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TACME en ceguera corneal

ENSAYO CLINICO EN TERAPIAS AVANZADAS

TRASPLANTE DE CELULAS MADRE EPITELIALES LIMBARES EXPANDIDAS IN VITRO PARA EL TRATAMIENTO DE LA CEGUERA CORNEAL

(TACME-ocular)

Centros coordinadores
IOBA (Instituto Universitario de Oftalmobiologa Aplicada),

Universidad de Valladolid (I.P.: Dra. Margarita Calonge Cano: ENSAYO CLINICO IBGM (Instituto de Biologa y Gentica Molecular), Universidad de Valladolid CELULAR (I.P.: Dra. Ana Snchez Garca): PRODUCCIN

Patrocinadores
CR-MRyTC (Centro Regional de Medicina Regenerativa y Terapia Celular), Castilla y Len Plan de Terapias Avanzadas, ISCIII, Ministerio de Ciencia e Innovacin. Red de Terapia Celular, ISCIII CIBER-BBN, ISCIII

Objetivos del Ensayo TACME-ocular


Demostrar la eficacia a largo plazo del trasplante del nicho de clulas madre epiteliales de crnea (limbo esclero-corneal) previamente cultivadas (o expandidas in vitro) en una Unidad de Procesamiento

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Celular (UPC) siguiendo las normas GMP (good manufacturing practice) de obligado cumplimiento tras la trasposicin espaola de la normativa europea (ao 2006), como medida para restaurar la ceguera corneal debida al fracaso de sus clulas madre. Se ha est llevando a cabo, para ello, un estudio clnico prospectivo, protocolizado, unicntrico, e intervencional. JUSTIFICACION El Sndrome de Insuficiencia Lmbica (SIL) ocurre cuando las clulas madre epiteliales (CME) de la crnea disminuyen de manera crtica y/o pierden su funcionalidad como consecuencia de mltiples patologas, originando ceguera corneal y dolor crnico. Causas de Sndrome de Insuficiencia Lmbica (SIL). Son muy numerosas y heterogneas, algunas poco frecuentes, pero otras son muy prevalentes. Se calcula que la prevalencia global sera de un 0.2% de la poblacin. Etiologas PRIMARIAS: nicho estromal insuficiente (causas genticas, poco prevalentes) Aniridia Queratitis asociada a deficiencias endocrina mltiples

Displasias ectodrmicas

Etiologas SECUNDARIAS (destruccin epitelial o del nicho por causas adquiridas, prevalentes) Traumatismos o Qumicos: causticaciones o Mecnicas o trmicas

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o Quirrgicos: cirugas repetidas Enfermedades autoinmunes: o Penfigoide de las membranas mucosas (PMM) o penfigoide cicatricial ocular o Eritema multiforme mayor (sndrome de Stevens-Johnson) o Sndrome de epidermolisis txica necrtica

Sndrome de Ojo Seco grave (Sndrome de Sjgren) Queratoconjuntivitis atpica (QCA) Roscea ocular Enfermedad de injerto contra husped (EICH) Post-infeccin corneal severa y crnica (tras la curacin del proceso infeccioso)

Iatrognicas o medicamentosas Secundarias al uso prolongado de lentes de contacto Pterigium

Las causa marcadas en ROJO, son causas frecuentes

En casos unilaterales, el tratamiento de eleccin es el trasplante autlogo de CME corneales expandidas ex vivo (auto-TACME) a partir del nicho limbar del ojo sano.

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En casos bilaterales (desgraciadamente los ms graves al haber una enfermedad inflamatoria-inmune de base), y al no existir un ojo donante sano, es necesario recurrir a fuentes alternativas de clulas madre: o limbo de cadver/familiar histocompatible, es decir, trasplante alognico (alo-TACME) o clulas madre autlogas extraoculares. Nuestro Grupo de Terapias Avanzadas IBGM-IOBA (Institutos Universitarios, Universidad de Valladolid) est abordando todas estas posibilidades, habindose iniciado la preparacin de la documentacin necesaria para iniciar en un futuro cercano ensayos clnicos con clulas madre autlogas extraoculares. ENSAYOS TACME (auto y alo) Este ensayo clnico se inici hace un ao, bajo los auspicios del Plan de Terapias Avanzadas del ISCIII y con la financiacin aportada a travs de este plan, del CIBER-BBN y del Centro Regional de Medicina Regenerativa y Terapia Celular de Castilla y Len. Para poder comenzar este ensayo, se ha desarrollado una labor investigadora previa que tambin fue financiada por los organismos mencionados, adems de por la Federacin de Cajas de Ahorros de Castilla y Len. En estos 12 meses se han realizado los siguientes hitos: Puesta a punto de todos los aspectos clnicos y quirrgicos, siguiendo las normas CGP (good clinical practice), de obligado cumplimiento en todo ensayo clnico. Desarrollo del protocolo de expansin de clulas madre limbares en la sala blanca (o Unidad de procesamiento celular) del IBGM. Este es un laboratorio acreditado por la AEMPS. Este protocolo se ha desarrollado en conformidad con las normas

