FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)

Cuando un niño es besado y sabe salado, es que está embrujado...

(popular siglo XVII)

GENÉTICA
Es una enfermedad conocida desde antiguo en Europa y cuya genética ya conocemos:
•El gen está localizado en el Cr 7q

•Codifica una proteína de 1480 a.a. que se conoce como CFTR (proteína reactante
transmembrana de la FQ) que es un canal de Cl.

•Hay descritas más de 1000 mutaciones.(Él dijo en clase más de 1500)

•La más frecuente es la ∆F508 (delección del codón que codifica la fenilalanina). En el
mundo:
–DF508: el 66% de los cromosomas analizados presentan esta mutación

–G542X: 2.4%

–N1303K: 1.3%

•EN MURCIA:
–DF508: 40.6% de los cromosomas analizados

–G542X: 13.2%

–N1303: 1.88%
Como veis en Murcia hay diferencias en la prevalencia con respecto al resto del mundo,
en las zonas mediterráneas la prevalencia de la mutación G542X es mayor que en el resto
de países.
Las combinaciones de mutaciones suponen diferencias de la expresividad clínica, lo que
genera problemas en el diagnóstico (a veces aparecen mutaciones en pacientes
asintomáticos)

ESTRUCTURA DE LA CFTR:
Se trata de un canal transmembrana que regula la entrada y salida de cloro de la
 célula. Comentó la existencia de otros canales relacionados pero no dijo más y no es

Estructura de la CFTR
N NBF
2
NBF
1 C

R
cuestión de ponernos a repasar canales de iones and company...
FUNCIONES DE LA CFTR (no dijo nada)

•CANAL DE CLORO

•Canal intracelular de Cl interviniendo en la acidificación de endosomas; su alteración

produce disfunción de sialoproteínas (que forman parte del moco)

•Regulador del tráfico intracelular de vesículas (endo y exocitosis)

•Regulador de los Canales de CL rectificadores exteriores (CCRE)

FISIOPATOLOGÍA:
La mutación va a dar lugar a una CFTR anómala que produce un paso alterado del
cloro a través de la membrana. Esta alteración supone un mal manejo del cloro por la célula
al que se le suma alteraciones hidroelectrolíticas del sodio y el agua por alteración de la
carga de la membrana (HARRISON Pag.1706: DISFUNCIÓN EPITELIAL: Los epitelios
afectados por la CF muestran funciones diferentes en su estado nativo; es decir, algunos
absorben volumen (vías respiratorias y epitelio intestinal), otros absorben sal pero no
 volumen (conductos
sudoríparos), y otros
no excretan volumen
(intestino proximal y
páncreas). Dado este
conjunto diverso de
actividades nativas, no
debe sorprender que la
CF produzca efectos
muy diferentes sobre
los patrones de
transporte de los electrolitos y el agua. No obstante, el concepto unificado es que todos los
tejidos afectados expresan una función anómala del transporte iónico.) Concretamente en
las vías respiratorias el problema fundamental es la existencia de un moco enormemente
desecado, muy espeso que produce una alteración del aclarado mucociliar. En Europa se
denominó Mucoviscidosis (significa moco viscosos) y fue descrito por Fanconi.
La alteración del
Mutación
aclaramiento ciliar
provoca un espesamiento
CFTR anómala del moco, producido por
las glándulas exocrinas,
que afecta a diferentes
Alteración aclaramiento ciliar
órganos:
 Testículo:
Espesamiento mucoso se afectan
los
Conductos conductos
deferentes Pulmón Páncreas Hígado Sudor
deferentes.
Las
ENFERMEDAD SISTÉMICA
 alteraciones que se producen son precoces y a veces pueden causar agenesia.
Clínicamente se manifiesta por esterilidad masculina.
 Sudor: las glándulas sudoríparas no secretan moco, por lo que las
alteraciones que aparecen no son producidas por la viscosidad del moco sino
por la no reabsorción del cloro de la secreción primaria del sudor. El sudor
normal es isotónico gracias a la reabsorción del sodio y del cloro de la
secreción primaria de la glándula sudorípara durante su paso por el
conducto glandular. El resultado es la producción de un sudor salado que
supone uno de los métodos fundamentales para el diagnóstico de la FQ.
 Páncreas: el moco espeso obstruye los canalículos lo que da lugar a la
autodigestión pancreática por la activación de las proenzimas (el
tripsinógeno pasa a tripsina y esta activa al resto de enzimas) que lesionan la
glándula produciendo quistes pancreáticos permanentes y fibrosis alrededor
de los quistes, de ahí el nombre de fibrosis quística (funcionalmente estas
lesiones suponen insuficiencia pancreática). Clínicamente se manifiesta
como malnutrición y diarrea crónica con esteatorrea (la digestión proteica
puede llevarse a cabo mediante la actividad de la pepsina gástrica, la de los
hidratos de carbono a través de la amilasa salival, pero las grasas necesitan
las enzimas pancreáticas para su digestión. Las heces esteatorreicas son
abundantes, malolientes y flotan).
Cuando la digestión pancreática está avanzada aparece un cuadro de intolerancia a
los hidratos de carbono, similar a la diabetes mellitas, por la autodigestión de los islotes.
Este cuadro se conoce como Diabetes relacionada con la FQ.
 Hígado: el moco espeso obstruye los colangiolos y da lugar a proliferación e
inflamación con fibrosis focal de las zonas obstruidas (Fibrosis biliar focal).
Este proceso evoluciona a una fibrosis multifocal, es decir, evoluciona hacia
cirrosis hepática. Como consecuencia va a aparecer hipertensión portal
precoz e insuficiencia hepática tardía (los hepatocitos sanos van a suplir la
función de las zonas dañadas y los signos de insuficiencia no aparecen hasta
fases avanzadas del proceso). La cirrosis biliar focal es patognomónica de
esta enfermedad y morfológicamente es diferente a otras cirrosis.
  Pulmón: el moco espeso obstruye los bronquios facilitando las infecciones
específicas por microorganismos que producen bronquiectasias. Las
bronquiectasias se generan por la atracción de macrófagos y neutrófilos que
liberan elastasas de manera continua, dificultando aún más el aclaramiento
ciliar. Además los neutrófilos generan detritus tisulares y aparecen restos
celulares como DNA que es una molécula larga que aumenta la viscosidad
del moco, generándose un círculo vicioso.
La acción de los neutrófilos provoca un sobrecrecimiento de Pseudomona mucoide
que aumenta el contenido de moco, aumentando la viscosidad, y produce bronquiectasias
progresivas que deterioran la función pulmonar, hecho que marca el pronóstico de la
enfermedad.

