RESUMEN El rin es uno de los principales rganos implicados en la homeostasis de todo el cuerpo, mientras que la insuficiencia renal crnica

por lo general conduce a la redistribucin de la grasa y la hiperlipidemia. El objetivo de este estudio fue determinar el papel de tejido renal, los componentes del sistema renina-angiotensina (RAS), el proliferador lipognico peroxisomatico activado por el receptor- (PPAR), y citoquinas TNF- en el desarrollo de la adipognesis ectpica y el depsito de lpidos. Ratas Sprague-Dawley adultas de sexo masculino fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos: ratas sin tratamiento uninefrectomizadas (UNX), las ratas con UNX tratadas con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), lisinopril, y las ratas de operacin simulada. Todos los animales fueron sacrificados a las 10 despus de la operacion. Las ratas no tratadas con UNX mostraron una mayor expresin de protenas de la renina, el angiotensingeno, PPAR, y la angiotensina II con receptores tipo 2 (AT2R), pero una reduccin de la expresin de la protena reducida de AT1R y TNF- en los riones remanentes. La tincin de inmunofluorescencia revel un aumento de la reactividad de angiotensingeno y angiotensina I / II en las clulas de los tubulos renales y los adipocitos de las ratas no tratadas con UNX. El tratamiento con IECA impidio en gran medida estos trastornos, en asociacin con la restauracin de la normolipidemia y lanormalizacion de dipognesis renal y depsito de lpidos. Estos hallazgos apoyan la idea de que el tejido RAS, PPAR, y TNF--colectivamente desempean un papel importante en la adipognesis renal y el metabolismo de los lpidos.

La dislipidemia y la topografia anormal de la grasa estn asociados con enfermedades no transmisibles comunes, tales como los trastornos cardiovasculares, diabetes e insuficiencia renal crnica. Recientemente, se encontr una distribucin de la grasa anormal en afroamericanos con diabetes tipo 2. La acumulacin excesiva de grasa en las vsceras y el msculo esqueltico en combinacin con la lipodistrofia subcutnea se puede atribuir a la resistencia a la insulina . Se ha hipotetizado que la resistencia a la insulina juega un papel muy importante en la patognesis del sndrome metablico, incluyendo la obesidad abdominal, la diabetes tipo 2, dislipidemias y la hipertensin. Sin embargo, los mecanismos de redistribucin de grasa subyacente y los factores etiolgicos que condicen a la adipognesis ectpica y la deposicin de grasa, aun no estn claros. Estudios en humanos normales y sujetos con sobrepeso demostraron la presencia y expresin de los componentes del sistema renina-angiotensina (RAS) como el angiotensingeno (AGT), la angiotensina tipo II, y el receptor tipo 1 para la angiotensina II (AT1R) y la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tanto en tejido visceral como en tejido subcutneo. La lipodistrofia, la Resistencia la insulina, y la desregulacion del RAS son caracteristicas importantes en el estado de deficiencia de PPAR gamma en los humano. Curiosamente, la supresin de la produccin endgena de la citoquina TNF-alfa estimula la PPAR-gamma inducida por la actividad adipogenica en preadipositos humanos. Hemos configurado previamente una nefrectoma unilateral (UNX) en una rata como modelo, caracterizado por insuficiencia renal progresica crnica, glomeruloesclerosis, hiperglicemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia. Las ratas no tratadas con UNX tambin desarrollaron una parcial lipodistrofia con adipocitos desdiferenciados y adipognesis renal. El tratamiento con inhibidores de la ECA (IECA) linosopril a la larga previene cambios en la estructura y funcin inducidos por la nefrectoma. En este sentido, nosotros hipotetizamos que la activacin de los componentes RAS y PPAR-gamma y en combinacin con la supresin del TNF-alfa en los riones remanentes contribuyen a la adipognesis ectpica y la acumulacin de lpidos. En este estudio se utilizaron ratas con UNX y un inhibidor de la ECA para examinar la expresin de los componentes renales de la RAS, PPAR-gamma y TNF-alfa que estn involucrados en la diferenciacin de los adipocitos y metabolismo de los lpidos.

