Broncodilatadores: tratamiento básico

en la EPOC
Madrid 1 de junio 2013

José Antonio Quintano Jiménez.

Lucena (Córdoba)
Objetivos del tratamiento de la EPOC

 Reducir los síntomas crónicos de la

enfermedad
 Disminuir la frecuencia y gravedad de
las agudizaciones
 Mejorar el pronóstico

GesEPOC Arch Bronconeumol 2012

 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPOC
a) BRONCODILATADORES

• BETA-2-AGONISTAS
- De corta duración de acción
- De larga duración de acción

• ANTICOLINÉRGICOS

• COMBINACIONES DE BETA-2-AGONISTAS
Y ANTICOLINÉRGICOS

• METILXANTINAS

b) ANTIINFLAMATORIOS
• GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
• INHIBIDORES DE LA FOSFDIETERASA 4

c) COMBINACIONES DE GLUCOCORTICOIDES + BRONCODILATADORES

d) OTROS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS

 Nivel de gravedad
de GesEPOC

I II III IV
(Leve) (Moderado) (Grave) (Muy grave)

Fenotipo no A-I A-II A-III A-IV

agudizador
A LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+Teofilinas
con enfisema o SABA o SAMA* LABA+ LAMA
bronquitis crónica

B-I B-II B-III B-IV

Fenotipo mixto
B EPOC-Asma LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CI
( ± agudizac.) Valorar añadir teofilina
Valorar añadir IFDE4*

C-I C-II C-III C-IV

Fenotipo
LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+Ci
C agudizador LABA + LAMA Valorar añadir teofilina
con enfisema LABA o LAMA

D-I D-II D-III D-IV

Fenotipo
LAMA o LABA (LABA o LAMA) + LABA+LAMA + (CI o IFDE4) LABA + LAMA + CI + IFDE4
agudizador
D (CI o IFDE4) (LABA o LAMA) + CI + Roflumilast LABA+LAMA + CI o IFDE4
con bronquitis Valorar añadir carbo o NAC** Valorar añadir carbo o NAC**
LABA + LAMA
crónica Valorar añadir teofilinas
LABA o LAMA Valorar añadir antibióticos

Fenotipo
Patient RecommendedFirst Alternative choice Other Possible
choice Treatments

LAMA
SAMA prn or
A or LABA Theophylline
SABA prn or
SABA and SAMA

LAMA SABA and/or SAMA

B or LAMA and LABA
Theophylline
LABA
ICS + LABA
LAMA and LABA or
or
LAMA and PDE4-inh. or SABA and/or SAMA
C LAMA LABA and PDE4-inh. Theophylline

ICS + LABA
ICS + LABA and LAMA or
and/or Carbocysteine
ICS+LABA and PDE4-inh. or
D LAMA LAMA and LABA or
SABA and/or SAMA
Theophylline
LAMA and PDE4-inh.
Tratamiento de la EPOC estable
 Base del tratamiento: broncodilatadores de
larga duración (BDLD).
 Los fármacos que se deben añadir a BDLD dependerán del fenotipo del paciente.
̶ Fenotipo no agudizador, sea enfisema o bronquitis crónica:
BDLD solos o en combinación.
̶ Fenotipo mixto:
BDLD combinados con corticosteroides inhalados (CI).
̶ Fenotipo agudizador con enfisema:
BDLD + CI (+ teofilina según gravedad)
̶ Fenotipo agudizador con bronquitis crónica:
BDLD + CI, inhibidores de la fosfodiesterasa IV o
mucolíticos (según gravedad) o antibióticos de forma
preventiva.

Miravitlles M, et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch
Bronconeumol. 2012.
 Broncodilatadores
 Accion corta
 Beta 2 adrenergicos. Short-acting β-agonists (SABA)
 Salbutamol
 Terbutalina
 Anticolinergicos: Short-acting muscarinic antagonist (SAMA)
 Ipratropio

 Accion Prolongada (BDLD)

 Beta 2 adrenergicos: long-acting β-agonists (LABA)
 Salmeterol
 Formoterol
 Indacaterol
 Anticolinergicos: long-acting muscarinic antagonist (LAMA)
 Tiotropio,
 Aclidinio
 Glicopirronio
 Teofilinas
 !! Roflumilast !!
Broncodilatadores, BDLD,y combinaciones en EPOC