ACTIVIDAD DE LA CFTR EN RELACIÓN A LA CLÍNICA

La clínica depende de la actividad residual de la proteína CFTR y ésta a su vez, del
tipo de mutación. Hay mutaciones que se consideran en el límite entre polimorfismo
genético y mutación y son las responsables de que algunas personas enfermen y otras no.
Cuando esta codificación polimorfa del gen ocurre en los dos alelos a veces no aparece
clínica, pero cuando un alelo polimorfo se asocia con otro alelo con una mutación como
DF508 el individuo padece la enfermedad.
El profesor puso un ejemplo para aclarar estos conceptos:
 Paciente que presenta en un alelo del gen R117W y en el otro alelo L105W.
El individuo esta sano y no presenta signos de FQ, por lo que estas dos
alteraciones genéticas se consideran polimorfismos (variantes genéticas
heredables sin traducción patológica)
 Paciente con un alelo L105W y el otro DF105. El individuo presenta clínica,
lo que nos hace cuestionarnos si L105W es un polimorfismo o una mutación.

Actividad de CFTR Manifestaciones

< 1% Insuficiencia pancreática
< 4.5% Enfermedad respiratoria
< 5% Test del sudor anómalo
< 10% Agenesia de deferentes
10-49% Ninguna anomalía
49-100% Heterocigotos y sanos
 Cuando la actividad residual es menor del 10% la FQ clínicamente se manifiesta
con agenesia de deferentes.
Si tenemos un paciente con agenesia de deferentes y al analizar el gen de la proteína
CFTR detectamos una mutación, ¿padece este paciente FQ?. Como veis, el diagnóstico de
FQ no es sencillo y se complica aún más si es una mujer porque las pacientes con FQ son
fértiles.
Actualmente el diagnóstico de esta enfermedad se ha complicado por el mayor
conocimiento de las mutaciones relacionadas con la enfermedad. Aunque conozcamos
cuales son los defectos genéticos relacionados con la FQ aún no somos capaces de medir la
actividad residual de la enzima, lo que impide inferir el pronóstico.