MATERIAL Y METODOS Animales. La aprobacin tica para estudios en animales fue proporcionada por el Comit tico de Experimentacin Animal de la Universidad China de Hong Kong en acuerdo con la Orden (control de experimentos) del Departamento de Salud del Gobierno de Hong Kong. Las ratas macho Sprague-Dawley (300-350 g) se obtuvieron de los Animales de Laboratorio del Centro de

Servicios de la Universidad China de HIng Kong y se mantienen en el alojamiento de los animales y el centro de atencin en el Hospital Principe de Gales. Los animales fueron alojados a 23 +- 1 C con un ciclo luz-obscuridad de 12:12, con acceso libre a agua y alimentados con una dieta estndar para ratas de laboratorio (5501 dieta de roedores; LabDiet, St. Louis, MO). La duracin total de los estudios fue de 10 meses. Los animales fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos: simulacro de operacin (n=10), nefrectoma unilateral izquierda (UNX; n= 10), y UNX mas el tratamiento con IECA linosopril (IECA; n= 10). Linosoprila se disolvi en 3 ml de agua destilada esteril, con una dosis nica diaria de 4 mg por kg. Todas las ratas de simulacro y con UNX fueron alimentadas por sonda con agua destilada (3ml) como control de placebo. UNX izquierda se realizo de acuerdo a los procedimientos anteriormente informados. En pocas palabras, el rin izquierdo fue removido a travs de una incisin en el flanco, dejando intacta la glndula suprarrenal. Las ratas Sham fueron sometidas a intervenciones quirrgicas de duracin comparable sin la extirpacin del rin izquierdo. A los 10 meses despus de la operacin, todas las ratas se sacrificaron para las evaluaciones bioqumicas e histopatolgicas. Estudios bioqumicos. El peso corporal y la ingesta promedio de 24 h de agua y comida de las ratas experimentales fueron monitoreados mensualmente. Cuando las ratas fueron sacrificadas, las muestras de sangre fueron tomadas en ayunas para la medicin de la funcin renal, glucosa, y los paneles de lpidos en sangre, incluyendo colesterol total, triglicridos, colesterol LDL, colesterol HDL de acuerdo con los mtodos anteriormente reportados. Las concentracines de insulina en suero en ayuno se midieron utilizando una enzima de inmunoensayo con la insulina de una rata equipo ELISA (Mercodia, Uppsala, Sewden). La evaluacin del modelo homeosttico de la resistencia a la insulina: HOMA-IR = se calculo con la siguiente frmula: HOMA-IR de insulina en ayunas (mU/l) x glucosa en sangre en ayunas (mmol/l) / 22.5. El examen histopatolgico. El rin remanente en ratas con UNX y en correspondenciacon el rion derecho en ratas de simulacro se retiraron a los 10 meses despus de la operacin cuando las ratas fueron sacrificadas. Las muestras fueron fijadas en formaldehido neutro al 10% para el anlisis histolgico o se congelaron en nitrgeno lquido para la evaluacin de las protenas. Despus de la fijacin durante 24 h, los tejidos fueron deshidratados e incluidos en parafina para el corte en 4 micras de espesor. Las secciones fueron teidas con hematoxilina-eosina (HE). Los portaobjetos teidos fueron examinados con un microscopio Zeiss Axioplan 2 imgenes (Carl Zeiss, Hamburgo, Alemania), y las imgenes representativas se capturaron con una cmara digital de SPOT. La tincin de inmunofluorescencia. Secciones de rin (4 m) fueron teidas para el ratn anti-CD68 (dilucin 1:100, Dako, Carpinteria, CA), de cabra anti-renina (1:400; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), de cabra anti-AGT y ANG I / II (angiotensina, dilucin 1:200, Santa Cruz de Biotecnologa), de conejo anti-AT1R (1:50, Santa Cruz de la biotecnologa), de conejo anti-AT2R (1:500; Abcam, Cambridge, MA), de conejo anti- PPAR (1:100; Abcam), y de conejo anti-TNF- (1:100; Abcam). En primer lugar, las secciones de tejidos fueron bloqueadas con BSA al 1% durante 30 min a temperatura ambiente despus de la recuperacin de antgeno con 10 mM de amortiguador de citrato. A continuacin, las secciones de tejido se incubaron con los anticuerpos primarios durante la noche a 4 C. Inmunofluorescencia se detect con burro, anti-ratn, anti-conejo o anti-cabra secundario a anticuerpos (Molecular Probes, Eugene, OR) conjugado con Alexa 488 o 546 en una dilucin de 1:400. Los ncleos celulares se contabilizaron con DAPI (1:25.000; Invitrogen, Carlsbad, CA). Las diapositivas fueron montadas con reactivo Prolong (Molecular Probes) , almacenados en la oscuridad a 4 C, y se examinaron dentro de 1-3 das. Los portaobjetos teidos fueron examinados con un microscopio Zeiss Axioplan 2 imgenes (Carl Zeiss), y se tomaron imgenes representativas automticamente usando una cmara digital de SPOT. Para cuantificar la presencia de inmunorreactividad de la renina en los aparatos yuxtaglomerulares (JGA), los vasos sanguneos, y de los tbulos, 10 campos de la corteza de desmagnificacion con 200x se contaron en las secciones de rin de cada rata y

