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Loperamida Terapia para diarrea aguda en nios: revisin sistemtica y Meta-Anlisis

Biblioteca Pblica de la Ciencia Su-Ting Li T [1], David Grossman C [2], Peter Cummings [6] [1] Departamento de Pediatra, Universidad de California Davis, Sacramento, California, Estados Unidos de Amrica [2] Departamento de Atencin Preventiva, Grupo de Salud Cooperativa de Seattle, Washington, Estados Unidos de Amrica [3] Centro de Estudios en Salud, Grupo de Salud Cooperativa de Seattle, Washington, Estados Unidos de Amrica [4] Departamento de Servicios de Salud, Universidad de Washington, Seattle, Washington, Estados Unidos de Amrica [5] Departamento de Pediatra, Universidad de Washington, Seattle, Washington, Estados Unidos de Amrica [6] Departamento de Epidemiologa, Universidad de Washington, Seattle, Washington, Estados Unidos de Amrica

Resumen
Fondo
Loperamida se utiliza ampliamente en adultos para la diarrea aguda. Sin embargo, su uso en nios ha sido desalentados por la Organizacin Mundial de la Salud y la Academia Americana de Pediatra, debido a las preocupaciones por la seguridad y la eficacia en nios de corta edad.

Los mtodos y las conclusiones


Para evaluar la eficacia y los efectos adversos de la loperamida en comparacin con el placebo para la diarrea aguda en nios, se revis MEDLINE, EMBASE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados, y bibliografas de los ensayos clnicos conocidos y de artculos de revisin, y tambin se entrevist con los principales investigadores en sobre el terreno. Se realiz una revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios de menores de 12 aos y de edad con diarrea aguda, comparando la loperamida con el placebo. Incluye ensayos informaron datos sobre diarrea duracin o gravedad, o proporcionaron datos sobre los efectos adversos. En comparacin con los pacientes que recibieron placebo, los pacientes asignados a la loperamida tenan menos probabilidades de seguir teniendo diarrea a las 24 h (ratio de prevalencia de 0,66, 95% intervalo de confianza [IC]: 0,57 a 0,78), tuvo una menor duracin de la diarrea de 0,8 d ( IC 95%: 0,7 a 0,9 d), y una disminucin de contar con materia fecal a las 24 h (0,84, IC 95%: 0,77 a 0,92). Los resultados fueron similares cuando de efectos aleatorios se calcularon los resmenes. Acontecimientos adversos graves, definidos como leo, letargo, o la muerte, se inform en ocho de los 927 nios

asignados a la loperamida (0,9%, IC 95%: 0,4% a 1,7%). Eventos adversos graves no se informaron en cualquiera de los 764 nios asignados a placebo (0%, IC 95%: 0% a 0,5%). Entre los nios asignados a la loperamida, se informaron eventos adversos graves slo entre los nios menores de 3 y.

Conclusiones
En los nios que tienen menos de 3 y, desnutridos, moderada o severamente deshidratados, sistmicamente enfermo, o tiene diarrea con sangre, los eventos adversos superan los beneficios, incluso a dosis 0,25 mg / kg / d. En los nios que tengan una antigedad superior a 3 y no con / mnima deshidratacin, la loperamida puede ser un til complemento de la rehidratacin oral precoz y refeeding.