FORMAS DE PRESENTACIÓN

•Síntomas respiratorios crónicos 50%

•Malnutrición 43%

•Diarrea/esteatorrea 35%

•Íleo meconial 19%

•Desequilibrio electrolítico 5,4%. Deshidratación hiponatrémica. Ocurre sobre todo en

verano por el aumento de temperatura que aumenta la sudoración. En estos niños se pierde
mucho cloro con el sudor, que es salado, y arrastra mucha agua provocando el desequilibrio
hidroelectrolítico.

•Prolapso rectal 3,4%. Ocurre caracteristicamente en niños de 2-4 años. No está clara la
causa pero ante un niño con prolapso rectal es obligatorio realizar un test del sudor para
investigar la existencia de FQ.

FORMAS DE PRESENTACIÓN EN RECIÉN NACIDOS:

o Íleo meconial: es la forma de presentación característica en RN. En estos casos la
insuficiencia pancreática comienza precozmente intraútero y se genera un meconio muy
espeso que no se puede eliminar al nacer.
o Ictericia colostática prolongada: ocurre en menos de un 3% de los RN con FQ

FORMAS DE PRESENTACIÓN EN EL LACTANTE

− Enfermedad pulmonar parecida a una Bronquiolitis recurrente que luego da lugar a un
asma (obstrucción respiratoria con sibilancias recurrentes)
− Malnutrición a pesar de una ingesta adecuada e incluso alta. Las grasas de la dieta no
son digeridas y se pierden por las heces, por lo que el niño sigue con hambre y no gana
peso.
− Diarrea con esteatorrea cuando predomina la insuficiencia pancreática. Puede
acompañarse de desnutrición más o menos manifiesta.
− Combinación de los tres

FORMAS DE PRESENTACIÓN EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

♦ Neumonías recurrentes (especialmente en lóbulos superiores)
♦ Malnutrición
♦ Diarrea crónica
♦ Combinación de ellos

FORMAS DE PRESENTACIÓN EN EL ADULTO

 Bronquiectasias (especialmente de lóbulos superiores). Son las neumonías inespecíficas
que no se diagnostican en el niño y se cronifican. Característicamente son adultos que al
hacer un TAC nos encontramos con bronquiectasias en lóbulos superiores de etiología
desconocida.
 Neumonías recurrentes
 Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA): es una reacción de alveolitis extrínseca
frente a Aspergilus (alveolitis alérgica). Es rara pero muy frecuente en pacientes con FQ.
Si se diagnóstica ABPA hay que pensar en un debut tardío de FQ
 Pancreatitis recurrente
 Se observa una condensación del lóbulo superior
derecho. Corresponde a una neumonía con broncograma
aéreo

Cuando cura la
neumonía la imagen que queda
es semejante un panal de miel
en el lóbulo superior.

La imagen de la izquierda corresponde al planigrama

de un TAC de un enfermo con bronquiectasias. Las imágenes
del TAC muestran bronquios dilatados con un diámetro similar en todo el recorrido.
Además vemos como se van destruyendo bronquios.

La imagen corresponde a la mano de un

niño con acropaquias, con uñas en vidrio de reloj.
Son consecuencia de la insuficiencia respiratoria.

100

80

60

40
INFECCIONES EN LA FQ
20

0
0-1 a. 2-5 a. 6-10 a. 11-15 a. 16-20 a. 21-25 a. >25 a.

H. influenzae S. aureus P. aeruginosa

 S. Aureus y P. Aeruginosa son los microorganismos más importantes (H. Influenza a
disminuido su prevalencia con la aparición de la vacuna). La prevalencia de P. Aeruginosa
aumenta conforme crecen los niños

Infección respiratoria en la FQ mientras que S. Aureus se mantiene

con la edad.
Hemofilus y/o Estafilococo C. Crónica

Una primera infección por

Pseudomonas aeruginosa estafilococo o hemofilus en un
Fitzsimons SC J Pediatr 1993
Colonización intermitente

