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Historia de las penicilinas

Vase tambin: Anexo:Descubrimiento de la penicilina Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina, muchas pocas y culturas diferentes llegaron mediante la observacin y la experiencia a conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto precedentes en la Grecia e India antiguas, y en los ejrcitos de Ceiln del siglo II. Ha estado tambin presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes como Serbia, Rusia o China, as como en los Norteamrica. Se sola aplicar alimentos florecidos o tierra del suelo que contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde el siglo VIII por lo menos, los mdicos rabes curaban infecciones untando las heridas con una pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmaclogos y herboristas ingleses, como John Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de farmacia Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el departamento de inoculacin de Almroth Wright y Alexander Fleming donde tuvo lugar el descubrimiento de la penicilina. A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes cientficos de la llamada "generacin intermedia") suscita en su discpulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el inters por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevara a investigar a los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conducira en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal especfico del carbunco, en la lnea de la teora microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus clebres postulados. Ms tarde, Paul Ehrlich, que trabaj con Koch en Berln, desarroll el concepto de "Magische Kugel" o bala mgica, denominando as a aquellos componentes qumicos que pudieran eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente, en 1909consigui sintetizar un compuesto, el N 606, ms tarde conocido como salvarsn, que se mostr eficaz contra la sfilis. Este descubrimiento influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606". Al mismo tiempo o poco despus, conocido el hecho de que las bacterias podan provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercan una accin bactericida. Por slo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis

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Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garr, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath. En marzo de 2000, mdicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos (Costa Rica) publicaron los escritos del cientfico y mdico costarricense ClodomiroClorito Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri Picado entre 1915 y 1927 acerca de la accin inhibitoria de los hongos del gnero Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).Aparentemente, Clorito Picado report su descubrimiento a la Academia de Ciencias de Pars, pero no lo patent, a pesar de que su investigacin haba sido iniciada unos pocos aos antes que la de Fleming. Alexander Fleming El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo "icnico" de cmo procede el mtodo cientfico a travs de la observacin, y de la habilidad singular de Alexander Fleming interpretando un fenmeno casual. El propio Fleming abona esta versin en su conferencia de recepcin del premio Nobel. Sin embargo, algunos autores revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar mritos, est distorsionada por mitos, la necesidad depropaganda en la Segunda Guerra Mundial y tambin una cierta lucha por el prestigio de instituciones con influencias sobre reas del poder y la prensa. George Wong, al considerar la versin de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes antecedentes:

Conoca a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran nmero es ya por si slo indicador de que exista toda una corriente que investigaba en el campo con mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de Nobel.

Buscaba activamente una sustancia bactericida: Impresionado por los campos de guerra europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infeccin en las heridas, ensay con salvarsn, descubri la lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los organismos problemticos de la penicilina, y ello aun en contra de la lnea marcada por su jefe, Almroth Wright, ms interesado en la inmunizacin. Compara en su primer trabajo el espectro de accin de la penicilina y la lisozima.

El descubrimiento de la penicilina segn Fleming ocurri en la maana del viernes 28 de septiembre de 1928, cuando estaba estudiando bacterianos de Staphylococcus aureus en el stano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala Clarence, ahora parte del Imperial College. Tras regresar de un mes de vacaciones, observ que muchos cultivos estaban contaminados, y los tir a una bandeja de lysol. Afortunadamente recibi una visita de un antiguo DIVINA MISERICORDIA