fueron evaluadas por un observador que desconoca las intervenciones. El nmero de JGA, los vasos sanguneos, y de los tbulos con tincin positiva para la renina se expres en una media del total.

Western Blot. Extractos de protena total fueron preparados a partir de los tejidos congelados de la corteza renal. En pocas palabras, el tejido se homogeneiz en el amortiguador RIPA. Despus de la centrifugacin, el sedimento se desech y el sobrenadante se mantuvo para su posterior anlisis. Las concentraciones de protenas en el sobrenadante se determinaron con un kit de ensayo de protena BCA (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA). Extractos de protenas de los tejidos (100 mg) y los marcadores de peso molecular (Bio-Rad, Hercules, CA) fueron separadas por SDS-PAGE utilizando geles de 10%. Las protenas resueltas fueron transferidas a membranas de nitrocelulosa. Las membranas fueron bloqueadas durante 1 hora a temperatura ambiente con un 5% de leche descremada, incubadas con anticuerpos primarios de renina anti-cabra (1:1000), de anti-cabra AGT (1:500), de anti- conejo AT1R (1:500) , de anti-conejo AT2R (1:800), de anti-conejo PPAR (1:500), y de anti-conejo TNF- (1:1000) en TBS que contiene 0,05% de Tween 20 (TBS-T) con 5% de leche desnatada, durante la noche a 4 C. Despus de lavar con TBS-T, las membranas fueron incubadas con anticuerpos anti-conejo o anticuerpos secundarios anti-cabra conjugado con peroxidasa de rbano (Upstate, Temecula, CA) con una dilucin de 1:2000. Las bandas de protenas se detectaron mediante la incubacin de la membrana con el reactivo de quimioluminiscencia (Amersham, Piscataway, NJ) y se expusieron a Hyperfilm. Las bandas de protenas principales detectadas fueron, ~ 40 kDa de la renina, 60 kDa de AGT, 41 kDa de AT1R glicosilada, 53 kDa de AT1R no glucosilada, 44 kDa de AT2R, 58 kDa de PPAR, y 26 kDa para el TNF-. Para garantizar la igualdad de la carga de las protenas, las membranas se probaron con una anticuerpos -actina de anti- conejo (Abcam) a 1:10.000, que reconoce la protena -actina en ~ 47 kDa.Las seales se cuantificaron por densitometra y corregida por la seal de -actina, utilizando la estacin 440CF Kodak Digital de Imgenes y la imagen de software ID de anlisis. El anlisis estadstico. Los datos se expresan como, media desviacin estndar. El paquete estadistico para las Ciencias Sociales 10.0.7, para Windows 2000 (SPSS, Chicago, IL) fueron utilizados para realizar anlisis estadsticos. Se adopto ANOVA para analizar las diferencias estadsticas de los parmetros bioqumicos entre los tres grupos, y la prueba de Bonferroni fue seleccionada para realizar las comparaciones post hoc mltiples entre los diferentes grupos. Con un valor de dos <0,05 se tom como criterio para una diferencia estadsticamente significativa.

RESULTADOS De peso corporal y la insuficiencia renal. Durante un periodo de 10 meses de observacin, el peso corporal fue similar entre los tres grupos de animales . El aumento de peso dramtico de un promedio de 331.6 a 550 g se encuentra en los primeros tres meses despus de la operacin, seguido de un perodo el aumento lento de peso hasta 6 meses (9 meses de edad). Finalmente, el peso corporal se mantuvo estable en unos 600 g. Estos datos indican que UNX tiene poco impacto en el peso corporal del animal, y las ratas con UNX no sufren caquexia. A los 10 meses despus de la uninefrectomia, las ratas tratadas con UNX mostraron disfuncin renal. En comparacin con las ratas de simulacro, el grupo de ratas no tratado con UNX tenan mayores niveles de urea y creatinina. El tratamiento con el IECA lisinopril normalizo significativamente los valores de urea y creatinina. Hiperlipidemia e hiperinsulinemia. En comparacin con las ratas de simulacro, las ratas no tratadas con UNX mostraron elevaciones significativas de los componentes de los lpidos sricos: colesterol total, triglicridos, colesterol LDL y colesterol HDL. Las ratas no tratadas con UNX desarrollaron hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia a los 10 meses despus de la operacin, mientras que sustancialmente el tratamiento con IECA normalizo los niveles de lpidos en la sangre.

