferropnica es la forma ms comn de anemia. El hierro es una parte esencial de la hemoglobina, la protena que transporta el oxgeno en la sangre. El hierro proviene normalmente de la dieta y con el reciclaje del mismo hierro proveniente de glbulos rojos viejos. Los bebs nacen con aproximadamente 500 miligramos (mg) de hierro en sus cuerpos y para el momento en que alcancen la vida adulta necesitarn tener alrededor de 5.000 mg. Los nios necesitan absorber un promedio de 1 mg por da de hierro para estar a la par con las necesidades de sus cuerpos en crecimiento y, dado que ellos nicamente absorben alrededor del 10% del hierro que consumen en los alimentos, la mayora de los nios necesitan ingerir de 8 a 10 mg por da de este elemento. Los bebs lactantes necesitan menos porque el hierro es absorbido 3 veces ms cuando proviene de la leche materna. Una dieta pobre en hierro es una causa comn de carencia de este elemento. El hecho de consumir demasiada leche de vaca es una causa clsica de deficiencia de hierro en nios pequeos, dado que este tipo de leche contiene poco hierro y puede impedir su absorcin. La leche de vaca tambin puede causar problemas en el intestino que llevan a la prdida de sangre y al aumento del riesgo de anemia. El tiempo entre los 9 y 24 meses de edad corresponde a un perodo comn de carencia de hierro, por lo que a todos los bebs se les debe hacer un examen de tamizaje para dicha deficiencia a esa edad. Es posible que los bebs prematuros necesiten el examen ms temprano. El crecimiento repentino de la adolescencia es otro perodo de alto riesgo. La carencia de hierro en los nios tambin puede estar relacionada con la intoxicacin con plomo. 1.2 Sntomas

Coloracin plida de la piel (palidez) Fatiga Irritabilidad Debilidad

Dificultad para respirar Dolor lingual Uas quebradizas Deseos vehementes e inusuales por alimento (llamado pica) Disminucin del apetito (especialmente en los nios) Dolor de cabeza Coloracin azulada o muy plida de la esclertica (parte blanca de los ojos)

Nota: es posible que no se presenten sntomas si la anemia es leve. 1.3 Signos y exmenes

Niveles de hematocrito y hemoglobina bajos Glbulos rojos pequeos Nivel bajo de ferritina srica Nivel bajo de hierro srico Capacidad total de fijacin del hierro (TIBC) alta en la sangre Sangre en las heces

1.4 Tratamiento Los suplementos orales de hierro vienen en forma de sulfato ferroso y se absorben mejor en un estmago vaco, pero muchas personas son incapaces de tolerarlos y es posible que necesiten tomarlos con alimento. La leche y los anticidos pueden interferir con la absorcin del hierro y no se deben tomar al mismo tiempo que los suplementos. La vitamina C puede incrementar la absorcin y se necesita para la produccin de hemoglobina. Los suplementos de hierro son necesarios durante el embarazo y la lactancia dado que la dieta sola rara vez suministra la cantidad requerida. El hematocrito debe retornar a la normalidad despus de 2 meses de terapia con hierro, pero se debe continuar tomando suplementos de este elemento durante otros 6 a 12 meses, lo cual va a reponer los depsitos de hierro corporal, contenidos en su mayora en la mdula sea. Se puede disponer de hierro intravenoso o intramuscular para las personas que no pueden tolerar los suplementos de hierro por va oral. Los alimentos ricos en hierro incluyen uvas pasas, carnes (el hgado es la mayor fuente), pescado, carne de aves, yemas de huevo, legumbres (arvejas y frjoles) y el pan integral.

Los suplementos de hierro mejoran el aprendizaje, la memoria y el desempeo en pruebas cognitivas en adolescentes con deficiencias de este elemento; al igual que mejoran el desempeo de atletas anmicos con dicha carencia. 1.5 Expectativas (pronstico) Con tratamiento, es probable que el resultado sea bueno y, en la mayora de los casos, los conteos sanguneos retornan a su normalidad en 2 meses. 1.6 Complicaciones La carencia de hierro (incluso cuando es insuficiente para provocar anemia) es una causa importante de disminucin en el perodo de atencin, estado de alerta y aprendizaje, tanto en nios pequeos como en adolescentes. Asimismo, la anemia ferropnica puede afectar el rendimiento escolar. 1.7 Prevencin La dieta es la manera ms importante de prevenir y tratar una carencia de hierro. Muchos alimentos son buenas fuentes de este elemento: Las fuentes buenas abarcan: atn, avena, uvas pasas, espinaca, verduras, albaricoque, col y ciruelas.

Fuentes mejores abarcan: huevos, carne de res, pescado, pollo, pavo, semilla de soya, granos secos, mantequilla de man, arvejas, lentejas, melazas.

Las mejores fuentes son: leche materna (el nio utiliza fcilmente el hierro), frmula con hierro, cereales para bebs, otros cereales fortificados con hierro, hgado y jugo de ciruela.

Adems, se debe restringir la leche a no ms de 24 onzas diarias. En caso de tener una dieta deficiente en hierro, se deben tomar suplementos de ste por va oral. El mdico puede recomendar el aumento de las cantidades de hierro durante perodos de aumento de los requerimientos, como un embarazo y lactancia en la adolescencia.

