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CURSO DE INMUNOLOGA BSICA: 3.

rganos y tejidos del sistema inmune

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CURSO DE INMUNOLOGA GENERAL 3. rganos y tejidos del sistema inmune


Enrique Iez Pareja Departamento de Microbiologa Universidad de Granada Espaa

NDICE:
3.1 INTRODUCCIN

* *

3.2 RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS 3.2.1 Timo

3.2.2 Sitios de desarrollo de linfocitos B: mdula sea (mamferos) y bolsa de Fabricio (aves). * 3.3 RGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

* *

3.3.1 Sistema linftico y ganglios linfticos 3.3.2 Bazo

* *

3.3.3 El sistema linfoide mucosal, no capsulado (MALT) 3.3.4 Clulas linfoides de la piel

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3.3.5 La mdula sea como rgano linfoide secundario 3.4 REAS INMUNOLGICAMENTE PRIVILEGIADAS 3.5 RECIRCULACIN LINFOCITARIA

3.1 INTRODUCCIN
El sistema linfoide est formado por varios tipos de clulas: linfocitos clulas accesorias, principalmente macrfagos y otras clulas presentadoras de antgenos (APC) (en algunos casos) clulas epiteliales y funcionalmente est organizado en dos tipos de rganos linfoides: I. rganos linfoides primarios o centrales, que A. proporcionan el entorno para la maduracin de linfocitos (linfopoyesis), de modo que los linfocitos adquieren su repertorio de receptores especficos para cada tipo de antgeno; B. los linfocitos se seleccionan de modo que poseen autotolerancia (evitacin de la autoinmunidad). Los rganos linfoides primarios son: el timo, donde maduran los linfocitos T la mdula sea en el adulto como rgano de maduracin de los linfocitos En el feto temprano esta funcin la toma el hgado, aunque paulatinamente ve sustituido por la medula. En las aves, el equivalente funcional de la mdula es la Bolsa de Fabricio. II. rganos linfoides secundarios o perifricos, que A. proporcionan el entorno para que los linfocitos interaccionen entre s, o con las APC y otras clulas accesorias, y para que entren en contacto con el antgeno; B. diseminan la respuesta inmune al resto del cuerpo. Los rganos linfoides secundarios son:

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los ganglios linfticos, que recogen Ag de los tejidos el bazo, que recoge Ag de la sangre tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT), que recogen Ag de mucosas en la respuesta secundaria, la mdula sea acta igualmente como rg secundario.

3.2 RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS


3.2.1 Timo
Es un rgano plano y blando situado en la cavidad torcica, por encima del corazn. Est formado por dos lbulos rodeados por cpsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lbulos estn divididos en lobulillos separados entre s por trabculas de tejido conjuntivo. Cada lobulillo tmico est relleno de clulas linfoides denominadas timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una mdula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta la mdula existe un gradiente de diferenciacin, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos ms inmaduros, mientras que en la mdula se localizan los timocitos en fases madurativas ms avanzadas. Tanto la corteza como la mdula estn rellenas de una red de clulas no linfoides que constituyen el estroma tmico, y que consta de varios tipos celulares: A. tres tipos de clulas epiteliales: 1. en la corteza ms xterna, las clulas nodriza 2. en la corteza, clulas corticales epiteliales 3. en la mdula, clulas medulares epiteliales. B. Clulas dendrticas interdigitantes sobre todo en el lmite cortico-medular. C. Macrfagos, con una localizacin similar a las dendrticas. Todas estas clulas no linfoides del estroma expresan en sus superficies molculas MHC de tipo I y/o II, y participan en la maduracin y seleccin de los timocitos hacia clulas T maduras. En la mdula tmica aparecen los denominados corpsculos de Hassall: acmulos concntricos de clulas epiteliales. Su funcin es desconocida, pero su nmero va aumentando con la edad. En un captulo ulterior veremos en detalle el proceso de maduracin intratmica de los linfocitos, pero daremos aqu un breve adelanto:

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Los progenitores linfoides de los linfocitos, procedentes de la mdula sea, entran en el timo y comienzan a dividirse activamente en la corteza; sin embargo, all mueren por apoptosis ms del 95% de las clulas generadas, que son eliminadas por los macrfagos. Los sobrevivientes van emigrando hasta la mdula, donde terminan de madurar, y salen del timo como clulas T vrgenes maduras (inmunocompetentes), por medio de las vnulas postcapilares del timo. Durante todo este proceso los timocitos han ido interactuando con clulas estromales provistas de MHC en sus membranas (clulas nodriza ! clulas corticales epiteliales ! clulas dendrticas), producindose dos fases de seleccin de timocitos: seleccin positiva: slo sobreviven aquellos timocitos que hayan generado receptores TCR capaces de reconocer molculas MHC propias; los dems mueren por apoptosis. seleccin negativa: se eliminan por muerte celular programada los timocito que habiendo superado la seleccin positiva hayan resultado autorreactivo es decir, los timocitos que reconozcan molculas del propio individuo (autoantgenos) presentadas por el MHC propio, o que tengan una afinidad demasiado alta hacia el MHC propio solo De esta forma slo salen como linfocitos T maduros aquellas clula autotolerantes (no inmunidad a lo propio) y capaces de reconocer antgenos (molculas extraas al propio individuo) en el contexto del haplotipo propio del MHC. El timo de los mamferos va involucionando con la edad, a partir de la pubertad.
En humanos, al nacer, el timo pesa 10-15 g, alcanza su orto en la adolescencia, poca en la que llega a pesar 40-70 g, y va regresionando, de modo que en la vejez slo pesa 3 g, aunque siempre queda un remanente de zona medular.

Por lo tanto, en la vida adulta, la produccin de linfocitos T en el timo decae bastante, aunque siempre existe una actividad residual. Evidencias sobre la relacin entre funcin tmica y respuesta inmune: 1. La timectoma neonatal en ratones provoca que disminuyan acentuadamente los linfocitos T circulantes, y se induce una ausencia de inmunidad especfica celular. 2. Los ratones transgnicos noqueados ("ratones K.O.") de tipo nude ("desnudos") tienen un defecto gentico que impide el desarrollo del timo. Estos ratones presentan una sintomatologa similar a la descrita en el prrafo anterior.

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3. En humanos existe una enfermedad gentica conocida como sndrome de DiGeorge, en el que no se desarrolla el timo: los efectos son igualmente la carencia de linfocitos T y la ausencia de respuesta inmune celular especfica. En la fase adulta, cuando el timo ha involucionado, sigue habiendo maduracin de linfocitos T en otros lugares, principalmente en el epitelio intestinal, donde se produce linfopoyesis de clula T y T , que permanecen en el epitelio intestinal o migran a la lmina propia.

3.2.2 Sitios de desarrollo de linfocitos B: mdula sea (mamferos) y bolsa de Fabricio (aves).
La Bolsa (bursa) de Fabricio es una porcin especial dorsal de la cloaca, con una estructura a base de corteza y mdula. La mdula sea en los adultos de los mamferos es un equivalente "disperso" de la Bolsa de Fabricio. La porcin implicada en la maduracin de los linfocitos B est constituida por islas de tejido hematopoytico. Precisamente por su carcter difuso es ms difcil de estudiar que la Bolsa.(Estudiaremos la maduracin de los linfocitos B en el captulo 8).

3.3 RGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS


Los linfocitos maduros vrgenes que salen de los rganos linfoides primarios emigran a los rganos y tejidos linfoides perifricos: I. Capsulados: en ellos se produce la secrecin de Ac que se distribuirn por la circulacin; tambin se dan respuestas celulares locales. A. ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas) B. bazo (recoge Ag de la sangre) II. rganos no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre directamente a travs de mucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es la secrecin de inmunoglobulina A secretoria (sIgA), que recubrir la superficie mucosal (epitelial). III. .Acmulos ms o menos difusos (no capsulados), dispersos por casi todo el cuerpo.

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3.3.1 Sistema linftico y ganglios linfticos


El componente fluido de la sangre (plasma) se extravasa desde los capilares a los tejidos, generando el lquido intersticial. Parte de ste retorna a la sangre a travs de las membranas capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos capilares linfticos abiertos, y de all va pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfticos). Finalmente, la linfa llega al mayor vaso linftico, denominado conducto torcico, que descarga a circulacin sangunea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del corazn). De este modo se cumple una de las funciones del sistema de vasos linfticos: capturar fluido procedente de los tejidos y reingresarlo en la sangre, asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio.
El corazn no influye sobre la circulacin de la linfa: sta avanza en un solo sentido debido a los movimientos de los msculos del cuerpo y a la disposicin unidireccional de las vlvulas de los ganglios linfticos.