Adems de la hiperlipidemia, la prueba de tolerancia a la glucosa en la sangre tuvo elevacion en 2 horas y los niveles de insulina en ayunas y una elevacion de HOMA-IR en ratas con UNX. El tratamiento con IECA mostr poco efecto en la mejora de HOMA-IR, debido a la elevada concentracin srica de insulina en ayunas.

La acumulacin de grasa en el resto del rin corteza. La acumulacin de grasa en los riones remanentes incluyos adipognesis y depsito de lpidos. El examen histolgico demostr preadipocitos centrales y los tejidos de grasa en los riones remanente de ratas no tratadas con Unx. Normalmente, los depsitos de grasa se limitaron en el seno renal, ni la corteza renal, ni la mdula renal contena tejido adiposo en las ratas de prueba. Sin embargo, las ratas con UNX mostraron parches de adipocitos en la corteza interior. La tincin inmunohistoqumica de CD68 diferencio estos adipocitos de las clulas espumosas derivadas de macrfagos, que a menudo se encuentran en la regin perifrica del tejido adiposo renal. El tratamiento con el IECA lisinopril general impidi la adipognesis ectpica en la corteza del rin remanente. De acuerdo con el desarrollo de la hiperlipidemia en ratas sin tratamiento UNX, aparecieron depsitos de lpidos como focos y parches de CD68-inmunorreactiva en clulas espumosas acumulado en los glomrulos y compartimientos tubulointersticiales . Macrfagos cargados de lpidos no fueron fcil de identificar por la tincin rutinaria de HE, pero se detecto fcilmente mediante el uso de inmunomarcadores especficos. Curiosamente, la acumulacin de clulas espumosas a menudo tambin se produjo adyacentemente del tejido adiposo ectpico. La adipognesis renal y el depsito de lpidos, rara vez se vean en las ratas tratadas con IECA. Expresin de los componentes de RAS, PPAR, y TNF-. Desde que los componentes RAS estn implicados en la diferenciacin de adipocitos de fibroblastos como de clulas precursoras en la adipognesis, pudimos detectar la expresin de protenas de la renina, AGT, ANG AT1R I / II, y AT2R en la corteza renal utilizando microscopa de inmunofluorescencia y el ensayo de inmunotransferencia. La expresin de tejido renal de renina en ratas de prueba se limita a unas pocas clulas en JGA. En las ratas no tratadas con UNX, la renina inmunoreactiva se pudo encontrar en las clulas tubulares, clulas glomerulares y las clulas vasculares, adems de las clulas JGA. La inmunolocalizacin de la renina en las clulas epiteliales del tbulo contorneado proximal se detect en las ratas no tratadas UNX pero no en los otros dos grupos de animales. Los adipocitos corticales renales fueron siempre negativos para la renina. Western Blot mostr un incremento del doble en la expresin de renina en el rin remanente de ratas no tratadas con UNX . El tratamiento con el IECA lisinopril redujo significativamente la expresin de renina celular en ratas UNX a un nivel ligeramente ms alto que en las ratas de simulacro. La expresin local de la angiotensina tambin incremento la infiltracin de los adipocitos en corteza renal, clulas tubulares renales, glomrulos y los vasos sanguneos de ratas no tratadas con UNX. Tincin positiva fue encontrado raramente en ratas de simulacro. En paralelo a la mejora de la insuficiencia renal crnica, las ratas tratadas con IECA mostraron inmunorreactividad en gran medida normalizada de la angiotensina. Western Blot confirm la expresin de la protena mayor de AGT en las ratas no tratadas con UNX. En conjunto, la sobreexpresin de renina y angiotensina en los riones remanentes de las ratas no tratadas con UNX, fueron asociadas con uninefrectomia inducida por la acumulacin de grasa renal. La microscopa por inmunofluorescencia revel la inmunolocalizacin diferencia de los receptores del rin ANGII, lipognica PPARy, y el factor antiadipognico TNF-a s encontr normal en clulas tubulares y clulas del msculo liso de las arterias. Las ratas tratadas UNX mostraron inmunoreactividad renal reducida de AT1R y principalmente en los tbulos degenerativos y algunas arterias. En contraste, la inmunoreactividad renal de AT2R fue rara y se enconmtr predominantemente en tbulos degenerativos. Porlo tanto, slo unas pocas clulas tubulares fueron positivas para la inmunorreactividad de AT2R en el simulacro y ACEI ratas concentradas. Mientras que el 10% de los tbulos en las ratas no tratadas exhiben AT2R inmunoreactividad. Del mismo modo, la inmunoreactividad de PPARy en las clulas tubulares se encuentran con mayor frecuencia en las ratas no tratadas UNX comparadas con el tratamiento similar a las ratas tratadas con ACEID. En conjunto, las acciones colectivas de los componentes de RAS, PPARy, y TNF-a puede inducir la adipognesis y la deposicin de lpidos en la corteza renal por mecanismos parcrinos o autcrinos. Los niveles de expresin de protenas de AT1R, AT2R, PPARy, y TNF-a en la corteza renal tambin se mide por Western Blot. Los niveles de protena detectados fueron ajustados por las cantidades correspondientes en el simulacro de las ratas y se expresaron como cocientes.