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2. Alteraciones del metabolismo del hierro

Las dos pocas de la edad infantil de mayor aumento de las necesidades de este metal corresponden a los dos primeros aos de la vida y al periodo puberal tardo y en adolescentes son comunes las ferropenias por prdidas menstruales de las nias. Otra causa importante tiene que ver con los trastornos de absorcin debidos a parasitosis intestinalis sobre todo las giardiasis, como la anemia ferropnica asociada a la enfermedad celaca, gastritis por el Helicobacter pylorii, las hernias de hiato, esofagtis, divertculo de Meckel. Es decir las patologas conocidas que cursan con deficiencia de hierro bien por aumento de las necesidades o prdidas de sangre o bien por defectos de absorcin del metal, nos resultan familiares, pero hay un mayor nmero de nios que presentan algo ms conocido para el hematlogo de adultos, que es la anemia asociada a la enfermedad inflamatoria ms o menos crnica y recurrente. Los avances en biologa molecular permiten diagnosticar enfermedades que asocian sobrecarga de hierro y son formas constitucionales de hemocromatosis, en las que se puede hacer un estudio familiar. En estos casos y en las formas adquiridas de exceso de hierro por sobrecarga transfusional, podemos instaurar un tratamiento preventivo para atenuar el dao futuro que supone el depsito de hierro en los rganos. 2.1 Conceptos generales del ciclo del hierro y nuevas proteinas. El hierro es un metal esencial para la vida y se encuentra en la mayora de los organismos vivos. Las protenas que mantienen la integridad de la clula por su actividad enzimtica, catalasas, peroxidasas y oxigenasas, contienen hierro y son necesarias para el transporte del oxgeno a los tejidos. El hierro interviene en el crecimiento y la multiplicacin celular y es necesario para que la enzima ribonucletido reductasa catalize la reduccin de ribonucletidos a desoxirribonucletidos, por lo tanto es clave en la sntesis del ADN. Tiene un elevado potencial redox, puede producir toxicidad al catalizar la transformacin de radicales superoxido (O2) en radicales libres (OH). Para evitar la toxicidad precisa de un sistema regulador de absorcin y excreccin adecuado. La distribucin del hierro en el organismo se hace en dos compartimentos: el primero est formado por la hemoglobina, la mioglobina, la transferrina y las enzimas que actan como cofactores y el segundo es un compartimento de depsito formado por la ferritina y la hemosiderina que constituyen las reservas de hierro del organismo. Del contenido total de hierro, que en el hombre supone de 4 a 5 gramos y en la mujer algo menos, el 60-70% forma parte de la hemoglobina (3,4mg/g de hemoglobina), otro 15% forma parte de la mioglobina y las enzimas, del 20 al 30% est en los depsitos 1

(hepatocitos) y una pequea cantidad 0,2% (3-5mg) es hierro circulante unido a la transferrina. Cada da el hierro que proviene de la destruccin de los hemates por el sistema reticuloendotelial SER, se moviliza y supone de 20-30mg. La ingesta aporta de 1-2mg. Este hierro se reutiliza y se incorpora a los precursores eritroides de la mdula sea y una pequea cantidad de 1-1,5mg se pierde por las heces, la orina, y el sudor. Estas prdidas son mayores durante la menstruacin. La absorcin del hierro es el 10% del ingerido en la dieta. El individuo sano tiene escasas necesidades de hierro que van a variar segn la ingesta, los depsitos, la hipoxia tisular y factores intestinales que van a facilitar o impedir su absorcin sobre todo a nivel del duodeno y parte alta del yeyuno. Las proteasas del intestino (intraluminales y de la membrana del enterocito), liberan el grupo hemo de la hemoglobina, y mioglobina y lo incorporan al pool celular, este hierro hemnico es mas fcil de absorber que el hierro inorgnico de la dieta que por accin del cido clorhdrico del estmago y por las ferroreductasas de la membrana apical del enterocito pasa a la forma reducida, hierro ferroso (Fe2+ ), ya soluble y capaz de atravesar la membrana de la mucosa intestinal. El cido ascrbico facilita dicha absorcin. En la membrana luminar intestinal se ha identificado una protena transportadora de metales bivalentes la DMTI (Nramp 2 y DCTI). Su expresin est regulada por las protenas reguladoras del hierro (IRP) que interaccionan con una estructura de la regin 3 del ARN mensajero conocida como elemento de respuesta al hierro (IRE). La expresin de la protena aumenta en las ferropenias y disminuye en las sobrecargas de hierro. El hierro reducido que ha pasado al citoplasma del enterocito, es oxidado por una cuproprotena similar a la ceruloplasmina pero que solo acta en el intestino llamada hephaestina. Una parte del hierro es transportada al plasma por otra protena IREG, tambin llamada SLCIA3, ferroportina I y MTPI y otra parte es almacenada en su interior en forma de ferritina hasta su descamacin. La mucosa protege al organismo de la sobrecarga de hierro de los alimentos, almacena el exceso de mineral y luego lo excreta durante el recambio celular normal. La regulacin de la absorcin del hierro se hace en las criptas de Liberkhun en los enterocitos inmaduros, que obtienen el hierro de la circulacin, y no intraluminal, a travs del receptor de la transferrina (RcTf). Si el hierro plasmtico est disminuido aumenta el paso de hierro de la luz intestinal al enterocito y a la inversa. El control de este paso se debe a la hepcidina que es un pptido antimicrobiano de sntesis heptica codificada por el gen HAMP que est asociado a la hemocromatosis juvenil (HH tipo 2B). La expresin de este pptido aumenta cuando existen nveles altos de hierro en plasma, pero los mecanismos de modulacin de la sntesis de hepcidina no son bien conocidos, aunque se relaciona con la sntesis de interleukina-6 tambin elevada en la anemia de los trastornos crnicos (inflamacin) y disminuida por el grado de eritropoyesis y la hipoxia. La hepcidina y la hemojuvelina son dos protenas que juegan un papel muy importante en la homeostasis del hierro y que fueron descubiertas gracias al estudio gentico de la hemocromatosis juvenil. El locus de la hepcidina est ligado en la mayora de los casos

de HH al locus de la hemojuvelina situado en el cromosoma 1q21. El gen de la hemojuvelina, llamado HFE2 se expresa en msculo esqueltico, hgado y corazn.

