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NEFROPATIA DIABTICA


DRA. ROSA CHEA VINE
FACULTAD MEDICINA SEDE SUR




INTRODUCCIN

La Nefropata Diabtica (ND) ha llegado a ser la causa ms frecuente de Insuficiencia
Renal Crnica terminal en el mundo. Alrededor de un 34% de los pacientes en hemodilisis
en Chile son diabticos. Esto se debe al dramtico aumento en las ltimas dcadas de la
Diabetes Mellitus tipo 2 asociado a los estilos de vida de la poblacin, a la mayor sobrevida
de estos pacientes y a su libre ingreso a los sistemas de sustitucin renal, que previamente
eran ms limitados.

Si bien la Diabetes tipo 1 presenta una ligera mayor incidencia de nefropata diabtica y
evolucin a insuficiencia renal, la Diabetes Mellitus tipo 2 es mucho ms prevalente (90% )
y es la responsable del grueso de estos pacientes.
Estudios recientes han demostrado que la ND se puede prevenir o disminuir su progresin
en forma significativa mediante mltiples intervenciones. Sin embargo, estas deben ser
implementadas en forma precoz en el curso de su evolucin.


EPIDEMIOLOGIA

La historia natural de la ND est mejor estudiada en la Diabetes Mellitus tipo 1 ya que se
puede evaluar desde el momento del diagnstico.

La prevalencia de la nefropata diabtica, es decir presencia de proteinuria clnica (ms de
300 mg/ 24 horas) en la DM tipo 1 era alrededor de 25% a 45% y la ocurrencia de
insuficiencia renal crnica terminal era de 4% a 17 % a 20 aos. Esto ha cambiado
significativamente en las ltimas dcadas con el control glicmico estricto, el tratamiento
agresivo de la HTA y de la dislipidemia y el uso especfico de los Inhibidores de la ECA
(IECA) y los bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II (ARA II).

La excrecin de pequeas cantidades de albumina en la orina, llamada microalbuminuria es
un fuerte predictor de la aparicin de proteinuria clnica posterior. Esta microalbuminuria
debe ser persistente, en al menos dos de tres determinaciones en un lapso de 6 meses.
Otras causas de microalbuminuria en pacientes diabticos son la Hipertensin arterial, la
obesidad, el ejercicio fsico vigoroso, enfermedades agudas y crnicas y la insuficiencia
cardaca.

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DEFINICIONES MICRO Y MACROALBUMINURIA


NORMAL MICROALBU
MINURIA
MACROALBU
MINURIA
SPOT
mg alb /gr creat
(muestra orina
aislada matinal)
< 30 30 - 300 > 300
mg/24 horas < 30 30 - 300 > 300



Al igual que en la Diabetes Mellitus tipo 1, algunos pacientes con microalbuminuria
pueden presentar regresin de sta, particularmente quienes tienen buen control glicmico.
La nefropata diabtica se presenta clnicamente con proteinuria luego de 10 a 15 aos de
evolucin de la diabetes, si a los 20 a 25 aos el paciente no tiene proteinuria la
probabilidad de que tenga compromiso renal es muy baja.

La prevalencia de nefropata diabtica en la Diabetes Mellitus tipo 2 es menor, excepto en
algunos grupos de riesgo como los Indios Pima en que puede llegar al 50% a los 20 aos.
Al igual que en la DM tipo 1 el compromiso renal ha ido disminuyendo en la medida de
tratamientos ms agresivos. El estudio ms importante United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS) efectuado en 5000 Diabticos tipo 2 mostr a los 10 aos desde
el momento del diagnstico 30% de microalbuminuria, 5% de macroalbuminuria y 0,8% de
elevacin de la creatinina o requerimiento de remplazo renal.


PATOGENIA

Existen diferentes mecanismos patognicos involucrados en la nefropata diabtica, por
ejemplo la glomeruloesclerosis se produce por la hiperfiltracin glomerular resultante de
vasodilatacin renal y tambin por isquemia secundaria al estrechamiento de los capilares
por hialinosis. Los principales mecanismos son:

Hiperfiltracin glomerular; por aumento del factor 1 de crecimiento similar a la insulina.
Este mecanismo es de gran importancia revelado por el gran beneficio del uso de
inhibidores de la ECA y/o bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II.

