Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica D urante los ltimos 100 anos, diversos conceptos han contribuido al conocimiento

de una reaccin (o respuesta) inespecifica y armnica la cual permite al organismo agudamente daado sobrevivir al impacto inicial de una lesin (traumatismo) y adaptarse durante un lapso a su nueva situacin. En la actualidad y con fines didcticos esta respuesta o reaccin al estrs causado por traumatismo sigue definindose en trminos de tres componentes: 1) respuesta neuroendcrina en la que interviene el eje hipfisis, corteza adrenal o hipotlamomedula suprarrenal, 2) reaccin metablica que se deriva de las hormonas producidas en el eje anterior y sus efectos en rganos como el pncreas, el hgado y los msculos estriado principalmente; 3) reaccin cardiovascular la cual tambin se deriva de la respuesta neuroendcrina y en fechas mas recientes se ha descubierto que est constituida por una variedad de sustancias denominadas citocinas y sus derivados.

CONCEPTO ACTUAL
Es indudable que despus de un traumatismo grave, por ejemplo ciruga mayor, quemadura extensa, choque, bacteremia (presencia de bacterias en la circulacin, demostrada por cultivo) o sepsis (bacteremia asociada a disfuncion orgnica, insuficiencia respiratoria, hipotensin o alguna combinacin de ellas), se presentan una serie de fenmenos con balance negativo de nitrgeno, aumento en la demanda calrica, hiperglucemia, alteraciones hidroelectrolticas, cambios neuroendcrinos, hiper termia y cambios hemodinmicos. Los datos actualmente disponibles sealan que todas estas reacciones forman parte de un sistema integrado capaz de determinar en gran medida la posibilidad de supervivencia en caso de un trauma intenso. Actualmente se le conoce como Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistemica (SRIS). Las reacciones metablica y neuroendcrina son parte de este sndrome desencadenadas por una lesin orgnica y que en circunstancias favorables, permite el restablecimiento anatmico, funcional y psquico del individuo. La funcin del mdico en este contexto es simple: reconocer la respuesta, identificar sus variaciones, no interferir en las reacciones favorables y utilizar medios teraputicos que supriman los estmulos primarios y contrarresten los efectos adversos.

FISIOPATOLOGIA
Existen estmulos bien definidos que inician el SRIS que se analizan por detectores biolgicos sensibles. Entre tales estmulos se encuentran lesin estructural celular (quemadura), hipovolemia (hemorragia), riego tisular disminuido (hipoxia), infeccin, inanicin, medicamentos, soluciones intra-venosas y dolor. El inicio de la respuesta neuroendcrina ocurre por dos vas, una aferente y otra eferente; la primera est representada por el hipotlamo, el cual inicia los cambios propios de una reaccin al dolor, liberando factores que estimulan la hipfisis para que

produzca y libere hormonas trficas como ACTH (hormona hipofisiaria adrenocorticotrpica o corticotropina) y la hormona del crecimiento. La va eferente est representada por una hiperactividad neural simptica causada por el propio traumatismo. Esta va neural reacciona al estrs elevando los niveles sricos de glucocorticoides, catecolaminas y glucagon; esto constituye la forma primaria de inicio de la respuesta neuroendcrina al traumatismo (Fig. 1)

Figura 1 Representacin esquemtica de las reacciones metablica neuroendcrina al trauma

En los ltimos anos se ha puesto especial atencin a los cambios que ocurren a nivel local en el tejido lesionado. En la reaccin inflamatoria en la herida participan diferentes grupos celulares, de los que los leucocitos son las principales clulas y se encargan de fagocitar, destruir las bacterias y los detritus celulares. Los leucocitos tambin liberan sustancias que reciben el nombre genrico de citocinas y que influyen inicialmente en el riego tisular local y posteriormente en todo el organismo. Asimismo el transporte de oxgeno y su rapidez de utilizacin son modificados a travs de cambios en frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca, eficiencia miocrdica, vasoconstriccin perifrica, pH y concentracin de hemoglobina. El medio interno experimenta alteraciones en su volumen, composicin, relacin de Starling, regulacin renal e intercambio de agua y electrolitos entre el sistema vascular y el aparato digestivo. Por ltimo, el sistema metablico es influido por la falta de aporte exgeno, por su dependencia respecto del suministro endgeno y por cambios en la circulacin esplacnica.