Esta protena carece de funcin conocida pero juega un papel en la homeostasis del hierro y los pacientes con mutaciones de la misma, son normales pero tienen bajos niveles de hepcidina y, presentan tambin sobrecarga de hierro. La hepcidina es una hormona plasmtica de 20-25 aminocidos que se expresa en el hgado. Amortigua o disminuye la absorcin del hierro e impide la liberacin del hierro de los macrfagos. Los pacientes con HH no producen hepcidina y su sntesis est suprimida si existen mutaciones. Por el contrario niveles aumentados de hepcidina producen disminucin de la absorcin intestinal del hierro y macrfagos ricos en hierro y anemia como la asociada a los procesos inflamatorios crnicos. En general cuando se produce un exceso de hierro en el organismo se habla de hemocromatosis y cuando se produce un dficit del mismo de anemia ferropnica. Se deben diferenciar, la hemocromatosis hereditaria (HH) con mutaciones genticas del gen HE siendo las ms frecuentes la C282Y y /o H63D y de predominio fenotpico del adulto, de la hemocromatosis secundaria o adquirida en ciertas enfermedades con sobrecarga frrica. En ambos casos las manifestaciones clnicas son similares. Aunque los avances en el conocimiento de las bases moleculares para entender la regulacin del hierro de la dieta son importantes, se desconoce todava el mecanismo complejo de la absorcin del hierro en diferentes situaciones y poblaciones. El transporte del hierro se realiza en su mayora en el plasma unido a la transferrina (TP), que es una protena que se sintetiza en el higado. Tambin existe hierro de transporte no ligado a la transferrina que es ms importante en los casos de sobrecarga. Todos los tejidos poseen un receptor de la transferrina que se expresa en la superficie celular y que regula la captacin de hierro de acuerdo a las necesidades, y que puede no unirse a la transferrina y queda como receptor soluble en plasma. El hierro es almacenado en forma de ferritina o hemosiderina o utilizado para formar hemo protenas (hemoglobina, mioglobina, citocromos, etc..), o protenas que poseen el grupo Fe-S (hierro-azufre) implicadas en la cadena respiratoria mitocondrial. Finalmente el exceso de hierro se deposita intracelularmente como ferritina y hemosiderina en el SRE del higado, bazo y mdula sea. El hierro se libera a la circulacin en forma ferrosa y es convertido en frrico por la ceruloplasmina plasmtica, para que sea captado por la transferrina que lo transporta y distribuye al resto del organismo. La hemosiderina es insoluble en agua y contiene un 30% mas de hierro que la ferritina. Las reservas de hierro son de 500-1500mg en el hombre y de 300-1000mg en la mujer dependiendo de la nutricin. Si el hierro intracelular est elevado , los factores reguladores del hierro (IRF se disocian de los elementos de respuesta al hierro (IREs), se aumenta la traduccin del mRNA de la ferritina y se acelera la degradacin del mRNA de los receptores de la transferrina y se mantiene el equilibrio entre captacin y almacenamiento intracelular del hierro.

2.2 Anemia de los procesos crnicos e inflamatorios En los procesos infecciosos tanto agudos como crnicos, en procesos inflamatorios y en enfermedades neoplsicas se produce una anemia hipoproliferativa normoctica y normocrmica y menos veces microctica hipocrmica que cursa con: valores de hierro srico bajos capacidad de transporte de hierro srico disminuida niveles normales o altos de ferritina srica La situacin est mediada por las citokinas inflamatorias liberadas en las distintas enfermedades causales sobre todo interleukina 6 y 1, que inducen la sntesis de hepcidina. Estas citokinas actan sobre los precursores eritroides y paralizan en parte la eritropoyesis. Existe una falta de movilizacin de la reserva de hierro de los macrfagos, y una menor absorcin de hierro, que va unida a una produccin inadecuada de eritropoyetina, y una cierta disminucin de la vida media eritrocitaria. La hepcidina es una proteina reactante de fase aguda regulada por la inflamacin y la infeccin, presenta niveles altos y es la causante del proceso. Su excreccin en orina puede ser del 100% respecto al valor basal. Los valores sricos y urinarios de hepcidina correlacionan con la ferritina srica pero no con el grado de la anemia y no sirven para el diagnstico de la anemia de la inflamacin. Son anemias que no responden al tratamiento con hierro y slo en parte a la eritropoyetina. 2.3 Papel de la dieta en el metabolismo del hierro Se entiende por biodisponibilidad la proporcin de un nutriente en un alimento o dieta que es capaz de absorberse y utilizarse para funciones metablicas normales o para acumularse. Es decir la capacidad de un nutriente de ser utilizado. (Vaquero 1998). El hierro mejor utilizado por el organismo es el que proporcionan los alimentos en forma hemo y no el inorgnico. El complejo hierro-porfirina se absorbe intacto de manera desconocida. El hierro ms abundante en las dietas que puede llegar hasta el 80% del total de hierro alimentario es en forma no hmica. En cambio el 20-30% del hierro absorbido es de forma hemo y menos del 15% es hierro inorgnico que es el que puede ser manipulado en la dieta para ser absorbido. Existen factores que facilitan la absorcin del hierro no hmico, y se dividen en facilitadores, que son los pptidos que se liberan durante la digestin de los alimentos proteicos y se combinan con el hierro y forman complejos solubles y que si el medio es cido se mantienen solubles y se favorece la absorcin. Las sales ferrosas (formas reducidas se absorben mejor que las formas frricas formas oxidadas. 2.4 Perfiles de diagnstico de la carencia de hierro Sideremia (Fe).- Tiene un valor escaso de forma aislada, pues vara con la dieta, ingestin de hierro y muchos procesos y debe medirse con otros parmetros Capacidad total de transporte de la Transferrina (CAP).- Se evala por mtodos colorimtricos o midiendo la transferrina y aplicando un factor de correccin.