Salmeterol 25 mcg susp inhalacion Dosis: 50mg/12h BEGLAN BETAMICAN

50 mcg povo seco INASPIR SEREVENT

Formoterol Susp inh 12mcg 12/12h Foradil .. Aerolizer ( Foradil
Broncoral Neblik) Foradil neo
Polv caps 12 mcg 9/12h
Broncoral neo .Oxis TBH 4,5 . 9
Polv TBH: 9, 4.5 mcg. Formatris novovolizer.
Formoterol AldoUnion
polvo.Formoterol Stada polvo
Tiotropio Polv caps 18 1/ 24h Spiriva

Sol inh Respimat 2.5 5/24h Spiriva respimat

Aclidinio Polvo caps 322mcg 1/12h EkliraGenuar. BretarisGenuair

Glicopirronio Polvo caps 44 mcg 1/24 Seebre Breezhaler

Indacaterol Sol inha150/300 Ombrez, Hirobriz, Oslif

Salmeterol fluticasona Susp inhalación 25/100; 25/250 50/ 250,500/ 12h Seretide Plusvent Inaladuo

Polvo seco 50/100, 50/250, 50/500 Anasma Brisair

Budesonida/Formoterol Polv seco Turbualer 320/9; 320/9/12h Rilast Simbicort

160/4.5;80/4.5
Broncodilatadores de accion larga

 Beta 2 adrenergicos:
 Salmeterol

 Formoterol

 Indacaterol

 Son de elección en pacientes con síntomas

persistentes

 El salmeterol y el formoterol son comparables

en cuanto a eficacia y efectos adversos
Broncodilatadores de accion larga
 Mejoran
 Función pulmonar

 Disnea

 Calidad de vida
( Evidencia A)
 Capacida de ejercicio

 Cumplimentacion Stockley RA 2006 Barr RG 2006

 Disminuyen agudizaciones ( Evidencia A)

Tiotropìo vs Ipratropio
Tiotropio superior a ipratropio

 mejoría de función pulmonar,

 síntomas,
 calidad de vida y
 reducción de agudizaciones Vincken W, et al Eur Respir J 2002

160 Tiotropio (n=329)

Δ FEV1 (ml)

120
80
150ml
40
Valor basal
0
-40 Ipratropio
(n=161)
-80
8 50 92 182 273 364
p<0,0001 Día de ensayo

Eur Respir J 2002; 19:209-216

 Eficacia de Titropio
 5.993 pacientes. 4 años.
 Mejoraba
 Síntomas
 Función pulmonar,
 Agudizaciones
 Calidad de vida
 Mortalidad
 Buen perfil de seguridad.
 Efecto beneficioso sobre la comorbilidad vascular

Tashkin DP, et al. UPLIFT. N Engl J Med 2008; 359

Subanálisis UPLIFT: GOLD II
FEV1
1,80 Tiotropio Control
Tasa de caída del FEV1 Post-bronc
* *  = 6 mL/año, p=0.02
* *
*
1,60 * *
FEV1 (L)

*
*
* * Post-bronc FEV1
*  = 52 – 82 mL
* *
1,40 * * *
*
Pre-bronc FEV1
 = 100 – 119 mL
1,20
0
01 6 12 18 24 30 36 42 48
Day 30
(steady state) Meses

*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline
measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis.
Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853
Decramer M et al. Lancet 2009; 374:1171-78.
Tiotropio vs salmeterol
Metaanálisis sobre ensayos clínicos que comparan
salmeterol y tiotropio

 Ambos fármacos son similares en

 efectos sobre agudizaciones
 disnea
 calidad de vida,
 Aunque el beneficio en FEV1 es significativamente
mayor para tiotropio
(Barr RG, Thorax 2006)
 tiotropio más eficaz que salmeterol en la
ECA reciente:
prevención de agudizaciones
Vogelmeier C, et al. N Engl J Med.2011
 Indacaterol

Un nuevo agonista β2 de larga duración (año 2010):

 Eficacia broncodilatadora mantenida durante 24 horas

 Indacaterol 150 0 300 µg o.d.
 Inhalador de dosis única de polvo seco
 Indacaterol proporciona una mejora en el FEV1 valle
frente a salmeterol
FEV1 valle
(l)

Semana Semana
Díade
24h después 2 la primera 12 26
dosis

***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001 vs salmeterol

Los datos son las medias de mínimos cuadrados ± EE

Kornmann O et al.. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2010; 37(2):273-9.
 Indacaterol proporciona mejoras significativas en el FEV1
valle durante 52 semanas, superior a formoterol

Placebo (n=399) Formoterol 12 µg dos veces al día (n=400)

Indacaterol 300 µg una vez al día (n=405)

1,55 +++
1,50
+ ***
1,48
+++
1,45 *** ***
1,43
1,45
***
1,43
***
FEV1 valle (l)