La otra funcin (y la que nos interesa aqu) del sistema linftico es capturar antgenos de los lquidos intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los rganos linfoides secundarios, donde quedarn retenidos para su interaccin con las clulas del sistema inmune. El antgeno queda retenido en alguno de los ganglios interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el caso de que "pase de largo" entrar en circulacin sangunea y tendr la oportunidad de ser captado por el bazo.(A los ganglios y al bazo se les califica como rganos linfoides secundarios sistmicos). Aparte de estos rganos sistmicos existen folculos linfoides difusos. Son agregados de clulas linfoides rodeados de capilares linfticos que drenan al folculo. Existen miles de tales folculos dispersos por casi todos los rganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo del tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio superior y tracto genital. Pero como dijimos, el Ag puede entrar desde el lquido intersticial, pasando a los capilares linfticos, y de ellos a los vasos linfticos, por los que accede a algn ganglio linftico regional. Vamos, pues a describir este tipo de rgano linfoide secundario. Ganglios linfticos Estn intercalados en la red de vasos linfticos, frecuentemente en la confluencia de ramificaciones de vasos. Hay grupos de ganglios especialmente abundantes y estratgicamente situados en:

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cuello (ganglios cervicales) axilas (axilares) ingles (inguinales) mediastino cavidad abdominal Estos ganglios drenan regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la cavidad craneal). Son la primera estructura linfoide organizada que se encuentra un antgeno que proceda de los espacios tisulares, y estn especialmente diseados para retener antgeno, (bien sea solo o formando parte de inmunocomplejos) cuando la linfa percola por el interior de ellos, y para que interaccione con los linfocitos y otras clulas que van a iniciar la respuesta inmune especfica. Los ganglios humanos suelen medir entre 2 y 10 mm de dimetro, y tienen forma de juda, con una parte cncava denominada hilio, a donde entra una arteria que se ramifica ! arteriolas, ! vnulas postcapilares ! vena que sale por el hilio. La linfa llega al ganglio por los varios vasos linfticos aferentes, y sale por un nico linftico eferente a la altura del hilio. Histolgicamente distinguimos varias zonas dentro del ganglio: A. corteza: es el rea rica en clulas B (con macrfagos). En ella se pueden distinguir: 1. folculos primarios, ricos en linfocitos B maduros en reposo 2. folculos secundarios (que se forman a partir de los primarios tras la estimulacin antignica), con su manto y su centro germinal. B. Paracorteza: es el rea rica en clulas T (donde adems se localizan clulas dendrticas interdigitantes). C. Mdula: con clulas B, T, clulas plasmticas y abundantes macrfagos. D. Seno subcapsular, a donde van a parar los antgenos timoindependientes. El antgeno llega solo o transportado por clulas de Langerhans o similares. En la paracorteza las clulas de Langerhans se convierten en clulas dendrticas interdigitantes, que procesan el Ag y lo presentan en sus MHC-II (abundantes en sus largos procesos membranosos) a los linfocitos, provocando la activacin de las clulas TH, las cuales activan ya a algunas

clulas B. Al cabo de 3 o 4 das, algunas clulas B se diferencian a clulas plasmticas secretoras de IgM e IgG.

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clulas B, que hacen pasar al folculo a folculo secundario, con su centro germinal. All contina la activacin de las clulas B, que proliferan (centroblastos) y se diferencian en dos subclones:

Pero la mayor parte de las clulas B en trance de activacin (y algunas clulas T) emigran a la corteza, a los folculos primarios. All se producen interacciones entre clulas dendrticas foliculares, macrfagos, clulas TH y