Transferrina (Tf).- Puede transportar 1,2 o ninguna molcula de hierro. En situaciones de sobrecarga est muy saturada y transporta dos molculas de hierro. En deficiencias sucede lo contrario, hay mucha apoferritina . Indice de Saturacin (SAT).- Se obtiene dividiendo la sideremia por la CAP y da el porcentaje de transferrina que transporta hierro. Indica el hierro disponible para la eritropoyesis y es un buen marcador del dficit funcional de hierro. Ferritina srica. Es la mejor prueba, de forma aislada para reflejar el metabolismo del hierro, pero al ser un reactante de fase aguda pierde valor en procesos inflamatorios e infiltrativos. El receptor srico de la Transferrina y el test de absorcin del hierro son menos utilizados. Referencias www.avpap.org/documentos/jornadas2005/anavajas.pdf
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3. Anemia Megaloblstica La anemia megaloblstica es el nombre que se aplica a un grupo de padecimientos que producen deficiencia de folatos o vitamina B12; se refiere a una caracterstica morfolgica y a anormalidades funcionales de los eritrocitos, leucocitos, plaquetas y sus precursores en sangre perifrica y mdula sea, debido a la interrupcin de la sntesis de cido desoxirribonucleico. El trmino anemia perniciosa es utilizado en ocasiones como sinnimo de anemia megaloblstica o de anemia por deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, este trmino debe ser reservado para aquellas condiciones que dependen de un defecto en la secrecin del factor intrnseco por la mucosa gstrica atrfica, lo cual condiciona falta de absorcin de la vitamina B12. 3.1 Etiologa La anemia megaloblstica en el nio casi siempre se debe a la carencia de folatos, con menos frecuencia a la de vitamina B12 y ms raramente a defectos hereditarios de la absorcin, transporte o metabolismo de estas vitaminas; en ms del 95% de los casos se debe a carencia de estas vitaminas. La deficiencia de folatos es relativamente frecuente en madres que presentan desnutricin y escaso aporte de vegetales en la dieta; en estos casos con frecuencia se asocia a anemia por deficiencia de hierro. En estas circunstancias no es posible para la madre proporcionar un aporte suficiente de folatos al feto en rpido crecimiento o al nio durante la lactancia. En nios mayores, la desnutricin contina siendo la principal causa de deficiencia de folatos. Otras causas incluyen los defectos de absorcin en sndromes de absorcin intestinal deficiente, aumento de los requerimientos (especialmente en pacientes con anemia de clulas falciformes y talasemia) y administracin de medicamentos que funcionan como antagonistas al inhibir la dihidrofolatoreductasa (triamtereno, sufisoxasol, trimetoprim). En individuos bien nutridos la deficiencia de vitamina B12 puede presentarse despus de varios meses de una dieta insuficiente debido a la prolongada vida media de la cobalamina en el cuerpo y los amplios depsitos hepticos de esta vitamina. Los recin nacidos hijos de madres deficientes en cobalamina pueden presentar deficiencia grave en las primeras semanas de vida; esta deficiencia, si no es reconocida puede causar dao neurolgico importante en el lactante. En edades mayores, las dietas que no contienen vitamina B12 caractersticas del vegetarianismo estricto, pueden ocasionar la deficiencia de esta vitamina. Tambin en nios mayores y adolescentes diversas alteraciones gstricas e intestinales pueden condicionar deficiencia de vitamina B12; stas incluyen principalmente gastritis o gastrectoma, iletis, enfermedad celaca y resecciones ileales por ejemplo despus de enterocolitis necrotizante. Finalmente, en nios pequeos otras causas de deficiencia de vitamina B12 incluyen los errores congnitos del metabolismo de la vitamina B12 como la deficiencia de transcobalamina II, el sndrome de Imerslund-Grsbeck y la aciduria metilmalnica.

3.2 Manifestaciones Clnicas El cuadro clnico es similar tanto en la deficiencia de folatos como en la de vitamina B12. El comienzo es insidioso y los primeros sntomas que se presentan son palidez, irritabilidad, apata, anorexia y debilidad. La deficiencia de la vitamina B12 es rara antes de los dos aos de edad; algunos pacientes presentan signos que permiten sospechar esta deficiencia: la lengua es dolorosa y adquiere un color rojo intenso, presenta atrofia papilar y signos de glositis recidivante; con frecuencia existe fiebre moderada y diarrea crnica o episdica. El bazo es palpable en la mitad de los pacientes severamente anmicos. La complicacin neurolgica es comn en adultos y muy rara en los nios y depende principalmente de deficiencia de la vitamina B12. Se inicia con parestesias en pies y dedos de las manos a consecuencia de neuropata perifrica, asociadas a alteraciones sensitivas; sin tratamiento el cuadro puede evolucionar a ataxia espstica. Es importante destacar que la anemia megaloblstica por deficiencia de folatos no se acompaa de las alteraciones neurolgicas observadas en la deficiencia de vitamina B12. 3.3 Hallazgos de Laboratorio Las alteraciones morfolgicas en sangre perifrica y mdula sea son idnticas, tanto en la deficiencia de folatos como en la de vitamina B12; el diagnstico etiolgico depende de la realizacin de otros estudios. Sangre perifrica Cualquiera que sea el grado de la anemia se observa macrocitosis asociada a macrocitos ovales, anisocitosis a expensas principalmente de poiquilocitos, fragmentos celulares y clulas deformadas. Tambin pueden observarse cuerpos de Howell-Jolly y punteado basfilo. El porcentaje de reticulocitos es habitualmente normal. El volumen corpuscular medio (VCM) se encuentra elevado (mayor de 103 fl) y la concentracin media de hemoglobina corpuscular (CHbCM) es normal. El recuento de leucocitos vara comnmente entre 1500 a 4000/mm3. Algunos neutrfilos presentan el ncleo con ms de cinco fragmentos (neutrfilos polisegmentados); en condiciones normales puede observarse menos de 5% de los neutrfilos con esta caracterstica; en cambio en los pacientes con anemia megaloblstica la proporcin es habitualmente superior al 10% de los neutrfilos observados. En el estudio de sangre perifrica puede observarse adems plaquetopenia. Es decir que, dependiendo de la severidad de la deficiencia, podemos observar desde anemia hasta pancitopenia severa Mdula sea En el paciente con anemia severa la mdula sea es hipercelular; las clulas eritroides en todas sus etapas toman un aspecto megaloblstico. Las anormalidades de los granulocitos son ms aparentes en los metamielocitos; stos son anormalmente grandes con el ncleo en forma de herradura; las bandas presentan caracterticas similares.