1,40 1,38 1.38

1,35
1,31 1,31
*
1,32
1,30 1,28

1,25
1,20
1,15
Día 2 Semana 12 Semana 52

*p<0,05, ***p<0,001 vs placebo; +p<0,05, +++p<0,001 vs formoterol

Los datos son las medias de mínimos cuadrados

Dahl R. et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD Thorax 2010;65:473-479.
 Indacaterol: mejora significativa en el FEV1 valle
durante 26 semanas frente a placebo y tiotropio

Placebo Tiotropio 18 µg una vez al día

Indacaterol 150 µg una vez al día Indacaterol 300 µg una vez al día
†††
***
1,50 1,48 *** †† *** ††
*** 1,46 1,46 *** †
1,45 *** 1,44 *** 1,44
1,42 1,42 *** ***
1,41
1,4
1,40
VEM 1 mínimo (l)

1,35 1,34

1,30 1,28
1,26
1,25

1,20

1,15
n= 391 395 400 396 376 393 389 389 317 356 349 361
Después de 1 día Semana 12 Semana 26
Los datos son medias de los mínimos cuadrados
Diferencias entre los tratamientos: ***p<0,001 frente a placebo; †p<0,05, ††p<0,01,
†††p<0,001 frente a tiotropio

Donohue JF et al. Once-daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Indacaterol versus Tiotropium.
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-162.
Indacaterol: rápido inicio de la
broncodilatación frente a tiotropio
Tiotropio 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

200

Diferencia de FEV1 vs placebo (mL)

180
160 ††† †††

140 *** ***

120 120
120 DMCI
100
80 **
60
60
40
20
0
5
Tiempo post-dosis (minutos)

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropio

DMCI (Diferencia mínima clínicamente importante); 120ml vs. placebo
Donohue JF et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010 .
Indacaterol mejora significativamente la disnea en
comparación con tiotropio a las 12 semanas
Pacientes (%) con cambios clínicamente
Puntuación ITD total importantes (≥ 1 punto) en la puntuación
total ITD
Diferencia 0.58
(p<0.001) 57.9%
2.01
Odds ratio 1.49
(p<0.001)
1.43

Mejoría
50.1%

Tiotropio 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d.

ITD= Índice de Transición de Disnea

Indacaterol: mejoras significativas de la calidad
de vida en comparación con tiotropio

Pacientes (%) con cambios clínicamente

Cambios en SGQR desde la basal importantes (≥ 4 unidades) en la
puntuación SGRQ

50.5%

Odds ratio 1.43

Mejoría
(p<0.001)

42.5%

DMCI

Diferencia
absoluta -2.1
(p<0.001)

Indacaterol 150 µg Tiotropio 18 µg o.d.

o.d.
SGRQ = Cuestionario Respiratorio de St George;
DMCI (Diferenica mínima clínicamente importante); ≥4 unidades desde la basal en
el SGRQ
Tratamiento EPOC estable Indacaterol o tiotropio

En cuanto a la selección de indacaterol o

tiotropio como broncodilatador de acción
Ausencia de de evidencia mantenida en monoterapia en pacientes con
EPOC no se dispone de suficiente evidencia
como para poder recomendar uno frente a
otro
GesEPOC Arch Bronconeumol 2012
Asociacion dos broncodilatadores de
larga duracion LABA+ LAMA

 Mejoría función pulmonar

 Mejoría de los síntomas
 Mejoría de la calidad de vida
 Disminución de medicación de rescate
 LABA + LAMA mejora la función pulmonar durante 12
semanas versus LAMA
250 Formoterol + tiotropium
**
n=108 Tiotropium
*
n=118 *
200 n=106 *
Change from baseline

n=121
in trough FEV1 (mL)

150
n=127 n=121
n=121 n=129
100

50

0
Week 4 Week 8 Week 12 Last visit

*p<0.01; **p<0.001 compared with tiotropium

Improvements by treatment visit in trough values for FEV1, as averages of values
obtained 30 and 10 minutes predose Tashkin et al. COPD 2009
LAMA = long-acting muscarinic antagonist
 Indacaterol+ Tiotropio vs Tiotropio solo
INTRUST 1/2: indacaterol más tiotropio mejora significativamente la broncodilatación vs tiotropio solo

FEV1 valle (semana 12)

***p<0.001 para indacaterol más tiotropio vs tiotropio solo

Maller D et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-
 INTRUST 1/2: indacaterol más tiotropio mejora
significativamente la capacidad inspiratoría vs tiotropio solo