Introduccin
En todo el mundo, los nios menores de 5 aos y de tener aproximadamente tres casos de diarrea cada ao y 1.6-2.5 millones de nios menores de 5 y mueren cada ao de diarrea, segn las estimaciones de los estudios publicados entre 1992 y 2000 [1]. El nacional de atencin de la salud de costes para la diarrea asociada a la enfermedad en los Estados Unidos se estim en $ EE.UU. 1,55 millones en 2002 [2]. En una encuesta de 1997, se estima que el 34% de las personas con una enfermedad diarreica en los Estados Unidos notificaron que haban adoptado contra la diarrea medicamentos [3]. Algunos los documentos de revisin sobre el tratamiento de diarrea aguda en adultos sugiere la loperamida, como primera lnea de agente [4, 5]. Aunque la loperamida se utiliza ampliamente en adultos, la Organizacin Mundial de la Salud y la Academia Americana de Pediatra se preocupan por su uso en nios pequeos debido a preocupaciones sobre su eficacia y seguridad [6, 7]. En los Estados Unidos, loperamida es aprobado por la Food and Drug Administration para su uso en nios mayores de 2 y de edad. Se realiz una revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios para estimar si la loperamida uso influido en la duracin de la diarrea o el nmero de deposiciones diarreicas en menores de 12 aos y de edad con diarrea aguda (vase el texto de la S1 QUOROM lista). Tambin se realizaron bsquedas en la literatura para obtener informacin sobre los efectos adversos de la loperamida.

Mtodos
Fuentes de datos
En primer lugar, se realizaron bsquedas en las siguientes bases de datos: Medline (1966-2006; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed ), Embase (19882006; http://www.embase.com ), Y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados ( http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_articles_fs.html , Con la bsqueda llevada a cabo el 24 de abril de 2006) utilizando los trminos de bsqueda "diarrea /", "diarr $ (TW)", "diarrea (TW)", y "la loperamida /" o "Imodium" [8]. En el MEDLINE y EMBASE bases de datos, estudios aleatorios se identificaron mediante la limitacin de nuestros estudios de "ensayo controlado aleatorio", "estudio multicntrico", "ensayo clnico controlado", o "ensayo clnico". En segundo lugar, se realizaron bsquedas en las bibliografas de los ensayos clnicos conocidos y de artculos de

revisin elegibles para otras publicaciones. En tercer lugar, se estableci contacto con las principales organizaciones de salud que se centran en la prevencin de la diarrea y el tratamiento, los principales investigadores en el campo, y las principales compaas farmacuticas que fabrican la loperamida (McNeil Consumer Healthcare, http://www.imodium.com ) Para pedir detalles de otros ensayos clnicos conocido. Primaria Se contact con los autores para obtener informacin adicional si es necesario. Conferencia procedimiento no se registraron. Publicaciones se incluyeron en todos los idiomas.

Seleccin de estudios
Se evalu cada ensayo para su inclusin en la revisin sobre la base de cuatro criterios: diseo del estudio (ensayo controlado aleatorio), la poblacin estudiada (menores de 12 aos y de edad con diarrea aguda), intervencin (loperamida versus control), y la disponibilidad de los resultados diarrea datos sobre la duracin o gravedad. Estudios de cumplir los cuatro criterios fueron incluidos. Estudios de la combinacin de loperamida y otro frmaco, como por ejemplo un antibitico, no se incluyeron.

Las medidas de resultado


Nuestros resultados primarios de inters fueron las caractersticas del curso clnico de la diarrea y la incidencia de eventos adversos. Las medidas de intensidad de la diarrea incluyen la duracin (en das), la frecuencia (nmero de deposiciones por da), y el volumen de materia fecal. Acontecimientos adversos graves fueron considerados como leo, letargo, o la muerte.