Selección de cepa mucoide paciente con FQ puede quedar de

manera crónica, demostrándose
Colonización crónica Exacerbación clínica
siempre el mismo microorganismo en
los cultivos.
Después puede aparecer una segunda infección por Pseudomona aeruginosa
(presente en grifos y charcos) que se erradica con tratamiento antibiótico, pero que vuelve a
aparecer, con o sin clínica, y se vuelve a tratar (colonización intermitente). Durante estas
infecciones se selecciona una cepa mucoide, que acompaña al enfermo durante toda su
vida. Ocasionalmente esta cepa crece más allá del equilibrio habitual provocando una
exacerbación clínica pulmonar, que puede llegar a neumonía.
El porque de esta evolución tan peculiar en la FQ no se conoce pero se sabe que
depende de dos situaciones facilitadoras:
1.- Papel de la CFTR
2.- Capacidad de la propia Pseudomonas

PAPEL DE LA CFTR MUTADA:

•Facilita la adhesión de la bacteria a la membrana celular mediante:

–Síntesis de Glucoproteínas subsializadas

–Aumento de expresión de gen MUC-2 que codifica el receptor de membrana del

flagelo de la pseudomona

•Disminuye la capacidad defensiva

 –Menor endocitosis

–Menos activación del factor NF-кB

–Alteración de la capacidad de secreción de citokinas por los linfocitos

CAPACIDAD DE LA PROPIA Pseudomonas: TRANSFORMACIÓN EN CEPA

MUCOIDE

•La Pseudomonas aeruginosa no mucoide se convierte en mucoide

cuando se expone a H2O2, lo que refuerza el concepto de que el
stress oxidativo creado por los leucocitos polimorfonucleares es
determinante en esta conversión.
Mathee, D. Mycrobiology:1999

Pseudomona cambia su fenotipo y se transforma en cepa mucoide, productora de

moco de alginato, como reacción al estrés oxidativo del medio: los PMN-Neutrófilos
producen H2O2 que destruye las pseudomonas e induce su transformación mucosa para
sobrevivir. El moco de arginato espesa aún mas el moco del paciente y dificulta la
penetración del antibiótico, haciendo a la cepa resistente al antibiótico.
Además este germen forma biofilms en el pulmón: agregados de bacterias incluidas
en gel y aisladas del ambiente externo (antibióticos, linfocitos,ect). Así colonizan el pulmón
de manera crónica.
Papel del Alginato

•Aislamiento de la Pseudomonas del ambiente hostil que supone el stress oxidativo y

ataque inmune

•Es un factor de adherencia de Pseudomonas

•Facilita la persistencia de Pseudomonas en

Formación de Biofilm las vías aéreas del paciente con FQ

•Aumenta la resistencia a antibióticos

Bacterias no adheridas Biofilm maduro
“Quorum sensing”
Matriz polisacáridos •Contribuye a una arquitectura altamente
“Twitching”
Pili tipo IV
Adhesión

Adhesión en Microcolonia
Monocapa
estructurada del biofilm

El enfermo con colonización crónica por la bacteria comienza un deterioro progresivo

de la función respiratoria, del 3% al año en el mejor de los casos. Además nunca
podremos esterilizar el árbol bronquial lo que implica el uso de antibióticos todas su vida

DIAGNOSTICO DE LA FQ: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

•UNA O MÁS DE LAS CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS O

•HISTORIA DE FQ EN UN HERMANO(con test del sudor positivo) O

•SCREENING NEONATAL POSITIVO

Y
•TEST DEL SUDOR POSITIVO Y/O

•IDENTIFICACIÓN DE MUTACIONES Y/O

•TRANSPORTE IÓNICO EPITELIAL NASAL ANÓRMAL (aporta poco al diagnóstico

ya que sólo está en dos hospitales del mundo)

CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
•ENFERMEDAD SINOPULMONAR
–Infección persistente por Estafilococo, Hemofilus, Pseudomonas, Burkholderia

–Tos y expectoración crónica

–Anomalias radiológicas persistentes (atelectasias, bronquiectasias, hiperinsuflación…)

–Obstrucción de la vía aérea manifiesta por sibilancias y atrapamiento aéreo

–Pólipos nasales. Anomalías Rx o TAC de senos

–Acropaquias

•ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL
–Intestino: Íleo meconial, SOID(síndrome de obstrucción intestinal distal, que consiste
en un cuadro de suboclusión intestinal que puede aparecer en cualquier momento de la
vida del niño), Prolapso rectal
 –Páncreas: Insuficiencia, Pancreatitis recurrente

–Hígado: Hepatopatía crónica con evidencia clínica o histológica de Cirrosis biliar focal