Capacidad inspiratoria (IC) a diferentes puntos post-dosis a la semana 12

All differences for indacaterol plus tiotropium versus tiotropium alone significant at p<0.05

Maller D et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-
 Triple terapia LABA+ LMA+ CI
 Mejoría de la función pulmonar
 Disminución de las agudizaciones
 Disminución de las hospitalizaciones en
pacientes graves
Karner, Cochrane 2011

Debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o

muy grave con mal control de los síntomas
(evidenciamoderada, recomendación fuerte a favor).
SEPAR-SemFyc 2010
 TIO + BUD/FORM mejora la función
pulmonar comparado con TIO solo
P < 0,001
12
P < 0,001
TIO + BUD/FORM vs. TIO + placebo 11 11 Pre-dosis
10 5 min post-dosis
Porcentaje de mejoría con

60 min post-dosis
8

P < 0,001
6
6 P < 0,001
5
4
P = 0,020
3
2

N/A
0
FEV1 IC
* Cambio expresado como ratio entre las medias durante el periodo de tratamiento y el valor en la visita 3 (Multiplicative
ANOVA)
BUD/FORM = budesonida/formoterol; TIO = tiotropio

Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6192

TIO + BUD/FORM reduce las
exacerbaciones graves comparado con TIO
solo 0.4
TIO + BUD/FORM
Exacerbaciones/paciene TIO + placebo

0.3 Reducción de la tasa de exacerbaciones en un 62% con

TIO + BUD/FORM
Ratio: 0,38 (95% CI: 0,25–0,57)
0.2
P < 0.001

0.1

0.0
0 15 30 45 60 75 90
Días desde la aleatorización

Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6188

Anticolinérgicos
Aclidinio:
antagonismo selectivo por el receptor M3

Nervio
Ganglio
preganglionar
parasimpático
Ach
Ach
Aclidinio

Nervio
preganglionar
M2
Ach
Acl
Aclidinio

M3
1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005 .
2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Músculo liso de las vías
aéreas
Reproduced with permission of the American Thoracic Society.
Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297-304.
Glicopirronio: selectividad
sobre receptores M3 (y M1) vs M2

Glicopirronio inhibe el efecto brococonstrictor

del neurotransmisor acetilcolina a nivel de los receptores muscarínicos M3
localizados en el músculo liso de la vía aérea
 ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación

120
% restante de compuesto

100

80

60
Semivida de aclidinio Aclidinio
40 2,4 minutos Ipratropio
Tiotropio
20

0
0 12 24 36 48 60
Tiempo (minutos)

Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

 ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle)
150 Placebo
B. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d
Cambio respecto al momento basal

100 **
** ** **
*
* * *
** **
en el FEV1 valle (ml)

50 * *
128 ml
0

-50

-100
0 4 8 12 16 20 24
Semana de tratamiento
***p0,001 en comparación con placebo
Jones et al, Eur Respir J 2012
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-
836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
Glicopirronio
FEV1 vs placebo durante 24 horas tras la dosis
(semana 26)

Las mejoras en FEV1 fueron estadísticamente superiores y clínicamente relevantes

respecto a placebo en todas las evaluaciones (semana 26).
1,60
Glicopirronio
NVA237 (n=169)
(n=169)
1,55
Placebo (n=83)
1,50
1,45
FEV1 (L)

1,40
1,35
1,30
1,25
1,20
1,15
1,10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Todas las evaluaciones estadísticamente

Tiempo postdosis (horas)
significativas (p < 0,01)
D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156
 ACLIDINIO: Disnea
Placebo
2,5 B. Aclidinio 400 µg dos veces al día
Cambio medio respecto al momento
basal en la puntuación focal de TDI

2,0 **
** *
** 1 unidad
1,5 *
diferencia
clínicamente
MCID relevante
1,0

0,5

0,0
0 4 8 12 16 20 24
Reproduced with permission of the European
Semana de tratamiento Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-
836; published ahead of print March 22, 2012,
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo doi:10.1183/09031936.00225511

Jones et al, presented at ERS 2012

Glicopirronio
Mejora significativa de la disnea (semana 26)
Diferencia promedio en la escala focal TDI de 1,04 fue significativa(p < 0,0001)
y superó el MCID (1 punto).