Por el contrario, la expresin de la protena de AT2R lipognica en los riones de las ratas UNX no tratadas fueron significativamente mayor. En consecuencia, la relacin de AT2R-ATR1 fue considerablemente mayor en las ratas no tratadas UNX. Consistentemente, el tratamiento con IECA en general normaliz la expresin de la protena de AT1R y AT2R, as como la relacin AT2R a AT1R. La expresin de la protena de PPARy fue significativamente mayor en las ratas no tratadas UNX en comparacin con las ratas conjugadas. Por el contrario las ratas tratadas mostraron UNX reducido significativamente los niveles de expresin de la protena TNF-a. El tratamiento IECA sustancialmente normaliz los niveles de expresin de protenas de PPARy y TNF-a en la corteza renal.

DISCUSIN:

En este estudio, nosotros informamos la desregulacin de los componentes de RAS. PPARy y TNF-a los riones asociados con la adipognesis del rin y la acumulacin de lpidos en ratas UNX. Estos hallazgos adipognicos ectpicos y tejido localizado en la activacin in vivo. Estudios previos del sistema angiotensina y PPARy en regulacin principalmente centrada en los adipocitos en los depsitos grasos y en las clulas adiposas in vitro.

Los resultados Nobel de este estudio apoyan la idea de que el tejido RAS participa en la patogenia de la adipognesis ectpica intraorgnica, distribucin de la grasa corporal y el metabolismo lipdico. En este estudio las ratas no tratadas UNX en 10 meses posteriores a la nefrectoma demostraron el aumento de inmunorreactividad de la renina en ambos JGA y los tbulos proximales. Nuestros resultados son en parte lo que demuestra que en las ratas con nefrectoma subtotal, la expresin de la renina se redujo en la JGA, pero aumnet en las clulas epiteliales renales tubulares. La razn de la variacin en la expresin de renina entre el estudio de Gilbert y la del presente estudio no est del todo claro. Sin embargo, los animales fueron investigados 10 meses despus de una nefrectoma izquierda en este estudio, frente a 12 semanas despus de la masa renal realizado por nefrectoma derecha subcapsular e infarto de aproximadamente dos tercios del rin izquiero en el trabajo publicado por Gilbert, et al. La insuficiencia renal en los roedores con la nefrectoma subtotalera relativamente aguda y grave y los perodos de seguimiento fueron generalmente ms cortos para evitar la muerte de los animales antes de la conclusin de la observacin. En el informe de Gilbert, las ratas con nefrectoma subtotal tuvieron una prdida significativa del peso corporal, proteinuria y niveles elevados de creatinina srica a las 12 semanas despus de la ciruga. En el presente estudio y en nuestro trabajo anterior, la prdida, el peso corporal y disfuncin renal no fueron encontrados en las ratas no tratadas UNX dentro de los 2 meses siguientes de la uninefrectoma. Por lo tanto, las diferencias en la cronicidad y la severidad de la insuficiencia renal puede dar cuenta de la diferencia en la expresin de renina entre la presente observacin y el estudio de Gilbert. Los estudios experimentales indican que varios factores humorales y el tejido que puede ser responsable de la hiperplasia compensatoria renal pueden iniciar los mecanismos de sealizacin que subyacen a las alteraciones metablicas funcionales y estructurales siguientes UNX. La activacin de la ANG II contribuye a la proliferacin y diferenciacin de los adipocitos, a pesar de la observacin y la interpretacin del conflicto in vivo y experimentos in vitro con modelos. Algunos, pero no todos los informes que indican que la ANGG II contribuye a la diferenciacin de los adipocitos. En contraste con el papel controvertido de la ANG en la adipognesis, los principales subtipos del receptor de ANG II y AT1R-AT2R generalmente se considera que regule diferenciacin de los adipocitos en direcciones opuestas. Los datos publicados sugieren que los componentes de RAS modulan la transformacin de los adipocitos a travs de su accin estimulante a travs de AT21R y accin inhibidora a travs de AT1R. Por un lado, los estudios clnicos de los seres humanos han demostrado que el bloqueo AT1R por telmisartan, irbersartan y losortan, induce adipognesis subcutnea y la activacin lipognica PPARy y la estimulacin se impide por un antagonista PPAR y GW9662. Por otro lado, estimula la diferenciacin de los adipocitos AT2R. Ratones con una delecin gentica de AT2R muestran una disminucin de la adiposidad. Por lo tanto, las acciones de la Ang II sobre la adipognesis tal vez depende de la expresin equilibrada de AT1R y AT2R en el presente estudio, la activacin local de SRA coexista con la sobreexpresin de PPAR gamma y a la baja regulacin de TNF alfa en la corteza renal residual, donde ocurri la adipognesis por la transformacin fibroblastos al igual que las clulas de preadipositos.