A. clulas B de memoria B. clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Dichas clulas emigran a la mdula, y las grandes cantidades de Ac secretados salen a la circulacin linftica. Tanto para la activacin de las clulas B como para la generacin de clulas de memoria, las clulas dendrticas foliculares (FDC) del centro germinal, con sus largos procesos de membrana que atrapan complejos Ag-Ac, poseen un papel esencial. En resumen: La linfa llega va linfticos aferentes ! seno subcapsular ! va percolando lentamente (sentido corteza ! paracorteza ! mdula), permitiendo la interaccin del Ag con macrfagos y otras APCs (incluyendo las dendrticas foliculares, que atrapan complejos inmunes). En el centro germinal se produce la activacin y proliferacin y diferenciacin de linfocitos B hasta: 1. clulas plasmticas, que pasan a mdula, produciendo Ac que salen por ellinftico eferente, para alcanzar finalmente la circulacin sangunea, que los distribuye a todo el organismo; 2. clulas B de memoria, que quedan en el folculo, sobre todo en la zona del manto. La linfa sale por el nico linftico eferente, enriquecida en Ac y en linfocitos (aumento de 50 veces en el nmero de estas clulas). Este incremento de linfocitos que salen no slo ni principalmente se debe a la proliferacin dentro del ganglio, sino que la mayora son linfocitos que haban entrado previamente al ganglio desde la sangre a travs de las vnulas postcapilares de endotelio alto (HEV). Durante la estimulacin antignica la mayor entrada de linfocitos a travs de las HEV hace que los ganglios se hinchen (a veces de modo ostensible, en algunas infecciones).

3.3.2 Bazo

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" un tejido ms denso alrededor de las arteriolas, llamado vaina o manguito linfoide periarteriolar (PALS), que constituye la zona T del bazo; " por fuera del PALS, una zona ms difusa llamada zona marginal, rica en linfocitos B y con macrfagos. Aqu se encuentran folculos linfoides primarios y secundarios, parecidos a los vistos en el ganglio.

Es un rgano linfoide secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen. Est especializado en capturar antgenos transportados por la sangre (p. ej., en las situaciones de infecciones sistmicas). La arteria esplnica se ramifica en numerosas arteriolas, que descargan a los sinusoides esplnicos; de all arrancan las vnulas, que finalmente se unen en una sola vena esplnica que sale del rgano. Posee una cpsula de tejido conectivo, de la que salen hacia el interior numerosas trabculas que delimitan compartimentos. En cada compartimento se distinguen dos tipos principales de tejidos: la pulpa blanca y la pulpa roja. La pulpa blanca est constituida por tejido linfoideo, repartido en: La pulpa roja es una red de sinusoides venosos que continen macrfagos residentes especializados (macrfagos de los senos esplnicos), que se encargan de destruir eritrocitos y plaquetas viejos (proceso de hematocatresis). El bazo carece de vasos linfticos. El Ag llega a travs de la arteria esplnica, que entra al rgano por el hilio. La arteria se divide en arteriolas, que a su vez conducen a capilares, que se abren y vacan su contenido en la zona marginal de la pulpa blanca. En ausencia de estmulo, la zona marginal posee folculos linfoides primarios, parecidos a los de los ganglios, ricos en clulas B vrgenes. En la zona T del bazo (PALS) las clulas dendrticas interdigitantes captan y procesan el antgeno, presentndolo en sus MHC de clase II a los TH en reposo, activndolos. A su vez, los TH activados activan a las clulas B. Las B activadas, junto con algunos linfoctitos T migran a la zona marginal, convirtiendo los folculos linfoides primarios en folculos secundarios, con sus centros germinales poblados de centroblastos en multiplicacin. El bazo recibe cada da ms linfocitos que la suma de todos los de los ganglios linfticos.

La esplenectoma, sobre todo en la infancia, conlleva un mayor riesgo de bacteriemias, principalmente por Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.

3.3.3 El sistema linfoide mucosal, no capsulado (MALT)


Las mucosas de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital suponen una

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enorme superficie (unos 400 m2) y constituyen posibles sitios de entrada de numerosos patgenos. As pues no puede extraar que la evolucin haya desarrollado para ellos defensas inmunitarias especializadas. Desde el punto de vista histolgico, estas consisten en tejidos que van desde acmulos dispersos de linfocitos hasta estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cpsula. Por ello reciben el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no capsulado), MALT. Este conjunto de tejidos reviste una grandsima importancia, habida cuenta de la gran superficie potencial que ha de defender frente a la entrada de patgenos. Otra idea de su relevancia la suministra el hecho de que las clulas plasmticas de los tejidos MALT son ms numerosas que la suma de las clulas plasmticas de bazo, ganglios y mdula sea. El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lmina propia y reas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario. amgdalas: linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y farngeas o adenoides. Constan de ndulos linfoides no capsulados, con linfocitos, macrfagos, granulocitos y mastocitos. Las clulas B se organizan en numerosos folculos, incluyendo secundarios con sus centros germinales. Poseen un papel defensivo frente a patgenos que entran por los epitelios nasales y orales. " Placas de Peyer del leo: son 30 a 40 ndulos no capsulados en esta parte del intestino delgado. " Apndice, en el inicio del intestino grueso.
"