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Hiperglicemia y AGEs; la hiperglicemia produce directamente expansin mesangial y
apoptosis, a nivel de la circulacin y tejidos se forman productos de glicosilacin no
enzimtica de protenas que daan la microvasculatura.
Citoquinas; hay activacin de citoquinas, elementos profibrticos, inflamatorios y factores
de crecimiento que estn involucrados en la expansin mesangial. El TGF-beta disminuye
con la administracin de Inhibidores de la ECA.
Prorenina: el bloqueo de los receptores de prorenina previene la nefropata en modelos
experimentales en ratas.

HISTOLOGIA

Hay tres cambios histolgicos caractersticos de la Diabetes, expansin mesangial,
engrosamiento de la membrana basal glomerular y esclerosis glomerular. Estas
alteraciones histolgicas aparecen antes de la presencia de microalbuminuria. En estadios
avanzados se puede observar apariencia nodular por el acmulo de material de membrana
basal denominada lesin de Kimmelstiel-Wilson. Fig. 1 y 2



Fig 1











Microscopa de luz que
muestra esclerosis
glomerular difusa y
nodular (N) en
nefropata diabtica.
Helmut Rennke, MD.

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Fig. 2



CUADRO CLINICO Y EVOLUCIN

La ND es un sndrome clnico caracterizado por proteinuria persistente, lenta declinacin
de la VFG, aumento de la PA, y elevada morbimortalidad cardiovascular. La formacin de
edemas perifricos es el sntoma ms precoz, incluso con funcin renal preservada.

La nefropata diabtica se ha clasificado en dos grandes estadios: una fase preclnica en que
se caracteriza por la presencia de aumento de la VFG, microalbuminuria persistente y en la
biopsia renal se encuentra aumento de la matriz mesangial y de la membrana basal
glomerular. Esta fase inicial puede presentar regresin funcional e incluso histolgica, con
el control estricto de la glicemia.

En un 30% de los casos se asocia a Hipertensin arterial.
La fase clnica se caracteriza por aparicin de proteinuria franca (>300 mg/24 horas),
progresiva declinacin de la VFG y dao glomerular con aspecto nodular y esclerosis.
Fig 3. Tambin aparece dao vascular, atrofia tubular y fibrosis interticial.
La proteinuria puede aumentar hasta rango nefrtico y en el sedimento de orina
caractersticamente no se acompaa de microhematuria o elementos inflamatorios. La
presencia de estos debe hacer sospechar una etiologa diferente a la diabtica.
A medida que progresa la nefropata los requerimientos de insulina e hipoglicemiantes
orales disminuyen pues la metabolizacin renal de la insulina disminuye. Por lo tanto en
fases avanzadas estn ms expuestos a hacer eventos de hipoglicemia si no se ajustan las
dosis de insulina y/o antidiabticos orales.

Existen patologas asociadas que tambin pueden afectar el rin en la Diabetes Mellitus:
Infecciones urinarias a repeticin, vejiga neurognica, cardiopata coronaria,
arterioesclerosis, gastroparesia, enteropata.

Microscopa
electrnica en
nefropata diabtica
que muestra
engrosamiento de la
membrana basal
glomerular (GBM) 2 a
3 veces el tamao
normal.
Helmut Rennke, MD.

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Fig. 3 Evolucin Nefropata Diabtica




RELACION ENTRE NEFROPATIA DIABTICA Y RETINOPATIA

Los pacientes Diabticos tipo 1 con nefropata diabtica prcticamente siempre tienen
otras manifestaciones de dao microvascular como la retinopata y neuropata, que
usualmente preceden al dao renal. En la Diabetes Mellitus tipo 2 la relacin no es tan
predecible, se ha reportado alrededor de 50% de retinopata en pacientes portadores de
nefropata diabtica demostrada por biopsia renal.