Los megacariocitos se afectan con menor frecuencia, pero cuando el proceso megaloblstico es severo, disminuyen en su nmero y se observa el ncleo polisegmentado. Concentracin de folatos y vitamina B12 Una vez planteado el diagnstico de probable anemia megaloblstica, si es posible, es importante precisar si se debe a carencia de folatos y/o vitamina B12, por lo que es til efectuar su cuantificacin. Los lmites normales de folato en el suero varan entre 10 a 15 ng/ml, en tanto que los del folato eritroctico fluctan entre 160 a 640 ng/ml. Por su parte, los valores normales de vitamina B12 en el suero varan entre 150 a 900 pg/ml; se acepta que un valor igual o inferior a 100 pg/ml apoya el diagnstico de carencia de esta vitamina. 3.4 Tratamiento El tratamiento deber iniciarse inmediatamente despus de haber obtenido los estudios necesarios para identificar la deficiencia vitamnica. El tratamiento tendr dos objetivos bsicos: a) corregir la deficiencia vitamnica y b) tratar de obtener la mejora o la curacin del padecimiento de fondo o en su caso eliminar la causa condicionante de la deficiencia. La dosis habitual de cido flico es de 50 a 100 mg/kg/da, administrada por va oral. El tratamiento se mantiene habitualmente por un lapso de cuatro meses, periodo en el cual se ha formado ya una nueva poblacin de eritrocitos. El cido flico no posee efectos txicos. En Mxico se presenta en tabletas de 5 mg. El cido folnico, denominado tambin factor Citrovorum se encuentra disponible slo para su uso parenteral. Se encuentra indicada su administracin cuando debe inhibirse la accin de los antagonistas del cido flico o cuando el paciente tiene imposibilitada la va oral; en ausencia de esta situacin poco se logra con el tratamiento de la deficiencia con este compuesto en lugar del cido flico. La dosis recomendada es de 3 a 6mg/da por va intramuscular o intravenosa. Para corregir la deficiencia de la vitamina B12 se debe inicialmente reabastecer las reservas corporales mediante la administracin de hidroxicobalamina 100mg/da, por va intramuscular, por 14 das. La terapia de mantenimiento se realiza por medio de la administracin de hidroxicobalamina 100 mg por va intramuscular cada mes y posteriormente cada tres a cuatro meses durante toda la vida en caso de la anemia perniciosa. Referencias www.drscope.com/privados/pac/pediatria/pbl1/mega.html

4. Anemia Hemoltica Autoinmune Primaria La anemia hemoltica autoinmune en un sndrome clnico caracterizado por la destruccin exagerada de eritrocitos, producida por una actividad inmune aberrante que se dirige contra los glbulos rojos del propio husped. Clnicamente la anemia hemoltica autoinmune puede ser clasificada en primaria o secundaria, de acuerdo a si se halla asociada o no a otros estados patolgicos. Estos ltimos pueden incluir infecciones virales o bacterianas, enfermedades asociadas con produccin de autoanticuerpos, sndromes de inmunodeficiencia y neoplasias. 4.1 Etiopatogenia Se desconoce el mecanismo por el cual el organismo forma anticuerpos contra sus propios glbulos rojos, pero s se conocen los mecanismos inmunolgicos capaces de destruir los glbulos rojos in vivo. La anemia hemoltica autoinmune primaria (AHAIP) se caracteriza por la presencia de anticuerpos capaces de actuar contra los eritrocitos del propio paciente. Los anticuerpos han sido caracterizados como inmunoglobulinas G(IgG) o M(IgM). stas actan directamente contra los antgenos de la membrana del eritrocito o bien, mediante la formacin de complejos inmunes dirigidos contra ella. En otros casos, la lisis de la membrana eritrocitaria se produce por activacin del sistema del complemento. Los anticuerpos ms frecuentemente observados son de tipo IgG, los cuales interactan mejor con los eritrocitos a temperatura de 37C, que a temperaturas ms bajas, por lo cual son denominados anticuerpos "calientes". Estos son predominantemente de las subclases IgG1, e IgG3, los cuales por yuxtaposicin de dos molculas son capaces de generar sitios de unin para el primer componente del complemento. Los anticuerpos IgG estn dirigidos contra antgenos del sistema Rh en ms del 70% de los casos. Los glbulos rojos sensibilizados por los anticuerpos IgG, son retirados de la circulacin y fagocitados por los macrfagos del bazo, los cuales poseen receptores para el fragmento Fc de la IgG. Por su parte, los anticuerpos tipo IgM, poco frecuentes en la AHAIP en nios, interactan mejor a temperaturas inferiores a 37C, generalmente a 22 y 4C por lo cual se denominan tambin anticuerpos "fros". stos se caracterizan por causar hemlisis ms graves, ya que slo se requiere una molcula para activar el sistema del complemento, con la formacin de complejos inmunes sobre la membrana del eritrocito. Habitualmente estos anticuerpos estn dirigidos contra antgenos del sistema I de la membrana del eritrocito. El glbulo rojo unido al complemento es removido ms eficientemente de la circulacin por las clulas de Kupffer del hgado, las cuales poseen receptores para la fraccin C3. Por esta razn el bazo no es el principal sitio de destruccin de los eritrocitos en la AHAIP por anticuerpos tipo IgM.