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compaero, y al ensearle lo que estaba haciendo con alguna de las placas que an no haban sido lavadas, se dio cuenta de que en una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se haba creado un halo de transparencia, lo que indicaba destruccin celular. La observacin inmediata es que se trataba de una sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisl y cultiv el hongo en una placa en la que dispona radialmente varios microorganismos comprobando cules eran sensibles. La identificacin del espcimen como Penicillium notatum la realiz Charles Tom. Public su descubrimiento sin que recibiera demasiada atencin y, segn los compaeros de Fleming, tampoco l mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtiene un filtrado libre de clulas que inyecta a conejos comprobando as que careca de toxicidad. Tambin aprecia su utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir deesputos. Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento Aspecto al microscopio ptico de lashifas y conidiforos de Penicillium, hongo del cual se aisl la penicilina.Fleming, debido a su carcter tmido, no consegua transmitir entusiasmo sobre su descubrimiento, aunque continu durante mucho tiempo trabajando en l, hasta 1934 en que lo abandon para dedicarse a las sulfamidas. La primera demostracin de que la penicilina era til para la medicina la llev a cabo en1930 el patlogo ingls Cecil George Paine, antiguo alumno de Fleming, que intent tratar la sicosis, pero sin xito, probablemente porque el medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logr tener xito aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalma neonatal, logrando su primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres bebs. Aunque estos resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compaero de Paine en la Universidad de Sheffield. Entre 1928 y 1938 Florey se interes en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de ste ltimo, que casi no contaba con plantilla, form un gran equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre investigadores y tcnicos con gran cantidad de medios en la escuela de patologa Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, segn Florey, no por su potencial farmacutico, sino por un puro inters cientfico. Su capacidad de procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales. Las primeras compaas en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop. Desarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas Galpn de fermentacin, similar a loscalderos donde se prepar por primera vez la produccin masiva de penicilina sumergida, en Illinois, Estados Unidos.

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A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la produccin industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros econmicos debido al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Los cientficos britnicos buscaron ayuda en los Estados Unidos, especficamente en los laboratorios de Peoria,Illinois donde sus cientficos estaban trabajando en mtodos de fermentacin para acelerar el crecimiento de cultivos de hongos. El 9 de julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequea cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas llenas de maz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostr poder crecer rpidamente grandes cantidades de penicilina en comparacin con los antiguos mtodos de crecimiento sobre superficies planas. La cepa de Penicillium que tuvo el mejor rendimiento no fue la importada por los cientficos britnicos sino una cepa que creca sobre un meln en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de produccin en las condiciones inmersas de la nueva tcnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo. El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria, lograron mejorar 10 veces la produccin de penicilina. Con el aumento de la cantidad de penicilina tambin baj el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio de la penicilina baj a US$20 por dosis en julio de 1943 y ms an a $0,55 por dosis en 1946. Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaa en 1999 y en Peoria en 2001 fueron designados como Monumento Qumico Histrico Internacional (International Historic Chemical Landmark). Penicilinas sintticas Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas suspensiones de penicilina G + procana y penicilina G benzatina, que slo se pueden administrar por va intramuscular. Ms tarde, se modific la molcula de penicilina G para elaborar penicilinas sintticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por va oral al resistir lahidrlisis cida del estmago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de accin de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patgenos Gram positivos y Gram negativos, que adems result considerablemente econmica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de -lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen mltiples derivados sintticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por va oral y de las que existe un abuso de DIVINA MISERICORDIA

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consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves vricas que no precisan terapia antibitica. Esta situacin ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactmicos en algunas infecciones graves. Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a aadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de engorde. De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario. Se ha sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibiticos se aplican en ambos campos, la mayora de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina. Estructura qumica

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilnico consistente en un anillo -lactmico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S). Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una estructura qumica peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de bacterias. A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura qumica esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945. La mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren entre s segn lacadena lateral anclada a su grupo amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o ncleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidnico (un anillo iminofnlico de los tiazoles) enlazado a un anillo lactmico; este ltimo, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediantepenicilinasas (enzimas tipo -lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas. Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y -lactmico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones: DIVINA MISERICORDIA

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Un grupo carboxilo en la posicin 2. Un radical 2-metil en la posicin 3. Un grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caractersticas de las diferentes penicilinas.

En la molcula hay tres carbonos asimtricos: 1. El carbono C2, que tiene una configuracin absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj). 2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuracin absoluta R, presentando cada uno sus hidrgenos isomera cis entre ellos. Propiedades La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotnicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrlisis por parte de las -lactamasas, del enlace a protenas transportadoras y del vnculo con las protenas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la clula. Adems, se le asocia a la penicilina un dipptido cistena-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la sntesis del peptidoglucano. Existe una analoga estructural entre la penicilina y el dipptido D-alanil-D-alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formacin de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidacin). El nuclefilo O(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los -lactmicos, como la pencilina, por esa analoga a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipptido antes mencionado. De esa manera, unindose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana. Alrgenos Los metabolitos que derivan de la molcula intacta de penicilina actan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a travs de su unin de tipo covalente, con las protenas endgenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas protenas transportadoras, pudiendo inducir as una reaccin de hipersensibilidad. El intermediario antignico de las penicilinas es el cido peniciloil que se forma al abrirse el anillo -lactmico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho cido, conjugado con un transportador proteico inmunognico es uno de los agentes ms DIVINA MISERICORDIA