Por lo tanto en pacientes diabticos que se presenten con insuficiencia renal crnica se
puede atribuir como causa de la nefropata a la Diabetes si proteinuria y retinopata estn
ambas presentes. Se debe sospechar otras causas de dao renal si la evolucin de la
Diabetes tipo 1 es menor a 5 aos, no hay presencia de retinopata, el sedimento urinario es
activo con eritrocitos y cilindros celulares, o hay rpida evolucin hacia insuficiencia renal.


DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnstico diferencial se debe hacer con otras patologas que se presentan con
glomeruloesclerosis nodulares en que hay depsito de distintas sustancias como la
Amiloidosis, Enfermedad por Cadenas Livianas en que se depositan Inmunoglobulinas,
enfermedades de depsito glomerular como la Glomerulonefritis Fibrilar e Inmunotactoide,
y otras glomerulonefritis membranoproliferativas.






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TRATAMIENTO Y PREVENCION

CONTROL GLICEMICO ESTRICTO Sus beneficios dependen del estadio clnico y el
grado de normalizacin de la glicemia. Esto est bien establecido en la DM tipo 1 donde
puede revertir parcialmente la hipertrofia glomerular y la hiperfiltracin, puede demorar la
aparicin de la nefropata y su progresin. (Estudio DCCT)

En DM tipo 2 el estudio UKPDS tambin demostr una disminucin en la prevalencia de
microangiopata en el grupo con HBA1 < 7% con respecto al grupo control que tena
HBA1 de 7,9%.

Una vez aparecida la proteinuria clnica el control glicmico estricto tiene un beneficio
menor, pero logra estabilizar el dao e incluso en pacientes trasplantados de pncreas que
logran euglicemia puede haber reversibilidad histolgica de los cambios en membrana
basal y volumen de matriz mesangial.

HIPERFILTRACION GLOMERULAR Es el marcador ms precoz de ND especialmente
en DM tipo 1, est mediada por vasodilatacin de la arteria aferente como tambin
vasoconstriccin de la arteriola eferente, mecanismos hemodinmicas que producen
aumento de la presin intraglomerular. Su reduccin fundamentalmente con el uso de
IECA o Bloqueadores ARA II puede prevenir la aparicin de la nefropata, no as con el
uso de otros hipotensores. Tambin la restriccin proteica de la dieta o el uso de
bloqueadores de canales de calcio no-dihidropiridnicos como el Diltiazem pueden
disminuir la progresin pero en combinacin con los anteriores.

La restriccin proteica para disminuir la progresin del dao renal no est suficientemente
probada en la ND, hay estudios que han mostrado cierto beneficio sin embargo se trata de
pacientes que ya se han sometido a restriccin de grasas y carbohidratos, agregar
restriccin de protenas induce a mayor problema en la adherencia y potencial malnutricin.

MICROALBUMINURIA Es una expresin de endotelio disfuncionante, se le considera un
marcador precoz de ND y un factor de riesgo de morbimortalidad cardiovascular. En DM
tipo 1 el uso de IECA disminuye la aparicin de nefropata y enlentece su progresin,
incluso en pacientes normotensos. El uso de IECA en combinacin con bloqueadores ARA
II parece tener efecto aditivo antiproteinrico. En DM tipo 2 est ms estudiado el efecto
de los bloqueadores de ARA II con efectos similares.

HIPERTENSIN ARTERIAL Est claramente establecido que el tratamiento de la HTA
particularmente con IECA en la DM tipo 1 disminuye la progresin de la nefropata
diabtica. Este efecto va ms all de la normotensin pues a igual PA lograda con otros
hipotensores, es mejor el efecto de los IECA en disminuir la progresin. El efecto
beneficioso se logra incluso en etapa avanzada con presencia de sndrome nefrtico, se
observa disminucin de la proteinuria y estabilizacin de la funcin renal. La asociacin de
IECA y bloqueadores ARA II parece ser sumativa pero an hay poca evidencia a largo
plazo.