La calidad metodolgica de los estudios


Registramos cuatro aspectos del diseo del estudio: el ocultamiento de la asignacin, la generacin de la secuencia de asignacin, el cegamiento y la inclusin de todos los participantes al azar. El ocultamiento de la asignacin, la generacin de la secuencia de asignacin, el cegamiento y el tratamiento de evaluador se clasificaron como adecuado, no es suficiente, o poco claros. El ocultamiento de la asignacin se clasific como adecuado (los pacientes y los investigadores de la inclusin de pacientes no puede prever la cesin), insuficiente (los autores no informaron una asignacin de ocultacin o enfoque inform de un enfoque que no puede considerarse adecuada), o poco claras (ocultamiento de la asignacin se dijo, pero la mtodo utilizado no fue descrito). Generacin de la secuencia de asignacin se clasifican como adecuados (secuencias son adecuados para evitar el sesgo de seleccin, y el mtodo utilizado se describe), insuficiente (secuencias podran estar relacionados con el pronstico), o poco claras (generacin de la secuencia de asignacin se dijo, pero el mtodo no se ha descrito) . El ciego fue clasificada como doble ciego (ni el paciente ni el proveedor de cuidado / evaluador sabe qu tratamiento se da), simple ciego (paciente o proveedor de atencin / evaluador es consciente del tratamiento que se da, y abierto (todas las partes son conscientes de tratamiento). Inclusin al azar de todos los participantes se clasific como adecuado, si ms del 90% de los pacientes asignados al azar se incluyeron en la intencin de tratar el anlisis, o inadecuada, si no est claro o si menos del 90% de los pacientes se incluyeron en la intencin de tratar anlisis. Los estudios no fueron excluidos, sobre la base de la calidad metodolgica de los ensayos, pero esta informacin fue utilizada en el anlisis de sensibilidad.

Abstraccin de datos
Los datos fueron extrados de forma independiente por dos autores (STL y DCG) y cualquier desacuerdo se resolvi por consenso.

Caractersticas de Estudios
Datos descriptivos de cada ensayo, incluidos los detalles de los participantes (es decir, la edad), el pas de juicio, los agentes patgenos de materia fecal, los detalles de la intervencin (incluido el estudio de la medicacin y dosis), y la definicin de los resultados. Nuestra evaluacin de la heterogeneidad clnica se centr en la loperamida dosis y la definicin de diarrea resolucin a travs de los ensayos.

Mtodos Estadsticos
Publicaciones comn con las medidas de resultado fueron incluidos en un meta-anlisis. Nos resumi relaciones de riesgo y las diferencias de medias entre los estudios utilizando principalmente el de efectos fijos mtodo: el de Mantel-Haenszel mtodo para los resultados dicotmicos, o el mtodo de la varianza inversa para los resultados continuos [9 - 11]. Los datos sobre la diarrea en cuenta las primeras 24 h fueron resumidos mediante el registro de contar con la ratio de cada estudio y la varianza inversa pesos [12, 13]. Se utiliz el de efectos aleatorios mtodo de DerSimonian y Laird para ver si esto cambi los resultados [9 - 11]. Hemos realizado las pruebas de deteccin de uso de la heterogeneidad de Mantel-Haenszel o la varianza inversa mtodos [9 - 11]. Los resultados adversos son poco frecuentes; a la estimacin del 95% intervalos de confianza (IC) para el riesgo acumulativo de un evento adverso en cada ensayo brazo, hemos utilizado exacta (Clopper-Pearson) binomial mtodos [9, 14, 15]. Para obtener la diferencia de riesgo agrupados estimaciones, hemos utilizado la de Mantel-Haenszel mtodo [9 - 11]. Subanalyses se han previsto a priori para determinar si la dosis de loperamida, la definicin de diarrea resolucin, la localizacin de la poblacin objeto (ambulatorio o de hospitalizacin), la calidad metodolgica, o agente infeccioso (bacteria o virus aislado en las heces) modific el efecto de la loperamida en diarrea o explicarse cualquier heterogeneidad visto. Preplanned subanalyses se realizaron slo si la caracterstica de inters se inform en tres o ms estudios. Todos los anlisis se realizaron utilizando Stata 8.0 (Stata, College Station, Texas, Estados Unidos) [9, 10, 12].