2,5
1,84
1,84
en la escala focal TDI respecto al
Aumento de la media MC (EE)

2
valor basal

1,5
∆ = 1,04 0,8
0,8
1

0,5

0
Glicopirronio
NVA237 50 µg (n = 493) Placebo
Placebo (n = 240)
MCID= Diferencia mínima de relevancia
clínica
Van Noord, et al. ERS Annual Congress 2011
 ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 15)

400 Aclidinium 400 µg BID

Change from baseline FEV1

350 Tiotropium 18 µg QD
300
Placebo
on Day 15, mL

250
†
200
150
100 Evening
50 dose
0
-50
-100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Time (hours)
 FEV1 AUC(0-12) on Day 15 was significantly greater for aclidinium compared with placebo (236 vs
15 mL, respectively; p<0.001)
 Difference in FEV1 AUC(12-24) was 78 mL for aclidinium and tiotropium on Day 15
p<0.01 for aclidinium vs placebo at all time points Fuhr et al, 2011
p<0.01 for tiotropium vs placebo at all time points except 22 h
†p<0.05 vs tiotropium
Glicopirronio
GLOW 2: FEV1 valle en el día 2 y en las semanas 12 , 26 y 52
Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con
tiotropio abierto.
180
Glicopirronio 50 µg 1 v/d
160 Tiotropio 18 µg 1v/d
valle frente a placebo (mL)

140 ***†
134
Mejoría del FEV1

120 ***
*** 108
100 *** 97 ***
*** 91 *** *** 89
80 83 83 84

60

40

20

0
Día 2 Semana 12 Semana 26 Semana 52
Objetivo primario
*** p < 0,001 vs placebo;
†p = 0,007 vs tiotropio.
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: Datos de LSM ± IC 95 %
1106–1114
Glicopirronio
GLOW 2: mejora significativa del FEV1 versus placebo durante 24
h tras la dosis (semana 52)
Las mejoras del FEV1 fueron estadística y clínicamente significativas respecto a placebo
en todas las evaluaciones de la semana 52*.
1,80
Glicopirronio
NVA237 (n=144)
(n=144)
1,70
Placebo (n=79)
1,60
Tiotropio (n=76)
Tiotropium (n = 76)
FEV1 (L)

1,50

1,40

1,30

1,20

1,10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tiempo postdosis (horas)
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40:
1106–1114
* Todos estadísticamente significativos (p < 0,001)
 ACLIDINIO: Estado de salud
Semana de tratamiento
0 4 8 12 16 20 24
0
Cambio respecto al momento basal
en la puntuación total de SGRQ

-2

MCID
-4 diferencia
clínicamente
relevante
**

-6 4,6
***
unidades
Placebo ***
-8 B. Aclidinio 400 µg dos veces al día
Reproduced with permission of the European Respiratory
Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

Jones et al, Eur Respir J 2012

Glicopirronio
Mejora en el estado de salud versus placebo en las
semanas 12, 26 y 52 (objetivo secundario clave)
Glicopirronio mejoró significativamente el estado de salud (escala total SGRQ)
versus placebo, comparable con tiotropio abierto.
0,0
Glicopirronio 50 µg o.d.
Mejoría en la escala SGRQ

Tiotropio 18 µg o.d.
Tiotropium

MEJORA
-1,0
versus placebo (mL)

-2,0
*-2,52
**-2,84 *-2,84
-3,0 *** ***
-3,17 *** -3,32
-3,38
-4,0

-5,0

Semana 12 Semana 26 Semana 52

-6,0 Objetivo secundario clave

*p < 0,05, **p < 0,01,

***p < 0,001 versus placebo Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–
Los datos son LSMs ± IC 95 % 1114
 Variabilidad de los síntomas

Espinosa de los Monteros MJ, et al. Arch Bronconeumol 2012.

 Variabilidad de los síntomas

Agustí A, et al. Eur Respir Rev 2011.

 Aclidinio: Síntomas diarios EPOC
Disnea Síntomas Tos y Total
torácicos esputo
0,0
Cambio medio en la puntuación
de los síntomas respecto al

*** ***
momento basal

-1,0
***

-2,0
Placebo
Aclidinio 400 µg dos veces al día
***
-3,0
24 semanas

***p<0,001 en comparación con placebo

Agusti et al, ERS 2011

 Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinos
Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día
100
Promedio de días con síntomas de

***
80 ***
EPOC (%)

60

40

20

0
Durante la noche Por la mañana temprano

24 semanas
***p<0,001 en comparación con placebo
Agusti et al, ERS 2011
 Aclidinio: Tasa de exacerbaciones
1,6
Placebo 1,39
Aclidinio 400 µg
dos veces al día
Exacerbaciones de la EPOC

1,2 29%
0,98*
(/pac/año)

0,8
0,60
33%
0,40*
0,4

0,0
Criterios de utilización de Criterios
recursos sanitarios EXACT

*p<0,05 en comparación con placebo

24 semanas Jones et al, CHEST 2011

Reproduced with permission

 Aclidinio: Medicación de rescate

Placebo Aclidinio 400 µg

dos veces al día dos veces al día
Cambio respecto al momento basal

0,0
en el uso total de medicación de

Reducción
del 7%
rescate (inhalaciones/día)