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En DM tipo 2 hay ms estudios con bloqueadores de ARA II, pero IECA tendra un efecto
beneficioso similar. Uno de los principales estudios es el Irbesartan Diabetic Nephropathy
Trial (IDNT) en ms de 1700 diabticos tipo 2 con nefropata (creatinina promedio
1,7mg/dl). El grupo Irbesartan comparado con Amlodipino y placebo mostr a 2,7 aos
20% menos de complicaciones como doblar la creatinina, IRC, o muerte por cualquier
causa. El otro estudio importante es el RENAAL en 1500 diabticos tipo 2 con nefropata
(creatinina promedio 1,9 mg/dl ). Compararon Losartn contra placebo, ambos en adicin a
tratamiento hipotensor no IECA. Demostraron 25% menos probabilidades de doblar la
creatinina o de llegar a IRC a 3,4 aos. En este estudio se estableci que el factor ms
importante en la progresin de dao renal es el grado de proteinuria inicial y a los seis
meses de tratamiento.

El estudio UKPDS en DM 2 demostr que por cada 10 mmHg de disminucin de la PA
sistlica hay una disminucin en 12% de las complicaciones, el menor riesgo se obtuvo con
PA sistlica de 120 mmHg, esto tambin fue demostrado en DM1 , bajo esta cifra aumenta
el riesgo de morbimortalidad de causa cardiovascular. El lmite de PA diastlica sera
85 mmHg.

Hay otros hipotensores con efecto antiproteinrico como los bloqueadores de calcio no
dihidropiridnicos (diltiazem, verapamilo, no amlodipino, nifedipino ni nitrendipino). Los
antialdosternicos han demostrado utilidad en grupos pequeos pero tienen riesgo de
hiperkalemia en estos pacientes. Los betabloqueadores tienen efecto variable. La
restriccin de sal es muy importante pues una dieta alta en sodio disminuye el efecto
antiproteinrico de los IECA y bloqueadores ARA II.

DISLIPIDEMIA

La hiperlipidemia es frecuente en la DM, aparte de acelerar la ateroesclerosis sistmica
promueve el desarrollo de glomeruloesclerosis en el rin diabtico. En un estudio
prospectivo en DM tipo 1 el colesterol total > 220 mg/dl se asoci a peor pronstico renal y
el tratamiento con estatinas disminuy la progresin del dao renal. Hay pocos estudios
que muestren el beneficio del tratamiento hipolipemiante en forma independiente como
prevencin de la nefropata diabtica. En el estudio Diabetes Atherosclerosis Intervention
Study en 314 diabticos tipo 2, el grupo tratado con fenofibrato mostr menor incidencia de
aparicin de microalbuminuria y disminucin de la proteinuria en forma significativa
comparado con placebo. El efecto beneficioso del fenofibrato podra estar relacionado con
la supresin de inflamacin y disminucin de la produccin de colgeno tipo 1 en las
clulas mesangiales.

OBESIDAD

La baja de peso en diabticos obesos puede producir una marcada disminucin en la
proteinuria. En un estudio randomizado en 30 pacientes con sobrepeso (IMC> 27 KG/M2)
el grupo con dieta mostr una significativa disminucin de la proteinuria a los 5 meses de
tratamiento comparado con el grupo control ( el grupo con dieta baj un promedio de 4%
del peso basal), sin embargo no se demostr diferencias en la funcin renal.

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El enfoque actual del tratamiento de la nefropata diabtica es el tratamiento intensivo
combinado, que englobe los mltiples factores involucrados incluyendo hiperglicemia,
hipertensin arterial y dislipidemia. Como lo demuestra el Steno Study Effect of
Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes (Gaede, NEJM 2008) con una
reduccin en 20% de mortalidad por cualquier causa en pacientes con microalbuminuria, y
disminucin de 13% muerte cardiovascular. Tambin demostr disminucin significativa
en aparicin de complicaciones de microangiopata como nefropata, retinopata y
neuropata autonmica.

DIALISIS Y TRASPLANTE

Una vez producida la insuficiencia renal crnica se debe iniciar terapia de reemplazo renal
ms precozmente que en el resto de las nefropatas no diabticas, alrededor de los 15 ml/m
de VFG e incluso antes si existe hipervolemia importante o HTA de difcil manejo o el
paciente est anorxico y caquctico.