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usados en las pruebas cutneas para determinar si un paciente es alrgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen albenzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden tambin encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administracin comercial, que pueden inducir una reaccin de hipersensibilidad. Clasificacin Clasificacin de las Penicilinas38 Resistentes al cido

Naturales

Antiestafiloccicas

Gram negativas

Penicilina G (bencil)

Penicilina V

Meticilina

Isoxazolilopenicili nas:

Temocilina

Penicilina G Procana

Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Oxacilina

Feneticilina

Nafcilina

Penicilina G benzatina

Propicilina

Aminopenicilinas

Antipseudomonas

Amidinopenicilin as Mecilinam

Amoxicilina

Ampicilina:

Ticarcilina

Carbenicilina:

Becampicilin a Metampicilin Apalcilina a Pivampicilina Talampicilina Azlocilina

Carfecilina Carindacilina Pivmecilinam

Hetacilina

Espicilina DIVINA MISERICORDIA

Ciclacilina

Mezlocilina

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Ncleo comn

Bencilpenicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Una aminopenicilina

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gstrico y por lo tanto se pueden administrar por va oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina. El trmino penicilina se usa a menudo, en sentido genrico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen -lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrlisis por -lactamasas. La penicilamina, un metabolito de la penicilina y anlogo del aminocido cistena, es efectivo para el alivio de la artritis reumatoide reduciendo la velocidad de aparicin de nuevos daos a articulaciones, aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad. Tambin existen en el mercado penicilinas sintticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina. Penicilinas naturales y biosintticas Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificacin qumica ex vivo. Entre las biosintticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).

Bencilpenicilina o penicilina G DIVINA MISERICORDIA Pgina 8

Estructura qumica de la bencilpenicilina. La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar de las penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral(intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su destruccin por las -lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo de reaccin adversa en cerca del 10% de los pacientes. Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen: celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumona por aspiracin, abscesopulmonar, neumona adquirida en la comunidad, sfilis y sepsis en nios. Bencilpenicilina procana La bencilpenicilina procana (DCI), conocida tambin como penicilina G procana, es una combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la procana. Esta combinacin tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy utilizado en veterinaria. La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sfilis, ntrax (como coadyuvante), otitis media agudapurulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemoltico del grupo A, neumona neumoccica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. DIVINA MISERICORDIA

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Las indicaciones especficas de la procana penicilina incluyen: sfilis,infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela. En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce -lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. Tambin se usaba para el tratamiento de la neumona neumocccica no complicada, pero el surgimiento del S. neumoniae penicilino-resistente en algunos pases ha limitado su uso. Bencilpenicilina benzatnica La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico por ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sdica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y laendocarditis. Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafilctico. Las indicaciones especficas de la bencilpenicilina benzatnica incluyen: profilaxis de la fiebre reumtica y sfilis en fase temprana o latente. Fenoximetilpenicilina o penicilina V

Estructura qumica de lafenoximetilpenicilina. La fenoximetilpenicilina, comnmente llamada penicilina V, es la nica penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos. Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es DIVINA MISERICORDIA Pgina 10

inactivada por el jugo gstrico, alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos yplasma sanguneo. La absorcin no est influida por las comidas. Las indicaciones especficas para la penicilina V incluyen: infecciones causadas porStreptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa (junto conmetronidazol). La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de infecciones odontolgicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensin de la terapia. Rara vez produce reacciones alrgicas severas y suelen ser ms leves que con penicilina parenteral. Penicilinas semisintticas Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una produccin microbiolgica industrial (fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado. Se dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a -lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a -lactamasas (Gram negativas). Mecanismo de accin La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una accin bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las clulas humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presin osmtica que existe en su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:

La divisin celular bacteriana. Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus caractersticas de permeabilidad. Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