-0,25 inhalaciones
-0,4 Reducción
del 34%
***
-0,8

-1,2
-1,20 inhalaciones

-1,6
24 semanas
***p<0,0001 en comparación con placebo

Agusti et al, ERS 2011

 GLOW 2: exacerbación de moderada a
grave
Glicopirronio prolongó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave de la EPOC
(HR 0,66, p = 0,001 versus placebo) comparable con tiotropio 18 µg 1 v/d (HR 0,61, p = 0,001 versus placebo).
100
Pacientes libres de exacerbación (%)

Glicopirronio 50 μg 1 vez/día
90 Placebo
Tiotropio 18 μg 1 vez/día
80

70

60

50

40
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Tiempo hasta primera exacerbación (semanas)
Número en riesgo
Glicopirronio 495 451 426 394 370 360 341 335 318 310 296 282 239
Placebo 229 202 188 168 159 153 142 137 129 129 122 116 98
Tiotropio 245 222 209 200 190 184 176 169 166 163 157 155 129
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114 HR = hazard ratio
Glicopirronio:
GLOW 3 mejora de la tolerancia al ejercicio
Glicopirronio
Capacidad Inspiratoria en isotiempo (días 1 y 21)
Aumento significativo en la capacidad inspiratoria medida en isotiempo:
230 mL el día 1 y 200mL el día 21 versus placebo (ambas p < 0,001).
* *

*p < 0,001
IC media en isotiempo (L)

Los valores son LSM, IC 95 %

Beeh KM, et al. Int J of COPD 2012:7 503–513

 Perfil de acontecimientos adversos de indacaterol:
Estudio de seguridad de 52 semanas
Indacaterol Indacaterol
150 μg o.d. 300 µg o.d. Placebo
(n=144) (n=146) (n=124)

Cualquier AA 111 (77,1) 112 (76,7) 85 (68,5)

Empeoramiento de la EPOC 35 (24,3) 39 (26,7) 35 (28,2)
Nasofaringitis 25 (17,4) 26 (17,8) 21 (16,9)
Tos 18 (12,5) 16 (11,0) 8 (6,5)

Retirada por AA 4 (2,8) 2 (1,4) 7 (5,6)

Cualquier AAG 15 (10,4) 19 (13,0) 13 (10,5)

Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos 4 (2,8) 7 (4,8) 3 (2,4)
Infecciones e infestaciones 4 (2,8) 2 (1,4) 2 (1,6)
Trastornos cardíacos* 1 (0,7) 4 (2,7) 4 (3,2)

*Incluidas dos muertes, una en el grupo de indacaterol 300 µg y una en el grupo de placebo, ambas debidas a
un infarto de miocardio. La tabla muestra los AA más frecuentes por término preferido y los AAG por clase de
sistema orgánico principal
Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego,
 Indacaterol ha demostrado un perfil de fisiología cardiovascular similar a placebo en un estudio de

seguridad de 52 semanas

Indacaterol Indacaterol
150 μg o.d. 300 µg o.d. Placebo
(n=144) (n=146) (n=124)

Frecuencia del pulso elevadaa 0 1 (0,7) 0

Presión arterial sistólica elevadab 1 (0,7) 2 (1,4) 2 (1,6)

Presión arterial diastólica elevadac 1 (0,7) 0 2 (1,6)

QTc >450/470 ms (varones/mujeres)d 10 (6,9) 9 (6,2) 11 (8,9)

Incremento 30–60 ms 28 (19,4) 30 (20,5) 30 (24,4)

Incremento >60 ms 1 (0,7) 1 (0,7) 1 (0,8)

a>130 lpm, o ≥120 lpm e incremento ≥15 lpm; d>200 mmHg, o ≥180 mmHg e
incremento ≥20 mmHg ; c>115 mmHg, o ≥105 mmHg e incremento ≥15 mmHg
dNingún paciente presentó un valor >500 ms

Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego,
 Aclidinio: Acontecimientos adversos
Aclidinio 400 µg
Placebo dos veces al día
Término Preferido (n=641) (n=636)
AA producidos en ≥2 % de los pacientes
Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8)
Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6)
Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5)
Tos 14 (2,2) 19 (3,0)
Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7)
Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6)
Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3)
Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1)

Datos notificados como n (%) de los pacientes EPAR aclidinio. 2012

Población seguridad estudios fundamentales
 Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos

Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012

Almirall. Summary of clinical safety, 2011
 Aclidinio: Seguridad cardiovascular
20 Aclidinio 800 µg día 1
Aclidinio 800 µg día 3
Aclidinio 200 µg día 1
15 Aclidinio 200 µg día 3
Moxifloxacino 400 µg día 1
Moxifloxacino 400 µg día 3
10
QTcI (ms)

Umbral de 5 ms
5

-5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (horas) Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011;
51: 923-932, copyright © 2011 by Sage
Publications Reproduced with
permission of SAGE Publications
Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011
 Aclidinio: Insuficiencia renal

150 Función renal normal

Insuficiencia renal leve
Concentración plasmática

Insuficiencia renal moderada

Insuficiencia renal grave
100
(pg/ml)

50

0
0 1,0 2,0 3,0 4,0 12 24 36 48
Tiempo (horas)

Reproduced with permission of Elsevier, 7567

Schmid et al, ClinTher 2010
GLOW 2: Glicopirronio seguridad y
tolerabilidad

Glicopirroni
La incidencia de acontecimientos o
adversos
Placebo (AAs) fue
Tiotropio
AAs (n, %) que
similar enfueron
los 3 ≥5%
grupos50 µg o.d. N= 18 µg o.d.
en cualquier grupo
N= 268 (%) N=
525 (%) 267 (%)
Cualquier acontecimiento adverso 402 (76,6) 205 (76,5) 198 (74,2)
EPOC 191 (36,4) 116 (43,3) 90 (33,7)
Infección respiratoria alta 57 (10,9) 33 (12,3) 30 (11,2)
Nasofaringitis 47 (9,0) 15 (5,6) 21 (7,9)
Sinusitis 28 (5,3) 14 (5,2) 10 (3,7)
Infección respiratoria alta 28 (5,3) 28 (10,4) 21 (7,9)
bacteriana
Cefalea 25 (4,8) 14 (5,2) 12 (4,5)
Hipertensión 21 (4,0) 12 (4,5) 14 (5,2)
GLOW 2: Glicopirronio seguridad
cardiológica

Intervalo QTc (Fridericia): pacientes

Glicopirronio con valores
Placebo
Tiotropio
notables (n/N, %) 50 µg 1 v/d N = 268 (%) 18 µg 1 v/d
N = 525
similar en los 3 grupos de (%)
tratamiento N = 267 (%)
Varones: QTc > 450 ms 19/339 (5,6) 16 /172 (9,3) 10 /167 (6,0)
Mujeres: QTc > 470 ms 4/186 (2,2) 0 /95 4 / 98 (4,1)
Total destacado 23/525 (4,4) 16 /267 (6,0) 14 /265 (5,3)
QTc > 500 ms 2/525 (0,4) 2 /267 (0,7) 0 /265
Cambio respecto al periodo
basal
30-60 ms 83 /525 (15,8) 39/267 (14,6) 43/265 (16,2)
> 60 ms 1 /525 (0,2) 1/267 (0,4) 0/265
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40:
Cambio1106–1114
total destacado 84 /525 (16,0) 40 /267 (15,0) 43/265 (16,2)
respecto al periodo basal
Cumplimiento en EPOC:
1 -2 vez al día

Modelo esquemático de los efectos de dilatadores de efecto sostenido (una o dos veces al día) comparado con
los de efecto de corta duración (cuatro veces al día) en el tono de las vías respiratorias durante 24 h. Con la
prolongación de la duración de la broncodilatación, el área bajo la curva de tiempo/flujo aéreo aumenta, y el
efecto broncorrelajante persistente de los broncodilatadores de 1 y 2 v/d incrementan el FEV1 valle.

Beeh KM, Beier J. The short, the long and the “ultra-long”: why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive
pulmonary disease. Adv Ther 2010;27:150–159.
Sitemas de inhalación
 MDI
 Turbuhaler
 Accuhaler
 Handihaler
 Aerolizer
 NovoLizer
 Handihaler
 Respimat
 Breezhaler
 Genuair®: Características

 Inhalador de polvo seco

multidosis
Botón  Suministro para 1 mes
Indicador
de dosis  Indicador de dosis
Tapa
protectora
 Prevención inhalación vacío
sobredosis
Ventanilla
de control
 Fácil de manejar
de color

Boquilla

Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012

 Genuair®: Resistencia al flujo inspiratorio
120
El PIF más elevado (l/min)
Inhalador Genuair®
HandiHaler® (inhalación lenta y profunda)
*
HandiHaler® (inhalación rápida y forzada)

** *
*
100 *

80

60

40

20

0
Todos los EPOC EPOC
pacientes moderada grave

**p<0,001 en comparación con Handihaler®

Magnussen et al, Respir Med 2009
 Genuair®: Grado satisfacción inhalador

5 Genuair® HandiHaler® Respimat® Diskus®

4,03
4 3,81
Clasificación media*

3,44

3
2,44

0
Medidas de satisfacción general

Hass et al, presented at CHEST 2010

Dispositivo Breezhaler®

 Seebri® Breezhaler ® es un inhalador de polvo seco de dosis única y baja resistencia al flujo.
 Su diseño tiene como objetivo proporcionar fiabilidad y comodidad de uso.