La modalidad de dilisis est supeditada a las preferencias y caractersticas de cada
paciente. La gran mayora de ellos se encuentra en hemodilisis, aunque la dificultad en los
accesos vasculares por la ateromatosis generalizada es causa de gran morbimortalidad. La
peritoneodilisis no presenta los problemas de accesos vasculares pero s hay aumento de
peso y obesidad por la gran ganancia de glucosa y caloras desde los lquidos de dilisis.
En cualquiera de las dos modalidades los pacientes diabticos presentan una mortalidad
mucho mayor que los pacientes no diabticos, y esto est dado fundamentalmente por
causas cardiovasculares. Hay consenso en que la mejor terapia en diabticos con uremia es
el trasplante renal. La sobrevida del paciente diabtico en lista de espera es de alrededor de
8 aos y post trasplante 19 aos, una vez superado el mayor riesgo perioperatorio.

El trasplante simultneo de rin y pncreas en pacientes con DM tipo 1 muy
seleccionados han mostrado excelente evolucin con regresin de las complicaciones
microvasculares.


RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Y PREVENCION

SCREENING DEBE SER ANUAL
- DM 1 se debe iniciar 5 aos despus del diagnstico (A)
- DM 2 desde el diagnstico (B)
- Razn albuminuria mg/ creatinina gr. en muestra de orina (B)
- Creatinina plasmtica y estimacin de VFG (B)
- Microalbuminuria debe confirmarse con 2 muestras ms en los prximos 3 a 6
meses (B)

TRATAMIENTO HIPERGLICEMIA
- El tratamiento intensivo previene o enlentece la ND.
- Objetivo: Hb A1C < 7% independiente de la funcin renal.(A)

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TRATAMIENTO HIPOTENSOR
- Uso de IECA o ARA, usualmente asociado a un diurtico(A)
luego B bloqueadores o Bloqueadores canales de calcio no dihidropiridnicos.
- OBJETIVO: PA < 130/80 (B)
- Monitorear funcin renal e hiperkalemia al inicio o cambios de tratamientos (E)

TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE
- Objetivo teraputico LDL < 100 mg/dl (B)
- Opcin teraputica < 70 mg/dl
- LDL > 100 mg/dl debe usar ESTATINAS

DIETA HIPOPROTEICA
- La ingesta diaria de protenas en ND debe restringirse a 0,8 gr/Kg peso/da.(B)

TRATAMIENTO ANTIPROTEINURICO
- Diabticos normotensos con macro o microalbuminuria deben ser tratados con
IECA o Bloqueadores ARA II (C)
- Disminuir o suprimir la albuminuria debe ser un objetivo teraputico en la DM
(C )

TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL
- El tratamiento debe estar enfocado a los mltiples factores de riesgo presentes
presentes en estos pacientes incluyendo la modificacin de estilos de vida (C )
- El ndice de Masa Corporal debe ser 18,5 A 24,9 Kg/m2



BIBLIOGRAFIA

1.- Brenner and Rectors The Kidney >Edited by@Barry M. Brenner- 8
th
ed.
2.- Standards of medical care in Diabetes-2008. American Diabetes Asociation 31 (1):S12.
(2008)
3.- KDOQI Clinical Practice Guidelines and Practice Recommendations for Diabets and
Chronic Kidney Disease. American Journal of Kidney Disease Vol 49,N2,Suppl 2,
February 2007.
4.- UpToDate Online 17.1
5.- Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 Diabetes. New England
Journal of Medicine 2008; 358:580-91.
6.- The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy.
The Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993 Nov 11;329(20):1456-62.
7.- The beneficial effect of angiotensin-converting enzyme inhibition with captopril
on diabetic nephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria.
North American Microalbuminuria Study Group. Am J Med. 1995 Nov;99(5):497-504.
8.- Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic

11
nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control
and Complications (DCCT) Research Group. Kidney Int. 1995 Jun;47(6):1703-20.
9.- Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with
convencional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS)
The Lancet Vol 352- September 12, 1998.