Resultados
Seleccin de estudios
La bsqueda inicial de estudios con loperamida tratamiento de la diarrea infecciosa dado 345 artculos. Examen de los resmenes y la exclusin de irrelevante y artculos duplicados dado 91 artculos (Figura 1]. Key investigadores en el campo no sugiri ningn ensayos adicionales. De los 91 artculos examinados, estamos excluidos 34 estudios sin

grupo control, 16 estudios en los que menores de 12 aos de edad y no se incluyeron, un estudio donde no hemos podido determinar el nmero de menores de 12 aos y de edad, y 24 estudios que no cumplen otros criterios de inclusin, dejando 16 estudios que cumplieron los cuatro criterios de inclusin (Figura 1] [16 - 31]. Se excluy un estudio porque slo subanalysis resultados fueron presentados [29]. Otros dos estudios no se incluyeron en la revisin sistemtica, porque ni los efectos adversos resultados ni datos que podran combinarse estaban disponibles en cualquiera de los estudios [28, 30].

Caractersticas de Estudios
Los 13 ensayos incluidos estudiaron 1788 nios menores de 12 y: 975 nios asignados a la loperamida y 813 asignados a placebo. De los 13 estudios, seis estudios usaron dosis loperamida 0,25 mg / kg / d, cuatro estudios utilizaron dosis> 0,25 mg / kg / d, y tres estudios utilizaron dosis mximas claro (Tabla 1]. Definiciones de resolucin de la diarrea no son uniformes en todos los estudios (Tabla 1]. Aunque cuatro de cada 13 estudios resolucin diarrea se define como el momento de la ltima unformed heces [16, 17, 26, 31], cuatro estudios de diarrea se define como el cambio de resolucin en materia fecal coherencia [22], <15 g de materia fecal / kg / d [24], dos o menos lquido / heces blandas / d [18], o volver a la normalidad intestinal hbitos [21], y cinco estudios no informen sobre sus criterios para la diarrea de resolucin [19, 20, 23, 25, 27] . La mayora de los pacientes fueron slo levemente deshidratado, tena un no bacteriana causa de su diarrea, diarrea y haba para menos de 3 d antes de la matriculacin en los estudios (Tabla 1]. La mayora (11/13) estudios informaron que los pacientes recibieron la terapia de rehidratacin oral, adems de la medicacin [17,19-21,23-27,31]. Slo cuatro estudios especficamente mencion que algunos de sus pacientes recibieron rehidratacin intravenosa de fluidos, adems de la terapia de rehidratacin oral [17 - 19, 27]; dos estudios no informaron la hidratacin mtodo utilizado [16, 22]. A principios refeeding se inform en cuatro estudios [23, 24, 26, 31]; restriccin slo para la terapia de rehidratacin oral en las primeras 24 h se inform en dos estudios [20, 25] y seis estudios no informaron sobre las prcticas de alimentacin [16 -- 19, 22, 27].

La calidad metodolgica de los ensayos


Generacin de la secuencia de asignacin se inform en slo seis de los 13 estudios (Tabla 2] [17, 19, 21, 25, 26, 31]. El ocultamiento de la asignacin se inform en siete estudios [17, 19 - 21, 25, 26, 31]. Aunque nueve ensayos fueron a doble ciego [16, 17, 19 - 21, 25 - 27, 31], cuatro de ellas fueron abiertas [18, 22 - 24]. La mayora (11/13) ensayos informaron la inclusin de ms del 90% de todos los participantes al azar en su anlisis [17 - 26, 31]. Slo seis estudios cumplieron los cuatro indicadores de la calidad metodolgica que hemos utilizado [17, 19, 21, 25, 26, 31], y de sas, slo cuatro proporcionado los datos de resultado que podran combinarse [17, 19, 21, 31].