Los ms sencillos son simples acmulos difusos de linfocitos, clulas plasmticas y fagocitos, localizados en los pulmones y en la pared intestinal. Folculos linfoides aislados. Folculos linfoides que forman grupos ms o menos densos: Los tejidos MALT mejor estudiados son los asociados con el tracto gastrointestinal. A grandes rasgos encontramos clulas linfoides en tres partes: 1. En el mismo epitelio existen linfocitos intraepiteliales (IEL), que en una buena proporcin (incluso mayoritaria) son fenotpicamente TCR-1 () y CD8+. Se trata de un tipo de linfocitos con poca diversidad antignica, pero adaptados frente a ciertos patgenos que frecuentemente pueden intentar la entrada por este epitelio. 2. En la lmina propia de todo el intestino se localizan miles de folculos linfoides, donde encontramos linfocitos TH con TCR-2 (), clulas B, clulas plasmticas secretoras de sIgA y macrfagos. 3. Ms abajo, ya en la capa submucosa, encontramos las Placas de Peyer del intestino delgado, especie de ndulos, cada uno compuesto de unos 30

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a 40 folculos linfoides. En algunos de estos casos (tracto respiratorio, digestivo y urogenital) el epitelio respectivo est especializado en transportar antgenos desde la luz del conducto al tejido linfoide subyacente. Como ejemplo, veamos cmo funciona un acmulo de este tipo ligado al intestino delgado: 1. En el intestino delgado, el Ag entra a travs de unas clulas epiteliales especializadas, denominadas clulas M, que tienen una membrana muy invaginada (ribete en cepillo) hacia la luz intestinal y una concavidad (llamada bolsillo basolateral) que alberga varios linfocitos B, T y macrfagos. Estas clulas M se sitan en los llamados sitios inductivos: cortas regiones de la membrana mucosa emplazadas sobre folculos linfoides. 2. Los Ag endocitados por la clula M son transportados al bolsillo basolateral. Como la clula M es rica en MHC-II, probablemente el Ag llega procesado al bolsillo, para ser presentado a alguno de los linfocitos TH. 3. Posteriormente se estimulan los linfocitos B del folculo subyacente al sitio inductivo. Algunos de estos linfocitos B sensibilizados viajan por la linfa, atraviesan los ganglios linfticos mesentricos, pasan por el conducto torcico a la sangre; desde la circulacin sangunea regresan por capilares a la lmina propia del intestino, donde se distribuyen de modo difuso pero extenso, y se diferencian a clulas plasmticas especializadas en secretar sIgA, que atraviesa la capa de clulas epiteliales y recubre la zona apical que da a la luz intestinal. All, la sIgA puede interaccionar con el Ag que dio origen a la respuesta. El resto de los linfocitos B activados se diferencia in situ y las clulas plasmticas liberan la IgA en la misma zona.

Algunos patgenos (como algunas cepas de Salmonella, Vibrio cholerae y el virus de la polio) pueden "aprovecharse" de la misma clula M para atravesar el epitelio intestinal.

3.3.4 Clulas linfoides de la piel


Aparte del papel de la piel como barrera inespecfica frente a los patgenos, desempea un papel tambin como "rgano" del sistema inmune: 1. Clulas de Langerhans: se trata de un tipo de clula dendrtica, dispersa entre las clulas epiteliales de la epidermis. Captan antgenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello emigran como clula "a vela" por los linfticos, hasta que al llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en clulas dendrticas interdigitantes, con altos niveles de molculas de clase II del MHC. All funcionan como potentes presentadoras de antgeno procesado a los linfocitos TH vrgenes, a los que activan.

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2. Linfocitos intraepidrmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena proporcin de tipo , e igualmente especializados en determinados patgenos que pueden entrar por la piel. 3. Los queratinocitos (la clula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar citoquinas, con un papel en la induccin de una reaccin inflamatoria local. 4. Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrfagos y clulas B y T activadas o de memoria.

3.3.5 La mdula sea como rgano linfoide secundario


Aunque durante mucho tiempo pas casi desapercibida en este papel, la mdula sea es importante para la produccin de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta respuesta, los rganos secundarios "clsicos" responden rpidamente, pero durante poco tiempo. En cambio, la mdula sea "arranca" lentamente, pero da una respuesta ms prolongada de produccin de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta secundaria.