4.2 Manifestaciones Clnicas La edad al inicio de las manifestaciones clnicas en los nios con AHAIP vara ampliamente desde la etapa de la lactancia hasta la adolescencia. Habitualmente el inicio es agudo con descenso rpido en los niveles de hemoglobina. Asimismo, la mayor parte de los pacientes presentan periodos breves de evolucin, menores de tres a seis meses. Sin embargo, en otros casos, la evolucin de los sntomas es insidiosa y progresiva por periodos de meses o aos antes que se establezca el diagnstico, lo cual hace difcil precisar el tiempo de inicio de las manifestaciones clnicas. En series grandes de nios con AHAIP aproximadamente 48% de ellos presentaron un curso agudo. En cambio la proporcin de pacientes con un curso ms crnico ha variado entre 23 a 74%. Los nios menores de dos y mayores de 12 aos de edad al inicio de la enfermedad tienen tendencia a presentar un curso crnico. Las manifestaciones clnicas caractersticas de la AHAIP incluyen decaimiento, anorexia, palidez, dolor abdominal e ictericia de intensificacin progresiva; puede ocurrir adems emisin de orina de color pardo obscuro a consecuencia de la hemoglobinuria. A la exploracin fsica puede observarse hepatomegalia y esplenomegalia de intensidad variable. Con menos frecuencia se manifiestan fiebre, tendencia hemorrgica, disnea, taquicardia y linfadenopatas. En una serie de ocho nios estudiada en el Servicio de Hematologa del Hospital de Pediatra, Centro Mdico Nacional, Instituto Mexicano del Seguro Social, se observ mayor frecuencia de presentacin de los signos de anemia (palidez, decaimiento y anorexia) e ictericia, seguidos por otros hallazgos del examen fsico. 4.3 Hallazgos De Laboratorio En la misma serie de nios mencionada anteriormente se observaron los hallazgos de laboratorio caractersticos de los pacientes con AHAIP: anemia, macrocitosis, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia indirecta y concentracin de hemoglobina libre en plasma en valores superiores al normal. Aunque la anemia es un hecho constante en los nios con AHAIP, los valores de hemoglobina y hematocrito varan segn la intensidad del fenmeno hemoltico. Asimismo, el volumen corpuscular medio de los eritrocitos suele encontrarse elevado, en relacin con la macrocitosis presente. Estos macrocitos corresponden a eritrocitos jvenes (reticulocitos) y su produccin guarda relacin directa con la intensidad de la hemlisis y la capacidad de la mdula sea para su produccin. En el frotis de sangre perifrica es frecuente la observacin de esferocitos, as como de los signos indirectos de regeneracin medular: macrocitosis con basofilia difusa; adems, con frecuencia aparecen normoblastos (glbulos rojos nucleados), cuando la hemlisis es intensa. Algunos pacientes con AHAIP pueden presentar reticulocitopenia al inicio de la enfermedad en relacin con la presencia de anticuerpos especficos contra los reticulocitos circulan tes; en otras ocasiones, se encuentra impedida la liberacin de eritrocitos jvenes hacia la circulacin, por mecanismos no bien precisados. Los valores de la cuenta de leucocitos pueden variar ampliamente aunque en la mayora de pacientes se halla en lmites normales. La cuenta de plaquetas se encuentra

habitualmente en lmites normales. Sin embargo, algunos nios pueden presentar trombocitopenia acentuada y persistente; esta asociacin se conoce tambin con el nombre de sndrome de Evans. Los niveles de bilirrubina srica se encuentran habitualmente slo moderadamente aumentados con predominio de la fraccin indirecta. Por otro lado, en la mayora de los pacientes se observa ausencia o reduccin de los niveles sricos de haptoglobina, lo cual constituye uno de los ndices ms sensibles de hemlisis. Por esta razn, adems, si la proporcin de hemoglobina libre excede la capacidad de combinacin de la haptoglobina, ocurre hemoglobinuria con emisin de orina de color rojo obscuro. La hemoglobina libre en plasma tambin se encuentra elevada (mayor de 2 m g/dl). El diagnstico de AHAIP se confirmar por la demostracin de anticuerpos en la superficie de los eritrocitos. Lo anterior se investiga a travs de la realizacin de la prueba de Coombs directa. En esta prueba, los eritrocitos del paciente interactan con la antiglobulina del reactivo, determinndose su grado de aglutinacin. De esta manera la aglutinacin inducida por el reactivo anti-IgG, indica la presencia de IgG en la superficie del eritrocito. Sin embargo, aproximadamente 2 a 5% de los pacientes con AHAIP tendrn una prueba de Coombs directa negativa. Lo anterior ocurre debido a que esta prueba es relativamente insensible; as se ha observado que menos de 10 molculas de anticuerpos anti-Rh pueden acortar substancialmente la sobrevida de los eritrocitos; en cambio, se requiere una proporcin superior a 500 molculas de anticuerpos para dar una prueba de Coombs directa positiva. Por consiguiente, puede ocurrir hemlisis grave an cuando la concentracin de anticuerpos sobre los eritrocitos se encuentre por debajo del nivel de deteccin de la prueba de Coombs. Los anticuerpos tambin pueden ser identificados por medio de la prueba indirecta de Coombs; esta prueba implica la reaccin del suero del paciente con eritrocitos con antgenos conocidos. Si el suero del paciente contiene un anticuerpo del antgeno correspondiente, se producir aglutinacin o sensibilizacin de los glbulos rojos. En este ltimo caso, la adicin de la antiglobulina de Coombs producir aglutinacin de los eritrocitos sensibilizados. Finalmente, la definicin precisa de la naturaleza y especificidad de los anticuerpos implicados en el desarrollo de la AHAIP, requiere de tcnicas de laboratorio accesibles principalmente en los centros hospitalarios de concentracin. Estas tcnicas se refieren al panel de eritrocitos conocidos, eluido del anticuerpo y otras para conocer contra que antgenos de la membrana del eritrocito se dirige el anticuerpo. 4.4 Tratamiento Aunque algunos pacientes con AHAIP con cuadros de hemlisis benigna, pueden no requerir indicacin de tratamiento, en la mayora de los casos ste es necesario debido a la persistencia o agravamiento del fenmeno hemoltico.