Los datos cuantitativos de sntesis

Discusin

Loperamida parece disminuir la diarrea duracin y frecuencia en los nios cuando se utiliza como un complemento para la va oral o intravenosa de rehidratacin. En comparacin con los pacientes que recibieron placebo, los pacientes que fueron asignados al azar a loperamida fueron 34% menos probabilidades de haber tenido diarrea 24 despus de haber comenzado la terapia y el 41% menos probabilidades de haber tenido diarrea 48 h despus del inicio de la terapia, haba 0,8 menos das de diarrea, y tena un 16% de reduccin en las heces diarreicas en las primeras 24 h de tratamiento. Acontecimientos adversos graves de la muerte, leo, o letargo slo se inform en nios menores de 3 y de edad. Nuestro examen debe ser evaluada con arreglo a las siguientes limitaciones en mente. En primer lugar, aunque seal a nuestra revisin de una extensa bsqueda y no se limit por idioma, actas de congresos no se registraron. Por lo tanto, es posible que la informacin adicional de las actas de congresos que no dio lugar a una publicacin separada y que no fueron sealadas por los investigadores en el campo se ha perdido. En segundo lugar, nuestra meta-anlisis se vio limitado por una falta de coherencia en las medidas de resultado, y esto limita nuestra capacidad para combinar los resultados a travs de muchos ensayos. A pesar de que informe sobre los resultados de 13 estudios, no todos los estudios presentados los resultados que podran resumirse. Volumen de materia fecal no se puede resumir porque slo un estudio inform el volumen de materia fecal con desviaciones estndar. Adems, para muchos los resultados, no se informaron los resultados. No hemos podido examinar si los pacientes recibieron la administracin de lquidos por va intravenosa u hospitalizacin por estos resultados eran tan pocas veces. Los estudios no informaron si la loperamida impidi la progresin de agudos para la diarrea persistente. En tercer lugar, se encontraron pruebas de heterogeneidad para algunos resultados. No hemos podido cuenta de la heterogeneidad observada en varios anlisis de subgrupos. A pesar de esta heterogeneidad, tanto de efectos fijos y efectos aleatorios resmenes fueron consistentes con los efectos beneficiosos de la loperamida en las estimaciones generales, la heterogeneidad indica el tamao de la prestacin vara de algn otro factor que no hemos podido identificar. En cuarto lugar, no est claro el grado de representatividad de los nios reclutados en los estudios se compararon con todos los nios con diarrea en todo el mundo. Aunque muchos estudios incluidos los nios con deshidratacin leve, varios estudios no informaron de hidratacin estado [16, 18, 22, 31], o expresamente excluidos los nios con moderadas [31] o deshidratacin severa [22, 24, 25, 31] (Tabla 1] . Ningn estudio inform el estado nutricional, y varios ensayos especficamente excluy a los pacientes que estn malnutridos [21, 22, 24, 25]. Si bien la mayora de los estudios incluyeron pacientes con diarrea bacteriana de las fuentes, varios estudios no informaron diarrea etiologa o expresamente excluidos los pacientes que tenan diarrea con sangre [24, 25, 31]. Adems, varios estudios especficamente excluy a los pacientes que fueron sistemticamente malos [21, 22, 24, 25, 31], o requiere antibiticos [21, 24, 31]. Por ltimo, aunque se informaron eventos adversos graves en los nios menores de 3 y de la edad, edad de la prevalencia de eventos adversos no puede ser calculado desde los estudios inform de que ni el recuento de los eventos adversos de la edad del nio ni el recuento del nmero total de nios en cada categora de edad. Nuestra prevalencia de