– Estado nutricional: Malnutrición, Hipoproteinemia y edemas, Déficits de vitaminas

liposolubles
•DEPLECCIÓN SALINA
–Deshidratación hiponatrémica, Alcalosis crónica (no llega a deshidratar al niño pero
aumenta el HCO3- en sangre)
•AZOOSPERMIA

TRATAMIENTO:

A. TERAPIA GÉNICA

•Se ha conseguido:
–Introducir el gen en el genoma de adenovirus

–Infectar células bronquiales con este adenovirus

–La expresión del gen en las células infectadas

•Problemas:
–La expresión no es indefinida

–La reinfección no es posible por la generación de Ac anti-adenovirus

–No hay vector adecuad. Actualmente la corrección genética no es eficaz

B. ESTÍMULO DE CFTR
Se han realizado varios ensayos para intentar aumentar la actividad de la proteína
porque se sabe que un 10% de actividad CFTR no produce síntomas, pero ninguno
ha conseguido curar. Además las diferentes mutaciones actúan por diferentes
mecanismos y los fármacos estudiados sólo sirven para la mutación F508 del.
Amiloride (sin resultados prácticos)

En estudio sin introducir aún en la clínica otros estimulantes de CFTR

El tratamiento actual de la FQ lucha contra el espesamiento mucoso y las infecciones

 C.FISIOTERAPIA RESPIRATORIA: es fundamental para que el paciente aprenda
a expectorar el moco
D. FLUIDIFICANTES

•Los clásicos (N-acetil cisteína, Bromhexina, Ambroxol…) no han demostrado efecto

•La DNAsa resulta efectivo en algunos enfermos en los que hay mejoría del FEV1. es útil
en los casos en los que el DNA es el factor fundamental de la viscosidad (cuando el
espesamiento mucoso es debido al aumento del moco del paciente o al alginato la DNAsa
no es efectiva)
Otra opción utilizada es el suero hipertónico (3% al 7%) inhalado que atrae agua y
fluidifica las vías facilitando la expectoración del moco. Actualmente se usa poco.
E. TRATAMIENTO ANTI- INFECCIOSO
Es esencial el tratamiento precoz de la 1ª infección por Pseudomonas para impedir la
colonización. La utilización de tratamiento antibiótico enérgico ha mejorado el pronóstico y
la calidad de vida (Objetivo danés). Se consigue que niños menores de 14 años no tengan
colonización crónica por Pseudomonas. En los últimos años han aparecido protocolos
terapéuticos de consenso. El protocolo generalizado y que ha alcanzado el consenso
español es:

•1ª infección
–Ciprofloxacino oral 2-3 semanas + Colimicina o Tibramicina inhalada 1 año

•Colinización Crónica
–Colimicina o tobramicina inhalada toda la vida

•Exacerbación
–Leve: antibióticos orales

–Moderada/grave: Intravenosos un mínimo de 2 antibióticos a dosis muy altas

En España desde hace 30 años se está dando el tratamiento antibiótico inhalado,
mientras que en América no se está usando este protocolo y el 40% de los pacientes
mayores de 15 años presentan colonización por Pseudomonas.
 El tratamiento antibiótico será crónico desde que se diagnostique en un paciente la FQ.
Se están ensayando ciclos de antibióticos intravenosos además de inhalados. En algunos
países se ha puesto en marcha un screening neonatal (aquí se está haciendo desde Mayo del
2007) para el diagnóstico y el tratamiento precoz de la FQ. Estamos a la “espera” de una
vacuna anti-pseudomonas que parece, por los estudios preliminares, que podría retrasar la
colonización.
F. NUTRICIÓN:
♦ Megestrol: es un anorexigeno que provoca un apetito voraz.
♦ Suplementos nutricionales: aportan un 15-20% más de calorías que las
necesarias para cubrir el Gasto Basal. Están concentrados, conteniendo en un
cc del producto una caloría.
♦ Nutrición enteral a débito continuo: se puede poner una SNG, si la tolera,
por la noche (suplemento de 1000 calorías durante el sueño) o se realiza una
gastrostomía.
G. TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA PANCREÁTICA:
Se administran enzimas pancreáticas en preparados con cubierta con protección
gastroentérica para soportar el ph ácido gástrico y abrirse en duodeno. Así resolvemos la
esteatorrea. La utilización de ácido Ursodeoxicólico para el tratamiento de la colestasis
presenta resultados variables.