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GMP y la Transposicin a la Legislacin Espaola de la Directiva de la Unin Europea relativa a manipulacin de Tejidos/Clulas. Realizacin de seminarios en los principales hospitales de la regin para dar a conocer este tipo de posibilidad teraputica. Se han llevado a cabo 9 trasplantes, estando ya otros 3 programados de manera inmediata. Los resultados a corto plazo analizados hasta el momento, tras haber realizado 9 casos, demuestran que esta terapia ha sido un xito, siendo segura y eficaz. Solo un paciente est en la misma situacin preoperatoria (no peor), debido a una infeccin intercurrente que destruy el trasplante. l xito global sera del 88.9%, aunque hay que incrementar el periodo de seguimiento. Estos pacientes proceden del IOBA, del Hospital Clnico Universitario y del Ro Hortega de Valladolid, del Hospital Universitario La Paz (1) y de la ciudad de Porto (Portugal). TABLA 1: PACIENTES INCLUIDOS EN EL ENSAYO TACME Caso NSndrome de Insuficiencia Tipo de Seguimiento Resultado hasta el momento
Fracaso (sin relacion con el trasplante en si)

1 2 3 4 5 6 7 8

Lmbica trasplante(meses) Causa Lateralidad Causticacin Unilateral Autlogo 11 Mltiples cirugas Unilateral Autlogo 10 Mltiples cirugas Unilateral Autlogo 6 Mltiples cirugas Unilateral Autlogo 5 Sndrome de Bilateral Stevens- Johnson Penfigoide Bilateral Alognico 5 Alognico 5

Exito Exito Exito Exito Exito Exito Exito

Wegener Mltiples cirugas Unilateral Autlogo 3 Causticacin Unilateral Autlogo 3

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9 10-12

Causticacin Unilateral Autlogo 2 2 penfigoides,Bilateral 1 StevensJohnson


Enero

Exito

Alognico Planeados finales de

Relevancia: Que supone esta opcin teraputica para sistema sanitario?


Evita la realizacin de trasplantes de crnea condenados al fracaso a largo plazo; suelen ser casos que se re-trasplantan 2-3 veces hasta que, finalmente, se acaba indicando una queratoprtesis. En muchos casos, ya no se hace necesario el trasplante de crnea, pues las estabilidad dada a la superficie ocular aclara el estroma corneal lo suficiente como para que la ganancia de visin sea ya satisfactoria Si an as se requiere trasplante de crnea posteriormente, las garantas de xito de ste son mayores. Es necesario tener en cuenta los datos ms recientes que indican que la supervivencia global de un trasplante de crnea a los 5, 10, 20 y 30 aos es del 74%, 64%, 27% y 2%. Por ello, el trasplante de crnea se considera un buen procedimiento para las edades avanzadas de la vida en la que la supervivencia del trasplante se aproxima a la esperanza de vida. Si con el trasplante de clulas madre se pudiera ya no slo evitar, sino al menos retrasar hasta la tercera edad el momento en que se hace necesaria la queratoplastia, se habra ideado una buena alternativa que aumenta calidad de vida y disminuye costes sanitarios. Todo ello supone un ahorro econmico en los costes sanitarios tanto directos (cirugas, los derivados de la obtencin del tejido para trasplante) como indirectos (consultas mdicas y analticas

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frecuentes, inherentes a un paciente trasplantado que ha de estar inmunosuprimido) que supone el trasplante de crnea.

Futuro de los ensayos TACME


Las acciones que pretenden realizarse son las siguientes: 1. Esperar a que los 10 primeros pacientes incluidos tengan un mnimo de UN AO de seguimiento. 2. Preparacin de un ensayo tutelado que demuestre, de forma fehaciente, si el trasplante de limbo alognico (alo-TACME) puede ser equiparable al autlogo (auto-TACME). Si as fuera, podra empezar a rentabilizarse ms este tipo de trasplantes, ya que los ltimos datos indican que solo se requiere una inmunosupresin mnima y, adems, es posible obtener clulas suficientes para un mnimo de 4 trasplantes con un mismo ojo donante. Este estudio se hara ya en forma de ENSAYO CLINICO RANDOMIZADO y MULTICENTRICO OTRAS EXPERIENCIAS EN ESPAA El trasplante de clulas de limbo corneal expandidas sobre membrana amnitica se est realizando en algn centro espaol ms, como el Hospital Valle de Hebrn, Barcelona o la Clnica Universitaria de Navarra. Estos centros estn en el proceso de adaptacin de sus protocolos a la normativa GMP y a superar la acreditacin de sus salas de produccin por la Agencia Espaola del medicamento. Nuestro equipo ha sido el primero en lograr adaptarse a la nueva legislacin que equipara la terapia con normas impuestas por la Comunidad Europea, traspuestas ya a la legislacin espaola, y poder as realizar estos trasplantes en una sala de produccin celular acreditada por la Agencia Espaola del Medicamento. Por ello, esperamos tambin poder ofrecer a la comunidad cientfica

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internacional los primeros resultados espaoles realizados ya con las normas establecidas por la Comunidad Europea. EXPERIENCIA EN OTROS PAISES: En la actualidad, se han publicado los primeros resultados utilizando protocolos similares para expansiones en sala blanca con calidad GMP en revistas indexadas por dos grupos en el Reino Unido. Con uno de ellos (Julie Daniels, University College of London), el grupo del IOBA mantiene contactos profesionales, habiendo ya solicitado un proyecto conjunto. Los grupos italianos y alemanes se encuentran en el proceso e adaptacin a la nueva legislacin europea.

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