Estos hallazgos pueden explicar al menos parcialmente el desarrollo de la adipognesis renal y la infiltracin de adipocitos en las ratas UNX no tratadas. El segundo nuevo hallazgo en el presente estudio es el alza en la regulacin de PPAR gamma, un regulador clave de la diferenciacin de los adipocitos, en la corteza renal remanente con la acumulacin de adipocitos. Nuevas acciones de los antagonistas de AT1R sobre los adipocitos se basan en la regulacin al alza de los PPAR gamma lipognicos. PPAR regula la expresin de los genes de las protenas que estn involucradas en la diferenciacin de los adipocitos de los adipocitos del precursor de fibroblastos y contribuye a la conservacin de los cidos grasos. En el tejido adiposo normal, la diferenciacin de los adipocitos de las clulas precursoras se produce simultneamente con la activacin de las vas lipognicas. Lo que lleva a la acumulacin de lpidos en el tejido adiposo y a la redistribucin de los lpidos otros sitios hacia el tejido adiposo. Por otra parte, PPAR gamma activa un programa adiposo tpico de la adipognesis y modula el nmero de adipocitos y la cantidad de lpidos almacenados, para adaptar la capacidad de almacenamiento total del tejido adiposo a un nivel apropiado. Clnicamente, estos frmacos insulinizantes muestran una notable accin contra la diabetes mediante la recaudacin de los adipocitos metablicamente activos por el incremento de la capacidad de almacenamiento de lpidos. Sin embargo, la expresin de PPAR gamma en el tejido no adiposo tal como la corteza renal promueve la acumulacin ectpica de tejido adiposo, lo que potencialmente puede reducir la sensibilidad a la insulina e induce a la resistencia a la insulina. De hecho, el aumento de la expresin de PPAR gamma y la expresin reducida de TNF alfa se han encontrado en paralelo al aumento de los niveles circulantes de acidos grasos libres y triglicridos, lo que podra inducir a la acumulacin ectpica de grasa en el tejido ni adiposo y, posteriormente, dar lugar a resistencia a la insulina. En este estudio, la regulacin positiva de PPAR gamma n la corteza renal remanente fue una respuesta a la activacin del SRA tanto local como sistmica y la hiperlipidemia, un signo que refleja un intento de disminuir los lpidos circulantes por el aumento de almacenamiento de lpidos en sitios ectpicos. Este estudio en animales demostr adipognesis renal y la deposicin de grasa despus de una nefrectoma unilateral. A diferencia de la hiperlipidemia con un impacto definitivo en la resistencia a la insulina, el papel fisiopatolgico de la deposicin de grasa ectpico no ha sido totalmente caracterizado. Hay intereses en los efectos patgenos potenciales de grasa ectpica en la regulacin homeosttica. Un poco de literatura implico un papel crucial de la grasa dentro de los rganos en el desarrollo de resistencia a la insulina, y posteriormente, la diabetes tipo 2. En modelos humanos y animales, la obesidad central se asocia a menudo con la deposicin de grasa dentro y alrededor de los rganos, lo que predispone al desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. En los animales obesos alimentados con una dieta alta en grasa, la grasa depositada dentro y alrededor del corazn y finalmente, condujo a la insuficiencia cardiaca crnica. Por lo tanto, la acumulacin ectpica de grasa en muchos rganos puede alterar la homeostasis del equilibrio de energa. Sorprendentemente, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 sometidos que se les intervino con una dieta moderadamente hipocalrica demostr una mejora significativa en la glucosa en la sangre y la sensibilidad a la insulina con la prdida de slo el 8% del peso corporal y el 81% de reduccin en el contenido heptico de lpidos. Por otra parte, el tratamiento clnico con tiazolidinedionas mejora la resistencia a la insulina mediante la redistribucin de la grasa de las clulas del hgado al tejido adiposo subcutneo, sin alterar la cantidad total de grasa. En su conjunto, el depsito de grasa ectpica y el contenido de grasa intracelular de lpidos pueden ser ms importantes que la cantidad absoluta de grasa en la patognesis de la resistencia a la insulina. En este estudio, los efectos benficos del tratamiento con IECA no se asociaron con cambios significativos en las observadas HOMA-IR o peso corporal. Observaciones similares se encontraron tambin en un modelo progresivo de falla renal de una rata, las ratas Imai, lo que demuestra que el bloqueo a largo plazo RAS con hipertensin arterial de olmesartn totalmente normalizo la hiperlipidemia, la proteinuria y glomeruloesclerosis sin cambios observados en el peso corporal.