Dispositivo
Envase de blíster Base inhaladora
Breezhaler®

 Otros inhaladores de polvo seco disponibles presentan resistencia media-alta al flujo del aire
y tienden a necesitar un alto flujo de aire para activar el proceso de inhalación.
 Esto puede representar un problema en los pacientes con EPOC y broncoconstricción, que
suelen tener dificultades para generar el flujo requerido con un dispositivo de alta resistencia.

Ficha técnica de Seebri® Breezhaler®, septiembre de 2012

Dispositivo Breezhaler®:
baja resistencia al flujo aéreo

Adaptado de Chapman KR, et al 1.

El dispositivo Breezhaler® es un inhalador con resistencia baja al flujo aéreo, adecuado

para todos los pacientes con EPOC, incluidos los más graves 2.
1. Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C, et al. Delivery characteristics and patients’ handling of two single-dose dry-powder inhalers used in COPD. Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis 2011;6:353-63. 2. Colthorpe P, Voshaar T, Kieckbusch T, et al. Delivery characteristics of a low-resistance dry-powder inhaler used to deliver
the longacting muscarinic antagonist glycopyrronium. Journal of Drug Assessment. 2013;2:11–16
Broncodiltadaores de acción prolongada
en desarrollo
Beta 2 acción ultra Antimuscarínicos

 Carmaterol  GSK-573719
 Olodaterol  QAT-3070
 Vilanterol  CHF-5407
 Milveterol  Darotropium
 GSK-642444  TD-4208
 BI-1744  Dexpirronium
 LAS-100977
 Saligenina
Nuevas Combinaciones
LABA/LAMA  LABA/CI
 Indacaterol  Vilanterol Fluticasona
/Glycopyrronium  Indacaterol
 Olodaterol /Tiotropium Mometasona
 Vilanterol /GSK573719  Formoterol
 Formoterol /Aclidinium mometasona
 Formoterol/Gl  Formoterol clclesonida
ycopirronum
 Conclusiones

 La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de

larga
 Los BDLD deben utilizarse en pacientes con EPOC y síntomas permanentes
(evidencia alta, recomendación fuertea favor).
 Las combinaciones de LABA+LAMA deben utilizarse en los pacientes
conEPOC que persisten sintomáticos a pesar de la monoterapia (evidencia
alta, recomendación fuerte a favor).
 LABA+ CI deben utilizarse en pacientes on EPOC grave, síntomas
permanentes y exacerbaciones frecuentes (evidencia alta,
comendación fuerte a favor).
 La triple terapia (LABA+LAMA+CI) debe utilizarse en pacientes con EPOC
grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidencia
moderada, recomendación fuerte a favor
 Conclusiones
 Tiotropio ha demostrado ser superior a ipratropio

 No hay estudios que demuestren diferencias entre los

(LABA) salmeterol y formoterol.

 Salmeterol y Tiotropio: ambos fármacos son

similares en sus efectos sobre disnea y calidad de
vida, aunque el beneficio en FEV1 es
significativamente mayor para tiotropio y previene mas
exacerbaciones
 Indacaterol
 - Eficacia broncodilatadora durante 24 horas
 - Mejoras en FEV1 frente a salmeterol, formoterol tiotropio,
 - Rápido inicio de acción
 Nuevos antimuscarínicos
 Aclidinio cada 12 horas
 Glicopirronio cada 24 horas
 Mejoria significativa y mantenida de la
función pulmonar
 Eficacia equipotente a Tiotropio
 Glicopirronio el mas rápido
 Aclidinio mas rápido que Tiotropio
 Mejoran:
 disnea,
 estado de salud
 exacerbaciones,
 uso de medicación de rescate,
 tolerancia al ejercicio,
Nuevos antimuscarínicos

 Efectos adversos similares a placebo

 Efectos cardiovasculares similares a
placebo.
 Efectos anticolinérgicos leves
 Presentación en polvo seco
 Dispositivos con menos resistencia
inspiratoria