Corticoesteroides La administracin de corticoesteroides constituye el tratamiento inicial de eleccin en pacientes con AHAIP, tanto inducida por anticuerpos "calientes" o "fros". Los nios agudamente enfermos debern ser tratados por medio de la administracin intravenosa de metilprednisolona en dosis de 100 a 200mg/m2 en las primeras 24 a 48 horas, hasta que pueda utilizarse la prednisona por va oral. En estos casos, la administracin de prednisona deber iniciarse antes de suspender la terapia intravenosa. En los nios con cuadros menos graves puede iniciarse el tratamiento con prednisona en dosis de 40 a 60mg/m2/da ( 1 a 2mg/kg/da), dividida en tres o cuatro tomas al da. Despus de cuatro a siete das puede administrarse la prednisona en una toma nica al da. En algunos casos se requiere incrementar la dosis administrada en los primeros cinco a siete das de iniciado el tratamiento. Aunque en ocasiones se produce una reaccin rpida al tratamiento (en uno o dos das de iniciado), por lo general sta se observa hacia el final de la primera semana. La respuesta favorable se caracteriza por estabilizacin de los valores de hemoglobina en cifras de 10g/dl o mayores, con descenso de la cuenta de reticulocitos y disminucin de los ttulos de anticuerpos en la prueba de Coombs directo. En general, cuando ocurre respuesta favorable hacia el final de la segunda semana de tratamiento, puede inciarse la disminucin progresiva de la dosis de prednisona. En estos casos puede suspenderse el corticoesteroide entre la quinta y octava semanas siguientes a su iniciacin. En algunos casos se observa reaparicin de nuevas crisis hemolticas despus de haber ocurrido respuesta inicial adecuada, o bien se requiere mantener el tratamiento corticoesteroide por tiempo prolongado a dosis bajas por actividad persistente de fenmeno hemoltico. Inmunoglobulina intravenosa La inmunoglobulina intravenosa ha sido utilizada en el tratamiento de la AHAIP causada por anticuerpos IgG que no han respondido al tratamiento con glucocorticoides. La dosis recomendada es de 400 a 500mg/kg/da por cinco das consecutivos. Tambin se han utilizado dosis superiores a 1g/kg/da por cinco das, para lograr un resultado favorable. Este efecto es transitorio y puede requerirse repetir el tratamiento cada tres o cuatro semanas; sin embargo, debido a que la AHAIP presenta con frecuencia un carcter transitorio, habitualmente no es necesario un tratamiento prolongado. Esplenectoma En los casos de evolucin prolongada que presentan crisis graves recurrentes de hemlisis y requieren dosis elevadas de corticoesteroides en forma repetida, debe valorarse la necesidad de esplenectoma.

Sin embargo, debe tenerse presente que la esplenectoma incrementa grandemente el riesgo de infecciones graves. La esplenectoma es eficaz en los pacientes con AHAIP provocada por IgG, ya que los eritrocitos cubiertos con IgG son principalmente destruidos en el bazo. En cambio, no es eficaz en pacientes con aglutininas circulantes de tipo IgM, ya que la destruccin de los glbulos rojos ocurre principalmente en el hgado. Plasmafresis La disponibilidad de separadores automticos de clulas sanguneas ha hecho posible su utilizacin con el fin de remover los anticuerpos eritrocitarios. Se ha observado beneficio a corto plazo con este procedimiento, especialmente en pacientes con hemlisis grave o refractaria al tratamiento habitual. Transfusiones sanguneas En los pacientes con fenmeno hemoltico grave puede requerirse transfusin de concentrados eritrocitarios para compensar transitoriamente la anemia grave presente. Se recomiendan estos concentrados con el fin de reducir la posibilidad de sobrecarga circulatoria. Deben evitarse las transfusiones sanguneas innecesarias debido al riesgo de reacciones transfusionales graves y la posibilidad de sensibilizar al nio a los antgenos presentes en la membrana de los eritrocitos del donador. Tanto la tipificacin como la realizacin de las pruebas cruzadas pueden plantear problemas especiales en los pacientes con AHAIP que requieren de transfusin sangunea. La tipificacin de los eritrocitos del paciente puede dificultarse a causa del "bloqueo" de los sitios antignicos por los anticuerpos presentes. Por otro lado, los anticuerpos circulantes del suero del paciente pueden hacer imposible la realizacin de la prueba cruzada, ya que reaccionan con todos los eritrocitos de los donadores potenciales al realizar la prueba de Coombs indirecta. En estos casos, la conducta ms adecuada consiste en investigar la sangre del mayor nmero posible de donadores y seleccionar los que presenten mejor compatibilidad con la sangre del paciente. Referencias. www.drscope.com/privados/pac/pediatria/pbl1/auto.html. Programa de Actualizacin
contnua en pediatria. Anemias en Pediatria.