3.4 REAS INMUNOLGICAMENTE PRIVILEGIADAS


Se conocen como reas inmunolgicamente privilegiadas aquellas en las que normalmente no existe respuesta inmune: cerebro, testculos y cmara anterior del ojo. Estn protegidas por fuertes barreras entre sangre y tejido (p. ej., la barrera hematoenceflica) y bajas permeabilidades o sistemas especficos de transporte. Su significado adaptativo estriba en evitar respuestas inflamatorias en lugares donde sera lesivo para la integridad del individuo.

3.5 RECIRCULACIN LINFOCITARIA


Una vez que los linfocitos llegan a un rgano linfoide perifrico, no se quedan all permanentemente, sino que se mueven de un rgano linfoide a otro a travs de la sangre y de la linfa. Existe, pues, un trfico linfocitario entre tejidos, sistema linftico y sangre. Cada hora del 1 al 2% del "pool" de linfocitos recircula por el circuito. Ello supone que aumentan las probabilidades de que las clulas especficas para cada Ag puedan entrar en contacto con ste en los rganos perifricos. Cuando entra un antgeno, los linfocitos especficos "desaparecen" de circulacin

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sangunea antes de 24 horas: esto es lo que se llama "atrapamiento", porque estos linfocitos han sido reclutados a los rganos linfoides secundarios, donde hacen contacto con el Ag presentado y procesado por APC. Al cabo de unas 80 horas, tras su proliferacin, los linfocitos abandonan el rgano linfoide. En el caso de los linfocitos B, al llegar al tejido donde se produjo la entrada del Ag se diferencian a clulas plasmticas productoras de Ac. El endotelio vascular como "portero" de leucocitos: El endotelio vascular regula el paso a tejidos de molculas y leucocitos. Para que stos pasen desde la sangre al tejido inflamatorio o al rgano linfoide, deben de atravesar la lnea de clulas endoteliales. Para ello deben adherirse a estas clulas y luego pasar entre ellas (un proceso llamado extravasacin). Esto lo consiguen por medio de contactos especficos entre el leucocito y la clula endotelial, a travs de molculas de adhesin celular (CAM). Existen tres familias de CAM: 1. de la superfamilia de las Ig: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 2. de la familia de la integrina (subfamilia con cadenas tipo 2): VLA-4, LFA-1 3. de la familia de las selectinas: L-selectina, E-selectina, P-selectina. Como veremos, en la inflamacin se producen factores que activan a las clulas endoteliales normales, que producen selectinas E y P, y que inician la extravasacin de granulocitos neutrfilos (vase tema 17). En cambio, los linfocitos en reposo tienen la capacidad de extravasarse desde circulacin a ganglios y MALT a travs de las vnulas de endotelio alto (HEV). Las clulas de este endotelio especial son cuboidales, pero de hecho no son ms que producto de la diferenciacin de clulas de endotelio normal de los rganos linfoides secundarios, ante citoquinas producidas en respuesta a antgenos.
Esto lo podemos demostrar de dos maneras: Los animales de experimentacin libres de grmenes carecen de vnulas de endotelio alto. Si cortamos el vaso aferente de un ganglio linftico, se evita la entrada de antgenos. Al cabo de un tiempo, desaparece el HEV.

Las clulas del HEV poseen molculas de adhesin celular de las citadas antes, pero adems cuentan con diriginas vasculares (VA=vascular addressins). Son especficas de cada tejido linfoide y sirven para dirigir la extravasacin de linfocitos de distintas subpoblaciones. A su vez, los linfocitos en reposo reconocen las HEV por medio de sus receptores de alojamiento (homing). Ello hace que cada subpoblacin de linfocitos se dirija a rganos linfoides secundarios concretos (p. ej. selectina-L).

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Adems, los linfocitos vrgenes expresan receptores de alojamiento diferentes de los linfocitos de memoria y efectores. Los linfocitos T activados van a parar preferentemente a los sitios inflamatorios de los tejidos (sitios terciarios): dejan de producir selectina-L (receptor de alojamiento), por lo que ya no tienden a pasar por el HEV. En cambio, aumentan sus niveles de receptores de unin a molculas de superficie del endotelio inflamado. Por ejemplo, aumentan en su membrana la cantidad de integrina VLA-4, que al unirse al VCAM-1 endotelial colabora en la entrada al tejido inflamado (con el foco de infeccin).

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