acontecimientos adversos graves es una subestimacin de los nios menores de 3 y una estimacin excesiva y para los nios y 3 y mayores. Adems, estudios controlados aleatorios puede no ser la mejor manera de determinar la incidencia de eventos adversos poco frecuentes. Nosotros siempre tanto la prevalencia de eventos adversos graves (leo, letargo, y la muerte) y la prevalencia de una versin ampliada de eventos adversos graves (incluyendo somnolencia y distensin abdominal), ya que las distinciones entre la somnolencia y letargo, y entre distensin abdominal y el leo, no se definido en los estudios. Antes de utilizar la loperamida, los proveedores de salud y los padres deben considerar el beneficio potencial de si la disminucin de la duracin de la diarrea 1 d vale la pena el riesgo potencial de efectos adversos. Los nios que estaban malnutridos, tenan diarrea con sangre, fueron sistemticamente malos, o estaban moderadamente o gravemente deshidratados son a menudo excluidos de estos ensayos, a fin de loperamida probablemente no debera ser utilizado en esa poblacin. Para los nios menores de 3 y, el riesgo de acontecimientos adversos graves probablemente supere el beneficio de un potencial 1-d reduccin de la duracin de la diarrea. Adems, desde la loperamida parece eficaz en dosis tan bajas como 0.1-0.25 mg / kg / d, la dosis eficaz ms baja se debe utilizar para tratar de minimizar el riesgo de sobredosis loperamida. Los resultados de nuestra revisin sistemtica y meta-anlisis son compatibles con un examen anterior sobre la eficacia y seguridad de la loperamida en adultos [32]. En 1990 su examen de la eficacia y seguridad de la loperamida para la diarrea aguda en adultos, Ericsson et al. lleg a la conclusin de que la loperamida es efectiva y segura para el tratamiento de la diarrea [32]. Los autores revisaron cinco estudios de loperamida entre las personas y de 8 aos y mayores y se incluirn estudios que compararon la loperamida a otra droga (como difenoxilato o el subsalicilato de bismuto) [32]. Para nuestro conocimiento, nuestro estudio es la primera revisin sistemtica y meta-anlisis que se centra en la eficacia y seguridad de la loperamida en nios. Los estudios futuros de la diarrea podran beneficiarse de una definicin clara de diarrea mnima severidad para su inclusin en un juicio, las definiciones de resolucin de la diarrea, y los resultados con los medios y las desviaciones estndar que podran combinarse, como la duracin de la diarrea, conde de heces diarreicas a las 24 h, y nmero de pacientes con diarrea resolucin a las 24 h. Si estas definiciones y los resultados se utilizaron constantemente en todos los estudios sobre la diarrea aguda, estudios seran ms susceptibles de ser resumidos mediante meta-anlisis de las tcnicas. Rango logartmico pruebas (una comparacin de las curvas de supervivencia que muestra la rapidez con diarrea resuelto en la loperamida y grupos de control) [13] puede ser la prueba ms apropiada en algunas situaciones, sin embargo, entre ellos un resultado que puede ser fcilmente combinada en el meta-anlisis puede ser til. Adems, los futuros estudios de los nios podran beneficiarse de la presentacin de resultados y datos de eventos adversos por ao de edad y el brazo de tratamiento, como la edad puede modificar un nio de la respuesta al tratamiento y el riesgo de eventos adversos. La terapia de rehidratacin oral y principios de refeeding debe seguir siendo el centro de gestin de la diarrea. Loperamida puede considerarse como un complemento a la terapia de rehidratacin oral y principios de refeeding. Dado que la diarrea suele ser autolimitado de la enfermedad en las sociedades industrializadas, los mdicos y las familias deben sopesar la posibilidad de eventos adversos en contra de una modesta mejora en la diarrea. En los nios que tienen menos de 3 y, desnutridos, moderada o severamente deshidratados, sistmicamente enfermo, o tiene diarrea con sangre, los eventos adversos

superan los beneficios, incluso a dosis 0,25 mg / kg / d. En los nios que tengan una antigedad superior a 3 y no con / mnima deshidratacin, la loperamida puede ser un til complemento de la rehidratacin oral precoz y refeeding.

Apoyo a la Informacin
QUOROM Checklist
(33 KB DOC) Archivo Damos las gracias a Susan L. Klawansky, MLS, AHIP de asistencia en bsqueda en bases de datos. Damos las gracias a Jodi Smith, MD, MPH; Isabelle PeytremannBridevaux, MD, MPH; Jyh-Lurn Chang; Paula Lozano, MD, MPH, y Ken F. Linnau, MD para el apoyo a la traduccin. Damos las gracias a MaryJane Antes, PhD para obtener informacin adicional sobre su papel [31]. Damos las gracias a Thomas B. Newman, MD, MPH; Anthony Philipps, MD, y Robert Byrd, MD, MPH para reflexivo crtica del manuscrito.