5. Membranopatias Las membranopatas obedecen a defectos en alguno de los componentes estructurales de la membrana. Las de mayor inters clnico son: esferocitosis hereditaria (EH), eliptocitosis congnita (EC), estomatocitosis y acantocitosis. 5.1 Esferocitosis Hereditaria Se conoce tambin con el nombre de Minkowsky Chauffard. Es la anemia hemoltica ms frecuente en la raza blanca. En el 80% de los casos, se transmite con carcter autosmico dominante. Se caracteriza por su escasa expresividad clnica, la cual consiste en anemia moderada con esferocitosis y respuesta completa a la esplenectomia. 5.1.1Fisiopatologa La causa es la deficiencia o anormalidad de una o ms protenas de la membrana del eritrocito, por lo que aparece: liberacin de lpidos, menor rea de superficie del eritrocito y formacin de esferocitos poco elsticos. La mayora de pacientes presenta una deficiencia combinada de espectrina y anquirina. En la deficiencia de espectrina se pierde lpidos, pues la bicapa lipdica no tiene el sostn del esqueleto (2,5,6). La disminucin en la proporcin superficie/volumen y el aumento en la viscosidad interna, vuelven a los esferocitos menos deformables al pasar por los senos esplnicos, por lo tanto son destruidos. Tanto la prdida de la membrana como la deshidratacin del eritrocito, producen un incremento en la concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM), la cual usualmente es mayor a 35 mg/ dL. 5.1.2Manifestaciones Clnicas La sintomatologa aparece durante las primeras dcadas de la vida y rara vez en la edad adulta. Las formas clnicas se clasifican segn la intensidad de la anemia, siendo la ms frecuente, la forma moderada la cual se observa entre el 60 a 65% de casos. Esta forma moderada se caracteriza por anemia discreta, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente. 5.1.3Diagnstico El diagnstico de EH no siempre es fcil y se basa sobretodo en la morfologa eritrocitaria, estudio de fragilidad osmtica y estudio familiar. En el hemograma se destaca la presencia de microesferocitos cuyo porcentaje puede variar desde 3% a 30%. Las constantes corpusculares muestran una disminucin del volumen corpuscular medio (VCM) y un incremento significativo de la CHCM mayor de 35 mg/ dL (2,6). Prueba de Fragilidad Osmtica: Consiste en someter los glbulos rojos de los pacientes a medios hipotnicos. Se practica a la hora y a las 24 horas luego de haber sido extrada la muestra. En condiciones normales los eritrocitos sin incubar (prueba inmediata) inician la hemlisis a la concentracin de 5,0 gr/dL de suero fisiolgico y es total a 3,5 gr/ dL, mientras que los eritrocitos incubados (prueba de 24 horas), presentan

valores de 6,0 gr/ dL y 4,0 g/ dL, respectivamente. La prueba incubada es la ms sensible y es positiva en el 100% de esferocitosis hereditaria. 5.1.4Tratamiento El tratamiento de eleccin es la esplenectomia pues el objetivo es eliminar el lugar donde se destruyen los eritrocitos. Una condicin importante es tener en cuenta la edad, ya que en nios, no es aconsejable practicarla salvo que haya un requerimiento transfucional alto o si hay signos de retraso en el crecimiento seo y corporal. En cualquier caso se debe practicar despus de los 5 6 aos. Se deben vacunar a los pacientes esplenectomizados contra el neumococo, H. influenza tipo b y meningococo. Adems se recomienda la administracin de folato a dosis de 1 mg/ da para evitar las crisis megaloblsticas. 5.2 Eliptocitosis Congnita Es una membranopata que tiene como patrn caracterstico la presencia de glbulos rojos ovalado o elipticos, hallazgo que hasta la fecha es el principal criterio diagnstico. Se transmite por herencia autosmica dominante y su frecuencia es de 1 x 5 000 RNV. La enfermedad tiene un notable polimorfismo clnico y molecular. Las mutaciones causantes del cuadro se pueden hallar en tres genes diferentes: 1 espectrina, espectrina y protena. 5.2.1Manifestaciones Clnicas La eliptocitosis congnita se puede clasificar en cuatro grupos: a. Eliptocitosis congnita comn. b. Piropoiquilocitosis congnita. c. Eliptocitosis congnita esferoctica. d. Eliptocitosis congnita estomatoctica. A continuacin se describe las caractersticas ms saltantes de la Eliptocitosis congnita comn. Se trata de la variante ms frecuente y sus manifestaciones pueden presentar diferente grado de intensidad. As pues, hay personas afectadas que no presentan sntomas hasta aquellas que expresan un cuadro hemoltico intenso. Este ltimo, se caracteriza por una marcada anemia con esplenomegalia y laboratorialmente, en el frotis de sangre perifrica se observan eliptocitos, ovalocitos y dacriocitos. 5.2.2Diagnstico En el hemograma se encuentra la presencia de eliptocitos (eritrocitos con relacin dimetro longitudinal/ transversal > 1) en porcentajes mayores al 12%. El diagnstico definitivo se hace con el anlisis del ADN para identificar el tipo de mutacin. 5.2.3Tratamiento La esplenectoma sigue siendo el nico tratamiento eficaz an cuando la respuesta no es tan completa como en la esferocitosis hereditaria. 5.3 Piropoikilocitosis hereditaria

Son hemates microcticos y de morfologa extraa que se rompen a temperaturas de 44 a 45 C (mientras que los hemates normales resisten hasta 49 C). Se debe a un dficit de espectrina y a una alteracin del autoensamblaje de la espectrina. La hemlisis suele ser intensa, se diagnostica en la niez y responde parcialmente a la esplenectoma. Trastorno autosmico recesivo raro, principalmente en raza negra, con intensa anemia en los neonatos. En la PPH se destaca la anisopoiquilocitosis extrema con gran abundancia de formas abigarradas, microesferocitos, dacrocitos y eliptocitos. Descenso del VCM y aumento del ADE.