RESPUESTA NEUROENDOCRINA Y METABOLICA

La impresionante respuesta simpaticoadre-nergica inicial (evidenciado por taquicardia, dilatacin pupilar, piloereccion cutnea, taquipnea y dilatacin bronquial) se acompaa de un aumento en el dbito de glucosa y de acidos grasos en la sangre. Este aumento es inhibido en la fase inicial por una intensa vasoconstriccion, pero se hace evidente una vez lograda la recuperacin hemodinmica durante la fase de "flujo metablico" en un intento de suministrar sustratos para la reaccin inflamatoria y la reparacin tisular. Las catecolaminas son unidades que transmiten la informacin mas importante para la supervivencia inicial. El efecto de la epinefrina y el de la norepinefrina pueden ser antagnicos, dependiendo de la cantidad de cada uno y de la presencia de un doble sistema de receptores. La epinefrina estimula preferentemente al sistema beta y la norepinefrina al alfa; ambas tienen como mensajero intracelular al AMP cclico. La estimulacin beta caracteriza esta fase de flujo a travs de los siguientes efectos: 1) en el hgado incrementa la gluconeogenolisis y la gluconeogenesis; 2) en el msculo convierte el glucgeno en cido lctico, el cual a travs del ciclo de Cori, es convertido de nuevo en glucosa; 3) en el pncreas suprime la liberacin de insulina, a pesar de niveles altos de glucemia y aumenta la produccin de glucagon. Asimismo, estimula la movilizacin de cidos grasos acentuando la lipolisis a consecuencia de los bajos niveles de insulina circulante; a estos efectos se anaden los bien conocidos sobre la transmisin neuromuscular. Las manifestaciones clnicas de esta situacin se manifiestan por temblor muscular e hiperactividad refleja (Fig 2) Figura 2 Mediadores y sus principales efectos en las reacciones metablica y neuroendcrina al trauma

El aumento en la produccin de glucagon favorece la glucolisis (efectos opuestos a los de la insulina) y la gluconeognesis con aumento en la movilizacin de aminocidos provenientes de la periferia y mayor lipolisis. La estimulacin alfa bloquea la produccin de insulina pero no la de glucagon. En cambio, la estimulacin beta favorece la produccin de ambos. As, la fase flujo se caracteriza por aumento en la produccin de calor, hipermetabolismo, aumento en la gluconeognesis y mejor respuesta insulnica. La fase de predominio alfa se correlaciona especialmente con

hiperglucemia e intolerancia a la glucosa por mala utilizacin de sta. En resumen, esta respuesta inicial provoca principalmente cambios hemodinmicos que reducen los efectos de la hipovolemia y la hipoxia, en especial en cerebro y corazn. La respuesta es un catabolismo acelerado, con gran flujo de sustratos de la periferia hacia el hgado, aumento de glucolisis, gluconeognesis, uriagnesis, nivel de cidos grasos y aminocidos en la sangre. Es este aporte endgeno lo que lleva al catabolismo acelerado y al balance nitrogenado negativo caractersticos de estas situaciones. Durante la fase de inestabilidad hemodinmica y en tanto los requerimientos de oxgeno no igualen el aporte, la deficiencia de riego tisular contrarresta en gran medida la respuesta adecuada a la estimulacin neuroendcrina. Una vez que se han corregido las alteraciones del transporte de oxgeno, la estimulacin beta mantiene el estado hipermetabolico y las condiciones necesarias para satisfacer las demandas, principalmente a travs del aumento del gasto cardaco, hiperglucemia y mayor gluconeognesis. En esta fase de flujo existe un paralelismo entre la magnitud del dao, la respuesta adrenrgica, el flujo de glucosa y el consumo de oxgeno. La salida de aminocidos gluconeognicos provenientes del msculo, en especial alanina y el cido lctico, proporcionan al hgado compuestos tricarbonados con los que se forma glucosa; el tiempo que dure la respuesta es fundamental en sus efectos ya que con el paso del tiempo la interferencia en la actividad muscular se hace notable en los msculos respiratorios con graves consecuencias en pacientes intubados. Si el mdico no revierte esta degradacin protenicainicialmente de protenas estructurales (msculo) el problema avanza a degradacin de protenas funcionales, con lo que se pierde actividad inmunitaria por falta de produccin de inmunoglobulinas. Existen muchos otros factores, como falta de linfocitos T de ayuda (auxiliadores) que estimulen a los linfocitos B productores de inmunoglobulinas. Asimismo puede haber monocitos y linfocitos T disfuncionales que, a travs de prostaglandinas e interleucinas atenan la reaccin inmunitaria. En la actualidad se ha demostrado que en la respuesta al trauma luego del estmulo inicial se liberan principalmente citocinas y de manera secundaria radicales libres de oxgeno. Dichas citocinas influyen en la respuesta metablica, neuroendcrina y hemodinmica al traumatismo, lo cual las coloca como mediadores de una respuesta paracrina. En la actualidad de estas citocinas de conocen 8 interleucina y 2 factores de necrosis tumoral. El nombre de factor de necrosis tumoral o caquectina surge de las observaciones realizadas por la necrosis de los tumores de pacientes con infecciones graves. Este factor es una molcula producida por los macrfagos y su concentracin aumenta a consecuencia de trauma. Hemorragia intensa, efecto de endotoxinas y potencia muchos de los efectos de las interleucinas. Su efecto principal es el de actuar como mediador central en la reaccin a los liposacridos de endotoxinas. Tambin induce la produccin