CASO CLINICO N 1

Una mujer de 61 aos, portadora de Diabetes Mellitus tipo 2 diagnosticada 4 aos atras, en
tratamiento con glibenclamida y metformina, es llevada al servicio de urgencias por su
familia por un cuadro de 6 das de evolucin de anorexia, nuseas y vmitos, gran
compromiso del estado general y somnolencia. Refieren que previo al cuadro actual se
encontraba asintomtica, aunque no se controlaba en forma regular.
A su ingreso se encuentra soporosa, plida, aliento urmico, edema de extremidades
inferiores, PA 150/90, pulso 80 por minuto, sin signos de focalizacin neurolgica.
Exmenes ingreso:

BUN 86 mg/dl creatinina 6,5 mg/dl glicemia 101 mg/dl
Na 137 mEq/L K 4,5 mEq/L Cloro 100 mEq/L
EOC: proteinuria 300 mg/dl, GR 3-4 por campo, GB 3-4 por campo, cuerpos ovales
grasos1-2 por campo, cilindros hialinos 1-2 por campo.
Ecotomografa muestra RD de 6,5 cm. y RI de 7,5 cm. ambos con parnquima adelgazado,
sin hidronefrosis ni litiasis.

Usted sospecha que la causa de la insuficiencia renal NO se debe a la Diabetes porque hay:
a) Corto tiempo de evolucin desde diagnstico de Diabetes.
b) Presencia de cilindros hialinos y cuerpos ovales grasos.
c) Riones pequeos
d) Proteinuria no en rango nefrtico
e) Porque su glicemia es normal.


Respuesta:
a) Incorrecta. La ND aparece en forma clnica despus de 10 a 15 aos de
evolucin, pero la DM tipo 2 puede hacerse el diagnstico incluso cuando ya
han aparecido las complicaciones crnicas.
b) Incorrecta. Un sedimento de orina no inflamatorio apoya el diagnstico de ND.
c) Correcta. La ND produce riones de tamao normal o aumentados por el
aumento del volumen glomerular.
d) Incorrecta. No todos los pacientes con ND hacen sndrome nefrtico.
e) Incorrecta. Una glicemia normal no descarta la presencia de ND, al contrario a
medida que avanza la insuficiencia renal se mejora la diabetes.



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CASO CLINICO N 2

Paciente hombre de 57 aos portador de DM tipo 2 diagnosticada hace 12 aos, en control
y tratamiento regular con hipoglicemiantes orales y enalapril 10 mg dos veces al da. En su
ltimo control hace 6 meses tena una proteinuria de 2,7 gramos en 24 horas, creatinina
plasmtica de 1,3 mg/dl , K plasmtico de 5,3 mEq/L, su mdico le aument la dosis de
enalapril a 20 mg dos veces al da. Ahora viene a control con PA 140/80, discreto edema de
extremidades inferiores, proteinuria de 1,5 gramos en 24 horas, creatinina plasmtica de 1,5
mg/dl. y K plasmtico de 5,4 mEq/L.

Cul(es) es(son) la(s) conducta(s) ms indicada en este caso:
a) Agregar al tratamiento Losartan.
b) Suspender IECA por no lograr objetivo y cambiar por Losartan
c) Suspender IECA por deterioro funcin renal y agregar otro hipotensor no ARA2
d) Agregar antialdosternicos
e) Agregar furosemida


Respuesta:
a) Correcto. El objetivo teraputico es disminuir o suprimir la proteinuria.
La asociacin de IECA y bloqueador de ARA II puede ser beneficiosa.
b) Incorrecto. El efecto antiproteinrico de IECA y bloqueador de ARA II es
sumatorio.
c) Incorrecto. Es esperable un pequeo deterioro de la funcin renal con el uso de
IECA por lo que siempre que se introduzca o se cambie dosis se debe controlar
con creatinina y K plasmtico. Este deterioro no debe ser mayor de un 10%.
d) Incorrecto. El peligro de hiperkalemia en este paciente es muy grande, por K
basal elevado.
e) Correcto. PA an no est en rango deseado (<130/80) y puede manejar el edema
y la hiperkalemia.

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