La razn de que no hubiera cambios en HOMA-IR despus del tratamiento con IECA puede estar relacionado con el aumento del nivel de insulina en ayunas en el suero de las ratas tratadas con IECA UNX. Hemos informado anteriormente de que el tratamiento con IECA normaliz completamente el rea reducida de las clulas beta del pncreas y disminucin de la excrecin de insulina en orina despus de una nefrectoma. Dado que el clculo de HOMA-IR se basa en el producto de la glucemia en ayunas y los niveles sricos de insulina, el nivel elevado de insulina en ayunas en el suero de ratas tratadas con IECA definitivamente elev la puntuacin HOMA-IR con la implicacin comprometida de resistencia a la insulina. En nuestro trabajo, el valor de HOMA-IR no debe enmascarar los importantes efectos beneficiosos del tratamiento con IECA sobre la normalizacin de la funcin renal, la secrecin de insulina, el perfil de lpidos en la sangre, y la deposicin de grasa ectpico. La asociacin de la activacin del SRA con adipognesis renal y la deposicin de grasa en el presente informe proporciona una visin sobre los efectos antidiabticos de los bloqueos de RAS. En las ltimas dcadas, la contribucin de RAS en tejido en la patognesis de ha provocado la investigacin del uso de inhibicin del SRA para prevenir la diabetes ms all de reducir la presin arterial. Los bloqueos RAS regulan positivamente la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. El desarrollo de la diabetes tipo 2 y el sndrome metablico se retras con el uso de bloqueadores de RAS en ensayos clnicos de referencia, tales como estudios del CAPPP, estudio ESPERANZA, ANBP-2 de la encuesta, y el estudio VALUE. Los Metaanlisis afirman los efectos antidiabticos de los bloqueos en RAS "en la poblacin con riesgo con hipertensin, enfermedad cardiovascular, o con resistencia a la insulina.

El hallazgo de los efectos preventivos de los IECA lisinopril en la grasa ectpico y la hiperlipidemia describi en este estudio que es un nuevo conocimiento para las personas con alto riesgo de diabetes. Vas moleculares comunes en modulacin de la adiposidad, la presin arterial y la glucosa y metabolismo de los lpidos garantizan futuros estudios para el mejor manejo de la epidemia mundial de diabetes y el sndrome metablico.

Carlos Jesus Casas Valdez. 328222.