de prostaglandinas, es factor activador de plaquetas, complemento y hormonas contrareguladoras de glucosa e incrementa la produccin del inhibidor del factor activador de plasmingeno lo cual puede provocar coagulacin intravascular diseminada. La interleucina 1 es una molcula similar al pirgeno endgeno. Produce fiebre cuando se inyecta a voluntarios sanos. La interleucina 1 es, junto con el factor de necrosis tumoral, uno de los elementos que incian la reaccin neuroendcrina al trauma; al administrar antagonistas de estos disminuye la hipotensin, leucocitosis, infiltracin pulmonar y mortalidad en el choque sptico. El resto de las citocinas conocidas tienen acciones diversas de incrementar o disminuir la accin inmunitaria as como los diferentes procesos metablicos, en algunas todava no se conoce su accin especifica y en la actualidad su aplicacin clnica est en estudio. Las prostaglandinas son derivados del cido araquidnico a travs de la oxigenasa. Entre las ms comunes estn la PGE2 relacionada con la epinefrina y la PGEF2; juntas, ejercen una accin similar a las de las hormonas calciodependientes para la induccin del metabolismo heptico de la glucosa. Las prostaglandinas regulan indirectamente la produccin de interleucinas y a su vez son reguladas por estas y el factor de necrosis tumoral en un ciclo muy complejo. Por ltimo, los leucotrienos son tambin parte de este sistema de citocinas, se derivan del acido araquidnico mediante la enzima lipooxigenasa y actuan como mediadores entre los leucocitos inmunomoduladores.

PRINCIPALES EFECTOS DE LOS DIVERSOS ESTIMULOS

Como puede observarse, la reaccin al traumatismo se compone de estmulos que desencadenan la produccin de mediadores, que a su vez pueden inducir la produccin de otros mediadores o causar un efecto clnico evidente en la microcirculacin, ya sea metablico o cardiovascular. El eslabn final de esta cascada es la clula, la cual trata de modificar su medio para tolerar los cambios producidos por el traumatismo. La principal reaccin al traumatismo se manifiesta con balance nitrogenado negativo, proteolisis, gluconeognesis, hiperglucemia, aumento en la oxidacin de las grasas, intolerancia a sustratos exgenos, decremento en la produccin y actividad de insulina y aumento de catecolaminas, cortisol, glucagon, hormona antidiurtica y aldosterona, as como de citocinas, prostaglandinas y leucotrienos. Cuando se presenta hipovolemia, a lo anterior se agregan retencin de sodio, alcalosis metablica, hipocalemia y aciduria paradjica, antidiuresis con aumento de renina y disminucion de hormona antidiurtica; si el traumatismo es tan grave que se llega al choque, se produce entonces acidosis metablica por acumulacin de productos del metabolismo anaerbico celular

secundaria a deficiente riego, con inadecuada proporcin de los sustratos energticos y el oxgeno necesarios para el funcionamiento celular normal. Cuando se agrega sepsis o respuesta inespecfica a la inflamacin, todos los cambios anteriores se exacerban y ademas son influidos en grado considerable por las citocinas. Por ltimo, si el paciente continua en inanicion, sufre lisis de tejido muscular, notable disminucin de la actividad inmunitaria y aumento progresivo de la oxidacin de las grasas, en especial en ausencia de sepsis con balance positivo de sodio y negativo de potasio. Por supuesto, frmacos y soluciones intravenosas influiran mucho en esta respuesta al trauma; los antibiticos pueden estimular la secrecin de una mayor cantidad de citocinas al producir lisis bacteriana con liberacin de endotoxinas (se sabe que las exotoxinas, protozoarios, hongos y virus tambin estimulan la secrecin de citocinas).

ALTERACIONES METABOLICAS EN EL TRAUMA PROLONGADO

Los estudios de Border han contribuido a esclarecer la respuesta metablica a la com binacin de estmulos causales de dano orgnico grave y su persistencia. Se caracteriza por hiperglucemia sostenida, estmulo neuroendcrino y metablico que mantiene la gluconeognesis, aumento en el estmulo para la produccin de insulina, alteraciones en la lipognesis y en la utilizacin de cidos grasos, descenso en la produccin heptica de cuerpos cetnicos, mayor consumo de leucina e isoleucina en la clula muscular, mayor desbalance de aminocidos provenientes de la periferia hacia el hgado, y produccin cada vez ms comprometida de protenas hepticas, cerrando un crculo de retroalimentacin en el enfermo grave, que lo mantiene en estrs continuo, con esti mulcin neuroendcrina persistente, en parte recuperado (en su volumen circulante y en su transporte de oxigeno) y por lo comn incapaz de eliminar el estmulo original (infeccin). Si originalmente no exista un proceso infeccioso, las alteraciones metablicas mencionadas proporcionan el mejor terreno para el desarrollo de una sepsis tarda. Sus consecuencias ocasionan el desenlace generalmente fatal en el enfermo en estado crtico prolongado.