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Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales. Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lpidos en las Gram negativas. La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada protena fijadora de penicilina, responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de pptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los -lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del peptidoglicano indispensable en la formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son ms fcilmente fagocitadas por los granulocitos. Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activacin de enzimas como hidrolasas y autolisinasque digieren, ms an, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre deesferoplastos. La penicilina muestra un efecto sinrgico con los aminoglucsidos, puesto que la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo as trastornos en la sntesis de protenas dentro de la clula bacteriana (hecho que resulta en una concentracin menor de antibitico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible) Uso en clnica Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para las enfermedades venreas. Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de 1940, la mayora de las bacterias eran sensibles a ella, incluso elMycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque an sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria DIVINA MISERICORDIA Pgina 12

monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp,Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter. La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o no, como medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infeccin por el estreptococo del grupo B. La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas de neumona bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en odos, piel y garganta. Tambin se usa para prevenir la fiebre reumtica recurrente y la corea infecciosa. En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de loshuesos, estmago, articulaciones, sangre, meningitis y de las vlvulas del corazn. El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusin, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administracin de penicilinas semisintticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el paciente no es alrgico o la infeccin es causada por bacterias sensibles. La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando sntomas neurolgicos o cardacos, es una enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas. Los antibiticos de preferencia en el tratamiento del ttanos tambin son las penicilinas a altas dosis. Farmacologa Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por el jugo gstrico, la absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rpidamente tanto con la administracin intramuscular como subcutnea. Los niveles sanguneos seguidos de la administracin parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50% de los animales de experimentacin es aproximadamente 8900 mg/kg. Ciertas reacciones neurolgicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros -lactmicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el lquido cefalorraqudeo.40 La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para la dicloxacilina. La vida media srica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

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La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o inhibicin de la secrecin tubular renal puede aumentar la concentracin y el efecto teraputico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estn tomando otros frmacos como el probenecid, usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina. Las penicilinas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riones a travs de la filtracin glomerular (10%) y la secrecin tubular (90%). El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa un aumento de los niveles sricos de penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por dilisis peritoneal y hemodilisis. En pacientes con disfuncin renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente. Reacciones adversas Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden tambin producirse inmunoglobulinas G y M. Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en 1% de los pacientes que toman el antibitico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma ms frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alrgicos verdaderamente lo son. Entre las reacciones adversas ms comunes estn:

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: es el efecto adverso ms importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos. Al revisar loshistoriales clnicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el intenso dolor de lainyeccin intramuscular.

Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede tambin provocar nuseas y vmitos. Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes, estn:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

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Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la produccin de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las clulas sanguneas, ocasionando estos trastornos hematolgicos.

Hipopotasemia: poco frecuente. Nefritis intersticial. Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnico-clnicas de extremidades que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopata es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal.

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causar necrsis epidrmica txica, pnfigo y eritema multiforme. Los pacientes con fibrosis qustica tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados. La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y slo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante indigestin,diarrea o reacciones alrgicas. Alergia a la penicilina Las reacciones alrgicas a cualquiera de los antibiticos -lactmicos pueden darse en hasta un 10% de los pacientes que reciben estos agentes. Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas ycarbapenemas, tambin lo ser para los otros derivados de la penicilina, por razn de que todas tienen un anillo -lactmico. Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generacin hasta las ms recientes. Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinacin de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generacin y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del -lactmico comn entre ellos. En una revisin de historias clnicas, se encontr que la alergia a la penicilina es ms frecuente en las mujeres que en los hombres. La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones alrgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va oral. Para desarrollar la reaccin DIVINA MISERICORDIA Pgina 15

se necesita de una exposicin inicial al medicamento o sus determinantes antignicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a travs de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo. La mayora de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibitico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella. Quienes desarrollan reacciones alrgicas asociadas a la administracin de penicilinas muestran sntomas que varan ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueo, anemia hemoltica, enfermedades renales,angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte. Las pruebas cutneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se disearon para pacientes en los que se sospechan reacciones alrgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sfilis. Cerca del 25% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrn una prueba cutnea positiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutnea positiva. Otras pruebas, como la radioalergoadsorcin o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutneas correctamente realizadas. Como es de esperar, un gran nmero de pacientes (de un 50 a un 100%) con una prueba cutnea positiva, producen reacciones alrgicas a la penicilina de ser administrado el antibitico, mientras que un 0,5% de los pacientes con pruebas cutneas negativas reaccionan al frmaco, la cual tiende a ser una reaccin leve o tarda, despus de la administracin de penicilina. Despus de varios aos, hasta un 80% de los pacientes pierde la sensibilidad anafilctica y los anticuerpos IgE. Interacciones medicamentosas La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad. Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con ms frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. Tambin interfiere con la absorcin del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes. No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente cido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas despus de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

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